JPH07330726A - インドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】選択的な尿道筋収縮抑制作用を有し、血圧に対
する影響の少ない排尿困難治療剤として有用な新規なイ
ンドール誘導体およびその薬理学的に許容される塩を提
供する。 【構成】 【化１】 （Ｒは脂肪族アシル基、アルキル基であり、R¹およびR²
は水素、アルキル基、但し、Ｒが脂肪族アシル基のとき
はR¹およびR²は水素であり、R³はアルキル基）のインド
ール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。例えば4-
〔5-〔2-〔2-（2-イソプロポキシフェノキシ）エチルア
ミノ〕プロピル〕 -7-（N-メチルカルバモイル）インド
ール -1-イル〕酪酸エチルであり、4-〔5-〔2-〔2-（2-
イソプロポキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
-7-（N-メチルカルバモイル）インドリン -1-イル〕酪
酸エチルを蟻酸アンモニウムの存在下、パラジウム炭素
で処理することにより製する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬品として有用なイン
ドール誘導体に関するものである。

【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は選択的な
尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、強い血圧低下作用また
は起立性低血圧を惹起することなく尿道内圧を低下さ
せ、排尿困難治療剤として有用な、一般式

【０００３】

【化９】

【０００４】（式中のＲは脂肪族アシル基、ヒドロキシ
アルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基、置換基と
して低級アルコキシ基，カルボキシ基，低級アルコキシ
カルボニル基またはモノまたはジ低級アルキル置換カル
バモイル基を有する低級アルキル基、R¹およびR²はそれ
ぞれ水素原子または低級アルキル基であり、但し、Ｒが
脂肪族アシル基である場合は、R¹とR²はともに水素原子
であり、R³は置換基として１個ないしそれ以上のハロゲ
ン原子を有していてもよい低級アルキル基である）で表
されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容され
る塩に関するものである。

【０００５】

【従来の技術】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるイ
ンドール誘導体は文献未記載の新規な化合物であり、こ
のような化合物が尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、尿道
内圧低下作用を示すことは全く報告されていない。ま
た、尿道内圧低下作用を有する排尿困難治療剤として塩
酸プラゾシン（塩酸１−（４−アミノ−６，７−ジメト
キシ−２−キナゾリニル）−４−（２−フロイル）ピペ
ラジン）が市販されているが、塩酸プラゾシンは同時に
血圧低下作用も有するため、例えば、起立性低血圧等を
惹起するという副作用が報告されており、患者、特に老
人には慎重な服用が要求される等の使用上の問題点が指
摘されている。

【０００６】このように、尿道内圧低下作用を主薬効と
する排尿困難治療剤は、副作用として強い血圧低下作用
を示すため、選択的に尿道平滑筋の収縮を抑制し、強い
血圧低下作用または起立性低血圧を惹起することのない
新しいタイプの排尿困難治療剤の開発が強く嘱望されて
いる。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、選択
的な尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、血圧に対して影響
が少なく、強い血圧低下作用または起立性低血圧を惹起
することのない排尿困難治療剤として有用である新規な
インドール誘導体を提供することである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは選択的な尿
道平滑筋収縮抑制作用を有し排尿困難治療剤として有用
な化合物を見い出すべく鋭意研究した結果、前記一般式
（Ｉ）で表されるある種のインドール誘導体が、強力な
尿道内圧低下作用を発揮し、さらにまた、血圧低下作用
が緩和であるという知見を得、本発明を成すに至った。

【０００９】ここで、本発明の一般式（Ｉ）で表される
化合物について低級アルキルとは炭素数１〜６の直鎖状
および分枝状のアルキルを、ヒドロキシアルキルとは水
酸基を有し、但し、該水酸基はα位以外の位置に存す
る、炭素数２〜６の直鎖状および分枝状のアルキルを、
低級アルコキシとは炭素数１〜６の直鎖状および分枝状
のアルコキシを、脂肪族アシルとは炭素数２〜７からな
る直鎖状および分枝状のアルキルカルボン酸または炭素
数３〜７からなる直鎖状および分枝状のアルケニルカル
ボン酸のアシルを、脂肪族アシルオキシアルキルとは上
記脂肪族アシル基で置換された水酸基を有し、但し、該
脂肪族アシルオキシ基はα位以外の位置に存する、炭素
数４〜１３のアルキルカルボニルオキシアルキルをそれ
ぞれいう。さらに、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子等をそれぞれいう。

【００１０】本発明の一般式（Ｉ）で表されるインドー
ル誘導体は新規な化合物であり、以下のようにして製造
することができる。

【００１１】すなわち、本発明の一般式（Ｉ）で表され
る化合物のうち、一般式

【００１２】

【化１０】

【００１３】（式中のR⁵はヒドロキシアルキル基、脂肪
族アシルオキシアルキル基、置換基として低級アルコキ
シ基，カルボキシ基，低級アルコキシカルボニル基また
はモノまたはジ低級アルキル置換カルバモイル基を有す
る低級アルキル基であり、R¹、R²およびR³は前記と同じ
意味をもつ）で表される化合物は、一般式

【００１４】

【化１１】

【００１５】（式中のR⁶は保護基で保護されたヒドロキ
シアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基、置換基
として低級アルコキシ基，カルボキシ基，低級アルコキ
シカルボニル基を有する低級アルキル基であり、Ｂｏｃ
はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、R¹、R²およ
びR³は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物を、必
要に応じ、一般式

【００１６】 ＮＨＲ⁷ Ｒ⁸ (III)

【００１７】（式中のR⁷は水素原子または低級アルキル
基であり、R⁸は低級アルキル基である）で表されるアミ
ン類と反応させてアミド化した後、さらに必要に応じ、
常法に従い水酸基の保護基を除去するか、加水分解した
後、トリフルオロ酢酸または濃塩酸等の試薬により得ら
れた化合物の Boc基を除去することにより、一般式

【００１８】

【化１２】

【００１９】（式中のR¹、R²、R³およびR⁵は前記と同じ
意味をもつ）で表される化合物を得た後、さらに、蟻酸
アンモニウムの存在下、パラジウム炭素で処理すること
により製造することができる。

【００２０】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の
うち、一般式

【００２１】

【化１３】

【００２２】（式中のR⁹は脂肪族アシル基であり、R³は
前記と同じ意味をもつ）で表される化合物は、一般式

【００２３】

【化１４】

【００２４】（式中のR³、R⁹およびＢｏｃは前記と同じ
意味をもつ）で表される化合物を濃塩酸で処理すること
により製造することができる。

【００２５】上記製造方法において用いられる前記一般
式（ＩＩ）で表される化合物は、一般式

【００２６】

【化１５】

【００２７】（式中のR¹、R²、R³およびＢｏｃは前記と
同じ意味をもつ）で表される化合物と、一般式

【００２８】 Ｒ¹⁰− Ａ (VII）

【００２９】（式中のR¹⁰ は保護基で保護されたヒドロ
キシアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基、置換
基として低級アルコキシ基，低級アルコキシカルボニル
基を有する低級アルキル基であり、Ａはハロゲン原子、
４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基またはメタンス
ルホニルオキシ基である）で表される化合物とを反応さ
せ、必要に応じて、常法に従い、水酸基の保護基を除去
するか、常法に従い加水分解し、さらに必要に応じてＯ
−アシル化することにより製造することができる。

【００３０】上記製造方法において用いられる前記一般
式（ＶＩ）で表される化合物のうち、一般式

【００３１】

【化１６】

【００３２】（式中のR³、R⁷、R⁸およびＢｏｃは前記と
同じ意味をもつ）で表される化合物は、一般式

【００３３】

【化１７】

【００３４】（式中のR³およびＢｏｃは前記と同じ意味
をもつ）で表される化合物と、一般式

【００３５】 Ｒ⁹ −ＯＨ (VIII)

【００３６】（式中のR⁹は前記と同じ意味をもつ）で表
されるカルボン酸またはそれらの反応性官能的誘導体と
を、必要に応じ、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、１，１’−カルボニルジイミダゾール、オキシ塩
化リンまたは三塩化リン等の縮合剤の存在下反応させ、
一般式

