ES2230854T3 - Compuestos que tienen actividad inhibidora reversible de carnitin.-palmitoil transferasa. - Google Patents

Compuestos que tienen actividad inhibidora reversible de carnitin.-palmitoil transferasa.

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Abstract

Compuestos de fórmula (I) en la que: X+ se selecciona del grupo constituido por N+(R1, R2, R3) y P+(R1, R2, R3), en los que (R1, R2, R3), siendo iguales o diferentes, se seleccionan del grupo constituido por hidrógeno y grupos alquilo C1-C9 lineales o ramificados, -CH=NH(NH2), -NH2, - OH; o dos o más R1, R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema heterocíclico saturado o insaturado monocíclico o bicíclico; con la condición de que al menos uno de R1, R2 y R3 sea diferente de hidrógeno; Z se selecciona de -OCONHR4, -NHCOOR4, -NHCONHR4, en los que -R4 es un grupo alquilo C7-C20 de cadena lineal o ramificada saturado o insaturado, Y- se selecciona del grupo constituido por -COO-, PO3H-, -OPO3H-, tetrazolato-5-ilo; sus mezclas racémicas (R, S), sus enantiómeros individuales R o S y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Compuestos que tienen actividad inhibidora reversible de carnitin-palmitoil transferasa.
La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad inhibidora frente a la carnitin-palmitoil transferasa. La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen al menos uno de estos compuestos ingredientes activos y al uso de dichos compuestos en la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento de patologías relacionadas con una hiperactividad de la carnitin-palmitoil transferasa, particularmente estados hiperglicémicos tales como diabetes y patologías relacionadas e insuficiencia cardiaca congestiva.
Antecedentes de la invención
Hasta la fecha, la terapia hipoglicémica está basada en el uso de fármacos que tienen diferentes mecanismos de acción (Arch. Intern. Med., 1997, 157, 1802-1817).
La insulina y sus análogos representan la terapia más utilizada, recurriendo a la acción hipoglicémica directa de esta hormona.
Otros compuestos actúan indirectamente estimulando la liberación de insulinas (sulfonilureas). Representa un objetivo diferente de los fármacos hipoglicémicos la reducción de la absorción intestinal de glucosa mediante la inhibición de las glucosidasas intestinales, o mediante la reducción de la resistencia a la insulina.
La hiperglicemia se trata también con inhibidores de la gluconeogénesis tales como biguanidas.
Algunos trabajos han destacado también la relación entre gluconegénesis y oxidación de ácidos grasos.
Las acilcarnitina transferasas de cadena larga unidas a la membrana, también conocidas como carnitin-palmitoil transferasas (CPT), están ampliamente representadas en órganos y orgánulos subcelulares (Bieber, L.L., 1988, Ann. Rev. Biochem. 57: 261-283). El papel bien establecido de esta categoría de enzimas es el transporte de ácidos grasos de cadena larga activados a través de membranas mitocondriales. En este contexto, la CPT I de membrana mitocondrial externa cataliza la formación de acilcarnitinas de cadena larga que se transportan a través de la membrana mitocondrial mediante un vehículo específico, y se reconvierten en ésteres de acil-coenzima A de cadena larga mediante CPT II, que reside en la membrana mitocondrial interna. Las acil-CoA de cadena larga se oxidan después a acetil-coenzima A, que activa una enzima gluconeogenética clave: la piruvato descarboxilasa.
Otros trabajos reseñan que los pacientes diabéticos tienen altos niveles de ácidos grasos en sangre, cuyo destino oxidativo en el hígado da lugar a un aumento de acetil-coenzima A, ATP y NADH. La alta disponibilidad de estos compuestos estimula al máximo la gluconeogénesis, que es en parte responsable de los elevados niveles de glucosa en sangre en pacientes diabéticos. La inhibición de CPT reduce indirectamente la extensión de la gluconeogénesis hepática, y por tanto los niveles de glucosa en sangre.
Se han dado a conocer inhibidores de CPT en J. Med. Chem., 1995, 38(18), 3448-3450, y en la correspondiente solicitud de patente europea EP 0574355 como derivados potenciales con actividad hipoglicémica.
Se dan a conocer aminocarnitinas N-aciladas con residuo -COR en el que R es un residuo alifático de 1 a 19 átomos de carbono en el documento WO 85/04396, útil para investigar el papel de las transferasas en el cuerpo, particularmente la especificidad de la carnitina aciltransferasa.
Se dan a conocer la emeriamina y sus análogos en el documento EP 0127098 y en J. Med. Chem. 1987, 30, 1458-1463.
A pesar del mecanismo de actividad descrito anteriormente, hasta la fecha no existen fármacos que inhiban la CPT capaces de contrarrestar eficazmente la hiperglicemia. Para algunos productos tales como ácido tetradecilglicídico, o etomoxir, se ha evidenciado hipertrofia miocárdica como efecto secundario (Life Sci., 1989, 44, 1897-1906).
Ninguna de las terapias utilizadas actualmente en clínica es completamente satisfactoria, particularmente debido a la aparición de efectos secundarios indeseados tales como hipoglicemia grave, fenómenos alérgicos, edema, diarrea, perturbaciones intestinales o toxicidad renal.
Sigue existiendo la necesidad de obtener terapias eficaces alternativas para la hiperglicemia.
Resumen de la invención
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que los compuestos de fórmula general (I):
X^{+} --- CH_{2} --- 
\delm{C}{\delm{\para}{Z}}
H --- CH_{2} --- Y
en la que: X^{+} se selecciona del grupo constituido por N^{+}(R_{1},R_{2},R_{3}) y P^{+}(R_{1},R_{2},R_{3}), en los que
(R_{1},R_{2},R_{3}), siendo iguales o diferentes, se seleccionan del grupo constituido por hidrógeno y grupos alquilo C_{1}-C_{9} lineales o ramificados, -CH=NH(NH_{2}), -NH_{2}, -OH; o dos o más R_{1}, R_{2} y R_{3}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema heterocíclico saturado o insaturado monocíclico o bicíclico; con la condición de que al menos uno de R_{1}, R_{2} y R_{3} sea diferente de hidrógeno;
Z se selecciona de
-OCONHR_{4},
-NHCOOR_{4},
-NHCONHR_{4},
en los que -R_{4} es un grupo alquilo C_{7}-C_{20} de cadena lineal o ramificada saturado o insaturado,
Y^{-} se selecciona del grupo constituido por -COO^{-}, PO_{3}H^{-}, -OPO_{3}H^{-}, tetrazolato-5-ilo.
La presente invención comprende adicionalmente el uso de los compuestos de fórmula (I) anteriormente citada como ingredientes activos para medicamentos, particularmente para medicamentos útiles para el tratamiento de patologías relacionadas con una hiperactividad de la carnitin-palmitoil transferasa tales como, y particularmente, estados hiperglicémicos, diabetes y patologías relacionadas, insuficiencia cardiaca congestiva y cardiopatía dilatativa.
La presente invención comprende composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula (I) como ingredientes activos, mezclados con vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención comprende también procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I).
Descripción detallada de la invención
Dentro del alcance de la presente invención, se indican como ejemplos de grupo alquilo C_{7}-C_{20} lineal o ramificado heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo y eicosilo y sus posibles isómeros.
En el grupo alquenilo C_{7}-C_{20} lineal o ramificado, el doble enlace carbono-carbono, opcionalmente en presencia de otras insaturaciones carbono-carbono, puede estar situado en diferentes posibles posiciones de la cadena alquilo, que puede estar ramificada también con la isomería permitida.
Los compuestos de fórmula (I) pueden estar también en forma de sales internas.
Un primer grupo de compuestos preferidos comprende los compuestos de fórmula (I) en la que N^{+}(R_{1},R_{2},R_{3}) es trimetilamonio.
Un segundo grupo de compuestos preferidos comprende los compuestos de fórmula (I) en la que dos o más de R_{1}, R_{2} y R_{3}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema heterocíclico saturado o insaturado monocíclico o bicíclico; por ejemplo morfolinio, piridinio, pirrolidinio, quinolinio, quinuclidinio.
Un tercer grupo de compuestos preferidos comprende los compuestos de fórmula (I) en la que R_{1} y R_{2} son hidrógeno y R_{3} se selecciona del grupo constituido por -CH=NH(NH_{2}), -NH_{2} y -OH.
Se ha observado que la longitud de la cadena alquilo R_{4} aumenta significativamente la selectividad frente a CPT. Los grupos R_{4} preferidos se seleccionan del grupo constituido por heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo y eicosilo.
Son ejemplos preferidos de grupo Z ureido (-NHCONHR_{4}) y carbamato (-NHCOOR_{4}, -OCONHR_{4}).
Particularmente, se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que X^{+}, R_{1}, R_{2}, R_{3} tienen los significados dados a conocer anteriormente, Z es ureido (-NHCONHR_{4}) o carbamato (-NHCOOR_{4}, -OCONHR_{4}) y R_{4} es preferiblemente un grupo alquilo C_{9}-C_{18} lineal o ramificado saturado o insaturado.
