CN102395580B - 结晶多晶型631 - Google Patents

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Abstract

描述了3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的多晶型、其制备方法及其作为葡糖激酶活化剂的用途。

Description

结晶多晶型631
本发明涉及下式(I)中所示的3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(“化合物”)的新型晶形，该化合物是葡糖激酶(GLK或GK)的活化剂并可用作例如治疗糖尿病和/或肥胖症的药物化合物。本发明还涉及该晶形的制备方法、包含该晶形的药物组合物和该晶形在医疗中的用途。
Figure BPA00001447215300011
我们的国际专利申请WO 2007/007041公开了该化合物的三种晶形。第一晶形1由叔丁基甲基醚结晶并据发现具有110.3℃的熔融起始点。第二晶形2由晶形1在甲醇和水中的浆料制备并具有110.2℃的熔融起始点。其也可以通过乙酸乙酯和甲基异丁基酮在室温下的结晶形成。这两种晶形尽管具有类似的熔点数据，但据发现具有不同的X-射线粉末衍射图。还作为通过搅拌该化合物在水中的浆料而结晶的产物公开了第三晶形，晶形3，一种二水合物。这种形态看起来在水存在下最稳定。所有这三种晶形的XRPD图分别可见于图2-4。
随后发现了第四和第五晶形。已由在4℃乙酸乙酯、甲乙酮和乙醇中和在室温(RT)的甲乙酮和乙醇中的若干浆料实验和由在室温下的甲乙酮中的结晶观察到晶形4。
晶形5是将二水合物晶形3脱水时获得的晶形。晶形5的再水合产生晶形3。
我们现在已经令人惊讶和意外地发现，可以从异丙醇(IPA)中以另一更稳定的晶形制备该化合物。这种形式在本文中被称作(式(I)的)化合物的“晶形6”。
根据本发明，提供该化合物的晶形6。
在本发明的另一方面中，提供具有峰值在d-值 11.8和5.7的X-射线粉末衍射图的该化合物的晶形，晶形6。
在本发明的另一方面中，提供具有峰值在d-值
Figure BPA00001447215300022
11.8、10.5、6.4、5.9和5.7的X-射线粉末衍射图的该化合物的晶形，晶形6。
在本发明的另一方面中，提供具有峰值在d-值
Figure BPA00001447215300023
11.8、10.5、6.4、5.9、5.7和3.75的X-射线粉末衍射图的该化合物的晶形，晶形6。
在本发明的另一方面中，提供具有峰值在d-值
Figure BPA00001447215300024
11.8、10.5、8.2、6.4、5.9、5.7、5.2、3.75和3.44的X-射线粉末衍射图的该化合物的晶形，晶形6。
根据本发明，提供具有峰值在2-θ角(2θ)＝7.5和15.5°的X-射线粉末衍射图的该化合物的晶形，晶形6。
在本发明的另一方面中，提供具有峰值在2-θ角(2θ)＝7.5、8.4、13.9、15.0和15.5°的X-射线粉末衍射图的该化合物的晶形，晶形6。
在本发明的另一方面中，提供具有峰值在2-θ角(2θ)＝7.5、8.4、13.9、15.0、15.5和23.7°的X-射线粉末衍射图的该化合物的晶形，晶形6。
在本发明的另一方面中，提供具有峰值在2-θ角(2θ)＝7.5、8.4、10.8、13.9、15.0、15.5、16.9、23.7和25.9°的X-射线粉末衍射图的该化合物的晶形，晶形6。
在本发明的再一方面中，提供具有基本如图1中所示的X-射线粉末衍射图的该化合物的晶形，晶形6。
根据本发明获得的晶形6基本不含该化合物的其它晶体和非晶体形式。术语“基本不含其它晶体和非晶体形式”应被理解为是指所需晶形含有少于50％，优选少于20％，更优选少于10％，更优选少于5％的该化合物的任何其它形式。
通过将样品置于0背景支架单硅晶体上并将样品铺展成薄层，测定X-射线粉末衍射(在本文中被称作XRPD或XRD)图。使用带有
Figure BPA00001447215300031
检测器的Bruker D8 Advance theta-2 theta衍射计，将样品旋转(以改进计数统计学)并用由在30kV和50mA下运行的铜管生成的X-射线照射。使用自动可变发散狭缝。
在Bragg-Brentano几何中获得此处的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
根据例如Kitaigorodsky，A.I.(1973)，Molecular Crystals and Molecules，Academic Press，New York；Bunn，C.W.(1948)，Chemical Crystallography，Clarendon Press，London；或Klug，H.P.& Alexander，L.E.(1974)，X-rayDiffraction Procedures，John Wiley & Sons，New York中可见的标准方法进行该X-射线衍射分析。使用刚玉作为内标校正并用可变狭缝测量X-射线粉末衍射数据。
晶形6的典型样品的X-射线粉末衍射图显示在下图1中。
要理解的是，该X-射线粉末衍射图的2-θ值可能随机器以及随样品制备中的变化和批次间变化而轻微变化，所引用的值因此不被视为绝对值。还要理解的是，峰的相对强度可能随取向效应而变，因此本文所含的XRD迹线中所示的强度是示例性的且无意用于绝对比较。
晶形6也可以通过本领域中已知的其它分析技术，如通过差示扫描量热法(DSC)表征，其得出111℃的晶形6的熔点。
也可以通过拉曼光谱学分析晶形1至6。各多晶型的拉曼光谱显示在图7至12中。在不同晶形之间的特定峰波长位移小，因此必须考虑几个峰的相互关系和总光谱信号以区分这些晶形。使用Perkin-Elmer Spectrum GX Near-IR FT-拉曼光谱仪根据标准程序测量拉曼光谱。激光功率设定为500mW且分辨率设定为4cm-1。波长校正的精确度为±1cm-1。在NMR管中过滤物质并置于样品支架中，在测量过程中旋转该管以避免样品加热。不针对仪器响应校正该光谱。
通过在升高的温度下在异丙醇(IPA)中长时间制浆晶形1和4的混合物，如大约1∶1混合物，制备晶形6。合适地，该浆料在35-50℃下保持8-15天。要认识到，在较高温度下，需要较少时间就能实现转化成晶形6；因此在小于35℃下可能在更长时间后才可获得晶形6。合适地，该浆料的浓度为在50-300微升IPA中大约30毫克作为晶形1和4的混合物的该化合物。
也可以由式(I)的化合物在许多溶剂中的溶液通过用少量晶形6种晶来制备晶形6。合适地，由溶解在例如丁腈、任选与庚烷混合的2-甲基四氢呋喃、乙酸正丁酯、乙腈、任选与庚烷混合的甲基异丁基酮、乙酸乙酯或异丙醇中的式(I)的化合物的晶形1制备该溶液。丁腈和任选与庚烷混合的甲基异丁基酮特别合适。或者，可以使用乙酸乙酯或异丙醇作为溶剂。通常在例如45℃的升高的温度下进行种晶，尽管要认识到，确切温度可能取决于所用溶剂的物理性质。要认识到，可以通过与上述类似的种晶法由晶形1外的其它晶形的溶液获得晶形6。
例如，可以通过在45℃下将该化合物在丁腈中的溶液种晶、在此温度下保持例如3小时、缓慢冷却至15℃和随后使该混合物在此温度下保持长时间，如至少24小时来获得晶形6。合适的条件的进一步细节可见于所附实施例。
或者，可以通过在45℃下将该化合物在甲基异丁基酮中的溶液种晶、在此温度下保持6小时、随后逐步降低温度、使该混合物在各下列温度下保持6小时：40℃、35℃、30℃、20℃；随后将温度降至10℃3小时和任选在此温度下添加正庚烷来获得晶形6。或者，可以通过在45℃下将该化合物在甲基异丁基酮中的溶液种晶、在此温度下保持6小时、随后逐步降低温度，40℃6小时、30℃6小时、随后0℃来获得晶形6。合适的条件的进一步细节可见于所附实施例。