【００３７】

【化１８】

【００３８】（式中のR³、R⁹およびＢｏｃは前記と同じ
意味をもつ）で表される化合物を得、次いで、濃塩酸で
処理した後、一般式（ＩＩＩ）で表されるアミン類と
１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，１’−
カルボニルジイミダゾール、オキシ塩化リンまたは三塩
化リン等の縮合剤の存在下反応させ、一般式

【００３９】

【化１９】

【００４０】（式中のR³、R⁷およびR⁸は前記と同じ意味
をもつ）で表される化合物を得、さらに、得られた化合
物を、常法に従いＢｏｃ化試薬を用いて、Ｂｏｃ化する
ことにより製造することができる。

【００４１】上記製造方法において、カルボン酸の反応
性官能的誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、混合
酸無水物、活性エステル、活性アミド等を挙げることが
できる。

【００４２】上記製造方法において用いられる前記一般
式（ＶＩ）で表される化合物のうち、一般式

【００４３】

【化２０】

【００４４】（式中のR³、R⁸およびＢｏｃは前記と同じ
意味をもつ）で表される化合物は、前記一般式（ＩＸ）
で表される化合物を、炭酸カリウムの存在下反応させ、
閉環させることにより得られる、一般式

【００４５】

【化２１】

【００４６】（式中のR¹¹ は低級アルキル基であり、R³
およびＢｏｃは前記と同じ意味をもつ）で表される化合
物を、一般式

【００４７】 Ｒ⁸ −Ｘ (XII)

【００４８】（式中のＸは臭素原子または沃素原子であ
り、R⁸は前記と同じ意味をもつ）で表されるアルキル化
剤と反応させた後、例えば、水酸化ベンジルトリメチル
アンモニウムメタノール溶液（４０％）のような塩基と
処理し、一般式

【００４９】

【化２２】

【００５０】（式中のR³、R⁸、R⁹およびＢｏｃは前記と
同じ意味をもつ）で表される化合物を得た後、苛性ソー
ダ等で処理し脱アシル化することにより製造することが
できる。

【００５１】上記製造方法において用いられる前記一般
式（Ｖ）で表される化合物は、前記一般式（ＶＩｂ）で
表される化合物を、蟻酸アンモニウムの存在下、パラジ
ウム炭素で処理することにより得られる、一般式

【００５２】

【化２３】

【００５３】（式中のR³およびＢｏｃは前記と同じ意味
をもつ）で表される化合物を、前記一般式（ＶＩＩＩ）
で表されるカルボン酸またはそれらの反応性官能的誘導
体とを、必要に応じ、１，３−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾール、オキ
シ塩化リンまたは三塩化リン等の縮合剤の存在下反応さ
せることにより製造することができる。上記製造方法に
おいて用いられる前記一般式（ＶＩｂ）で表される化合
物は、一般式

【００５４】

【化２４】

【００５５】（式中のR³は前記と同じ意味をもつ）で表
される化合物を、常法に従い、Ｂｏｃ化試薬を用いてＢ
ｏｃ化することにより得られる、一般式

【００５６】

【化２５】

【００５７】（式中のR³およびＢｏｃは前記と同じ意味
をもつ）で表される化合物を得た後、常法に従い、苛性
ソーダ等で処理し脱アセチル化して、一般式

【００５８】

【化２６】

【００５９】（式中のR³およびＢｏｃは前記と同じ意味
をもつ）で表される化合物を得、次いで、苛性ソーダ存
在下、過酸化水素で処理することにより製造することが
できる。

【００６０】上記製造方法において用いられる前記一般
式（ＸＶ）で表される化合物は、式

【００６１】

【化２７】

【００６２】で表される化合物と２−ブロモプロピオン
酸ハライドとをルイス酸の存在下反応させるか同様の条
件下プロピオン酸ハライドと反応させた後、例えば、三
臭化水素酸ピロリドン等のブロム化剤を用いてブロム化
することにより、式

【００６３】

【化２８】

【００６４】で表される化合物を得、フタルイミドカリ
ウムと反応させ、式

【００６５】

【化２９】

【００６６】で表される化合物とし、トリエチルシラン
等の還元剤で還元することにより、式

【００６７】

【化３０】

【００６８】で表される化合物に変換した後、Ｎ−ブロ
モスクシンイミド等のブロム化剤でブロム化して、式

【００６９】

【化３１】

【００７０】で表される化合物を得、さらにシアン化銅
を用いて反応を行い、式

【００７１】

【化３２】

【００７２】で表される化合物を得た後、ヒドラジン一
水和物で処理し、式

【００７３】

【化３３】

【００７４】で表される化合物に変換し、次いで、一般
式

【００７５】

【化３４】

【００７６】（式中のR³は前記と同じ意味をもつ）で表
される化合物と反応させることにより製造することがで
きる。

【００７７】上記製造方法において用いられる前記一般
式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＩＩ）
および（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物は、市販品とし
て入手するか、公知の方法により製造することができ
る。

【００７８】上記製造方法において用いられる前記一般
式（ＸＸＶ）で表される化合物は、市販品または相当す
るメチルエーテル誘導体を例えば、三臭化ホウ素等によ
り分解することにより得られる、一般式

【００７９】

【化３５】

【００８０】（式中のR³は前記と同じ意味をもつ）で表
される化合物を２−クロロエタノールまたは２−ブロモ
エタノールと反応させ、一般式

【００８１】

【化３６】

【００８２】（式中のR³は前記と同じ意味をもつ）で表
される化合物を得、次いで、メタンスルホニルクロリド
と反応させることにより製造することができる。

【００８３】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物は、北田真一郎らの試験 (J. Smooth Muscle Res., 2
7(4), 254 (1991)) に準拠した方法で実施した、ラット
を用いたin vivo の試験において、概ね 0.9〜５μg/kg
の用量でフェニレフリン（30μg/kg) による尿道の収縮
から生じる尿道内圧の上昇を50％阻害する活性を示し
た。例えば、（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）
−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕イン
ドール−７−カルボキサミドは1.8 μg/kgで、５−〔７
−カルバモイル−５−〔２−〔２−（２−イソプロポキ
シフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕インドール−
１−イル〕ペンタン酸エチルは1.4 μg/kgで、４−〔５
−〔２−〔２−（２−ブトキシフェノキシ）エチルアミ
ノ〕プロピル〕−７−（Ｎ−メチルカルバモイル）イン
ドール−１−イル〕酪酸エチルは3.5 μg/kgで、４−
〔５−〔２−〔２−（２−イソプロポキシフェノキシ）
エチルアミノ〕プロピル〕−７−（Ｎ−メチルカルバモ
イル）インドール−１−イル〕酪酸エチルは1.4 μg/kg
で、４−〔７−カルバモイル−５−〔２−〔２−（２−
イソプロポキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
インドール−１−イル〕酪酸エチルは0.97μg/kgで、
（Ｒ）−４−〔７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）
−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕イン
ドール−１−イル〕酪酸エチルは1.2 μg/kgでそれぞれ
50％阻害活性を示した。同様にして、現在排尿困難症の
治療に使用されている塩酸プラゾシンについて試験を行
った結果、4.0 μg/kgで同様の効果が確認された。