Los compuestos de fórmula (I) tienen un centro de asimetría en el átomo de carbono unido a un grupo Z. Con los fines de la presente invención, cada compuesto de fórmula (I) puede existir tanto como mezcla racémica R,S como en forma isomérica R/S separada.
Los compuestos de fórmula (I) son derivados de amonio cuaternario o fosfonio que contienen siempre un grupo aniónico Y^{-}. Dependiendo del pH, cada compuesto de fórmula (I) puede existir indiferentemente en forma de ión anfótero (sal interna) o en forma de un compuesto en el que Y^{-} está presente en forma de YH. En dicho caso, se salifica X^{+} con un ácido farmacológicamente aceptable. La fórmula (I) cubre todas estas diferentes posibilidades. En el caso de átomos de nitrógeno que tienen carácter básico, las sales con ácidos farmacéuticamente aceptables tanto inorgánicos como orgánicos tales como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético o, en el caso de un grupo ácido tal como carboxilo, las sales con bases farmacéuticamente aceptables tanto inorgánicas como orgánicas tales como por ejemplo hidróxidos alcalinos y alcalinotérreos, hidróxido de amonio y aminas incluyendo heterocíclicas. Son ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables cloruro, bromuro, yoduro, aspartato, aspartato ácido, citrato, citrato ácido, tartrato, tartrato ácido, fosfato, fosfato ácido, fumarato, fumarato ácido, glicerofosfato, glucosafosfato, lactato, maleato, maleato ácido, mucato, orotato, oxalato, oxalato ácido, sulfato, sulfato ácido, tricloroacetato, trifluoroacetato, metanosulfonato, palmoato y palmoato ácido.
Un primer grupo de compuestos particularmente preferidos comprende:
R,S-4-trimetilamonio-3-(nonilcarbamoil)aminobutirato,
R,S-4-trimetilamonio-3-(nonilcarbamoil)oxibutirato,
R,S-4-trimetilfosfonio-3-(nonilcarbamoil)oxibutirato,
R,S-4-trimetilamonio-3-(octiloxicarbonil)aminobutirato,
R,S-4-trimetilamonio-3-(noniloxicarbonil)aminobutirato,
R,S-3-trimetilamonio-2-(nonilaminocarbonil)oxi-1-propanofosfonato monobásico,
cloruro del ácido R,S-3-piridinio-2-(nonilaminocarbonil) oxi-1-propanofosfónico,
R-4-trimetilamonio-3-(tetradecilcarbamoil)aminobutirato,
R-4-trimetilamonio-3-(undecilcarbamoil)aminobutirato,
R-4-trimetilamonio-3-(heptilcarbamoil)aminobutirato,
R-4-trimetilamonio-3-(nonilcarbamoil)aminobutirato,
S-4-trimetilamonio-3-(nonilcarbamoil)aminobutirato,
S-4-trimetilamonio-3-(tetradecilcarbamoil)aminobutirato,
R-4-trimetilamonio-3-(dodecilcarbamoil)aminobutirato,
R-4-trimetilamonio-3-(10-fenoxidecilcarbamoil)aminobutirato,
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse con reacciones que son bien conocidas en el estado de la técnica.
Un procedimiento para la preparación de los compuestos de la reivindicación 1, en los que Z es -NHR_{4}, comprende la reacción de X^{+}-CH_{2}-CH(NH_{2})-CH_{2}-Y^{-}, en la que X^{+} e Y^{-} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, de la estructura deseada opcionalmente protegida en el grupo ácido Y^{-}, con alcanocarbaldehídos, siendo el radical alquilo un homólogo inferior en un punto del R_{4} deseado, y la posterior reducción.
Generalmente, los compuestos de fórmula (I) en la que Z es carbamato (-OCONHR_{4}, -NHCOOR_{4}) se obtienen haciendo reaccionar un compuesto de fórmula X^{+}-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-Y^{-}, en la que X^{+} e Y^{-} son como se definen anteriormente, de la estructura deseada opcionalmente protegida en el grupo ácido Y^{-}, respectivamente con isocianatos de alquilo que contienen el grupo alquilo R^{4} deseado.
Los compuestos de fórmula (I) en la que Z es carbamato (-NHCOOR_{4}, -OCONHR_{4}) o ureido (-NHCONHR_{4}) se obtienen haciendo reaccionar X^{+}-CH_{2}-CH(NH_{2})-CH_{2}-Y^{-}, en la que X^{+} e Y^{-} son como se definen anteriormente, de la estructura deseada opcionalmente protegida en el grupo ácido Y^{-}, respectivamente con cloroformiatos de alquilo o isocianatos de alquilo que contienen el grupo alquilo R_{4} deseado.
Respecto a los diversos significados de R_{4} presentes en los diferentes reactivos, estos reactivos están disponibles en el mercado o pueden prepararse según procedimientos bien conocidos en la bibliografía, a la que los expertos en el campo pueden recurrir, completando con su propio conocimiento del tema.
Las sales farmacéuticamente aceptables se obtienen con procedimientos convencionales encontrados en la bibliografía, y no necesitan descripción adicional.
Los compuestos dados a conocer en la presente invención tienen actividad inhibidora reversible de la carnitin-palmitoil transferasa (CPT). Esta actividad permite su uso como ingredientes activos en la preparación de medicamentos útiles para el tratamiento y la prevención de hiperglicemia, diabetes y trastornos relacionados con la misma tales como, por ejemplo, retinopatía diabética y neuropatía diabética. Los compuestos de la presente invención son también útiles como ingrediente activo para el tratamiento y la prevención de trastornos cardiovasculares tales como insuficiencia cardiaca congestiva. Los compuestos de fórmula (I) son también aplicables para medicamentos para la prevención y el tratamiento de estados cetónicos, por los que se entiende las afecciones patológicas caracterizadas por altos niveles de cuerpos cetónicos en sangre.
La actividad inhibidora aparece principalmente con la isoforma 1 de la carnitin-palmitoil transferasa (CPT-I).
Un objeto adicional de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula (I) en una cantidad tal que produzca un efecto terapéutico significativo. Las composiciones según la presente invención son convencionales y se obtienen con los procedimientos utilizados habitualmente en la industria farmacéutica. Según la vía de administración deseada, las composiciones estarán en forma sólida o líquida, adecuada para la vía oral, parenteral, intravenosa o transdérmica. Las composiciones según la presente invención comprenden conjuntamente con los ingredientes activos al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Pueden ser particularmente útiles coadyuvantes de formulación, por ejemplo agentes solubilizantes, dispersantes, de suspensión y emulsionantes. Son ejemplos de composiciones farmacéuticas orales adecuadas cápsulas, comprimidos, granulados, polvos, jarabes y elixires. Son ejemplos de composiciones farmacéuticas parenterales adecuadas soluciones, emulsiones y suspensiones. Son ejemplos de composiciones farmacéuticas transdérmicas adecuadas parches e implantes subcutáneos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse también en combinación con otros ingredientes activos bien conocidos.
La dosis de los ingredientes activos variará dependiendo de la clase de ingrediente activo utilizado, de la vía de administración, del grado de patología a tratar y de las condiciones generales del sujeto. La dosificación y posología se determinarán por el experto clínico o médico. Generalmente, puede obtenerse un efecto terapéutico a dosificaciones comprendidas entre 1 a 100 mg/kg de peso corporal.
Los compuestos según la presente invención son útiles como medicamentos con actividad hipoglicémica. Es un objeto adicional de la presente invención la preparación de una composición farmacéutica que comprende mezclar al menos un compuesto de fórmula (I) con excipientes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención.
Ejemplo 1 R,S-4-Trimetilamonio-3-(nonilcarbamoil)aminobutirato (ST 1251) Isocianato de nonilo
Se añadió gota a gota una solución de cloruro de decanoílo (20 g, 104,8 mmol) en acetona (30 ml) a una solución de azida de sodio (9,53 g, 146,6 mmol) en agua (30 ml), y se enfrió en un baño de hielo. Se mantuvo la temperatura de la solución de azida a entre 10 y 15ºC, después de 1 hora se transfirió la solución a un embudo separador y se eliminó la fase inferior (acuosa). Se transfirió la fase superior a un matraz que contenía 100 ml de tolueno, previamente calentado a 65ºC. Después de 1,5 horas, se evaporó la solución hasta sequedad, proporcionando 13,37 g de producto bruto que después de destilación a vacío proporcionó 8,3 g de producto puro en forma de un líquido incoloro.
Rendimiento: 47%.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,3 (t, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,45-1,2 (m, 12H), 0,9 (t a, 3H).
R,S-4-Trimetilamonio-3-(nonilcarbamoil)aminobutirato
Se añadió isocianato de nonilo (15,42 g, 91,12 mmol) a una solución de sal interna de aminocarnitina (7,3 g, 45,56 mmol) en DMSO anhidro (350 ml), y se dejó reposar la solución durante 60 horas a 40ºC. Se transfirió la mezcla resultante a un matraz Erlenmeyer de 3 l que contenía etiléter (2,5 l) y se separó el disolvente mediante decantación del precipitado formado, que se transfirió después a un matraz y se precipitó de nuevo con etiléter. El producto bruto así obtenido se lavó varias veces con etiléter y se purificó en una columna cromatográfica de gel de sílice utilizando un gradiente de CHCl_{3}:MeOH 9:1 a CHCl_{3}:MeOH 3:7 hasta la elución de las impurezas con mayor Rf, y elución posterior del producto de interés sólo con MeOH. Se obtuvieron 9,7 g de producto puro.