因此，在本发明的另一方面中，提供制备3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的晶形6的方法，包括：
a)将3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的晶形1和4的混合物在35-50℃下在IPA中长时间(例如8-15天)悬浮；或
b)在35℃下形成晶形1在IPA中的悬浮液，随后在1小时后用少量晶形6种晶并使该混合物长时间(如2天)静置；或
c)在45℃下形成晶形1在丁腈中的溶液，随后用少量晶形6种晶，在至少3小时后缓慢冷却至15℃并使该混合物长时间保持在此温度下(如24小时)；或
d)在45℃下形成晶形1在丁腈中的溶液，随后用少量晶形6种晶，在至少6小时后以5、5、5、10和10°步幅逐步冷却至10℃，使该混合物在各步骤中保持数小时，随后任选在10℃下添加庚烷并使该混合物再保持一段时间。
或者，在乙酸乙酯或异丙醇中形成溶液，接着种晶和冷却，任选逐步冷却。
可以通过标准试验和临床研究，包括WO 2007/007041中描述的那些，验证本发明的化合物的效用。
根据本发明的再一方面，提供治疗受益于葡糖激酶活化的病症的方法，其包括给予温血哺乳动物有效量的该化合物的晶形6。本发明还涉及晶形6在制备用于病症的药物中的用途。合适的病症包括糖尿病和/或肥胖症。
在本发明的再一方面中，提供用作药物的如上定义的晶形6的式(I)的化合物。在本发明的再一方面中，提供用作治疗通过葡糖激酶介导的疾病，特别是II型糖尿病和/或肥胖症的药物的如上定义的晶形6的式(I)的化合物。
本发明的化合物可以以常规药物组合物形式施用于需要其以治疗涉及葡糖激酶的疾病的温血动物，特别是人。因此，在本发明的另一方面中，提供包含与可药用稀释剂或载体混合的晶形6的药物组合物。
此类组合物可以以预期治疗的病症的标准方式给药，例如通过口服、局部、肠胃外、口腔含化、经鼻、阴道或直肠给药或通过吸入。为了这些用途，该化合物可通过本领域已知的方式配制成如下形式：例如片剂、胶囊、水溶液或油溶液、悬浮液、乳剂、霜剂、油膏、凝胶、鼻喷雾、栓剂、吸入用的精细粉末或气雾剂、和对于肠胃外用途(包括静脉内、肌肉内或输液)，无菌水性或油性溶液或悬浮液或无菌乳剂。在制剂的上述实例中，对保留多晶型的那些(即非溶液制剂)而言，本发明包含其中晶形6基本留在制剂内且其中没有多晶型的显著(如＞50％)转化的那些制剂。优选给药途径是口服。该化合物以在例如WO 2007/007041中列出的范围内的日剂量给予人。日剂量可以按需要以分剂量给予，接受的化合物的确切量和给药途径取决于被治疗的患者的体重、年龄和性别和取决于根据本领域中已知的原理治疗的特定病症。
适合片剂的可药用赋形剂包括例如一种或多种惰性稀释剂(其也可被称作“填料”)，如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、碳酸钠、磷酸二氢钙、磷酸氢钙(包括二水合磷酸氢钙和无水磷酸氢钙)、磷酸钙、碳酸钙等；
一种或多种崩解剂，如淀粉(如马铃薯、玉蜀黍或玉米)、淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠(NaCMC)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联聚乙烯基吡咯烷酮、褐藻酸(algenic acid)等；
一种或多种粘合剂，如淀粉(如马铃薯、玉蜀黍或玉米)、聚乙烯基吡咯烷酮、微晶纤维素、聚乙二醇(PEG)、聚环氧乙烷(PEO)、低分子量羟丙基甲基纤维素(HPMC)、低分子量甲基纤维素(MC)、低分子量羟丙基纤维素(HPC)、低分子量羟乙基纤维素(HEC)、低分子量羧甲基纤维素钠等；
一种或多种润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、十八烷醇、十八烷基富马酸钠；
助流剂，如滑石或胶态二氧化硅；
表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠；
着色剂、调味剂、防腐剂；
和抗氧化剂。
片剂可以未包衣或使用常规包衣剂和本领域中公知的程序包衣。要认识到，本发明的最终口服(例如片剂)组合物中可存在的一些上述赋形剂可具有多于一个上述功能。可以例如以下列含量制备包含晶形6的片剂：1毫克、2.5毫克、5毫克、10毫克、20毫克、25毫克、45毫克、50毫克、75毫克、100毫克、150毫克、200毫克、250毫克和500毫克。
在本发明的一个方面中，提供片剂(其中％＝占总片剂重量的重量％)，其包含：
晶形6：1至30％，如10至25％，例如12.5％；
填料：50至95％，如45-90％甘露糖醇+2至20％微晶纤维素，例如75％甘露糖醇+4％微晶纤维素；
崩解剂：3至15％，如3至10％，例如5％低取代羟丙基纤维素；
润滑剂：1至5％，如1至3％，例如2.3％硬脂酸镁；
表面活性剂：0.1至3％，如0.75至1.25％，例如1％十二烷基硫酸钠。
在本发明的一个方面中，提供片剂(其中％＝占总片剂重量的重量％)，其包含：
晶形6：1至30％，如12至18％，例如15％；
填料：70至92％，如50-90％甘露糖醇+2至20％微晶纤维素，例如73.4％甘露糖醇+3.86％微晶纤维素；
崩解剂：3至10％，如3至7％，例如5％淀粉羟乙酸钠；
润滑剂：1至5％，如1至2％，例如1.75％硬脂酸镁；
表面活性剂：0.1至3％，如0.75至1.25％，例如1％十二烷基硫酸钠。
在本发明的一个方面中，提供片剂(其中％＝占未包衣片剂的总片剂重量的重量％)，其包含：
晶形6：1至30％，如10-25％，例如20％；
填料：50至95％，如45-90％甘露糖醇+2至20％微晶纤维素，例如67.9％甘露糖醇+3.6％微晶纤维素；
崩解剂：3至10％，如3至8％，例如5％淀粉羟乙酸钠；
润滑剂：1至5％，如1至3％，例如2.5％硬脂酸镁；
表面活性剂：0.1至3％，如0.75至1.25％，例如1％十二烷基硫酸钠。
在本发明的一个方面中，提供片剂(其中％＝占未包衣片剂的总片剂重量的重量％)，其包含：
晶形6：1至30％，如10-25％，例如20％；
填料：50至95％，如45至90％甘露糖醇+2至20％微晶纤维素，例如68％甘露糖醇+3.6％微晶纤维素；
崩解剂：3至10％，如3至8％，例如5％羧甲基纤维素钠；
润滑剂：1至5％，如1至3％，例如2.5％硬脂酸镁；
表面活性剂：0.1至3％，如0.75至1.25％，例如1％十二烷基硫酸钠。
在本发明的一个方面中，提供片剂(其中％＝占未包衣片剂的总片剂重量的重量％)，其包含：
晶形6：1至30％，如10-25％，例如20％；
填料：50至95％，如45至90％甘露糖醇+2至20％微晶纤维素，例如65％甘露糖醇+3.4％微晶纤维素；
崩解剂：3至15％，如3至10％，例如8％低取代羟丙基纤维素；
润滑剂：1至5％，如1至3％，例如2.5％硬脂酸镁；
表面活性剂：0.1至3％，如0.75至1.25％，例如1％十二烷基硫酸钠。
在本发明的一个方面中，提供包含晶形6、甘露糖醇、微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠、硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠的片剂。
在本发明的一个方面中，提供包含晶形6、甘露糖醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠的片剂。
在本发明的一个方面中，提供包含晶形6、甘露糖醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠的片剂。