【００８４】被検化合物を大腿静脈から静脈内投与した
ラットにおける通常行われる in vivoでの血圧測定試験
において、塩酸プラゾシンが２μg/kg程度で10％血圧降
下作用を示したのに対し、本発明の化合物は約５〜１１
０μg/kgで10％血圧降下作用を示した。例えば、（Ｒ）
−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−〔２−〔２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドール−７−カルボ
キサミドは１８μg/kg程度で、５−〔７−カルバモイル
−５−〔２−〔２−（２−イソプロポキシフェノキシ）
エチルアミノ〕プロピル〕インドール−１−イル〕ペン
タン酸エチルは４４μg/kg程度で、４−〔５−〔２−
〔２−（２−ブトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロ
ピル〕−７−（Ｎ−メチルカルバモイル）インドール−
１−イル〕酪酸エチルは１０９μg/kg程度で、４−〔５
−〔２−〔２−（２−イソプロポキシフェノキシ）エチ
ルアミノ〕プロピル〕−７−（Ｎ−メチルカルバモイ
ル）インドール−１−イル〕酪酸エチルは４５μg/kg程
度で、４−〔７−カルバモイル−５−〔２−〔２−（２
−イソプロポキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピ
ル〕インドール−１−イル〕酪酸エチルは２０μg/kg程
度で、（Ｒ）−４−〔７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピ
ル〕インドール−１−イル〕酪酸エチルは２６μg/kg程
度でそれぞれ同様の作用を示した。このように、本発明
の化合物は、強力な尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、一
般的に尿道内圧を低下させる作用に比して、血圧降下に
及ぼす影響が軽微であり、尿道平滑筋収縮抑制作用を発
現する投与量での血圧低下作用は極めて緩和である。例
えば、塩酸プラゾシンと比較した場合、尿道平滑筋に対
する作用は血管に対して数倍以上の良好な選択性を示
し、中には10倍ないし30倍以上の卓越した選択性を示す
化合物もあり、強力な血圧低下または起立性低血圧を惹
起することのない排尿困難治療剤として非常に有用な化
合物である。

【００８５】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物は少なくとも１個の不斉炭素を有しており、それぞれ
の不斉炭素において（Ｒ）配置および（Ｓ）配置の２つ
の立体配置が存在するが、本発明においてはいずれの配
置の化合物を使用してもよく、またそれらの混合物を使
用してもよい。

【００８６】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物において、相当する光学活性体は、出発原料として光
学活性体を用いて反応させるか、製造工程の途中で適宜
常法に従い光学分割し、その後得られた光学活性体を用
いて同様にして反応させるか、または最終工程で相当す
るラセミ体を常法に従い光学分割することにより製造す
ることができる。例えば、前記一般式（ＸＶ）で表され
る化合物を常法に従い、例えば、（−）または（＋）−
マンデル酸等を用いて光学分割することにより、その光
学活性体を分離し、以後得られた光学活性体を用いて同
様にして反応させることにより、本発明の前記一般式
（Ｉ）で表される化合物の光学活性体を製造することが
できる。

【００８７】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物のうち、不飽和結合を有するものには、ＥおよびＺの
幾何学異性が存在するが、本発明においてはいずれを使
用してもよい。

【００８８】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物において、尿道内圧低下作用に比して血圧低下作用が
緩和である、すなわち、尿道平滑筋に対する選択性の高
い化合物が好ましい。

【００８９】本発明の化合物が有する置換基として、置
換基Ｒにおいては脂肪族アシル基、ヒドロキシアルキル
基、置換基として低級アルコキシ基，モノ低級アルキル
置換カルバモイル基または低級アルコキシカルボニル基
を有する低級アルキル基が好ましく、置換基R³において
はエチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、
２，２，２−トリフルオロエチル基等の１個ないしそれ
以上のハロゲン原子を有していてもよい炭素数２〜４の
アルキル基が好ましく、具体的には、１−（３−ヒドロ
キシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕
プロピル〕インドール−７−カルボキサミド、５−〔７
−カルバモイル−５−〔２−〔２−（２−イソプロポキ
シフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕インドール−
１−イル〕ペンタン酸エチル、４−〔５−〔２−〔２−
（２−ブトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
−７−（Ｎ−メチルカルバモイル）インドール−１−イ
ル〕酪酸エチル、４−〔５−〔２−〔２−（２−イソプ
ロポキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕−７−
（Ｎ−メチルカルバモイル）インドール−１−イル〕酪
酸エチル、４−〔７−カルバモイル−５−〔２−〔２−
（２−イソプロポキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロ
ピル〕インドール−１−イル〕酪酸エチル、４−〔７−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−５−〔２−〔２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドール−１−イル〕
酪酸エチル、４−〔５−〔２−〔２−（２−エトキシフ
ェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕−７−（Ｎ−メチ
ルカルバモイル）インドール−１−イル〕酪酸エチル、
１−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−
５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−
インドールカルボキサミド、４−〔７−カルバモイル−
５−〔２−〔２−（２−イソプロポキシフェノキシ）エ
チルアミノ〕プロピル〕インドール−１−イル〕−Ｎ−
メチル酪酸アミド、５−〔２−〔２−（２−エトキシフ
ェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕−１−（２−メト
キシエチル）インドール−７−カルボキサミド、１−ブ
チリル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピ
ル〕インドール−７−カルボキサミド等を挙げることが
できる。

【００９０】さらに、置換基Ｒが３−エトキシカルボニ
ルプロピル基、４−エトキシカルボニルブチル基または
３−ヒドロキシプロピル基である化合物が特に好まし
く、そのような化合物としては、例えば、１−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルア
ミノ〕プロピル〕インドール−７−カルボキサミド、５
−〔７−カルバモイル−５−〔２−〔２−（２−イソプ
ロポキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕インド
ール−１−イル〕ペンタン酸エチル、４−〔５−〔２−
〔２−（２−ブトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロ
ピル〕−７−（Ｎ−メチルカルバモイル）インドール−
１−イル〕酪酸エチル、４−〔５−〔２−〔２−（２−
イソプロポキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
−７−（Ｎ−メチルカルバモイル）インドール−１−イ
ル〕酪酸エチル、４−〔７−カルバモイル−５−〔２−
〔２−（２−イソプロポキシフェノキシ）エチルアミ
ノ〕プロピル〕インドール−１−イル〕酪酸エチル、４
−〔７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−５−〔２
−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドール−１
−イル〕酪酸エチル等を挙げることができる。

【００９１】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるイン
ドール誘導体は、常法に従い、薬理学的に許容される塩
とすることができる。

【００９２】薬理学的に許容される塩としては、例え
ば、カルボキシ基を有する化合物はナトリウム、カリウ
ム、カルシウム等のような無機塩基との塩、モルホリ
ン、ピペリジンなどの有機アミンとの塩に変換すること
ができる。また、本発明の化合物は、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、コハク酸、酒
石酸、２，４−ジメチルベンゼンスルホン酸、２，５−
ジメチルベンゼンスルホン酸、２，４，６−トリメチル
ベンゼンスルホン酸、（＋）−カンファースルホン酸、
（−）−カンファースルホン酸、４−クロロベンゼンス
ルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１−ブタンスル
ホン酸、フマル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等と
の酸付加塩に変換することができる。これらの薬理学的
に許容される塩もフリー体と同様に選択的な尿道平滑筋
収縮抑制作用を有し、強力な血圧低下作用または起立性
低血圧を惹起することのない排尿困難治療剤として有用
である。

【００９３】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるイン
ドール誘導体およびその塩を実際の治療に用いる場合、
適当な医薬品組成物、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カ
プセル剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口的に
投与される。これらの医薬品組成物は一般の調剤におい
て行われる製剤学的方法により調製することができる。

【００９４】その投与量は対象となる患者の性別、年
齢、体重、症状の度合などによって適宜決定されるが、
経口投与の場合、概ね成人１日当たり 0.5〜500 mg、非
経口投与の場合、概ね成人１日当たり0.05〜100 mgの範
囲内で投与される。

【００９５】

【実施例】本発明の内容を以下の参考例および実施例で
さらに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中
の化合物の融点はすべて未補正である。

【００９６】参考例 １ 1-アセチル−５−（２−アミノプロピル）インドリン−
７−カルボニトリル １，２−ジクロロエタン 500mlに塩化アルミニウム 200
gを懸濁した液に、０℃攪拌下２−ブロモプロピオニル
ブロミド 140.3 gを加えた後、30分攪拌した。この反応
液に０℃攪拌下１−アセチルインドリン 80 g を１，２
−ジクロロエタン 500mlに溶かした溶液を１時間かけて
滴下後、室温で３時間攪拌した。反応液を氷水 2000 ml
に注ぎ、30分攪拌後有機層を分取した。水層を塩化メチ
レン 500mlで２回抽出後、先の有機層と合わせ２N 塩酸
500mlで２回、水 500mlで２回、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液 500mlで２回、水 500mlで１回順次洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、残留結晶に酢酸エチル250ml を加え結晶を細かくし
たのち、ヘキサン 250mlを加え、ろ取後乾燥し、融点 1
40〜142 ℃の１−アセチル−５−（２−ブロモプロピオ
ニル）インドリン131.7 g を得た。

