CN108690050A - 一种舒巴坦钠的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种舒巴坦钠的纯化方法,包括以下步骤:(a)将舒巴坦钠待纯化品加入到水和有机溶剂的混合液中,搅拌溶清得到溶解液,所述有机溶剂为甲基异丁基酮、1,4‑二氧六环、丙酮、乙腈和异丙醇中的一种或多种的混合物;(b)向步骤(a)所得溶解液中加入碱性pH调节剂,调节pH=6.5‑7.5,然后加入活性炭,脱色后过滤;(c)在步骤(b)所得滤液中加入酸性pH调节剂,调节pH=5.0‑6.0;(d)结晶。本发明操作简便,易于控制,成本低。通过特殊的溶媒和脱色工艺,不仅增强了活性炭的脱色效果,在脱色同时滤除部分杂质,且为后续结晶工艺提供了有利条件,大大优化了结晶过程。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种舒巴坦钠的纯化方法。
背景技术
舒巴坦钠是由人工合成的不可逆性竞争型β-内酰胺酶抑制剂,通常与青霉素类或头孢菌素类药物联用,使其避免被β-内酰胺酶破坏,加强了抗菌活力,也扩大了抗菌谱。对葡萄球菌、卡他球菌、奈瑟淋球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、嗜血杆菌及拟杆菌等的抗菌活性显著增强,适用于呼吸系统等感染。舒巴坦钠为白色或类白色结晶性粉末,微有特臭。在水中易溶,在甲醇中略溶,在乙醇中极微溶解,在丙酮或乙酸乙酯中几乎不溶。其化学名为:(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠-4,4-二氧化物,结构式如下:
目前,关于舒巴坦钠制备方法及无菌结晶工艺介绍不多,专利与文献中介绍的方法主要如下:
专利《一种高纯度的舒巴坦钠化合物》(CN101696211B)提供了一种高纯度的舒巴坦钠化合物的精制方法,需用离子交换树脂法纯化,再进行洗脱和分离,工艺复杂,操作繁琐,成本高,不适宜工业化生产。
专利《一种治疗感染性疾病的舒巴坦钠化合物及其制备方法》(CN104876946A)提供了一种舒巴坦钠化合物及其制备方法,该方法结晶时需控温-10℃至0℃,且结晶过程程序繁琐,不易控制,在结晶罐静置养晶长达15-20h,占用工时较长,能耗大,增加生产成本,不适于大规模推广应用,且由于使用大量的高沸点乙酸乙酯,不利于产品的干燥,产品色级偏高。
发明内容
本发明的目的就是提供一种舒巴坦钠的纯化方法,以解决现有方法成本高、操作复杂、不适宜大规模应用的问题。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的:一种舒巴坦钠的纯化方法,包括以下步骤:
(a)将舒巴坦钠待纯化品加入到水和有机溶剂的混合液中,搅拌溶清得到溶解液,所述有机溶剂为甲基异丁基酮、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈和异丙醇中的一种或多种的混合物;
(b)向步骤(a)所得溶解液中加入碱性pH调节剂,调节pH=6.5-7.5,然后加入活性炭,脱色后过滤;
(c)在步骤(b)所得滤液中加入酸性pH调节剂,调节pH=5.0-6.0;
(d)向步骤(c)溶液中流加有机溶剂,所述有机溶剂为甲基异丁基酮、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈和异丙醇中的一种或多种的混合物,之后降温至5-15℃,搅拌养晶0.5-1h,过滤,洗涤,干燥即得舒巴坦钠粉体。
步骤(a)中,所述水和有机溶剂的混合液为水∶有机溶剂=1-3ml∶1ml,所述舒巴坦钠待纯化品∶水=1g∶1-5ml。
步骤(a)中,溶解温度为20-50℃。
步骤(b)中,所述碱性pH调节剂为碳酸氢钠溶液、碳酸钠溶液、氨水、三乙胺、氢氧化钠溶液中的一种。
步骤(b)中,所述活性炭用量为舒巴坦钠待纯化品重量的1%-5%,脱色时间为0.5-1h。
步骤(b)中,脱色过滤后,用水洗涤滤饼,合并滤液,所述洗涤水用量为舒巴坦钠待纯化品重量的1%-5%。
步骤(c)中,所述酸性pH调节剂为盐酸。
步骤(d)中,所述有机溶剂用量∶舒巴坦钠待纯化品=6-10ml∶1g,流加有机溶剂时温度控制为30-50℃。
本发明操作简便,易于控制,成本低,纯化过程节能环保,所用有机溶剂可回收利用。通过特殊的溶媒和脱色工艺,不仅增强了活性炭的脱色效果,在脱色同时滤除部分杂质,且为后续结晶工艺提供了有利条件,大大优化了结晶过程,有效降低产品在结晶过程降解杂质的产生。结晶产品检验结果显示总杂质明显降低,制得的产品在色级、杂质等质量指标方面显著优于行业现有技术水平。
具体实施方式
实施例1
向反应罐中加入注射用水50ml、甲基异丁基酮50ml,控制体系温度在30℃,搅拌条件下加入舒巴坦钠待纯化品50g,搅拌至溶清后,用碳酸氢钠溶液调节料液pH值为6.5,加入活性炭1.0g,搅拌0.5h过滤,经无菌过滤进入结晶罐,用0.5ml注射用水洗涤,合并至结晶罐中。
控制温度在30℃,用盐酸调节料液pH值为5.5,流加甲基异丁基酮500ml。加完将结晶液降温至5℃,搅拌1h后,过滤,甲基异丁基酮洗涤滤饼;真空干燥至水分0.18%,出料得舒巴坦钠无菌粉45.2g。测定产品各项指标,并列入表1中。