可以通过常规方式(包括直接压制粉末共混物和例如碾压通过在对流混合机或流化床设备中的湿法造粒或通过干法造粒获得的颗粒)制备片剂。干法，如干法造粒可以将配制过程中多晶型的任何可能的互换减至最低。
口服用的组合物可进一步为胶囊形式，其中将活性成分与一种或多种如上所述的惰性稀释剂混合。
根据本发明的另一特征，提供含有晶形6作为活性成分的药物组合物的制备方法，其包括将晶形6与可药用载体混合在一起。
在本发明的一个方面中，提供含有晶形6作为活性成分的药物组合物的制备方法，其包括：
第一共混步骤，其中在扩散混合机中将晶形6与一种或多种填料、崩解剂和表面活性剂混合，
第二共混步骤，其中将润滑剂添加到该粉末共混物中并在扩散混合机中混合该材料，
通过碾压将该材料干法造粒，
最终混合，其中在扩散混合机中将颗粒与润滑剂混合，和
通过颗粒的压实来制片。
在本发明的一个方面中，提供含有晶形6作为活性成分的药物组合物的制备方法，其包括：
在高剪切混合机中将晶形6与一种或多种填料和崩解剂混合，
该粉末共混物在高剪切混合机中湿法造粒，
湿料干燥，
颗粒研磨，
最终混合，其中在扩散混合机中将颗粒与润滑剂混合，和
通过颗粒的压实来制片。
在本发明的一个方面中，提供含有晶形6作为活性成分的药物组合物的制备方法，其包括：
在水中与粘合剂，例如HPMC一起湿研磨晶形6，以制备具有使其适合喷雾成层到芯，例如微晶纤维素芯上的粒度分布的晶形6在水中的悬浮液，
在流化床设备中将晶形6在水中的悬浮液喷雾成层到芯，例如微晶纤维素芯上，以制备速释丸剂，
在扩散混合机中将该丸剂与一种或多种填料和崩解剂混合以制备丸剂/粉末共混物，
将润滑剂添加到该丸剂/粉末共混物中并在扩散混合机中混合，和
通过在压片机中压实该丸剂/粉末共混物来制片。
在本发明的一个方面中，提供包含晶形6、甘露糖醇、微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠、硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠的片剂。
根据本发明的另一特征，提供含有晶形6作为活性成分的药物组合物的制备方法，其包括将晶形6与可药用载体混合在一起。
本文所述的晶形6可作为唯一疗法施加或与一种或多种用于所治疗的适应症的其它物质和/或疗法联合施加。另一方面，本发明提供包含式(I)的化合物的晶形6和另一药理学活性物质的药物组合，具体地，其中该另一药理学活性物质是用于治疗2型糖尿病或肥胖症或相关病症的药剂。
可以通过该治疗的各组分的同时、相继或单独给药实现这种联合治疗。同时治疗可以以单片剂或分开的片剂给药。例如，在糖尿病的治疗中，化学疗法可包括下列主要治疗类别：
1)胰岛素和胰岛素类似物；
2)胰岛素促分泌素，包括膳食葡萄糖调节剂(例如瑞格列奈、那格列奈)；
3)改进肠降血糖素作用的药剂(例如二肽基肽酶IV抑制剂和GLP-1激动剂)；
4)胰岛素增敏剂，包括PPARγ激动剂(例如吡格列酮和罗格列酮)和兼具PPARα和γ活性的药剂；
5)调节肝葡萄糖平衡的药剂(例如二甲双胍、果糖1，6二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、糖原合酶激酶抑制剂)；
6)设计成降低来自肠的葡萄糖吸收的药剂(例如阿卡波糖)；
7)防止葡萄糖被肾脏再吸收的药剂(SGLT抑制剂)；
8)设计成治疗长期高血糖的并发症的药剂(例如醛糖还原酶抑制剂)；
9)抗肥胖药(例如西布曲明和奥利司他)；
10)抗血脂异常药，如HMG-CoA还原酶抑制剂(例如他汀类)；PPARα激动剂(贝特类，例如吉非罗齐)；胆汁酸螯合剂(消胆胺)；胆固醇吸收抑制剂(植物甾烷醇，合成抑制剂)；胆汁酸吸收抑制剂(IBATi)和烟酸和类似物(烟酸和缓释制剂)；
11)抗高血压药，如β阻断剂(例如阿替洛尔、恩特来)；ACE抑制剂(例如赖诺普利)；钙拮抗剂(例如硝苯地平)；血管紧张素受体拮抗剂(例如坎地沙坦)、α拮抗剂和利尿剂(例如速尿灵、苄噻嗪)；
12)止血调节剂，如抗血栓药、纤维蛋白溶解活化剂和抗血小板药；凝血酶拮抗剂；Xa因子抑制剂；VIIa因子抑制剂；抗血小板药(例如阿司匹林、氯吡格雷)；抗凝血药(肝素和低分子量类似物，水蛭素)和华法林；
13)拮抗胰高血糖素的作用的药剂；和
14)抗炎药，如非甾族抗炎药(例如阿司匹林)和甾族抗炎药(例如可的松)。
在本发明的一个方面中，提供化合物(I)的晶形6与二甲双胍的组合。
在本发明的再一方面中，提供化合物(I)的晶形6与胰岛素的组合。
现在通过下列实施例特别描述本发明，其中使用下列缩写：
vols 体积当量
eq 当量
w/w 重量/重量
v/v 体积/体积
DMSO 二甲亚砜
Ts 对甲基苯磺酸盐
TLC 薄层色谱法
NMR 核磁共振谱法
MTBE 甲基叔丁基醚
除非另行指明，在下列非限制性实例中：
(i)在18-25℃的室温下和在惰性气体，如氩气或氮气的气氛下进行操作；
(ii)收率仅示例性给出且不一定是能达到的最大值；
(iii)通过核(通常质子)磁共振(NMR)和质谱技术证实式(I)的最终产物的结构；在δ标度上测量质子磁共振化学位移值并如下显示峰多重性：s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽；q，四重峰；quin，五重峰；sextet，六重峰
(iv)通过NMR分析评估中间体的纯度；
实施例1：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的制备
Figure BPA00001447215300121
在氮气氛下向烧瓶中加入3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸(1.0当量)、5-甲基吡嗪-2-胺(1.0当量)和2-甲基四氢呋喃(3.5体积)。将该混合物冷却至0℃。在0℃下加入N-甲基吗啉(5.0当量)，随后经加料漏斗在45分钟内一次性加入2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-trioxatriphosphinane2，4，6-三氧化物(在乙酸乙酯中以50％w/w供应)(2.5当量)，使反应温度保持在0-5℃。用2-甲基四氢呋喃(0.5体积)洗涤该加料漏斗，随后将反应混合物在氮气下在回流下沸腾至少14小时，接着冷却至22℃。向反应混合物中一次性加入水(4.0体积)，接着加入2-甲基四氢呋喃(4.0体积)。在搅拌30分钟后，分离各层。留住上方有机层并将水层送回烧瓶。将2-甲基四氢呋喃(4.0体积)添加到烧瓶中，将该混合物搅拌30分钟，随后分离各层。在烧瓶中合并有机层，随后进一步加入2-甲基四氢呋喃(6.0体积)。搅拌该混合物，随后加入1.0N盐酸(4.0体积)。将该混合物在22±5℃下搅拌至少30分钟，随后分离各层。将1.0N盐酸(4.0体积)添加到有机层中。将该混合物在22±5℃下搅拌至少30分钟，分离该混合物，将5％w/w碳酸氢钠(4.0体积)溶液添加到有机层中。将该混合物在22±5℃下搅拌至少30分钟，随后分离该混合物。重复这一过程。将水(4.0体积)添加到有机层中，将该混合物在22±5℃下搅拌至少30分钟，随后分离各层。有机层在真空下在35℃下蒸馏，收集19体积馏出物。添加2-甲基四氢呋喃(4体积)，并在真空下在35℃下继续蒸馏，收集6体积馏出物。进一步加入2-甲基四氢呋喃(4体积)并将反应混合物取样分析水含量。进一步加入2-甲基四氢呋喃(4体积)，反应混合物经CUNOTM过滤器过滤，随后蒸馏直至罐体积为大约7体积，随后加入甲基异丁基酮(11体积)并将该混合物在35℃下真空蒸馏至大约7体积的罐体积。加入甲基异丁基酮(11体积)并将该混合物在35℃下真空蒸馏至大约6体积的罐体积。将正庚烷(0.5体积)添加到该混合物中，并将温度调节至60℃，将该混合物冷却至46℃，种晶，随后冷却至22℃并搅拌至少12小时。过滤该混合物。用甲基异丁基酮(1.5体积)/庚烷(0.16体积)的混合物洗涤该固体。用庚烷(～1.5体积)洗涤该固体。分离的固体在22℃下在真空下干燥以提供灰白色固体状的标题化合物。校正收率为62％。1HNMRδ(400MHz DMSO)11.04(s，1H)，9.26(s，1H)，8.68(s，1H)，8.57(s，1H)，8.36(s，1H)，7.57(bs，1H)，7.47(bs，1H)，7.13(bs，1H)，4.81-4.77(m，1H)，4.58-4.54(t，2H)，4.11-4.07(t，2H)，3.55-3.47(m，2H)，3.3(s，3H)，2.48(s，3H)，2.34-2.26(m，2H)，1.26-1.25(d，3H)