【００９７】IR (KBr): νC=O 1675, 1660 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.89(3H, d, J=6.4Hz), 2.27(3H, s), 3.26(2H, t,
J=8.4Hz), 4.14(2H,t, J=8.4Hz), 5.27(1H, q, J=6.4H
z), 7.87(1H, s), 7.89(1H, d,J=8.4Hz), 8.26(1H, d,
J=8.4Hz)

【００９８】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 1700 mlに
１−アセチル−５−（２−ブロモプロピオニル）インド
リン 260 g及びフタルイミドカリウム 163g を加え、攪
拌下100℃で40分間反応させた。反応液を水 5000ml に
注ぎ、析出する白色結晶をろ取し、水 1000 mlで洗った
のち乾燥し、融点 207〜210 ℃の１−アセチル−５−
（２−フタルイミドプロピオニル）インドリン 273.6 g
を得た。

【００９９】IR (KBr): νC=O 1778, 1708, 1666 cm
^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.71(3H, d, J=7.1Hz), 2.21(3H, s), 3.15 -3.25
(2H, m), 4.07(2H,t, J=8.5Hz), 5.61(2H, q, J=7.1H
z), 7.63(1H, d, J=8.7Hz), 7.65-7.70(2H, m), 7.75-
7.85(2H, m), 8.13(1H, d, J=8.7Hz)

【０１００】トリフルオロ酢酸 818ｇに１−アセチル−
５−（２−フタルイミドプロピオニル）インドリン 260
gを溶かした溶液に、氷冷攪拌下トリエチルシラン 192
gを加えた。この混合物を50℃で１時間攪拌した。反応
液を減圧下に濃縮したのち、残留物を氷水 1500 ml中に
攪拌下注ぎ、更に酢酸エチル 250 ml を加えた。更にヘ
キサン 1000 mlを加えると白濁し始めたのち結晶が析出
した。この混合物を20分間攪拌後、結晶をろ取し、ヘキ
サン 500mlで洗ったのち減圧乾燥し、融点 204〜207 ℃
の１−アセチル−５−（２−フタルイミドプロピル）イ
ンドリン 229.7gを得た。

【０１０１】IR (KBr): νC=O 1708, 1659 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.51(3H, d, J=6.9Hz), 2.17(3H, s), 2.90-3.20(3
H, m), 3.29(1H,dd, J=13.8, 9.4Hz), 3.99(2H, t, J=
8.4Hz), 4.50-4.70(1H, m), 6.96(1H, d, J=8.4Hz), 7.
02(1H, s), 7.60-7.85(4H, m), 8.00(1H, d, J=7.9Hz)

【０１０２】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 3100ml に
１−アセチル−５−（２−フタルイミドプロピル）イン
ドリン 218 gを懸濁したのち、Ｎ−ブロムスクシンイミ
ド145.0gを加え攪拌下に50℃で１時間反応させた。反応
液に攪拌下亜硫酸ナトリウム７水和物 55.5gの水 560ml
溶液を加えた。この混合物を氷水4000mlに攪拌下ゆっく
り注ぎ、析出した白色結晶をろ取後、水 1000ml で２回
洗ったのち、減圧乾燥し、融点 178〜182 ℃の１−アセ
チル−７−ブロモ−５−（２−フタルイミドプロピル）
インドリン 228.7 gを得た。

【０１０３】IR (KBr): νC=O 1701, 1673 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.51(3H, d, J=6.9Hz), 2.23(3H, s), 2.90-3.00(2
H, m), 3.05(1H,dd, J=13.9, 7.1Hz), 3.26(1H, dd, J=
13.9, 8.9Hz), 4.10(2H, t, J=7.5Hz), 4.55-4.65(1H,
m), 7.04(1H, s), 7.21(1H, s), 7.65-7.85(4H, m)

【０１０４】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 1200ml に
１−アセチル−７−ブロモ−５−（２−フタルイミドプ
ロピル）インドリン 215g を懸濁した後、シアン化銅 4
9.6gを加え攪拌下に70℃で40分間反応させた。反応液を
28％水酸化アンモニウム 177g 、29％塩化アンモニウム
水溶液 8800ml 及び塩化メチレン 2000ml の混液に攪拌
下に注ぎ、４時間激しく攪拌後、不溶物をろ去し有機層
を分取した。得られた有機層を飽和食塩水 500mlで洗っ
たのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒
を留去した。残留結晶に酢酸エチル 300mlを加え攪拌し
た後、ヘキサン250mlを加え結晶をろ取後、メタノール
300mlで洗い減圧下に乾燥し、融点 207〜209 ℃の１−
アセチル−５−（２−フタルイミドプロピル）インドリ
ン−７−カルボニトリル 127.8 gを得た。

【０１０５】IR (KBr): νCN 2228 cm ^-1 νC=O 1707, 1673 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.52(3H, d, J=6.9Hz), 2.27(3H, s), 3.00-3.15(3
H, m), 3.35(1H,dd, J=13.9, 9.4Hz), 4.09(2H, t, J=
8.4Hz), 4.50-4.70(1H, m), 7.27(1H, s), 7.28(1H,
s), 7.65-7.85(4H, m)

【０１０６】メタノール 630mlに１−アセチル−５−
（２−フタルイミドプロピル）インドリン−７−カルボ
ニトリル 50.0gを懸濁したのち、ヒドラジン１水和物 2
0.1gを加えた。この混合物を攪拌下３時間加熱還流し、
冷却後イソプロパノール 500mlを加え析出結晶をセライ
トを用いてろ去した。結晶をイソプロパノール 500mlで
２回洗い、ろ液を合わせ減圧下に濃縮した。残留物にイ
ソプロパノール 300mlを加え不溶物をセライトを用いて
ろ去し、不溶物をイソプロパノール 300mlで洗ったの
ち、ろ液を合わせ減圧下に濃縮した。次いで、残留物に
塩化メチレン 300mlを加え不溶物をセライトを用いてろ
去し、不溶物を塩化メチレン 100mlで洗った。ろ液を合
わせ減圧下に濃縮後、更に残留物にトルエン 300mlを加
え減圧下に濃縮乾固した。残留物を室温減圧下に15時間
乾燥し、融点 94 〜96℃の１−アセチル−５−（２−ア
ミノプロピル）インドリン−７−カルボニトリル 32.4
g を得た。

【０１０７】IR (KBr): νNH 3375 cm ^-1 νCN 2220 cm ^-1 νC=O 1670 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.11(3H, d, J=6.4Hz), 2.32(3H, s), 2.51(1H, d
d, J=13.4, 7.9Hz),2.67(1H, dd, J=13.4, 5.4Hz), 3.0
5 -3.25(3H, m), 4.15(2H, t, J=7.9Hz), 7.25(1H, s),
7.30 (1H, s)

【０１０８】参考例 ２ メタンスルホン酸２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェノキシ〕エチル ２−メトキシフェノール 93.1g、１，１，１−トリフル
オロ−２−ヨードエタン 105.0g 及び炭酸カリウム 10
3.6g をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 1000ml中に加
え、130 ℃攪拌下に22時間反応させた。反応液に室温攪
拌下水 1000ml を加えトルエン1000 ml で３回抽出後、
有機層を２N 水酸化ナトリウム水溶液 500mlで２回、水
500mlで２回順次洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物を減圧蒸留
し、沸点 89 〜93℃／13mmHg、淡黄色の１−メトキシ−
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン8
2.7 gを得た。

【０１０９】NMR (CDCl₃) δ: 3.86(3H, s), 4.38(2H, q, J=8.4Hz), 6.85-7.10(4
H, m)