Rendimiento: 68%.
P.f.: 145-147ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz, D_{2}O): \delta 4,4 (m, 1H), 3,45 (dd, 1H), 3,30 (d, 1H), 3,05 (s, 9H), 2,9 (t, 2H), 2,3 (d, 2H), 1,3 (m, 2H), 1,5 (s a, 12H), 0,8 (t a, 3H).
Masa BAR= 330 [(M+H)^{+}].
Análisis elemental: responde a la fórmula esperada C_{17}H_{35}N_{3}O_{3}.
K.F.= 2,5% de agua.
TLC en gel de sílice con CHCl_{3}:i-PrOH:MeOH:H_{2}O:CH_{3}COOH 42:7:28:10,5:10,5.
Rf= 0,55.
HPLC: columna SGE-SCX (5 \mum, 250 x 4 mm), T= 30ºC, fase móvil: KH_{2}PO_{4} 0,2 M:CH_{3}CN 85:15, pH como tal, flujo: 0,75 ml/min, detector: RI, UV 205 nm, RT= 12,63 min.
Ejemplo 2 R,S-4-Trimetilamonio-3-(nonilcarbamoil)oxibutirato (ST 1298) Éster bencílico de perclorato del ácido R,S-4-trimetilamonio-3-(nonilcarbamoil)oxibutírico
Se añadió isocianato de nonilo (7,39 g, 43,36 mmol) a una solución de éster bencílico de perclorato de R,S-carnitina (7,69 g, 21,86 mmol) en tolueno (100 ml) y se calentó a reflujo la solución durante 5 días con agitación. Se añadió isocianato de nonilo adicional (1,84 g, 10,86 mmol) y se dejó la mezcla de reacción a reflujo durante otros 5 días. Se evaporó a vacío el disolvente, se lavó el residuo con etiléter y se recogió posteriormente con cloroformo, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se purificó el aceite resultante de la evaporación de la fase orgánica mediante columna de cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de CHCl_{3} a CHCl_{3}:MeOH 95:5. Se obtuvieron 4,4 g de producto en forma de un aceite espeso.
Rendimiento: 38,6%.
^{1}H-RMN (200 MH, CDCl_{3}): \delta: 7,3 (s, 5H), 5,4 (m, 2H), 5,05 (m, 2H), 3,8 (dd, 1H), 3,55 (d, 1H), 3,15 (s, 9H), 3,05 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 1,2 (s a, 12H), 0,8 (t a, 3H).
TLC en gel de sílice con CHCl_{3}:MeOH 9:1;
Rf= 0,29.
R,S-4-Trimetilamonio-3-(nonilcarbamoil)oxibutirato
Se añadió Pd/C al 10% (0,44 g) a éster bencílico de perclorato del ácido R,S-4-trimetilamonio-3-(nonilcarbamoil)oxibutírico (4,4 g, 8,44 mmol) en MeOH (115 ml) y se hidrogenó la mezcla a 324 kPa durante 4 horas. Después de filtración con Celite, se concentró a vacío la solución y se pasó a través de resina Amberlyst A-21 eluyendo con MeOH. Después de la evaporación del disolvente, se obtuvieron 2,47 g de producto.
Rendimiento: 88,7%.
P.f.: 151-153ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz, D_{2}O): \delta: 5,4 (m, 1H), 3,75 (dd, 1H), 3,5 (d, 1H), 3,15 (s, 9H), 3,05 (t, 2H), 2,55 (dd, 1H), 2,40 (dd, 1H), 1,45 (m, 2H), 1,20 (s a, 12H), 0,8 (t a, 3H).
Masa BAR= 331, [(M+H)^{+}].
Análisis elemental: responde a la fórmula esperada C_{17}H_{34}N_{2}O_{4}.
K.F.: 1,5% de agua.
TLC en gel de sílice con MeOH.
Rf= 0,22.
HPLC: columna SPHERISORB-SCX (5 \mum, 250 x 4 mm), T= 35ºC, fase móvil KH_{2}PO_{4} 50 mM:CH_{3}CN 40:60, pH 4,0 con H_{3}PO_{4}, flujo 0,75 ml/min, detector: RI, UV 205 nm, RT= 5,33 min.
Ejemplo 3 R,S-Trimetilfosfonio-3-(nonilcarbamoil)oxibutirato (ST 1300) Éster etílico de yoduro del ácido R,S-4-trimetilfosfonio-3-hidroxibutírico
Se añadió una solución 1 M de trimetilfosfina en THF (93 ml) a R,S-4-yodo-3-hidroxibutirato de etilo (20 g, 77,5 mmol) y se dejó reposar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente durante 5 días con agitación. Se añadió etiléter y se separó por decantación el precipitado formado. Se trituró el precipitado con Et_{2}O y se secó a vacío, proporcionando 18,5 g de producto.
Rendimiento: 71,3%.
P.f.: 105-107ºC.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta: 4,6 (m, 1H), 4,15 (c, 2H), 3,1 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 2,2 (d, 9H), 1,3 (t, 3H).
Se preparó el éster etílico del ácido R,S-4-trimetilfosfonio-3-hidroxibutírico como se describe en Tetrahedron 1990, 4277-4282, partiendo de R,S-3-hidroxi-4-butirolactona
Éster etílico de yoduro del ácido R,S-4-trimetilfosfonio-3-(nonilcarbamoil)oxibutírico
Se añadió isocianato de nonilo (4,04 g, 23,86 mmol) al éster etílico de yoduro del ácido R,S-4-trimetilfosfonio-3-hidroxibutírico (4 g, 11,97 mmol) en DMF anhidra (80 ml), y se dejó reposar la solución durante 7 días a 110ºC con agitación. Se añadió CHCl_{3} (300 ml), se lavó la solución con agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se recogió con acetonitrilo el residuo obtenido después de la evaporación del disolvente, se filtró el sólido formado y se purificó el filtrado mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, utilizando CHCl_{3}:MeOH 8:2. Se obtuvieron 2,07 g de producto en forma de un aceite espeso.
Rendimiento: 34,3%.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta: 5,4 (m, 2H), 4,15 (c, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,8 (d, 2H), 2,2 (d, 9H), 1,5 (m, 2H), 1,2 (s a, 12H), 0,8 (t a, 3H).
R,S-4-Trimetilfosfonio-3-(nonilcarbamoil)oxibutirato
Se disolvió éster etílico de yoduro del ácido R,S-4-trimetilfosfonio-3-(nonilcarbamoil)oxibutírico (2,07 g, 4,11 mmol) en HCl 1 N (200 ml), y se calentó la solución a 70ºC durante 3 horas. Se recogió con MeOH el residuo obtenido después de la evaporación a vacío del disolvente y se pasó a través de resina Amberlyst A-21, eluyendo con MeOH. Se obtuvo un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con MeOH y proporcionando 700 mg de producto.
Rendimiento: 49%.
P.f.: 123-127ºC (desc).
^{1}H-RMN (300 MHz, D_{2}O): \delta: 5,3 (m, 1H), 3,1 (m, 2H), 2,80-2,45 (m, 4H), 1,85 (d, 9H), 1,4 (m, 2H), 1,2 (s a, 12H), 0,8 (t a, 3H).
Masa BAR: 348, [(M+H)^{+}].
Análisis elemental: responde a la fórmula esperada C_{17}H_{34}NO_{4}P.
K.F.= 3,4% de agua.
TLC en gel de sílice con MeOH.
Rf= 0,18.
HPLC: columna SPHERISORB-SCX (5 \mum, 250 x 4 mm), T= 25ºC, fase móvil KH_{2}PO_{4} 50 mM:CH_{3}CN 40:60, pH 4,0 con H_{3}PO_{4}, flujo 0,75 ml/min, detector: RI, UV 205 nm, RT= 5,18 min.
Los siguientes ejemplos 4 y 5 se ilustran adicionalmente por la Figura 1.
Ejemplo 4 Cloruro de R,S-4-trimetilamonio-3-(octiloxicarbonil)aminobutirato (ST 1253) (2a, Figura 1)
Etapa A
Se disolvieron 3 g (0,012 mmol) de éster isobutílico de aminocarnitina en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro. Se añadieron a la solución 2,48 ml (0,1078 mol) de trietilamina y 3,6 g (0,0178 mol) de cloroformiato de octilo (previamente preparado haciendo reaccionar el alcohol con una solución de fosgeno en tolueno). Se dejó reposar la mezcla de reacción durante 4,5 horas a temperatura ambiente. Después, se separó el disolvente por evaporación, se disolvió el sólido resultante en acetato de etilo y se filtró. Se evaporó a vacío el disolvente hasta sequedad y se purificó el sólido resultante en gel de sílice, eluyendo con 100% de CHCl_{3} y después con CHCl_{3}:MeOH 95:5 y 90:10. Se obtuvo el producto con un 50% de rendimiento.