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸的制备
Figure BPA00001447215300141
向烧瓶中加入3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸甲酯(1.0当量)和N-甲基吡咯烷酮(7.6体积)。将该烧瓶的内容物冷却至10℃。加入水(3.9体积)，随后将该混合物冷却至大约-15℃。将氢氧化钠(1.5当量)溶解在水(2.3体积)中，并将该氢氧化钠溶液在1小时内缓慢添加到烧瓶中，使反应温度保持低于-10℃。用水(0.5体积)冲洗(line washed)氢氧化钠。该反应混合物静置大约4小时。将乙酸(1.25当量)在-10℃下添加到该混合物中。使该混合物升温至5℃。将乙酸(2.37当量)添加到该混合物中，用水(3.5体积)冲洗该乙酸，并使该混合物升温至22℃。将该混合物种晶，随后将水(5体积)添加到该混合物中。将2N盐酸(1.5当量)添加到该混合物中直至达到pH4。将反应混合物搅拌至少14小时，随后冷却至10℃，在10℃下搅拌1小时。过滤该混合物。该固体用水(3x 2.5体积)浆洗。分离的固体在真空下在25℃下干燥以提供灰白色固体状的标题化合物。
将该固体装入烧瓶，接着加入乙酸乙酯(27.2体积)，并将该混合物加热至回流至少30分钟。热过滤该混合物和并通过真空蒸馏除去大约13体积。将该混合物冷却至15℃，并在此温度下搅拌整夜。过滤该混合物，固体用乙酸乙酯(2.25体积)洗涤。分离的固体在25℃下在真空下干燥以提供灰白色固体状的标题化合物。校正收率为78％。
1H NMRδ(400MHz DMSO)：8.66(s，1H)，8.55(s，1H)，7.36(s，1H)，7.31(s，1H)，7.16(s，1H)，4.71-4.65(m，1H)，4.58-4.54(t，2H)，4.11-4.07(t，2H)，3.52-3.41(m，2H)，3.29(s，3H)，2.33-2.26(m，2H)，1.24-1.2(d，3).
(3-{[5-氮杂环丁烷基-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基})苯甲酸甲酯的制备
Figure BPA00001447215300151
在氮气氛下向配有置顶搅拌器、温度计、冷凝器和氮气管线的干净、干燥、适当维护的烧瓶(烧瓶A)中加入3，5-二羟基苯甲酸甲酯(1.0当量)、2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-氯吡嗪(1.0当量)、碳酸铯(3.5当量)和二甲亚砜(9.4体积)。将该反应容器在氮气氛下加热至45℃至少14小时。在45分钟内添加4-甲基苯磺酸(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基酯(1.3当量)。将该混合物在45℃下搅拌至少14小时，随后冷却至22℃并加入乙酸异丙酯(10体积)。在25℃下在25分钟内加入水(12体积)并将该混合物在22℃下搅拌15分钟。分离出有机层，此后水层用(2x 5体积)乙酸异丙酯再萃取。合并乙酸异丙酯层并加入水(8体积)。该混合物在22℃下搅拌30分钟。分离出水层并弃去。重复这一过程。有机层在真空下蒸馏至恒重。
同时将中性氧化铝(18重量当量)在烧瓶中与乙酸异丙酯(4.5体积)和庚烷(11.2体积)混合。将该混合物添加到大色谱柱中并在该柱上压缩反应混合物。流动的有机层用乙酸异丙酯(0.2体积)和庚烷(0.4体积)稀释。随后将流动的有机层添加到该柱中并用1∶4v/v乙酸异丙酯/庚烷(50体积)、1∶3v/v乙酸异丙酯/庚烷(20体积)和6∶4v/v乙酸异丙酯/庚烷(100体积)相继洗脱。通过TLC分析馏分，含有干净产物的馏分在旋转蒸发器上蒸发，从而以59％校正收率产生稠油形式的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.62(s，1H)，8.50(s，1H)，7.34(s，1H)，7.30(s，1H)，7.17(s，1H)，4.68-4.64(m，1H)，4.54-4.50(t，2H)，4.07-4.03(t，2H)，3.81(s，3H)，3.49-3.41(m，2H)，3.25(s，3H)，2.29-2.21(m，2H)，1.20-1.18(d，3H)
4-甲基苯磺酸(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基酯的制备
Figure BPA00001447215300161
在氮气氛下向烧瓶中加入三甲胺盐酸盐(0.1当量)、甲苯磺酰氯(1.3当量)和甲苯(5体积)并搅拌反应混合物以形成油状浆料。将该浆料冷却至-5℃。在30分钟内逐滴添加(2R)-1-甲氧基丙-2-醇(1.0当量)。添加甲苯(2.5体积)作为洗剂，接着三乙胺(1.5当量)，其经加料漏斗在30分钟内逐滴添加，以使反应温度保持＜8℃。进一步添加甲苯(2.5体积)作为洗剂，并使反应混合物在-5℃至5℃下保持4.5小时。在-5℃下在10分钟内加入N，N-二甲基-1，3-丙二胺(0.3当量)。该混合物在-5℃至5℃下搅拌30分钟。随后加入2N盐酸(0.55当量)和70毫升水。将该混合物在22℃下搅拌30分钟，分离出水层并弃去。该混合物用水(每次洗涤10体积)再洗涤两次，在水性洗剂分离后，甲苯层在旋转蒸发器上蒸馏成油。将甲苯(20体积)添加到该油中并蒸发该溶液以产生干燥浅棕色油状的标题化合物。收率(为测定校正)93-97％。
1H NMR(400MHz CDCl3)：δ7.78-7.75(d，2H)，7.45-7.43(d，2H)，4.66-4.62(m，1H)，3.35-3.26(m，2H)，3.16(s，3H)，2.4(s，3H)，1.13-1.11(d，3H)
3-羟基-5-[(苯基羰基)氧基]苯甲酸甲酯的制备
Figure BPA00001447215300162
在氮气氛下向配有温度计、冷凝器、置顶搅拌器、pH探针和氮气管线的烧瓶中加入3，5-二羟基苯甲酸甲酯(1.0当量)、一水合磷酸二氢钠(0.46当量)和水(10.5体积)。将温度调节至至20℃±3℃。添加10％w/w氢氧化钠以将pH调节至pH 7.8±0.2。在1-2小时内分小份逐滴添加苯甲酰氯(1.0当量)，并经相同时间同时分小份逐滴添加氢氧化钠以使该反应保持在pH 7.8±0.2的pH范围内和20℃±3℃的反应温度下。将粗反应混合物再搅拌30分钟，过滤，随后用4体积由水(4体积)、一水合磷酸二氢钠(0.05当量)制成的溶液洗涤，并用10％w/w氢氧化钠调节至pH7.5。该粗制固体随后用4体积由水(4体积)、一水合磷酸二氢钠(0.05当量)制成的溶液洗涤，并用10％w/w氢氧化钠调节至pH6.5。随后将该粗制固体溶解在乙酸异丙酯(8体积)和水(2体积)中并将该混合物搅拌至少30分钟以确保固体已溶解。经CUNOTM过滤器过滤该混合物以除去少量棕色固体。分离出水层。将水(2体积)添加到有机层中并将该批料搅拌至少30分钟。分离出水层，将有机层真空蒸馏，使批料温度保持低于40℃以将体积降至5-6体积。随后添加甲苯(5体积)，并将该混合物真空蒸馏，使批料温度保持低于40℃，将体积降至大约3.5体积。将该混合物冷却至15℃±3℃并在此温度下搅拌至少30分钟，随后过滤，用甲苯(1体积)洗涤固体。产物在20℃-40℃下干燥以产生固体形式的所需产物(校正收率40％-70％)。