【０１１０】１−メトキシ−２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）ベンゼン 112g を塩化メチレン 230ml
に溶かし、氷冷攪拌下に三臭化ホウ素 62ml と塩化メチ
レン110mlの混液を２時間かけて滴下後１時間反応させ
た。反応液を氷水 1000ml にゆっくり注ぎ炭酸水素ナト
リウム約 160 gで中和後、不溶物をろ去し、ろ液を酢酸
エチル 1000ml で３回抽出後、水 500 ml で２回洗い無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、融点49〜50℃の２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノール 100.5g を得た。

【０１１１】IR (KBr): νOH 3310 cm ^-1 NMR (CDCl₃) δ: 4.41(2H, q, J=8.1Hz), 5.52(1H, s), 6.80-6.90(2
H, m), 6.95-7.00(2H, m)

【０１１２】２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）フェノール 100.5g をエタノール210mlに溶かした
溶液に室温攪拌下に炭酸カリウム 188g 及び２−クロロ
エタノール 55ml を加えた。この混合物を攪拌下50℃で
19時間反応させた。反応液に室温攪拌下水 1000ml を加
え酢酸エチル 1000ml で２回抽出した。有機層を水 500
mlで２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下に溶媒を留去後、残留物を減圧蒸留し、沸点85〜87
℃／0.1mmHg 、無色の２−〔２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）フェノキシ〕エタノール 115g を得
た。

【０１１３】IR (neat): νOH 3400 cm ^-1 NMR (CDCl₃) δ: 2.32(1H, t, J=6.4Hz), 3.90-4.25(4H, m), 4.39(2
H, q, J=8.4Hz),6.90-7.15(4H, m)

【０１１４】２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エタノール115g を塩化メチレン
440 ml に溶かした溶液に、氷冷攪拌下トリエチルアミ
ン74.6ml を加え、次いでメタンスルホニルクロリド 3
9.6ml の塩化メチレン 50ml溶液を30分かけて滴下し
た。反応液を室温で２時間攪拌後、塩化メチレン 300ml
と水 1000ml を加え、有機層を分取した。この有機層を
１N 塩酸 200 ml 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 200
ml及び水200 mlで順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物にヘキサン 500
mlを加え、結晶化させ、融点 40.5 〜42.0℃のメタンス
ルホン酸２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）フェノキシ〕エチル 145 gを得た。

【０１１５】IR (KBr): νSO₂ 1355, 1130 cm ^-1 NMR (CDCl₃) δ: 3.11(3H, s), 4.20-4.30(2H, m), 4.38(2H, q, J=
8.3Hz), 4.55-4.65(2H, m), 6.90-7.10(4H, m)

【０１１６】参考例 ３ １−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕インドリン−７−カルボニトリル １−アセチル−５−（２−アミノプロピル）インドリン
−７−カルボニトリル18.85 gとメタンスルホン酸２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチル 24.34g をエタノール 155mlに溶かし、炭酸
水素ナトリウム7.81gを加え24時間加熱還流させた。反
応液に水１ lを加えジエチルエーテルで抽出したのち、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／
１）で精製し、融点64〜65℃の１−アセチル−５−〔２
−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７
−カルボニトリル 23.48g を得た。

【０１１７】IR (KBr): νNH 2931 cm ^-1 νCN 2221 cm ^-1 νC=O 1673 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.06(3H, d, J=6.4Hz), 2.31(3H, s), 2.56(1H, d
d, J=13.2, 6.9Hz),2.75(1H, dd, J=13.2, 6.4Hz), 2.9
0-3.20(5H, m), 4.00-4.20(4H,m), 4.33(2H, q, J=8.4H
z), 6.80-7.20(4H, m), 7.24(1H, s), 7.30(1H, s)

【０１１８】参考例 ４ 参考例３と同様にして表の化合物を製造した。

【０１１９】

【化３７】

【０１２０】

【表１】

【０１２１】参考例 ５ （Ｒ）−（−）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕
エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニト
リル （±）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルア
ミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル 4.4
6gをエタノール 20 mlに溶かし、（＋）−マンデル酸
1.52gを加え室温で放置後、析出結晶をろ取した。得ら
れた結晶をメタノール−エタノール (35ml／35ml) 、メ
タノール−エタノール (28ml／14ml) 、メタノール（15
ml) 、メタノール（13ml) より順次再結晶し、（Ｒ）−
（−）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルア
ミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリルと
（＋）−マンデル酸の塩 740mgを得た。この塩を、酢酸
エチル 50 mlと10％炭酸ナトリウム水溶液 50 mlの混液
に加え、室温で２時間反応させた。反応液を酢酸エチル
で抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し
たのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒
を留去し、融点57〜59℃の（Ｒ）−（−）−１−アセチ
ル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕イ
ンドリン−７−カルボニトリル 494 mg を得た。

【０１２２】比旋光度： 〔α〕_D ²⁵ - 21.3゜(c=1.0
2, MeOH)

【０１２３】この物のＮＭＲは参考例３で得られた化合
物と完全に一致した。

【０１２４】参考例 ６ １−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミ
ノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル １−アセチル−５−〔２−〔２−（２−エトキシフェノ
キシ）エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カル
ボニトリル 200 mg を乾燥塩化メチレン 2 mlに溶か
し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル 160 mg を加え室温で
２時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮し、残留物を
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝４／１）で精製し、
油状の１−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−２−（２−エトキシフェノキシ）エチ
ルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル
167mgを得た。

【０１２５】IR (neat): νCN 2225 cm ^-1 νC=O 1685 cm ^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.26(3H, d, J=6.4Hz), 1.43(12H, br s), 2.31(3
H, s), 2.65-2.75(1H, m), 2.90-3.10(3H, m), 3.40-3.
55(2H, m), 3.85-4.25(7H, m),6.75-6.95(4H, m), 7.15
-7.30(2H, m)

【０１２６】参考例 ７ 参考例６と同様にして表の化合物を製造した。

【０１２７】

【化３８】

【０１２８】

【表２】

【０１２９】参考例 ８ ５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
インドリン−７−カルボニトリル １−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミ
ノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル 167mg
をエタノール 2.2mlに溶かし、５N 水酸化ナトリウム水
溶液 1.1mlを加え、室温で 2.5時間反応させた。反応液
に酢酸を加えて中和した後、塩化メチレンで抽出し水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄したのち無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、油状
の５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２
−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピ
ル〕インドリン−７−カルボニトリル 133mgを得た。

【０１３０】IR (neat): νCN 2214 cm ^-1 νC=O 1686 cm ^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.24(3H, d, J=6.6Hz), 1.42(12H, br s), 2.55-2.
65(1H, m), 2.70-2.90(1H, m), 3.02(2H, t, J=8.5Hz),
3.35-3.45(2H, m), 3.66(2H, t,J=8.5Hz), 3.80-4.25
(5H, m), 4.32(1H, br s), 6.80-7.10(6H, m)

【０１３１】参考例 ９ 参考例８と同様にして表の化合物を製造した。

【０１３２】

【化３９】

【０１３３】

【表３】

【０１３４】参考例 １０ ５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
インドリン−７−カルボキサミド ５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
インドリン−７−カルボニトリル 120mgをジメチルスル
ホキシド 2.5mlに溶かし、30％過酸化水素水 0.26 mlを
加え室温で15分間撹拌したのち５N 水酸化ナトリウム水
溶液 0.26 mlを加え、室温で 1.5時間反応させた。反応
液に酢酸を加え水で希釈し酢酸エチルで抽出し飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液及び水で洗ったのち無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、油状の５
−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
インドリン−７−カルボキサミド 127mgを得た。

【０１３５】IR (neat): νC=O 1687, 1659 cm ^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.28(3H, t, J=7.1Hz), 1.36(3H, s), 1.41(9H,
s), 2.50-2.70(1H,m), 2.80-2.90(1H, m), 2.95-3.00(2
H, m), 3.40-3.50(2H, m), 3.65(2H, t, J=8.4Hz), 3.9
0-4.00(1H, m), 4.05-4.15(4H, m), 5.20-6.10(2H, m),
6.24(1H, br s), 6.80-7.05(6H, m)