TLC en gel de sílice (CHCl_{3} 42/MeOH 27/alcohol isopropílico 7/agua 10,5/ácido acético 10,5)/acetona 7:3:
Rf= 0,8.
HPLC: columna SPHERISORB-SCX (5 \mum, 250 x 4 mm), fase móvil (NH_{4})H_{2}PO_{4} 50 mM:CH_{3}CN 60:40, pH 4,0, detector: RI, UV 205 nm, RT= 8,6 min.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta: 4,56-4,46 (m, 1H), 4,12-4,02 (m, 2H), 3,94-3,88 (m,2H), 3,66-3,5 (s, 9H), 3,4 (s, 9H), 2,74-2,66 (m, 2H), 2-1,86 (m, 1H), 1,68-1,56 (t, 2H), 1,4-1,2 (m, 12H), 0,97-0,7 (d, 6H), 0,6-0,3 (t, 3H).
Análisis elemental: responde a la fórmula esperada C_{20}H_{41}N_{2}O_{4}Cl.
Etapa B
Se hidrolizó el éster obtenido en la etapa A con resina Amberlyst IRA 402 (forma activada con OH^{-}) eluyendo con agua. Se evaporó el agua hasta sequedad; se trituró el sólido resultante con acetona y se filtró posteriormente. Se obtuvo un sólido blanco.
Rendimiento: 94%.
P.f.= 170ºC (desc.)
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta: 4,4 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 3,54 (d, 2H), 3,2 (s, 9H), 2,4 (d, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,4-1,2 (m, 12H), 0,95-0,85 (t, 3H).
Masa BAR= 454, [(M+H)^{+}].
Análisis elemental: responde a la fórmula esperada C_{16}H_{32}N_{2}O_{4}.
K.F.: 1,74% de agua.
TLC en gel de sílice (CHCl_{3} 42/MeOH 28/alcohol isopropílico 7/agua 10,5/ácido acético 10,5).
Rf= 0,65.
HPLC: columna SGE-SCX (5 \mum, 250 x 4 mm), fase móvil (NH_{4})H_{2}PO_{4} 0,05 M:CH_{3}CN 60:40, detector; RI, UV 205 nm, Rt= 9,0 min.
Ejemplo 5 R,S-Trimetilamonio-3-(noniloxicarbonil)aminobutirato (ST 1285) (2b, figura 1)
Etapa A
Se preparó el producto como se da a conocer en el ejemplo 6, etapa A, utilizando cloroformiato de nonilo.
Rendimiento: 50%.
TLC en gel de sílice (CHCl_{3} 42/MeOH 28/alcohol isopropílico 7/agua 10,5/ácido acético 10,5)/acetona 7:3.
Rf= 0,71.
HPLC: columna SGE-SCX (5 \mum, 250 x 4 mm), fase móvil (NH_{4})H_{2}PO_{4} 50 mM:CH_{3}CN 60:40, pH 4,0, detector: RI, UV 205 nm, RT= 10,417 min.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta: 4,54-4,44 (m, 1H), 4,1-4,02 (m, 2H), 3,96-3,86 (m, 2H), 3,6-3,5 (m, 2H), 3,2 (s, 9H), 2,72-2,66 (m, 2H), 2-1,86 (m, 1H), 1,66-1,56 (m, 2H), 1,38-1,26 (m, 14H), 0,96-0,94 (d, 6H), 0,92-0,86 (t, 3H).
Etapa B
Se preparó el producto como se da a conocer en el ejemplo 6, etapa B.
Rendimiento: 80%.
P.f.: 160ºC (desc.)
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta: 4,5-4,35 (m, 1H), 4,1-4,0 (t, 2H), 3,55-3,45 (d, 2H), 3,2 (s, 9H), 2,45-2,35 (d, 2H), 1,7-1,5 (m, 2H), 1,4-1,2 (m, 14H), 0,9-0,8 (t, 3H).
Análisis elemental: responde a la fórmula esperada C_{17}H_{34}N_{2}O_{4}.
K.F.: 1,3% de agua.
TLC en gel de sílice (CHCl_{3} 42/MeOH 28/alcohol isopropílico 7/agua 10,5/ácido acético 10,5);
Rf= 0,62.
HPLC: columna SGE-SCX (5 \mum, 250 x 4 mm), fase móvil (NH_{4})H_{2}PO_{4} 0,05 M:CH_{3}CN 60:40, detector: RI, UV 205 nm, RT= 7,56 min.
Los siguientes ejemplos 6-7 se ilustran adicionalmente mediante la Figura 4.
Ejemplo 6 R,S-Trimetilamonio-2-(nonilaminocarbonil)-oxi-1-propanofosfonato monobásico (ST 1286)
Etapa A
Se añadió gota a gota en entorno anhidro a -70ºC una solución de BuLi 1,6 M en hexano (14 ml, 0,022 mol) a una solución de fosfito de dibencilo (5,8 g, 0,022 mol) en THF. Después de 15 minutos, se añadieron 1,8 ml (0,022 mol) de epibromhidrina disuelta en 5 ml de THF. Después de la adición, se añadió gota a gota muy lentamente BF_{3} en éter (3,6 ml, 0,022 mol). Se dejó reposar la reacción durante 3 horas adicionales a -70ºC. Se añadió una solución saturada de cloruro de amonio; después se dejó elevar la temperatura hasta temperatura ambiente. Se extrajo esta solución varias veces con AcOEt, se trataron las fases orgánicas combinadas con NaHCO_{3} saturado y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se obtuvo un aceite que, después de purificación en cromatografía de gel de sílice (AcOEt/hexano 1:1), proporcionó 1,1 g de fosfito de dibencilo no reaccionado y 5,3 g del producto de interés.
Rendimiento= 60%.
TLC en gel de sílice con AcOEt/hexano 7:3;
Rf= 0,54.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta: 7,4-7,2 (m, 10H), 5,1-4,9 (m, 4H), 4,2-4,0 (m, 1H), 3,5-3,3 (dd, 2H), 2,2-2,0 (m, 2H).
Análisis elemental: responde a la fórmula esperada C_{17}H_{20}BrO_{4}P.
EM-BAR+matriz de glicerol= 399, 400,401,402.
Etapa C
Se disolvió el producto obtenido en la etapa previa (4 g, 10 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (solución al 10%) y se añadieron BF_{3} en éter (1,6 ml) e isocianato de nonilo (3,38 g, 20 mmol) a temperatura ambiente. Se procesó la reacción después de 30 minutos, añadiendo primero CH_{2}Cl_{2} adicional y lavando después la fase orgánica con NaOH 1 N varias veces. Se purificó el producto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexano/AcOEt 7:3).
Rendimiento: 85%.
TLC en gel de sílice con AcOEt/hexano 6:4;
Rf= 0,28.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta: 7,4-7,2 (m, 10H), 5,1-4,9 (m, 5H), 4,6-4,2 (m, 1H), 3,7-3,5 (dd, 2H), 3,2-3,0 (m, 2H), 2,4-2,2 (m, 2H), 1,5-1,3 (m, 2H), 1,3-1,1 (m, 12H), 0,9-0,7 (t, 3H).
Análisis elemental: responde a la fórmula esperada C_{27}H_{40}BrNO_{5}P.
Etapa F
Se disolvió el compuesto obtenido en la etapa precedente (5,68 g, 10 mmol) en DMF (11 ml), junto con TBAI (yoduro de tetrabutilamonio) en cantidades catalíticas (1% p/p con respecto al sustrato). Se saturó esta solución con trimetilamina gaseosa. Se llevó a cabo la reacción a 50ºC, hasta que desapareció el compuesto de partida. Al final de la reacción, la solución se concentró a alto vacío, obteniéndose un semisólido que contenía el producto. Se aisló este último y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice utilizando un gradiente de sólo CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}:MeOH 1:1. Se obtuvo el producto.
Rendimiento: 25%.
TLC en gel de sílice con CHCl_{3}:i-PrOH:MeOH:H_{2}O:CH_{3}COOH (42:7:28:10,5:10,5)/acetona 8:2;
Rf= 0,73.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta: 7,5-7,2 (m, 5H), 5,5-5,4 (m, 1H), 4,9-4,8 (m, 4H), 4,0-3,6 (m, 2H), 3,2-3,1 (s, 9H), 2,2-2,1 (s, 9H), 2,0-1,8 (m, 2H), 1,5-1,4 (m, 2H), 1,4-1,2 (m, 12H), 0,9-0,7 (t, 3H).
Análisis elemental: responde a la fórmula esperada C_{27}H_{42}N_{2}O_{5}P.
EM-BAR +matriz de glicerol= 457.
Etapa G
Se disolvió el producto obtenido en la etapa F en MeOH, después se añadió Pd/C al 10% (al 5% en peso respecto al sustrato); se hidrogenó la dispersión (616 kPa) a temperatura ambiente durante 18 horas. Al final, se filtró la dispersión a través de Celite y se concentró hasta sequedad. Se obtuvo el producto del título sin purificaciones adicionales.
Rendimiento: 99%.