1H NMRδ(400MHz；CDCl3)：8.21-8.18(d，2H)，7.67-7.63(t，1H)，7.54-7.49(t，2H)，7.44(d，2H)，6.98-6.96(t，1H)，6.7(bs，1H)，3.90(s，3H)。
或者可以通过下列方法制备3-羟基-5-[(苯基羰基)氧基]苯甲酸甲酯：
在氮气氛下向配有温度计、冷凝器、置顶搅拌器、pH探针和氮气管线的烧瓶中加入3，5-二羟基苯甲酸甲酯(1.0当量)、325目碳酸钾(3.0当量)和二甲基甲酰胺(DMF)(4体积)。将该混合物加热至47℃1小时，随后经注射泵经大约2小时逐滴缓慢添加苯甲酰氯(1.0当量)。经注射泵在20分钟内进一步添加苯甲酰氯(0.1当量)。使反应混合物保持1.5小时，随后加入水(10体积)和乙酸异丙酯(6体积)。将反应混合物搅拌30分钟，随后分离各层。水层用进一步添加的乙酸异丙酯(6体积)再萃取。分离该批料，合并的有机层用饱和盐水(6体积)，随后用0.1N盐酸/盐水的溶液洗涤。乙酸异丙酯在旋转蒸发器上蒸馏至干。添加乙酸异丙酯(6体积)，并在旋转蒸发器上蒸馏至干。加入甲苯(6体积)并在旋转蒸发器上蒸馏至干。加入甲苯(3.5体积)并将反应物制浆30分钟。滤出固体并在20℃-40℃下干燥产生固体形式的所需产物(校正收率72％)。
3-羟基-5-[(苯基羰基)氧基]苯甲酸甲酯的另一制备
向配有温度计、冷凝器、置顶搅拌器、pH探针和氮气管线的惰性化烧瓶中装入3，5-二羟基苯甲酸甲酯并悬浮在10体积水中。使用2.5％氢氧化锂和2.5％碳酸钾的水溶液将该悬浮液的pH调节至8.0。以可以使内部温度保持在20至22℃的速率添加苯甲酰氯(1.0当量)在2体积甲苯中的溶液。通过同时添加2.5％氢氧化锂和2.5％碳酸钾的水溶液(大约5体积)，使该溶液的pH保持在7.9至8.1。将所得悬浮液在20-22℃下进一步搅拌60分钟，随后过滤。滤饼用水(各2体积)洗涤两次并抽干。在添加硅藻土之前，随后将所得粗产物溶解在乙酸异丙酯(8体积)中，并将该浆料搅拌1小时。在过滤该悬浮液后，产物随后通过真空蒸馏从乙酸异丙酯中溶剂交换到甲苯(5体积)中，使内部温度保持等于或低于45℃。将所得悬浮液冷却至15℃，搅拌1小时，随后过滤。在用1体积甲苯洗涤滤饼后，将产物干燥至恒重，以＞98％纯度产生通常75-80％标题产物。
4-甲基苯磺酸(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基酯的制备
Figure BPA00001447215300181
在氮气氛下向配有置顶搅拌器、冷凝器、温度计和氮气管线的烧瓶中加入三甲胺盐酸盐(0.1当量)、甲苯磺酰氯(1.3当量)和甲苯(5体积)并搅拌反应混合物以形成油状浆料。将该浆料冷却至-5℃，随后在30分钟内逐滴添加(2R)-1-甲氧基丙-2-醇(1.0当量)。添加甲苯(2.5体积)作为冲洗洗剂，接着加入三乙胺(1.5当量)，其经加料漏斗经30分钟逐滴添加，使反应温度保持＜8℃。进一步添加甲苯(2.5体积)作为冲洗洗剂并使反应混合物在-5℃至5℃下保持4.5小时。在-5℃下经10分钟加入N，N-二甲基-1，3-丙二胺(0.3当量)。该反应混合物在-5℃至5℃下搅拌30分钟，随后加入2N盐酸(0.55当量)和70毫升水。将反应混合物在22℃下搅拌30分钟，分离出水层并弃置。该混合物用水(每次洗涤10体积)再洗涤两次，随后将甲苯层在旋转蒸发器上蒸馏成油。将甲苯(20体积)添加到该油中并将该溶液蒸发成油以产生干燥浅棕色油状的标题化合物。对测定校正的收率93-97％。1H NMR δ(400MHz CDCl3)：7.78-7.75(d，2H)，7.45-7.43(d，2H)，4.66-4.62(m，1H)，3.35-3.26(m，2H)，3.16(s，3H)，2.4(s，3H)，1.13-1.11(d，3H)。
4-(三氟甲基)苯磺酸(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基酯的制备
Figure BPA00001447215300191
向烧瓶中加入4-三氟甲基磺酰氯(1.3当量)和甲苯(10体积)，将该反应混合物冷却至5℃，随后在5℃下加入(2R)-1-甲氧基丙-2-醇(1.0当量)。在5℃下加入三甲胺盐酸盐(0.1当量)，随后经50分钟逐滴缓慢加入三乙胺(1.5当量)，使反应温度保持在5-12℃。在5℃下保持大约18小时后，通过在5℃下经数分钟逐滴添加3-二甲基氨基丙烷(0.3当量)，猝灭该反应。将反应混合物在5℃下搅拌2小时，随后在5℃下加入水(5体积)，随后在5℃下缓慢加入5N盐酸(2体积)。将反应混合物升温至20℃，加入水(1体积)，接着加入甲苯(10体积)。将反应混合物升温至30℃，随后分离出水层并弃置。加入水(5体积)并将反应混合物搅拌30分钟，随后分离出水层并弃置。加入8％w/w碳酸钠(4体积)，将反应混合物搅拌30分钟，随后分离出水层并弃置。加入水(5体积)，将该批料搅拌30分钟，随后分离出水层并弃置。这种水洗重复两次。有机层在旋转蒸发器上蒸发成油。加入甲苯，有机层在旋转蒸发器上蒸发成油。重复这一过程以产生黄色油状的所需产物(校正收率97％)。1H NMRδ(400MHz CDCl3)8.07-8.05(d，2H)，7.82-7.80(d，2H)，4.84-4.80(m，1H)，3.44-3.35(m，1H)，3.19(s，3H)，1.35-1.33(d，3H)。
3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸的制备
Figure BPA00001447215300201
在氮气氛下向配有置顶搅拌器、冷凝器、温度计和氮气管线的烧瓶中加入3-羟基-5-[(苯基羰基)氧基]苯甲酸甲酯(1.0当量)、碳酸铯(1.5当量)和二甲亚砜(7.0体积)。将该批料加热至40-45℃。经至少90分钟逐滴缓慢添加4-甲基苯磺酸(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基酯(1.3当量)，使反应温度保持在40-45℃。使反应混合物保持至少8小时，随后冷却至15±4℃。加入乙酸异丙酯(4.0体积)，接着加入水(5.0体积)，使反应温度保持低于25℃。将反应混合物搅拌大约15分钟，随后分离各层。保留有机相。水相用追加的乙酸异丙酯(3体积)再萃取。将反应混合物搅拌大约15分钟，随后分离各层。进一步用乙酸异丙酯重复这一过程，合并有机相，随后用水(3体积)洗涤。在搅拌大约15分钟后，分离各层，将水(3体积)添加到有机层中。在搅拌大约15分钟后，分离各层，有机层在40℃下真空蒸馏直至没有溶剂蒸馏。添加甲醇(7体积)，随后添加硫酸(0.8当量)并将该混合物加热至回流至少16±4小时。将反应混合物在40℃下真空蒸馏直至实现2.5-3体积的罐体积。将甲苯(4体积)添加到该烧瓶中，在35℃下继续真空蒸馏直至实现4.0体积的罐体积。将该混合物冷却至20±5℃。将水(15体积)添加到反应混合物中并将该混合物在20±5℃下搅拌至少15分钟。分离该批料，将有机层冷却至0-5℃，接着缓慢添加0.5M氢氧化钠(1.0当量)，使批料温度保持低于5℃。将该容器搅拌15分钟，随后分离。留下水层，用0.5M氢氧化钠(1.0当量；缓慢添加，使批料温度保持低于5℃)处理有机层。将该容器搅拌15分钟，随后分离各层。合并水层，缓慢添加甲苯(3体积)，使批料温度保持低于5℃。将该容器搅拌15分钟，随后分离。将水层升温至25±5℃并加入33％w/w氢氧化钠(0.5当量)。在搅拌2小时后，加入37％w/w盐酸(2.1当量)以将pH调节至pH≤2。