【０１３６】参考例 １１ 参考例１０と同様にして表の化合物を製造した。

【０１３７】

【化４０】

【０１３８】

【表４】

【０１３９】参考例 １２ １−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミ
ノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド ５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
インドリン−７−カルボキサミド 50 mgを乾燥塩化メチ
レン 1 ml に溶かし、トリエチルアミン 21 mgと無水酢
酸 21 mgを加え、室温で 3.5時間反応させた。反応液に
水を加え塩化メチレンで抽出し水洗したのち無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、アモル
ファスの１−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−２−（２−エトキシフェノキシ〕エ
チルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミ
ド40 mgを得た。

【０１４０】IR (KBr): νNH 3340 cm ^-1 νC=O 1678 cm ^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.20-1.30(3H, m), 1.41(12H, br s), 2.22(3H,
s), 2.65-2.75(1H, m), 2.90-3.10(3H, m), 3.35-3.60
(2H, m), 3.95-4.15(7H, m),5.40-6.00(2H, m), 6.85-
7.25(6H, m)

【０１４１】参考例 １３ 参考例１２と同様にアシル化して表の化合物を製造し
た。

【０１４２】

【化４１】

【０１４３】

【表５】

【０１４４】参考例 １４ ８−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
−５，６−ジヒドロ−３−メチルピロロ〔３，２，１−
ｉｊ〕キナゾリン−１−オン １−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミ
ノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド 1.32
ｇをエタノール 13ml に溶かし、炭酸カリウム 0.35 ｇ
を加え60℃で２時間反応させた。反応液に水60mlを加
え、酢酸エチルで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、融点 203〜20
5 ℃の８−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロ
ピル〕−５，６−ジヒドロ−３−メチルピロロ〔３，
２，１−ｉｊ〕キナゾリン−１−オン 1.15 ｇを得た。

【０１４５】IR (KBr): νC=O 1694, 1623 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.20-1.55(15H, m), 2.47(3H, s), 2.70-2.95(1H,
m), 3.00-3.20(1H,m), 3.25-3.60(4H, m), 3.85-4.45(7
H, m), 6.70-6.95(4H, m), 7.20-7.80 (2H, m)

【０１４６】参考例 １５ 参考例１４と同様にして表の化合物を製造した。

【０１４７】

【化４２】

【０１４８】

【表６】

【０１４９】参考例 １６ １−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミ
ノ〕プロピル〕−Ｎ−メチル−７−インドリンカルボキ
サミド ８−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
−５，６−ジヒドロ−３−メチルピロロ〔３，２，１−
ｉｊ〕キナゾリン−１−オン 1.07 ｇをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド11ml に溶かし、ヨウ化メチル 0.24ml
を加え、アルゴン雰囲気下70℃で２時間反応させた。反
応液に水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムメチルア
ルコール溶液 (40％) 1.72mlを加え、室温で２時間攪拌
した後、水50mlを加え酢酸エチルで抽出し水洗した後無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝８／１）で
精製し、アモルファスの１−アセチル−５−〔２−〔Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−エトキシ
フェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ−メチル−
７−インドリンカルボキサミド 0.89 ｇを得た。

【０１５０】IR (KBr): νNH 3416 cm ^-1 νC=O 1736, 1687, 1659 cm ^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.10-1.50(15H, m), 2.19(3H, s), 2.60-2.75(1H,
m), 2.85-3.10(6H,m), 3.35-3.60(2H, m), 3.85-4.40(7
H, m), 5.80(1H, br s), 6.88(4H, s), 7.00-7.20(2H,
m)

【０１５１】参考例 １７ 参考例１６と同様にして表の化合物を製造した。

【０１５２】

【化４３】

【０１５３】

【表７】

【０１５４】参考例 １８ 5-〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
−Ｎ−メチル−７−インドリンカルボキサミド １−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミ
ノ〕プロピル〕−Ｎ−メチル−７−インドリンカルボキ
サミド 877mgをエタノール 8mlに溶かし、５N 水酸化ナ
トリウム 1.63mlを加え、60℃で 2.5時間反応させた。
反応液に水50mlを加え酢酸エチルで抽出し水洗したのち
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／３）で精
製し、アモルファスの５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−２−（２−エトキシフェノキシ）エチ
ルアミノ〕プロピル〕−Ｎ−メチル−７−インドリンカ
ルボキサミド 675mgを得た。

【０１５５】IR (KBr): νNH 3416 cm ^-1 νC=O 1687, 1638 cm ^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.20-1.80(15H, m), 2.50-3.10(7H, m), 3.35-3.60
(2H, m), 3.63(2H,t, J=8.4Hz), 3.85-4.25(5H, m), 6.
00-6.40(2H, m), 6.75-7.10(6H,m)

【０１５６】参考例 １９ 参考例１８と同様にして表の化合物を製造した。

【０１５７】

【化４４】

【０１５８】

【表８】

【０１５９】参考例 ２０ （Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−〔２−〔２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボ
キサミド （Ｒ）−（−）−１−ブチリル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕インドリン−７−カルボキサミド 3.00gを濃塩
酸 30 mlに溶かし、90℃で２時間反応させた。反応液を
濃縮乾固した後、塩化メチレン 26 mlを加えて懸濁さ
せ、トリエチルアミン3.68 ml ，１，３−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド 2.18 g 、ジメチルアミン塩酸塩1.
29 gを順次加え、室温で64時間反応させた。反応液をろ
過し、ろ液に酢酸エチル100 mlを加え、水洗したのち無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／
１）で精製し、油状の（Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−
７−インドリンカルボキサミド 2.13gを得た。

【０１６０】IR (neat): νNH 3389 cm ^-1 νC=O 1628 cm ^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.06(3H, d, J=6.2Hz), 2.48(1H, dd, J=13.5, 7.0
Hz), 2.68(1H, dd,J=13.5, 6.4Hz), 2.85-3.15(11H,
m), 3.57(2H, t, J=8.5Hz), 4.00-4.15(2H, m), 4.33(2
H, q, J=8.4Hz), 4.80(1H, br s), 6.80(1H, s),6.85-
7.05(5H, m) 比旋光度： 〔α〕_D ²⁵ -15.2 °(c=1.10, MeOH)

【０１６１】参考例 ２１ （Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ，
Ｎ−ジメチル−７−インドリンカルボキサミド （Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−〔２−〔２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボ
キサミド 2.12gを塩化メチレン20 ml に溶かし、二炭酸
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル 1.22gの塩化メチレン 3ml溶液を
加え、室温で13時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮
し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、アモルファス
の（Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−インドリンカルボキサミド 0.9
6gを得た。

【０１６２】IR (KBr): νNH 3396 cm ^-1 νC=O 1690, 1631 cm ^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.15-1.30(3H, m), 1.42(9H, s), 2.50-2.65(1H,
m), 2.75-3.10(9H,m), 3.30-3.60(4H, m), 3.80-4.30(3
H, m), 4.36(2H, q, J=8.4Hz),4.84(1H, br s), 6.70-
7.05(6H, m) 比旋光度： 〔α〕_D ²⁵ -55.2°(c=1.10, MeOH)

【０１６３】参考例 ２２ （Ｒ）−（−）−１−（３−ベンジルオキシプロピル）
−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２
−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノ
キシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カル
ボキサミド （Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インド
リン−７−カルボキサミド 179.3ｇ、３−ベンジルオキ
シ−１−ブロモプロパン 80.1gおよびＮ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン 61.0ml の混合物をアルゴン気流下
バス温 115℃で９時間加熱攪拌した。反応混合物に攪拌
下酢酸エチル 550mlを加え30分間攪拌後、析出不溶物を
ろ去した。ろ液を飽和食塩水 700mlで洗ったのち、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、
油状の（Ｒ）−（−）−１−（３−ベンジルオキシプロ
ピル）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７
−カルボキサミド 235.3ｇを得た。