实施例2
向反应罐中加入注射用水100ml、1,4-二氧六环50ml,控制体系温度在30℃,搅拌条件下加入舒巴坦钠待纯化品50g,搅拌至溶清后;用三乙胺调节料液pH值为7.5,加入活性炭2.5g,搅拌0.5h过滤,经无菌过滤进入结晶罐,用2.5ml注射用水洗涤,合并至结晶罐中。
控制温度在40℃,用盐酸调节料液pH值为6.0,加入1,4-二氧六环200ml和异丙醇200ml的混合液。加完将结晶液降温至15℃,搅拌1h后,过滤,异丙醇洗涤滤饼;真空干燥至水分0.22%,出料得舒巴坦钠无菌粉45.3g。测定产品各项指标,并列入表1中。
实施例3
向反应罐中加入注射用水200ml、丙酮120ml,控制体系温度在45℃,搅拌条件下加入舒巴坦钠待纯化品50g,搅拌至溶清后;用氨水调节料液pH值为6.7,加入活性炭1.5g,搅拌1h过滤,经无菌过滤进入结晶罐,用1.5ml注射用水洗涤,合并至结晶罐中。
控制温度在50℃,用盐酸调节料液pH值为5.0,加入丙酮300ml。加完将结晶液降温至10℃,搅拌1h后,过滤,丙酮洗涤滤饼;真空干燥至水分0.31%,出料得舒巴坦钠无菌粉45.0g。测定产品各项指标,并列入表1中。
对比例1
取舒巴坦钠待纯化品50g,常温下加入纯化水650ml和甲醇100ml的混合液,搅拌至溶清后;加入活性炭1.0g,搅拌0.5h过滤,经无菌过滤后滤液进入结晶罐。
常温环境,10rmp搅拌,加入乙醇50ml和乙酸乙酯100ml的混合液,15min匀速加完,调整至15rmp搅拌10min降温至0℃,静置15min,调整至10rmp搅拌30min降温至-10℃,静置15h,过滤,150ml乙酸乙酯洗涤滤饼;真空干燥至水分0.18%。出料得舒巴坦钠无菌粉44.2g。测定产品各项指标,并列入表1中。
对比例2
向反应罐中加入注射用水100ml、1,4-二氧六环50ml,控制体系温度在30℃,搅拌条件下加入舒巴坦钠待纯化品50g,搅拌至溶清后;加入活性炭2.5g,搅拌0.5h过滤,经无菌过滤进入结晶罐,用2.5ml注射用水洗涤,合并至结晶罐中。
控制温度在40℃,加入1,4-二氧六环200ml和异丙醇200ml的混合液。加完将结晶液降温至15℃,搅拌1h后,过滤,异丙醇洗涤滤饼;真空干燥至水分0.31%,出料得舒巴坦钠无菌粉45.7g。测定产品各项指标,并列入表1中。
对比例3
向反应罐中加入注射用水250ml、甲醇150ml,控制体系温度在30℃,搅拌条件下加入舒巴坦钠待纯化品50g,搅拌至溶清后;用碳酸氢钠调节料液pH值为7.0,加入活性炭1.0g,搅拌0.5h过滤,经无菌过滤进入结晶罐,用2ml注射用水洗涤,合并至结晶罐中。
控制温度在30℃,用盐酸调节料液pH值为5.5,加入四氢呋喃500ml。加完将结晶液降温至5℃,搅拌1h后,过滤,四氢呋喃洗涤滤饼;真空干燥至水分0.20%。出料得舒巴坦钠无菌粉44.8g。测定产品各项指标,并列入表1中。
表1:
由表1可以看出,在权利要求范围内,产品色级、含量及杂质保持较优水平,工艺再现性好,且成本低。制备出的舒巴坦钠具有质量稳定性好、色级指标低、含量高的优点。为生产过程中因溶液颜色、澄清度、含量、杂质、无菌、可见异物等不合格品需返工制备的问题提供了良好的解决途径。
Claims (8)
1.一种舒巴坦钠的纯化方法,其特征在于,包括以下步骤:
(a)将舒巴坦钠待纯化品加入到水和有机溶剂的混合液中,搅拌溶清得到溶解液,所述有机溶剂为甲基异丁基酮、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈和异丙醇中的一种或多种的混合物;
(b)向步骤(a)所得溶解液中加入碱性pH调节剂,调节pH=6.5-7.5,然后加入活性炭,脱色后过滤;
(c)在步骤(b)所得滤液中加入酸性pH调节剂,调节pH=5.0-6.0;
(d)向步骤(c)溶液中流加有机溶剂,所述有机溶剂为甲基异丁基酮、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈和异丙醇中的一种或多种的混合物,之后降温至5-15℃,搅拌养晶0.5-1h,过滤,洗涤,干燥即得舒巴坦钠粉体。
2.根据权利要求1所述的舒巴坦钠的纯化方法,其特征在于,步骤(a)中,所述水和有机溶剂的混合液中水∶有机溶剂=1-3 ml∶1ml,所述舒巴坦钠待纯化品∶水=1g∶1-5ml。
3.根据权利要求1所述的舒巴坦钠的纯化方法,其特征在于,步骤(a)中,溶解温度为20-50℃。
4.根据权利要求1所述的舒巴坦钠的纯化方法,其特征在于,步骤(b)中,所述碱性pH调节剂为碳酸氢钠溶液、碳酸钠溶液、氨水、三乙胺、氢氧化钠溶液中的一种。
5.根据权利要求1所述的舒巴坦钠的纯化方法,其特征在于,步骤(b)中,所述活性炭用量为舒巴坦钠待纯化品重量的1%-5%,脱色时间为0.5-1h。
6.根据权利要求1所述的舒巴坦钠的纯化方法,其特征在于,步骤(b)中,脱色过滤后,用水洗涤滤饼,合并滤液,所述洗涤水用量为舒巴坦钠待纯化品重量的1%-5%。