加入甲基叔丁基醚(3体积)，将该混合物搅拌15分钟，随后分离各层。留下有机层。水层用MTBE(3体积)再萃取，合并的有机层在真空下在35℃下蒸馏至大约3体积的罐体积，收集3体积馏出物。加入甲苯(5体积)并将批料温度调节至50℃。加入水(1体积)并将该批料在此温度下搅拌至少15分钟，随后分离各层。有机层经过滤器过滤，随后在35℃下蒸馏直至该混合物变混浊。将该材料冷却至20℃，用3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸种晶并在此温度下搅拌3小时。该混合物随后在真空下在25℃下蒸馏以进一步除去MTBE，随后冷却至5℃至少2小时。过滤该混合物，用甲苯(1体积)在20℃下洗涤固体。用真空或在氮气流下干燥该批料直至在20℃下达到恒重。在干燥后，获得固体形式的标题化合物(校正收率通常40-50％)。1H NMRδ(400MHzDMSO)：12.82(bs，1H)，9.74(bs，1H)，6.95(bs，1H)，6.91(bs，1H)，6.56-6.55(t，1H)，4.59-4.52(m，1H)，3.5-3.41(m，2H)，3.28(s，3H)，1.21-1.19(d，3H)。
3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸的另一制备
将3-羟基-5-[(苯基羰基)氧基]苯甲酸甲酯(1.0当量)、(R)-1-甲氧基-2-丙醇(1.25当量)和三苯基膦(1.25当量)悬浮在甲苯(10体积)中。在0至5℃的批料温度下经～2小时加入偶氮二羧酸二异丙酯(1.25当量)。使该混合物升温至室温并在此温度下进一步搅拌30分钟。过滤所得悬浮液以除去所形成的大部分三苯基膦氧化物，用甲苯(1.5体积)洗涤滤饼。在20至30℃的批料温度下向含有所得3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[(苯基羰基)氧基]苯甲酸甲酯的合并的甲苯馏分中加入甲醇钠(0.8当量)并将该混合物搅拌1小时。随后在0至5℃的批料温度下用KOH 0.25M(每次3.5体积)将所得3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸甲酯的溶液萃取两次。随后加入KOH(1当量)以水解酯部分并将该批料在20至30℃的温度下搅拌1小时。随后在＜30℃的批料温度下用浓盐酸将该水相的pH调节至1.5。随后在添加活性炭之前，将粗制3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸萃取到MTBE(2x 3体积)中。将该批料搅拌10分钟，随后过滤。通过在＜45℃的批料温度下蒸馏，将该批料减少至3罐体积。加入甲苯(4体积)和庚烷(1体积)并在＜50℃的批料温度下继续真空蒸馏直至没有进一步收集MTBE。将该批料冷却至＜40℃，种晶并进一步冷却至28至32℃的批料温度。将所得悬浮液在此温度下搅拌1小时，随后进一步冷却至5至10℃。在5至10℃下搅拌2小时后，将该批料过滤并用冷甲苯(1体积)洗涤。在＜60℃下干燥提供＞99％纯度的无色固体状的3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸，熔点为95℃，3-羟基-5-[(苯基羰基)氧基]苯甲酸甲酯的典型收率为65至70％。
3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[(苯基羰基)氧基]苯甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21-8.17(d，2H)，7.66-7.62(t，1H)，7.54-7.49(m，4H)，7.03-7.02(t，1H)，4.64-4.60(m，1H)，3.9(s，3H)，3.61-3.49(m，2H)，3.45(s，3H)，1.35-1.33(d，3H)
13C NMR数据(100.55MHz，CDCl3)δ166.2，164.91，158.88，151.79，133.87，132.25，130.28，129.28，128.71，115.6，114.95，114.27，75.7，73.83，59.45，52.44，16.72。
3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，DMSO)δ6.93(s，1H)，6.90(s，1H)，6.57(bs，1H)，4.55-4.51(m，1H)，3.79(s，3H)，3.47-3.41(m，2H)，3.26(s，3H)，1.18-1.17(d，3H)
3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸(叔丁基胺盐)的制备
向配有置顶搅拌器的烧瓶中加入3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸(1.0当量)和乙腈(6体积)。在22℃下加入叔丁基胺(1.0当量)，接着加入乙腈(3体积)。在搅拌至少5小时后，过滤反应混合物并在真空炉中干燥以产生结晶白色固体状的标题化合物(73.6％)。1H NMR(400MHz DMSO)δ：6.90(bs，1H)，6.85(s，1H)，6.30-6.29(t，1H)，4.47-4.43(m，1H)，3.47-3.35(m，2H)，3.09(s，3H)，1.22(s，9H)，1.17-1.16(d，3H)。通过差示扫描量热法(DSC)测定的熔点154.7℃。
3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸(钾盐)的制备
将KOH液(1.04当量，50.4重量％)添加到3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸(1当量)在未干燥1-丙醇(4.87体积)中的搅拌的氮气鼓泡溶液中。在加料结束时，将水(0.33体积)和甲苯(3.43体积)分开添加到所得浆料中。将护套温度升至67℃，接着施以下列冷却程序：经3小时67℃至64℃，经3小时64至57℃，经3小时57至45℃和经3小时45至20℃。在这个过程结束后6小时，将护套温度经3小时降至0℃，该护套用箔包裹并使去过饱和完成整夜(＞6小时)。通过经11微米滤纸过滤，分离该浆料。滤饼用等重量的甲苯(41.79重量％)在1-丙醇中的冰冷溶液连续洗涤两次。该滤饼在40℃室真空炉中干燥，从而以理论收率的93％的典型收率产生三水合3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸钾盐。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.05(1H，br s)，6.86-6.83(2H，m)，6.18(1H，dd，J＝2.3，2.3)，4.44(1H，qdd，6.2，5.1，5.1)，3.48-3.33(8H，m)，3.28(3H，s)，1.18(3H，d，J＝2.3)
使用适当的碱，例如氢氧化钠、氢氧化镁或氢氧化钙以类似方式形成或通过例如对钾盐而言使用乙酸钾或2-乙基己酸钾(在丙-2-醇中)或对钙盐而言使用双-2(-乙基己酸)钙的盐交换形成3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸的其它盐，例如钠、钙或镁盐。
(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[(苯基羰基)氧基]苯甲酸甲酯酶转化成3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸甲酯的方法