【０１６４】IR (neat): νNH 3350 cm ^-1 νC=O 1675 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.15-1.30(3H, m), 1.40(9H, s), 1.80-1.95(2H,
m), 2.55-2.70(1H,m), 2.75-3.00(3H, m), 3.14(2H, t,
J=6.9Hz), 3.35-3.55(6H, m),3.85-4.30(3H, m), 4.36
(2H, q, J=8.4Hz), 4.47(2H, s), 5.48(1H,br s), 6.85
-7.40(12H, m) 比旋光度： 〔α〕_D ²⁵ -39.2°(c=1.25, MeOH)

【０１６５】参考例 ２３ 参考例２２と同様にして表の化合物を製造した。

【０１６６】

【化４５】

【０１６７】

【表９】

【０１６８】

【表１０】

【０１６９】参考例 ２４ ５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
−１−（２−メトキシエチル）インドリン−７−カルボ
キサミド ５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
インドリン−７−カルボキサミド 241mgとｐ−ニトロベ
ンゼンスルホン酸２−メトキシエチル 523mgを１，４−
ジオキサン 2.5ml に溶かし、ジシクロヘキサノ−１８
−クラウン−６ 93mg と炭酸カリウム 346mgを加え、80
℃で24時間反応させた。反応液に水10mlを加え、酢酸エ
チルで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル中圧
液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／
酢酸エチル＝１／１）で精製し、油状の５−〔２−〔Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−エトキシ
フェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕−１−（２−メ
トキシエチル）インドリン−７−カルボキサミド 184mg
を得た。

【０１７０】IR (neat): νNH 3410, 3340 cm ^-1 νC=O 1676 cm ^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.10-1.55(15H, m), 2.55-3.10(4H, m), 3.15-3.75
(11H, m), 3.85-4.35(5H, m), 5.51(1H, br s), 6.88(4
H, br s), 6.95-7.40(3H, m)

【０１７１】参考例 ２５ ４−〔５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−２−（２−イソプロポキシフェノキシ）エチルアミ
ノ〕プロピル〕−７−カルバモイルインドリン−１−イ
ル〕−Ｎ−メチル酪酸アミド ４−〔５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−２−（２−イソプロポキシフェノキシ）エチルアミ
ノ〕プロピル〕−７−カルバモイルインドリン−１−イ
ル〕酪酸メチル 150mgを40％メチルアミンメタノール溶
液 2mlに溶かし、室温で６時間攪拌した。反応液を減圧
濃縮し、残渣をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：塩化メチレン／ジエチルエーテル／
メタノール＝５／５／１）で精製し、油状の４−〔５−
〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２
−イソプロポキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピ
ル〕−７−カルバモイルインドリン−１−イル〕−Ｎ−
メチル酪酸アミド 135mgを得た。

【０１７２】IR (neat): νNH 3320 cm ^-1 νC=O 1660 cm ^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.10-1.50(18H, m), 1.80-2.00(2H, m), 2.22(2H,
t, J=7.1Hz), 2.50-3.70(13H, m), 3.80-4.20(3H, m),
4.40-4.60(1H, m), 5.59(1H,br s), 6.13(1H, br s),
6.70-7.30(7H, m)

【０１７３】参考例 ２６ （Ｒ）−（−）−１−（３−ベンジルオキシプロピル）
−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕イン
ドリン−７−カルボキサミド （Ｒ）−（−）-1-(３−ベンジルオキシプロピル）−５
−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボ
キサミド 235.3gをイソプロパノール 400mlに溶かした
溶液に内温10℃以下で攪拌下に濃塩酸 420mlを50分間か
けて滴下した。この反応液を内温20℃以下で 3.5時間攪
拌後、イオン交換水 5400ml を加え酢酸エチル 650mlで
洗浄した。水層を炭酸ナトリウムで中和後、室温で一晩
攪拌し、析出結晶をろ取乾燥した。ここに得られた粗結
晶（結晶性粉末）を酢酸エチル 1400ml に溶かし活性炭
5.4g で処理した。溶媒を減圧下に留去後、残留物を酢
酸エチル 530ml−ヘキサン 270mlより再結晶し、融点10
8〜 109℃の（Ｒ）−（−）−１−（３−ベンジルオキ
シプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕インドリン−７−カルボキサミド 94.9gを得
た。

【０１７４】IR (KBr): νNH 3346 cm ^-1 νC=O 1623 cm ^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.06(3H, d, J=6.2Hz), 1.80-1.95(2H, m), 2.51(1
H, dd, J=13.5, 7.0Hz), 2.72(1H, dd, J=13.5, 6.3H
z), 2.90-3.20(7H, m), 3.44(2H, t,J=8.2Hz), 3.51(2
H, t, J=6.3Hz), 4.05-4.15(2H, m), 4.31(2H, q,J=8.4
Hz), 4.48(2H, m), 5.42(1H, br s), 6.85-7.05(5H,
m), 7.15-7.40(7H, m) 比旋光度： 〔α〕_D ²⁵ -13.8°(c=0.97, MeOH)

【０１７５】参考例 ２７ 参考例２６と同様にして表の化合物を製造した。

【０１７６】

【化４６】

【０１７７】

【表１１】

【０１７８】

【表１２】

【０１７９】参考例 ２８ （Ｒ）−（−）−４−〔７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピ
ル〕インドリン−１−イル〕酪酸エチル （Ｒ）−（−）−４−〔５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕
−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）インドリン−
１−イル〕酪酸エチル 280mgを塩化メチレン 2mlに溶か
し、トリフルオロ酢酸 0.7mlを加え、室温で５時間反応
させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和
し、酢酸エチルで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、油状
の（Ｒ）−（−）−４−〔７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロ
ピル〕インドリン−１−イル〕酪酸エチル 216mgを得
た。

【０１８０】IR (neat): νNH 3430 cm ^-1 νC=O 1735, 1637 cm ^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.05(3H, d, J=6.2Hz), 1.25(3H, t, J=7.2Hz), 1.
75-1.90(2H, m),2.33(2H, t, J=7.5Hz), 2.40-2.50(1H,
m), 2.60-2.75(1H, m), 2.85-3.60(15H, m), 4.05-4.2
0(4H, m), 4.34(2H, q, J=8.4Hz), 6.71(1H,s), 6.85-
7.10(5H, m) 比旋光度： 〔α〕_D ²⁵ -11.1 °(c=1.00, MeOH)

【０１８１】参考例 ２９ 参考例２８と同様にして表の化合物を製造した。

【０１８２】

【化４７】

【０１８３】

【表１３】

【０１８４】参考例 ３０ （Ｒ）−（−）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５
−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリ
ン−７−カルボキサミド （Ｒ）−（−）−１−（３−ベンジルオキシプロピル）
−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕イン
ドリン−７−カルボキサミド 70.9gをエタノール 560ml
に溶かした溶液に氷冷攪拌下１N 塩酸 292ml及び10％パ
ラジウム炭素 7.1g を加え、水素気流下に３時間反応さ
せた。触媒をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮後、残留物に
イオン交換水 1000ml を加え、酢酸エチル 250mlで洗浄
した。水層を氷冷攪拌下に10％炭酸ナトリウム水溶液 2
50mlでpH８としたのち、室温で18時間攪拌した。析出結
晶をろ取後、酢酸エチル 1000ml に溶かし、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残留物
を70℃で酢酸エチル 360mlに溶かした後、室温下に放置
し、融点 107〜 108℃の（Ｒ）−（−）−１−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルア
ミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド 52.
1gを得た。

【０１８５】IR (KBr): νNH, OH 3388 cm ^-1 νNH 3202 cm^-1 νC=O 1637 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.08(3H, d, J=6.2Hz), 1.75-1.85(2H, m), 2.53(1
H, dd, J=13.6, 6.7Hz), 2.68(1H, dd, J=13.6, 6.6H
z), 2.90-3.10(5H, m), 3.19(2H, t,J=6.7Hz), 3.41(2
H, t, J=8.5Hz), 3.75(2H, t, J=5.6Hz), 4.05-4.15(2
H, m), 4.30(2H, q, J=8.4Hz), 5.79(1H, br s), 6.65
(1H, br s),6.85-7.05(5H, m), 7.16(1H, s) 比旋光度： 〔α〕_D ²⁵ -14.0 °(c=1.01, MeOH)