TLC en gel de sílice con CHCl_{3}:i-PrOH:MeOH:H_{2}O:CH_{3}COOH (42:7:28:10,5:10,5)/acetona 8:2;
Rf= 0,31.
^{1}H-RMN (300 MHz, D_{2}O): \delta: 5,6-5,5 (m, 1H), 4,1-3,5 (m, 2H), 3,2-3,1 (s, 9H), 3,1-3,0 (m, 2H), 2,2-1,7 (m, 2H), 1,5-1,4 (m, 2H), 1,4-1,2 (m, 2H), 0,9-0,7 (t, 3H).
Análisis elemental: responde a la fórmula esperada C_{15}H_{35}N_{2}O_{5}P.
EM-BAR+ matriz de glicerol= 367.
K.F.= 3% de agua.
HPLC: Spherisorb-C1 (5 \mum, 250 x 4,6 mm), fase móvil (NH_{4})H_{2}PO_{4}0,05 M:CH_{3}CN 35:65, flujo 0,75 ml/min, detector: RI, UV 205 nm, RT= 7,31 min.
Ejemplo 7 Cloruro del ácido R,S-3-piridinio-2-(nonilaminocarbonil)oxi-1-propanofosfónico (ST 1268)
Etapa A
Se preparó el producto como se da a conocer en la etapa A del ejemplo 12.
Etapa C
Se preparó el producto como se da a conocer en la etapa C del ejemplo 13.
Etapa H
Se disolvió el compuesto obtenido en la etapa precedente (5,68 g, 10 mmol) en piridina anhidra (solución al 50%) junto con TBAI (yoduro de tetrabutilamonio) en cantidades catalíticas (1% p/p con respecto al sustrato). Se llevó a cabo la reacción a 50ºC hasta que desapareció el compuesto de partida. Al final de la reacción, se concentró la solución a alto vacío, obteniéndose un semisólido que contenía el producto, que se aisló y purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice utilizando un gradiente de sólo CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}:MeOH de 9:1 a 1:1.
Rendimiento: 20%.
TLC en gel de silice con CHCl_{3}:i-PrOH:MeOH:H_{2}O:CH_{3}COOH (42:7:28:10,5:10,5)/acetona 8:2;
Rf= 0,73.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta: 9,4-9,3 (d, 2H), 8,2-8,1 (t, 1H), 7,9-7,8 (t, 2H), 7,3-7,1 (m, 5H), 5,3-5,1 (m, 3H), 4,9-4,8 (m, 2H), 3,0-2,9 (m, 2H), 2,2-1,6 (m, 2H), 1,4-1,2 (m, 2H), 1,3-1,1 (m, 12H), 0,9-0,7 (t, 3H).
Análisis elemental: responde a la fórmula esperada C_{24}H_{38}N_{2}O_{5}P.
EM-BAR+ matriz de glicerol= 477.
Etapa I
Se disolvió el producto obtenido en la etapa H (4,76 g, 10 mmol) en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadieron 20 mmol de TMSI (yoduro de trimetilsililo) a la solución resultante. Después de 30 minutos, se finalizó la reacción; se añadieron 0,5 ml de agua a la mezcla, que se concentró hasta sequedad. Se purificó el producto final y se aisló mediante cromatografía en gel de sílice RP-18, utilizando un gradiente de agua/metanol 9:1 a 100% de metanol. Se disolvió el sólido en agua y se pasó a través de resina IRA 402 (activada con Cl^{-}). Se obtuvo ST 1268.
Rendimiento: 80%.
P.f.: 202-204ºC.
TLC en gel de sílice con CHCl_{3}:i-PrOH:MeOH:H_{2}O:CH_{3}COOH (42:7:28:10,5:10,5)/acetona 8:2;
Rf= 0,48.
^{1}H-RMN (300 MHz, D_{2}O): \delta: 9,4-9,3 (d, 2H), 8,2-8,1 (t, 1H), 7,9-7,8 (t, 2H), 5,5-5,4 (m, 1H), 5,2-4,8 (m, 2H), 3,0-2,9 (m, 2H), 2,2-2,0 (m, 2H), 1,4-1,1 (m, 14H), 0,9-0,7 (t, 3H).
Análisis elemental: responde a la fórmula esperada C_{18}H_{32}N_{2}ClO_{5}P.
EM-BAR+matriz de glicerol= 387.
K.F.: 6% de agua.
HPLC: Spherisob-C1 (5 \mum, 250 x 4,6 mm), fase móvil KH_{2}PO_{4} 0,050 M:CH_{3}CN 35:65, flujo 0,75 ml/min, detector: RI, UV 250 nm, RT= 5,61 min.
Ejemplo 8 R-4-Trimetilamonio-3-(tetradecilcarbamoil)aminobutirato (ST 1326)
Se preparó el producto como se da a conocer en el ejemplo 1, partiendo de isocianato de tetradecilo y sal interna de R-aminocarnitina, excepto porque se obtuvo el producto bruto mediante precipitación con etiléter a partir de la mezcla de reacción, se lavó directamente con etiléter y se purificó en una columna cromatográfica con gel de sílice.
Rendimiento: 57%.
P.f.: 160-162ºC.
[\alpha]_{20}^{D}= -21,1º (c= 0,5, MeOH)
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta: 4,52 (m, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,20 (s, 9H), 3,10 (t, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,28 (s a, 22H), 0,8 (t a, 3H).
Masa IEP= 400, [(M+H)^{+}].
Análisis elemental: responde a la fórmula esperada C_{22}H_{45}N_{3}O_{3}.
K.F.: 2,5% de agua.
TLC en gel de sílice con CHCl_{3}:i-PrOH:MeOH:H_{2}O:CH_{3}COOH 42:7:28:10,5:10,5;
Rf= 0,50.
HPLC: columna SGE-SCX (5 \mum, 250 x 4 mm), T= 30ºC, fase móvil (NH_{4})H_{2}PO_{4} 0,05 M:CH_{3}CN 75:25, pH= 4,9 (como tal), flujo 0,75 ml/min, detector: RI, UV 205 nm, RT= 13,63 min.
Ejemplo 9 R-4-Trimetilamonio-3-(undecilcarbamoil)aminobutirato (ST 1327)
Se preparó el producto como se da a conocer en el ejemplo 1, partiendo de isocianato de undecilo y sal interna de R-aminocarnitina, se purificó en una columna cromatográfica de gel de sílice y se purificó adicionalmente mediante precipitación con acetonitrilo.
Rendimiento: 50%.
P.f.: 149-150,2ºC.
[\alpha]_{20}^{D}= -21,16º (c=1, MeOH).
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta: 4,52 (m, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,20 (s, 9H), 3,10 (t, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,28 (s a, 16H), 0,8 (t a, 3H).
Masa IEP= 358, [(M+H)^{+}].
Análisis elemental: responde a la fórmula esperada C_{19}H_{39}N_{3}O_{3}.
K.F.: 2,3% de agua.
TLC en gel de sílice con CHCl_{3}:i-PrOH:MeOH:H_{2}O:CH_{3}COOH 42:7:28:10,5:10,5.
Rf= 0,50.
HPLC: columna SGE-SCX (5 \mum, 250 x 4 mm), T= 30ºC, fase móvil (NH_{4})H_{2}PO_{4} 0,05 M:CH_{3}CN 80:20, pH= 4,9 (como tal), flujo 0,75 ml/min, detector: RI, UV 205 nm, RT= 17,37 min.
Ejemplo 10 R-4-Trimetilamonio-3-(heptilcarbamoil)aminobutirato (ST 1328)
Se preparó el producto como se da a conocer en el ejemplo 1, partiendo de isocianato de heptilo y sal interna de R-aminocarnitina, se purificó en una columna cromatográfica de gel de sílice y se purificó adicionalmente mediante precipitación con acetonitrilo.
Rendimiento: 47%.
P.f.: 149-150ºC.
[\alpha]_{20}^{D}= -34,0º (c= 0,97, MeOH).
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta: 4,52 (m, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,20 (s, 9H), 3,10 (t, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,30 (s a, 8H), 0,8 (t a, 3H).
Masa IEP= 302 [(M+H)^{+}].
Análisis elemental: responde a la fórmula esperada C_{15}H_{31}N_{3}O_{3}.
K.F.= 6,17% de agua.
TLC en gel de sílice con CHCl_{3}: i-PrOH:MeOH:H_{2}O:CH_{3}COOH 42:7:28:10,5:10,5.
Rf= 0,50.
HPLC: columna SGE-SCX (5 \mu, 250 x 4 mm), T= 30ºC, fase móvil (NH_{4})H_{2}PO_{4} 0,05 M:CH_{3}CN 85:15, pH= 6 (H_{3}PO_{4}), flujo 0,75 ml/min, detector: RI, UV 205 nm, RT= 7,16 min.
Ejemplo 11 R-4-Trimetilamonio-3-(nonilcarbamoil)aminobutirato (ST 1283)
Se preparó el producto como se da a conocer en el ejemplo 1, partiendo de isocianato de nonilo y sal interna de R-aminocarnitina.
P.f.: 146-147ºC.
[\alpha]_{20}^{D}= -13,4º (c= 0,5, H_{2}O).