7.根据权利要求1所述的舒巴坦钠的纯化方法,其特征在于,步骤(c)中,所述酸性pH调节剂为盐酸。
8.根据权利要求1所述的舒巴坦钠的纯化方法,其特征在于,步骤(d)中,所述有机溶剂用量∶舒巴坦钠待纯化品=6-10 ml∶1g,流加有机溶剂时温度控制为30-50℃。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112062779A (zh) * | 2020-08-11 | 2020-12-11 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种舒巴坦钠的制备方法 |
CN116041147A (zh) * | 2022-12-27 | 2023-05-02 | 苏州东瑞制药有限公司 | 一种舒巴坦钠生产中乙醇回收的方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1751751A (zh) * | 2005-09-07 | 2006-03-29 | 华北制药集团有限责任公司 | 一种即配型输液 |
US20090074839A1 (en) * | 1997-01-22 | 2009-03-19 | Marton Milankovits | Pharmaceutical Compositions Primarily for the Treatment and Prevention of Genitourinary Infections and their Extragenital Complications |
CN104644640A (zh) * | 2015-01-27 | 2015-05-27 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针的制备方法 |
CN105853441A (zh) * | 2016-04-05 | 2016-08-17 | 海南合瑞制药股份有限公司 | 一种头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物 |
CN106699774A (zh) * | 2016-12-30 | 2017-05-24 | 淄博鑫泉医药技术服务有限公司 | 舒巴坦钠的制备方法 |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090074839A1 (en) * | 1997-01-22 | 2009-03-19 | Marton Milankovits | Pharmaceutical Compositions Primarily for the Treatment and Prevention of Genitourinary Infections and their Extragenital Complications |
CN1751751A (zh) * | 2005-09-07 | 2006-03-29 | 华北制药集团有限责任公司 | 一种即配型输液 |
CN104644640A (zh) * | 2015-01-27 | 2015-05-27 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针的制备方法 |
CN105853441A (zh) * | 2016-04-05 | 2016-08-17 | 海南合瑞制药股份有限公司 | 一种头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物 |
CN106699774A (zh) * | 2016-12-30 | 2017-05-24 | 淄博鑫泉医药技术服务有限公司 | 舒巴坦钠的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
国家药典委员会编: "《中华人民共和国药典2010年版 第一增补本》", 31 August 2012 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112062779A (zh) * | 2020-08-11 | 2020-12-11 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种舒巴坦钠的制备方法 |
CN112062779B (zh) * | 2020-08-11 | 2021-07-30 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种舒巴坦钠的制备方法 |
CN116041147A (zh) * | 2022-12-27 | 2023-05-02 | 苏州东瑞制药有限公司 | 一种舒巴坦钠生产中乙醇回收的方法 |
CN116041147B (zh) * | 2022-12-27 | 2024-04-12 | 苏州东瑞制药有限公司 | 一种舒巴坦钠生产中乙醇回收的方法 |
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