【０１８６】参考例 ３１ 参考例３０と同様にして以下の化合物を製造した。 （Ｒ）−（−）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミ
ノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボキサミド

【０１８７】IR (neat): νNH, OH 3416 cm ^-1 νC=O 1618 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.06(3H, d, J=6.2Hz), 1.70-1.80(2H, m), 2.47(1
H, dd, J=13.5, 7.0Hz), 2.67(1H, dd, J=13.5, 6.2H
z), 2.85-3.80(18H, m), 4.05-4.20(2H, m), 4.33(2H,
q, J=8.4Hz), 6.69(1H, s), 6.85-7.10(5H, m) 比旋光度： 〔α〕_D ²⁵ -12.6 °(c=1.01, MeOH)

【０１８８】参考例 ３２ （Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インド
ール−７−カルボキサミド （Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インド
リン−７−カルボキサミド 300mgをメタノール 11ml に
溶かし、ギ酸アンモニウム 165mgと10％パラジウム炭素
220mgを加え３時間加熱還流した。不溶物をろ去後、ろ
液を減圧下に濃縮し、残留物を塩化メチレンに溶かし、
水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
に溶媒を留去してアモルファスの（Ｒ）−（−）−５−
〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕
エチルアミノ〕プロピル〕インドール−７−カルボキサ
ミド 227mgを得た。

【０１８９】IR (KBr): νNH 3445, 3353 cm ^-1 νC=O 1666 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.20-1.45(12H, m), 2.75-3.15(2H, m), 3.30-3.60
(2H, m), 3.75-4.20(3H, m), 4.35(2H, q, J=8.4Hz),
6.49(1H, s), 6.70-7.45(6H, m),7.61(1H, s), 10.10(1
H, br s) 比旋光度： 〔α〕_D ²⁵ -47.7 °(c=1.03, CHCl₃)

【０１９０】参考例 ３３ （Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−１−
ブチリルインドール−７−カルボニトリル （Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インド
ール−７−カルボキサミド 500mg、酪酸ナトリウム 13m
g 、無水酪酸2.0ml の混合物を 130℃で２時間反応させ
た。反応液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル中圧
液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／
酢酸エチル＝３／１）で精製し、油状の（Ｒ）−（−）
−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２
−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノ
キシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−１−ブチリルインド
ール−７−カルボニトリル 77mg を得た。

【０１９１】IR (neat): νCN 2223 cm^-1 νC=O 1727, 1686 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.09(3H, t, J=7.3Hz), 1.30(3H, d, J=6.8Hz), 1.
41(9H, s), 1.93(2H, sext, J=7.3Hz), 2.75-3.60(6H,
m), 3.75-4.30(3H, m), 4.36(2H, q, J=8.3Hz), 6.60(1
H, br s), 6.75-7.05(4H, m), 7.39(1H, d,J=3.4Hz),
7.50-7.70(2H, m) 比旋光度： 〔α〕_D ²⁵ -60.0 °(c=0.98, MeOH)

【０１９２】実施例 １ （Ｒ）−（−）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５
−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドー
ル−７−カルボキサミド （Ｒ）−（−）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５
−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリ
ン−７−カルボキサミド 3.51gとギ酸アンモニウム 2.0
8gをメタノール140mlに溶かし、10％パラジウム炭素 2.
78gを加え３時間加熱還流した。不溶物をろ去後ろ液を
減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノー
ル＝５／１）で精製し、油状の（Ｒ）−（−）−１−
（３−ヒドロキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エ
チルアミノ〕プロピル〕インドール−７−カルボキサミ
ド 1.98gを得た。

【０１９３】IR (film): νNH 3346, 3184 cm^-1 νC=O 1652 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.11(3H, d, J=6.2Hz), 1.90-2.10(2H, m), 2.73(1
H, dd, J=13.6,6.4Hz), 2.82(1H, dd, J=13.6, 6.9Hz),
2.90-3.15(3H, m), 3.52(2H,t, J=5.7Hz), 4.00-4.25
(4H, m), 4.36(2H, t, J=7.0Hz), 6.23(1H,br s), 6.34
(1H, br s), 6.48(1H, d, J=3.2Hz), 6.80-7.05(4H,
m),7.11(1H, d, J=3.2Hz), 7.15(1H, d, J=1.5Hz), 7.5
2(1H, d, J=1.5Hz) 比旋光度： 〔α〕_D ²⁵ -14.9 °(c=1.10, MeOH)

【０１９４】実施例 ２ 実施例１と同様にして表の化合物を製造した。

【０１９５】

【化４８】

【０１９６】

【表１４】

【０１９７】

【表１５】

【０１９８】

【表１６】

【０１９９】実施例 ３ （Ｒ）−（−）−１−ブチリル−５−〔２−〔２−〔２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕
エチルアミノ〕プロピル〕インドール−７−カルボキサ
ミド （Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−１−
ブチリルインドール−７−カルボニトリル 70 mgをイソ
プロパノール 1mlに溶かし、濃塩酸 1mlを加え、室温で
２時間反応させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、塩化メチレンで抽出した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物を
シリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、
油状の（Ｒ）−（−）−１−ブチリル−５−〔２−〔２
−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノ
キシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドール−７−カル
ボキサミド 22mg を得た。

【０２００】IR (neat): νNH 3453, 3301 cm^-1 νC=O 1701, 1672 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.04(3H, t, J=7.4Hz), 1.12(3H, d, J=6.0Hz), 1.
70-1.85(2H, m),2.70-3.20(7H, m), 4.00-4.30(4H, m),
6.50-6.60(1H, m), 6.80-7.05(4H, m), 7.25-7.40(2H,
m), 7.72(1H, s), 8.65(1H, br s), 10.08(1H, br s) 比旋光度： 〔α〕_D ²⁵ -26.8 °(c=1.00, MeOH)

フロントページの続き (72)発明者 小澤 基裕 長野県松本市大字芳川平田271−１番地 こまのいえＡ201号 (72)発明者 矢崎 敏和 長野県南安曇郡穂高町有明5944−95 (72)発明者 山岸 良一 長野県松本市大字島内5003番地 フレグラ ンス希望Ａ−101号

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中のＲは脂肪族アシル基、ヒドロキシアルキル基、
   脂肪族アシルオキシアルキル基、置換基として低級アル
   コキシ基，カルボキシ基，低級アルコキシカルボニル基
   またはモノまたはジ低級アルキル置換カルバモイル基を
   有する低級アルキル基、R¹およびR²はそれぞれ水素原子
   または低級アルキル基であり、但し、Ｒが脂肪族アシル
   基である場合は、R¹とR²はともに水素原子であり、R³は
   置換基として１個ないしそれ以上のハロゲン原子を有し
   ていてもよい低級アルキル基である）で表されるインド
   ール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
2. 【請求項２】 一般式 【化２】 （式中のR⁴は３−エトキシカルボニルプロピル基、４−
   エトキシカルボニルブチル基または３−ヒドロキシプロ
   ピル基であり、R¹およびR²はそれぞれ水素原子または低
   級アルキル基であり、R³は置換基として１個ないしそれ
   以上のハロゲン原子を有していてもよい低級アルキル基
   である）で表される請求項１記載のインドール誘導体ま
   たはその薬理学的に許容される塩。
3. 【請求項３】 式 【化３】 で表される請求項２記載のインドール誘導体またはその
   薬理学的に許容される塩。
4. 【請求項４】 式 【化４】 で表される請求項２記載のインドール誘導体またはその
   薬理学的に許容される塩。
5. 【請求項５】 式 【化５】 で表される請求項２記載のインドール誘導体またはその
   薬理学的に許容される塩。
6. 【請求項６】 式 【化６】 で表される請求項２記載のインドール誘導体またはその
   薬理学的に許容される塩。
7. 【請求項７】 式 【化７】 で表される請求項２記載のインドール誘導体またはその
   薬理学的に許容される塩。
8. 【請求項８】 式 【化８】 で表される請求項２記載のインドール誘導体またはその
   薬理学的に許容される塩。