向配有温度计和磁搅拌器的烧瓶中加入(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[(苯基羰基)氧基]苯甲酸甲酯)(1.0当量)和叔丁醇(90体积)，接着添加水(10体积)或pH7缓冲剂(10体积)。加入酶1重量当量(AE 01脂肪酶C1或Alphamerix AE-02)并将该反应在36℃下搅拌几天(如7天)直至反应完成。
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸的制备
Figure BPA00001447215300241
在氮气氛下向配有温度计、冷凝器、置顶搅拌器和氮气管线的干净干燥烧瓶中加入3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸*(1.0当量)、碳酸钾(2.5当量)、二甲亚砜(3体积)和水(1.0体积)。将所得混合物加热至45℃-55℃至少1小时。在大约40℃-50℃下将2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-氯吡嗪(1.05当量)溶解在二甲亚砜(5.0体积)中。将2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-氯吡嗪在DMSO中的溶液经注射泵经1-4小时逐滴添加到上述反应混合物中，使反应温度保持在45℃-55℃。将该反应在45℃-55℃下搅拌16小时。将该批料冷却至22±3℃。加入水(8体积)，接着加入乙酸异丙酯(10体积)。将内容物在22℃下搅拌15分钟，随后分离各层。用乙酸异丙酯(10体积)处理水层并将该混合物在22±3℃下搅拌至少15分钟。分离各层并再以相同方式用乙酸异丙酯处理水层。分离各层，弃置有机层并将5N盐酸(～4.4当量)经至少30分钟逐滴添加到水层中至pH 3.0-pH4.0的pH终点，同时使反应温度保持在22±3℃。随后添加乙酸异丙酯(10体积)并将该混合物加热至75℃。该混合物在这种温度下搅拌至少30分钟，随后将温度调节至70℃并分离各层。留下有机层，用乙酸异丙酯(10体积)处理水层并将该混合物加热至75℃。该混合物在这种温度下搅拌至少30分钟，随后将温度调节至70℃和分离各层。留下有机层，并弃置水层。将来自前2个分离的合并的有机层再加热至回流以溶解。加入水(5体积)并将该混合物在70-75℃下搅拌至少15分钟。将批料温度调节至70℃，分离出水层并弃置。用每次追加的5体积水重复这一过程两次。将有机层在大气压下蒸馏至4体积的罐体积。添加乙酸异丙酯(8体积)并将该批料蒸馏至大约4体积的罐体积。将该批料经2小时冷却至22℃，将该批料在22℃下搅拌3小时，随后冷却至0℃，使该混合物在0℃下保持5小时，随后过滤，并用乙酸异丙酯(20毫升，4体积)洗涤固体。在真空炉中在50℃下干燥整夜后，以固体形式获得所需产物(校正收率85-90％)。1H NMRδ(400MHz DMSO)：8.66(s，1H)，8.55(s，1H)，7.36(s，1H)，7.31(s，1H)，7.16(s，1H)，4.71-4.65(m，1H)，4.58-4.54(t，2H)，4.11-4.07(t，2H)，3.52-3.41(m，2H)，3.29(s，3H)，2.33-2.26(m，2H)，1.24-1.19(d，3H)
*或者，可以在这种程序中，直接或在通过用适当的方法(例如酸化和萃取、添加NaOH随后蒸馏，或本领域中已知的任何其它方法)裂化该盐以转化成游离酸后，使用这种酸的盐。
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸的制备
备选方法
在环境温度下在氮气下将3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸(5.00克，22.10毫摩尔)和四正丁基氯化鏻(6.53克，22.1毫摩尔)悬浮在2-甲基四氢呋喃(25毫升，相对于苯甲酸，5体积)和22毫升水中。在剧烈机械搅拌下逐份加入固体碳酸钾(27.98克，202.4毫摩尔)。在加料完成后，添加KOH液(2.46克，50％wt/wt在水中，22.1毫摩尔)，接着将该双相浆料加热至50℃。一旦温度已稳定，在40分钟内逐份加入2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-氯吡嗪(4.586克，23.21毫摩尔)并将该混合物在氮气下在50℃下搅拌整夜。分离各相并使下方水相流出。将25毫升甲苯和50毫升水添加到残留的深红色有机相中。随后使用浓盐酸将水相的pH调节至7.0。将护套温度调节至20℃并再分离各相(流出并留下下方水相；弃置上方有机相)。水相再用甲苯(25毫升)洗涤。在相分离后，再除去甲苯相。使用5M盐酸溶液(7.1毫升)将留下的水相的pH调节至2.1。加入乙酸异丙酯(34.9克)并将护套温度升至80℃。用设定至80℃的护套温度进行平衡。在相分离后，再使下方水相流出并用更多的乙酸异丙酯(17.4克)反萃取。合并有机相并在80℃下均化，接着用水(10毫升)洗涤。有机相通过在略微真空下在恒定批体积下共沸蒸馏来干燥(批部分结晶)。将该悬浮液经13.5小时冷却至0℃并过滤分离该批料，接着用乙酸异丙酯(17.4克)洗涤滤饼。在真空炉中在40℃下干燥整夜后，获得5.25克96％浓度(59％校正收率)白色固体状的所需产物。
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺
A
Figure BPA00001447215300261
在氮气氛下向配有置顶搅拌器、温度计、冷凝器和氮气管线的烧瓶中加入3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸(1.0当量)、5-甲基吡嗪-2-胺(1.12当量)和2-甲基四氢呋喃(4.4体积)。将该混合物冷却至5℃，随后经至少15分钟逐滴添加N-甲基吗啉(5.0当量)，使温度保持在5±5℃。经至少15分钟逐滴添加1-丙膦酸环酐(T3P)(作为在乙酸乙酯中的50％w/w溶液)(2.5当量)，使温度保持在5±5℃。将该混合物加热至回流至少16小时，随后冷却至22±5℃。将水(4.0体积)添加到反应混合物中，接着加入2-甲基四氢呋喃(4.0体积)。在搅拌30分钟后，分离该混合物。留住上方有机层并用2-甲基四氢呋喃(4.0体积)处理水层。在搅拌30分钟后，分离这种混合物。合并有机层，随后进一步加入2-甲基四氢呋喃(6.0体积)。搅拌该混合物，并加入1.0N盐酸(4.0体积)。将该混合物在22±5℃下搅拌至少30分钟，随后分离各层。用1.0N盐酸(4.0体积)处理有机层，随后将该混合物在22±5℃下搅拌至少30分钟，随后分离各层。用5％w/w碳酸氢钠(4.0体积)处理有机层。将该混合物在22±5℃下搅拌至少30分钟，分离各层。根据相同程序再用5％w/w碳酸氢钠(4.0体积)，随后根据相同程序用水(4.0体积)处理有机层。有机层随后在大气压下蒸馏至4.7体积的罐体积。加入甲基异丁基酮(10体积)，该批料在大气压下蒸馏至4.68体积的罐体积。加入甲基异丁基酮(10体积)并将该批料在大气压下蒸馏至4.68体积的罐体积。将该批料冷却至70℃，经至少30分钟逐滴缓慢加入庚烷(2.02体积)，使反应温度保持在70±5℃。将该混合物冷却至60℃并用3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺晶形1种晶，在60℃下搅拌1小时，以0.1℃冷却至50℃，在50℃下搅拌140分钟，随后以0.1℃/分钟冷却至22℃。将该混合物在22℃下保持至少12小时。随后经至少120分钟逐滴加入庚烷(5.06体积)，使批料温度保持在22±5℃。将该混合物以0.1℃/分钟冷却至0℃，随后在0℃下保持至少12小时，随后过滤。用预冷至0℃的甲基异丁基酮(1.0体积)和庚烷(3.0体积)的混合物洗涤分离的固体。该固体在40℃下干燥。在真空炉中在40℃下干燥整夜后，以固体形式获得所需产物(校正收率85％)。1H NMRδ(400MHz DMSO)11.04(s，1H)，9.26(s，1H)，8.68(s，1H)，8.57(s，1H)，8.36(s，1H)，7.56(s，1H)，7.46(s，1H)，7.12(s，1H)，4.81-4.77(m，1H)，4.58-4.54(t，2H)，4.11-4.07(t，2H)，3.55-3.47(m，2H)，3.3(s，3H)，2.48(s.3H)，2.34-2.26(m，2H)，1.26-1.25(d，3H)