Análisis elemental: responde a la fórmula esperada C_{17}H_{35}N_{3}O_{3}.
K.F.= 2,8% de agua.
Los datos fisicoquímicos restantes eran coincidentes con los del ST 1251 racémico (ejemplo 1).
Ejemplo 12 S-4-Trimetilamonio-3-(nonilcarbamoil)aminobutirato (ST 1338)
Se preparó el producto como se da a conocer en el ejemplo 1, partiendo de isocianato de nonilo y sal interna de S-aminocarnitina.
P.f.: 146-147ºC.
[\alpha]_{20}^{D}= +16,7º (c= 0,43, H_{2}O).
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta: 4,52 (m, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,45 (d, 1H), 3,18 (s, 9H), 3,10 (t, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,28 (s a, 12H), 0,90 (t a, 3H).
Masa IEP= 330, [(M+H)^{+}].
Análisis elemental: responde a la fórmula esperada C_{17}H_{35}N_{3}O_{3}.
K.F.= 1,8% de agua.
Los datos fisicoquímicos restantes fueron coincidentes con los del ST1251 racémico (Ejemplo 1).
Ejemplo 13 S-4-Trimetilamonio-3-(tetradecilcarbamoil)aminobutirato (ST 1340)
Se preparó el producto como se da a conocer en el ejemplo 1, partiendo de isocianato de tetradecilo y sal interna de S-aminocarnitina, excepto porque el producto bruto se obtuvo mediante precipitación con etiléter a partir de la mezcla de reacción, se lavó directamente con etiléter y se purificó en la columna cromatográfica de gel de sílice.
Rendimiento: 57%.
P.f.: 166-167ºC.
[\alpha]_{20}^{D}= +20,7º (c= 0,5, MeOH).
Análisis elemental: responde a la fórmula esperada C_{22}H_{45}N_{3}O_{3}.
K.F.: 1,7% de agua.
Los datos fisicoquímicos restantes fueron coincidentes con los del ST1326 racémico (ejemplo 15).
Ejemplo 14 R-4-Trimetilamonio-3-(dodecilcarbamoil)aminobutirato (ST 1375)
Se preparó el producto como se da a conocer en el ejemplo 1, partiendo de sal interna de R-aminocarnitina e isocianato de dodecilo. Se purificó el producto bruto obtenido después de lavar con dietiléter en una columna cromatográfica de gel de sílice, proporcionando 4,8 g del producto.
Rendimiento: 55%.
P.f.: 147ºC (desc).
[\alpha]_{D}^{20}= -24,6º (c= 0,48%, MeOH).
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta: 4,51 (m, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,45 (dd, 1H), 3,2 (s, 9H), 3,1 (t, 2H), 2,4 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,3 (s a, 18H), 0,9 (t, 3H).
Análisis elemental: responde a la fórmula esperada C_{20}H_{41}N_{3}O_{3}.
K.F.: 5,4% de agua.
TLC en gel de sílice (CHCl_{3} 42/MeOH 28/alcohol isopropílico 7/agua 10,5/ácido acético 10,5).
Rf= 0,6.
HPLC: Columna Spherisorb-C1 (5 \mum, 25 x 4,6 mm), fase móvil KH_{2}PO_{4} 0,05 M:CH_{3}CN 65:35, pH= 5,6, flujo= 0,75 ml/min; temperatura: 30ºC, detector: RI, UV 205 nm, RT= 0,85 mn.
Ejemplo 15 R-4-Trimetilamonio-3-[10-fenoxidecilcarbamoil]aminobutirato (ST 1449) Isocianato de 10-fenoxidecilo
Se añadió gota a gota una solución de cloruro de 11-fenoxiundecanoílo (31,1 g, 104,8 mmol) en acetona (30 ml) a una solución de azida de sodio (9,53 g, 146,6 mmol) en agua (30 ml), se enfrió en un baño de hielo manteniendo la temperatura de la solución a entre 10 y 15ºC. Después de 1 hora, se transfirió la solución a un embudo separador y se eliminó la fase inferior (acuosa). Se transfirió la fase superior a un matraz que contenía 100 ml de tolueno, previamente calentados a 65ºC. Después de 1,5 horas, se evaporó la solución hasta sequedad, proporcionando 13,37 g de producto bruto, que podría utilizarse como tal en la reacción posterior.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta: 7,2 (m, 2H), 6,9 (m, 3H), 3,9 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 1,4 (m, 2H), 1,3 (m, 10H).
R-4-Trimetilamonio-3-(10-fenoxidecilcarbamoil)aminobutirato
Se añadió isocianato de 10-fenoxidecilo (25,0 g, 91,12 mmol) a una solución de sal interna de aminocarnitina (7,3 g, 45,56 mmol) en DMSO anhidro (350 ml), y la solución se dejó reposar durante 60 horas a 40ºC. Se transfirió la mezcla resultante a un matraz Erlenmeyer de 3 l que contenía etiléter (2,5 l) y se separó el disolvente mediante decantación del precipitado formado, que se recogió después con un poco de cloroformo, se transfirió a un matraz y se precipitó de nuevo con etiléter. El producto bruto así obtenido se lavó varias veces con etiléter y se purificó en una columna cromatográfica de gel de sílice, utilizando un gradiente de CHCl_{3}:MeOH 9:1 a CHCl_{3}:MeOH 3:7 hasta la elución de las impurezas con mayor Rf, eluyendo después el producto de interés sólo con MeOH. Se obtuvieron 13,5 g del producto puro.
Rendimiento: 68%.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta: 7,2 (m, 2H), 6,9 (m, 3H), 4,5 (m, 1H), 3,9 (t, 2H), 3,6 (dd, 1H), 3,4 (dd, 1H), 3,2 (s, 9H), 3,1 (t, 2H), 2,4 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 1,3 (m, 10H).
Masa BAR= 436, [(M+H)^{+}];
Análisis elemental: responde a la fórmula esperada C_{24}H_{41}N_{3}O_{4}.
K.F.: 2,3% de agua.
Actividad farmacológica Determinación de la actividad inhibidora de CPT
Se evaluó la inhibición de CPT esencialmente como se describe en Kerner, J. & Bieber, L.L. (1990) Biochemistry 29: 4326-4334 en preparaciones mitocondriales recientes obtenidas de hígado o corazón de rata Fischer alimentada normalmente. Se aislaron las mitocondrias de hígado o corazón y se suspendieron en tampón de sacarosa 75 mM, EGTA 1 mM, pH 7,5. Se incubaron a 37ºC 100 \mul de suspensión mitocondrial que contenía [^{14}C]-palmitoil-CoA 50 \muM (actividad específica 10.000 dpm/mol) y L-carnitina 10 mM en presencia de concentraciones escalares del producto de ensayo (0-3 mM). Tiempo de reacción: 1 minuto.
La Tabla 1 muestra la CI_{50} determinada.
Los compuestos de la presente invención tienen una actividad inhibidora mayor que la del compuesto de referencia SDZ-CPI-975, ejemplo 1, dado a conocer en el documento EP 0574355.
TABLA 1 CI_{50} de la curva de inhibición de CPT1 en mitocondria de hígado de rata
Compuesto CI_{50} (\muM/l)
SDZ-CPI-975 17,4
ST 1326 0,75
ST 1327 3,2
Determinación de la producción de \beta-hidroxibutirato estimulada con oleato
La producción de \beta-hidroxibutirato es un índice de la actividad CPT. De hecho, la producción de cuerpos cetónicos, productos finales de la \beta-oxidación mitocondrial, está relacionada con la actividad CPT.
Se utilizaron preparaciones mitocondriales obtenidas según el procedimiento de Venerando et al. (Am. J. Physiol. 266: C455-C461, 1994). Se incubaron hepatocitos a 37ºC en tampón bicarbonato KRB a pH 7,6, con glucosa 6 mM, BSA al 1% en atmósfera de O_{2}/CO_{2} 95/5 a 2,5 x 10^{6} células/ml. Después de 40 min de incubación con el compuesto de ensayo a diferentes concentraciones, se tomó el primer conjunto de muestras (T_{0 \ min}) y se añadió oleato (1 mM final en KRB+BSA al 1,4%). Después de 20 minutos, se realizó la segunda extracción (T_{20 \ min}).
La Tabla 2 muestra los resultados. Los datos son la media de tres experimentos diferentes llevados a cabo por duplicado.
Los compuestos de la presente invención tienen mayor actividad inhibidora de \beta-hidroxibutirato que la del compuesto de referencia SDZ-CPI-975, ejemplo 1, dado a conocer en el documento EP 0574355.
TABLA 2 CI_{50} de la curva de inhibición de la producción de \beta-hidroxibutirato en hepatocitos de rata
Compuesto CI_{50} (\muM/l)
SDZ-CPI-975 3,7
ST 1251 0,5
ST 1253 0,9
ST 1285 1,9
Glucosa y \beta-hidroxibutirato en suero de ratas en ayunas tratadas con inhibidores de CPT
Se hicieron ayunar durante 24 horas ratas Fischer alimentadas normalmente y se trataron posteriormente con los compuestos de ensayo. Una hora después del tratamiento, se sacrificaron los animales y se determinaron las concentraciones de glucosa y \beta-hidroxibutirato en suero.
La Tabla 3 muestra los resultados. Para el compuesto ST 1326 se utilizaron dosis de 14,5 mg/2 ml/kg, para los demás compuestos de ensayo las dosis son equivalentes a la de ST 1326.
TABLA 3 Concentración de \beta-hidroxibutirato y glucosa en suero en ratas en ayunas durante 24 horas una hora después de tratamiento intraperitoneal
1
Niveles de glucosa e insulina en animales diabéticos tratados con inhibidores de CPT
Se proporcionaron ratas macho C57BL/6J de 5 semanas de edad por Ch. River. Después de 10 días de aclimatación en condiciones estándar (22\pm2ºC; 55\pm15% de humedad, 15-20 cambios de aire/h; ciclo de luz-oscuridad de 12 horas con 700-1900 lux) y con dieta estándar con pienso 4RF21 (Mucedola), se controló la glicemia en estado de post-absorción (ayuno de 8:30 am a 4:30 pm). Se llevó a cabo la extracción de sangre cortando el extremo de la cola. Se analizó la glucosa en el sobrenadante ácido de la sangre (HClO_{4} 0,375 N) con el autoanalizador Cobas Mira S con el kit Glucose GDK (Roche).
Se dividieron los animales en dos grupos de 26 ratones cada uno y se alimentaron con una dieta rica en grasa y pobre en grasa, respectivamente.
Después de 2 meses desde el inicio de la dieta, se ensayó la glicemia según el procedimiento de partida. Después de aproximadamente 3 meses desde el inicio de la dieta, se ensayó la glicemia según el procedimiento de partida y se determinaron también los niveles plasmáticos de insulina (con extracción de sangre por corte del extremo de la cola) utilizando el kit [125I] Rat Insulin (Amersham).
Se seleccionaron un grupo de 10 ratones alimentados con dieta pobre en grasa y dos grupos de 10 ratones alimentados con dieta rica en grasa. Se administró a uno de los dos grupos ricos en grasa ST 1327 a la dosis de 45 mg/kg en H_{2}O desionizada (oral, dos veces al día, 8:30 am y 5:30 pm). El volumen de administración fue de 10 ml/kg. Los dos grupos restantes se trataron sólo con vehículo. Las dietas rica en grasa y pobre en grasa se continuaron durante el tratamiento.
Después de 20 días de tratamiento, se midieron la glicemia y la insulina plasmática. Después de 43 días de tratamiento, se sacrificaron los animales por decapitación en estado de post-absorción (ayuno de 8:30 am - 4:30 pm) 8 horas después del último tratamiento. Se extrajo la sangre, se separó el suero mediante centrifugación y se almacenó a -80ºC. Se extrajeron también el hígado, corazón y músculo esquelético (miembros superiores), se congelaron en hielo seco-acetona y se mantuvieron a -80ºC.
La dieta rica en grasa determinó un aumento del peso corporal, glicemia e insulina con respecto a la dieta pobre en grasa.
Después de 20 días de tratamiento con ST 1327, los niveles de glucosa e insulina se redujeron significativamente.
La Tabla 4 muestra los resultados.
TABLA 4 Niveles de glucosa e insulina en ratas alimentadas con una dieta rica en grasa
2
En el ensayo t de Student, * y ** indican p<0,001 y p<0,01, respectivamente, frente a la dieta rica en grasa, ( ) indica el número de casos.
Estos resultados muestran que los compuestos según la presente invención son eficaces para controlar la glicemia en condiciones de ayuno. Este es un aspecto importante en el tratamiento de la diabetes, en la que la gluconeogénesis hepática ocurre durante los periodos de ayuno (concretamente el descanso nocturno).
En otro aspecto, la presente invención proporciona una combinación de al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos otro agente activo adecuado para el tratamiento de la enfermedad de interés.
En el tratamiento o la prevención de la diabetes, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), opcionalmente en combinación con un ingrediente activo bien conocido adecuado, tal como por ejemplo una sulfonilurea, L-carnitina, fibrato y otros agonistas del receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR-\alpha), agonistas de receptor activado por ácido 9-cis-retinoico tales como RXR, particularmente las isoformas \alpha, \beta y \gamma, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de \beta-sitosterol, un inhibidor de colesterol aciltransferasa, biguanidas, colestiramina, un antagonista de angiotensina II, melinamida, ácido nicotínico, antagonistas de receptor de fibrinógeno, aspirina, inhibidores de \alpha-glucosidasa, un secretagogo de insulina, insulina, péptidos de tipo glucagón (incretinas) y agonistas de PPAR-\gamma (tales como tiazolidindionas u otros).
En el tratamiento o la prevención de la obesidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), opcionalmente en combinación con un ingrediente activo bien conocido adecuado tal como por ejemplo fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina o un agonista de receptor \beta-3-adrenérgico.
En el tratamiento o la prevención de trigliceridemia elevada, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), opcionalmente en combinación con un ingrediente activo bien conocido adecuado.
Los compuestos según la presente invención son también útiles en el tratamiento o la prevención de niveles altos de colesterol y en la modulación de los niveles plasmáticos de LAH, resultando así beneficiosos para el tratamiento o la prevención de las enfermedades relacionadas con estos niveles plasmáticos alterados. Son ejemplos de enfermedades relacionadas hipertensión, obesidad, aterosclerosis, diabetes y afecciones relacionadas. Los medicamentos que contienen al menos un compuesto de la presente invención pueden contener en combinación al menos otro ingrediente activo eficaz en el tratamiento o la prevención de las enfermedades anteriormente citadas. Son ejemplos de otros ingredientes activos fibratos tales como clofibrato, bezafibrato y gemfibrozil y otros agonistas de PPAR-\alpha; inhibidores de la biosíntesis de colesterol tales como inhibidores de HMG-CoA reductasa tales como estatinas, concretamente lovastatina, simvastatina y pravastatina; inhibidores de la absorción de colesterol, por ejemplo beta-sitosterol e inhibidores de (acil CoA:colesterol aciltransferasa), por ejemplo melinamida; resinas de intercambio iónico, por ejemplo colestiramina, colestipol o derivados de dialquilaminoalquilo de un dextrano reticulado; alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal del mismo; vitamina E, tiromiméticos y L-carnitina.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral en forma de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) mezclado con un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable. Son ejemplos de composiciones farmacéuticas orales cápsulas duras o blandas, comprimidos incluyendo para administración sublingual, ampollas, saquitos, elixires, suspensiones, jarabes y similares. Como alternativa, los ingredientes activos según la presente invención pueden incorporarse directamente al alimento de la dieta. La cantidad de compuesto activo en dichas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtenga una dosificación eficaz. Los compuestos activos pueden administrarse también por vía intranasal, como por ejemplo gotas o pulverizador líquido.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas y similares pueden contener también un aglutinante tal como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato de dicalcio, un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un ácido graso.
Pueden estar presentes diversos otros materiales como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden estar recubiertos con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener, además del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante, metil- y propilparabenos como conservantes, un tinte y un aroma tal como aroma de cereza o naranja.
Estos compuestos activos pueden administrarse también por vía parenteral. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos pueden prepararse en agua exenta de pirógenos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles.
Si se desea, o se considera necesario, las composiciones farmacéuticas pueden estar en una forma de liberación controlada. Son conocidas diversas técnicas para preparar estas formas.
Puede hacerse referencia general a las composiciones farmacéuticas en "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", Mack Pub., NY, EE.UU.
La dosificación eficaz de ingrediente activo empleada puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, del modo de administración, de la afección que se está tratando y de la gravedad de la afección que se está tratando.
Las composiciones se formulan y administran de la misma manera que se detalla a continuación. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse eficazmente solos o en combinación con uno o más agentes activos adicionales dependiendo de la terapia objetivo deseada. La terapia de combinación incluye la administración de una sola formulación de dosificación farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula I y uno o más agentes activos adicionales, así como la administración de un compuesto de fórmula I y de cada agente activo en su propia formulación de dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo, puede administrarse conjuntamente un compuesto de fórmula I y un inhibidor de HMG-CoA reductasa al paciente en una sola composición de dosificación oral tal como un comprimido o una cápsula, o administrarse cada agente en formulaciones de dosificación oral separadas. Cuando se utilizan formulaciones de dosificación separadas, pueden administrarse un compuesto de fórmula I y uno o más agentes activos adicionales esencialmente al mismo tiempo, concretamente simultánea o secuencialmente; la terapia de combinación se entiende que incluye todos estos regímenes.
Es un ejemplo de tratamiento de combinación o prevención de la aterosclerosis cuando se administra un compuesto de fórmula I en combinación con uno o más de los siguientes agentes activos: un agente antihiperlipidémico; un agente elevador del nivel de LAD plasmático; un agente antihipercolesterolémico tal como un inhibidor de la biosíntesis de colesterol, por ejemplo un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de HMG-CoA sintasa, un inhibidor de escualeno epoxidasa o un inhibidor de escualeno sintetasa (también conocido como inhibidor de escualeno sintasa); un inhibidor de acil-coenzima A:colesterol aciltransferasa (ACAT) tal como melinamida; probucol; ácido nicotínico y las sales del mismo y niacinamida; un inhibidor de la absorción del colesterol tal como beta-sitosterol; una resina de intercambio aniónico secuestrante de ácidos biliares tal como colestiramina, colestipol o derivados de dialquilaminoalquilo de un dextrano reticulado; un inductor de receptor de LBD (lipoproteína de baja densidad); fibratos tales como clofibrato, bezafibrato, fenofibrato y gemfibrozil y otros agonistas de PPAR-\alpha, L-carnitina; vitamina B16 y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma; vitamina B12; vitaminas antioxidantes tales como vitamina C y E y beta-caroteno; un beta-bloqueante; un antagonista de angiotensina II; un inhibidor de enzima conversora de angiotensina y un inhibidor de la agregación de plaquetas tal como antagonistas de receptor de fibrinógeno (concretamente antagonistas de receptor de fibrinógeno glicoproteína IIb/IIIa) y aspirina. Los compuestos de fórmula I pueden administrarse en combinación con más de un agente activo adicional.
Puede observarse otro ejemplo de terapia de combinación en el tratamiento de la obesidad o trastornos relacionados con la obesidad, en el que los compuestos de fórmula I pueden utilizarse eficazmente en combinación con, por ejemplo, fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina y agentes agonistas de receptor adrenérgico \beta-3 y L-carnitina.
Puede observarse otro ejemplo de terapia de combinación en el tratamiento de la diabetes y trastornos relacionados, en el que los compuestos de fórmula I pueden utilizarse eficazmente en combinación con, por ejemplo, sulfonilureas, biguanidas, inhibidores de \alpha-glucosidasa, otros secretagogos de insulina, insulina y péptidos de tipo glucagón (incretinas) y agonistas de PPAR-\gamma (tales como tiazolidindionas u otros) así como los agentes activos discutidos anteriormente para tratar la aterosclerosis.

Claims (21)

1. Compuestos de fórmula (I)
X^{+} --- CH_{2} --- 
\delm{C}{\delm{\para}{Z}}
H --- CH_{2} --- Y
en la que: X^{+} se selecciona del grupo constituido por N^{+}(R_{1},R_{2},R_{3}) y P^{+}(R_{1},R_{2},R_{3}), en los que
(R_{1},R_{2},R_{3}), siendo iguales o diferentes, se seleccionan del grupo constituido por hidrógeno y grupos alquilo C_{1}-C_{9} lineales o ramificados, -CH=NH(NH_{2}), -NH_{2}, -OH; o dos o más R_{1}, R_{2} y R_{3}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema heterocíclico saturado o insaturado monocíclico o bicíclico; con la condición de que al menos uno de R_{1}, R_{2} y R_{3} sea diferente de hidrógeno;
Z se selecciona de
-OCONHR_{4},
-NHCOOR_{4},
-NHCONHR_{4},
en los que -R_{4} es un grupo alquilo C_{7}-C_{20} de cadena lineal o ramificada saturado o insaturado,
Y^{-} se selecciona del grupo constituido por -COO^{-}, PO_{3}H^{-}, -OPO_{3}H^{-}, tetrazolato-5-ilo;
sus mezclas racémicas (R,S), sus enantiómeros individuales R o S y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R_{1}, R_{2} y R_{3} son metilo.
3. Compuestos según la reivindicación 1, en los que el sistema heterocíclico formado por R_{1}, R_{2} y R_{3} junto con el nitrógeno se selecciona del grupo constituido por morfolinio, quinuclidinio, piridinio, quinolinio y pirrolidinio.
4. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R_{1}y R_{2} son H, R_{3} se selecciona del grupo constituido por -CH=NH(NH_{2}), -NH_{2} y -OH.
5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en los que Z se selecciona del grupo constituido por ureido (-NHCONHR_{4}) o carbamato (-OCONHR_{4}, -NHCOOR_{4}) y R_{4} es un grupo alquilo C_{7}-C_{20} lineal o ramificado saturado o insaturado.
6. Compuestos según la reivindicación 5, en los que R_{4} es un grupo alquilo C_{9}-C_{18} lineal o ramificado saturado o insaturado.
7. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados del grupo constituido por
R,S-4-trimetilamonio-3-(nonilcarbamoil)aminobutirato,
R,S-4-trimetilamonio-3-(nonilcarbamoil)oxibutirato,
R,S-4-trimetilfosfonio-3-(nonilcarbamoil)oxibutirato,
R,S-4-trimetilamonio-3-(octiloxicarbonil)aminobutirato,
R,S-4-trimetilamonio-3-(noniloxicarbonil)aminobutirato,
R,S-3-trimetilamonio-2-(nonilaminocarbonil)oxi-1-propanofosfonato monobásico,
cloruro del ácido R,S-3-piridinio-2-(nonilaminocarbonil)oxi-1-propanofosfónico,
R-4-trimetilamonio-3-(tetradecilcarbamoil)aminobutirato,
R-4-trimetilamonio-3-(undecilcarbamoil)aminobutirato,
R-4-trimetilamonio-3-(heptilcarbamoil)aminobutirato,
R-4-trimetilamonio-3-(nonilcarbamoil)aminobutirato,
S-4-trimetilamonio-3-(nonilcarbamoil)aminobutirato,
S-4-trimetilamonio-3-(tetradecilcarbamoil)aminobutirato,
R-4-trimetilamonio-3-(dodecilcarbamoil)aminobutirato,
R-4-trimetilamonio-3-(10-fenoxidecilcarbamoil)aminobutirato,
8. Un procedimiento para la preparación de compuestos de la reivindicación 1 en los que Z es carbamato (-NH
COOR_{4}, -OCONHR_{4}), que comprende la reacción de X^{+}-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-Y^{-}, en la que X^{+} e Y^{-} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, de la estructura deseada opcionalmente protegida en el grupo ácido Y^{-}, respectivamente con isocianatos de alquilo, siendo el resto alquilo el grupo alquilo R_{4} deseado.
9. Un procedimiento para la preparación de compuestos de la reivindicación 1 en los que Z es carbamato (-NH
COOR_{4}, -OCONHR_{4}), ureido (-NHCONHR_{4}), que comprende la reacción de X^{+}-CH_{2}-CH(NH_{2})-CH_{2}-Y-, en la que X^{+} e Y^{-} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, de la estructura deseada opcionalmente protegida en el grupo ácido Y^{-}, respectivamente con cloroformiatos de alquilo o isocianatos de alquilo, siendo el resto alquilo el grupo alquilo R_{4} deseado.
10. Compuestos según las reivindicaciones 1-7 para uso como medicamentos.
11. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de las reivindicaciones 1-7 mezclado con vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables.
12. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de las reivindicaciones 1-7 mezclado con vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente en combinación con otros ingredientes activos.
13. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de patologías relacionadas con una hiperactividad de la carnitin-palmitoil transferasa.
14. Uso según la reivindicación 13, en el que dicha patología se selecciona del grupo constituido por hiperglicemia, diabetes y patologías relacionadas con la misma, insuficiencia cardiaca, isquemia y estados cetónicos.
15. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, en la que dicho otro ingrediente activo es un ingrediente activo bien conocido para el tratamiento de la diabetes.
16. Composición farmacéutica según la reivindicación 15, en la que dicho otro ingrediente activo adecuado para el tratamiento de la diabetes se selecciona del grupo constituido por sulfonilurea, L-carnitina, fibrato y otros agonistas del receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR-\alpha), agonistas de receptor activado por ácido 9-cis-retinoico, inhibidor de HMG-CoA reductasa, inhibidor de \beta-sitosterol, inhibidor de colesterol aciltransferasa, biguanidas, colestiramina, antagonista de angiotensina II, melinamida, ácido nicotínico, antagonistas de receptor de fibrinógeno, aspirina, inhibidores de \alpha-glucosidasa, secretagogo de insulina, insulina y péptidos de tipo glucagón (incretinas) y agonistas de PPAR-\gamma.
17. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, en la que dicho otro ingrediente activo es un ingrediente activo bien conocido adecuado para el tratamiento de la obesidad.
18. Composición farmacéutica según la reivindicación 17, en la que dicho otro ingrediente activo adecuado para el tratamiento de la obesidad se selecciona del grupo constituido por fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina o un agonista de receptor \beta-3-adrenérgico.
19. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, en la que dicho otro ingrediente activo es un ingrediente activo bien conocido adecuado para el tratamiento de trigliceridemia elevada.
20. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, en la que dicho otro ingrediente activo es adecuado para el tratamiento de altos niveles de colesterol y en la modulación de los niveles plasmáticos de LAH.
21. Composición farmacéutica según la reivindicación 20, en la que dicho ingrediente activo adecuado para el tratamiento de altos niveles de colesterol y la modulación de los niveles plasmáticos de LAH se selecciona del grupo constituido por fibratos y otros agonistas de PPAR-\alpha; inhibidores de la biosíntesis de colesterol, inhibidores de HMG-CoA reductasa, estatinas, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de acil CoA:colesterol aciltransferasa, resinas de intercambio aniónico, alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal del mismo; vitamina E; tiromiméticos y L-carnitina.
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