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺
B
将3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸(1.0当量)(1.00摩尔当量)、5-甲基吡嗪-2-胺(1.12摩尔当量)和2-甲基四氢呋喃(2.00相对体积)装入容器中并在20℃下搅拌。加入N-甲基吗啉(5.00摩尔当量)，接着用2-甲基四氢呋喃(0.50相对体积)冲洗。加入1-丙膦酸环酐(T3P)在2-甲基四氢呋喃(1.70摩尔当量)中的50重量％溶液，接着用2-甲基四氢呋喃(0.50相对体积)冲洗。将所得混合物经30分钟加热至78℃并将该清澈的黄色溶液在78℃下保持大致22小时，随后验证可接受的转化。在反应结束时，该溶液用2-甲基四氢呋喃(7.00相对体积)进一步稀释并将温度调节至45℃。将5重量％碳酸氢钠水溶液(6.00相对体积)经30分钟缓慢添加到该搅拌的溶液中，以造成气体释放。在15分钟后，停止搅拌并在30分钟内使相分离。排出下方水相。将20重量％磷酸水溶液(3.30相对体积)加入搅拌的有机相中。在搅拌15分钟后，使相分离并再排出下方水相。将20重量％磷酸水溶液(1.50相对体积)和水(1.50相对体积)的混合物加入搅拌的有机相中。在15分钟后，停止搅拌并使该混合物保持整夜以供相分离。再排出下方(水)相。将5重量％碳酸氢钠水溶液(4.50相对体积)在至少10分钟内添加到该搅拌溶液中。在相分离后，再流出下方(水)相。所得溶液通过共沸蒸馏干燥至大约241mg/g的浓度，收集大约0.48相对体积下方馏出物相。将庚烷(1.60相对体积)在50℃以上在10分钟内添加到该无水溶液中，接着将该批料冷却至40℃。该溶液用3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(晶形1晶种，0.0010相对重量)种晶，接着施加整夜温度程序：在40℃下保持2小时；以0.1℃/分钟冷却至35℃(50分钟)；保持2小时；以0.1℃/分钟冷却至30℃(50分钟)；保持2小时；以0.1℃/分钟冷却至0℃(300分钟)；和保持至少2小时。在结晶整夜后，经2.0小时进一步添加庚烷(4.1相对体积)以将到液体中的损失降至＜4.0mg/mL。随后过滤该悬浮液，接着用庚烷(2.10相对体积)和2-甲基四氢呋喃(0.90相对体积)的预混溶液冲洗，并转移到过滤装置中。将滤饼在40℃下干燥至恒重，从而以理论值的86-89％提供晶形I形式的粗制3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺。
由2-甲基四氢呋喃/异己烷结晶3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(作为晶形4)的方法
在氮气氛下向配有置顶搅拌器、冷凝器、温度计和氮气管线的烧瓶中加入3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺在2-甲基四氢呋喃中的溶液。将该溶液在大气压下蒸馏直至获得7体积的罐体积。在70℃下加入异己烷(3体积)，随后冷却至50℃1小时。该混合物用3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(晶形1)(5％wt/wt)种晶。将该混合物以0.1℃/分钟冷却至0℃并在0℃下搅拌至少48小时。过滤该混合物并干燥和在22℃下静置干燥以产生灰白色固体状的标题化合物。分离的固体的收率为68％，晶形4形式。
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺)(作为晶形6)的制备
Figure BPA00001447215300301
在氮气氛下向配有温度计、冷凝器、置顶搅拌器和氮气管线的烧瓶中加入3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(1.0当量)和丁腈(5.4体积)。将该批料加热至50℃并过滤到另一烧瓶中。将该混合物冷却至45℃，随后用3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺)(晶形6)(0.075％w/w)种晶。将该混合物在45℃下保持3小时，随后以0.1℃/分钟冷却至15℃并在15℃下保持至少24小时，随后过滤。用预冷至15℃的丁腈(2体积)洗涤该固体。该固体在40℃下干燥直至溶剂含量为＜0.5％w/w。在真空炉中在40℃下干燥整夜后，获得固体形式的标题化合物(校正收率85％)。
5-氯吡嗪-2-羧酸的制备
Figure BPA00001447215300302
在氮气氛下向配有置顶搅拌器、冷凝器、温度计和氮气管线的烧瓶中加入5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯(1.0当量)和四氢呋喃(4.92体积)。搅拌反应混合物直至所有固体溶解，随后过滤到第二烧瓶中。将水(8.65体积)添加到反应混合物中并将该混合物搅拌大约15分钟。将碳酸钾(2.1当量)添加到反应混合物中并将该混合物在20-25℃下搅拌16小时。随后在使反应温度保持在20-25℃下，分小份经3小时加入32％w/w盐酸(3.76当量)至pH2.2的pH终点。将所得浆料加热至大约35-40℃，随后在真空下在这种温度下蒸馏，馏出大约5.3体积，至大约9.3体积的最终体积。随后将该混合物经至少2小时冷却至20-25℃，在此温度下搅拌10小时，随后过滤。用水(2.8体积)洗涤固体，制成的湿产物在真空炉中在35℃干燥。以固体形式获得所需产物(校正收率91％)1H NMRδ(400MHz CDCl3)：7.20(1H，bs)，8.72(1H，s)，9.21-9.21(1H，m)；m/z157(M-H)+。
2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-氯吡嗪
Figure BPA00001447215300311
在氮气氛下向配有置顶搅拌器、冷凝器、温度计和氮气管线的烧瓶中加入5-氯吡嗪-2-羧酸(1.0当量)、DMF(0.069当量)和甲苯(5.52体积)。将该混合物加热至60-65℃并将亚硫酰氯(1.5当量)经大约2小时逐滴添加到该批料中。用甲苯(0.2体积)将亚硫酰氯洗到烧瓶中。将反应混合物在60-65℃下加热至少4小时，随后冷却至40-45℃并在真空下蒸馏，除去大约4.5体积馏出物，并蒸馏至3.2体积的最终体积。加入甲苯(10.6体积)并将该混合物在真空下在40-45℃下蒸馏，除去大约9.1体积馏出物，并蒸馏至4.7体积的最终体积。随后将该混合物冷却至20-25℃并加入二氯甲烷(10.6体积)。将该混合物冷却至0-5℃。同时，在氮气氛下向配有置顶搅拌器、冷凝器、温度计和氮气管线的第二烧瓶中加入氮杂环丁烷盐酸盐(0.284当量)、二氯甲烷(5.2体积)。经至少15分钟加入三乙胺(2.57当量)，使反应温度保持在20-25℃，用二氯甲烷(0.13体积)将三乙胺洗入烧瓶中，并将该混合物冷却至-5℃至-10℃。将第一烧瓶中的酰基氯溶液按份添加到第二烧瓶中，使反应温度保持在-5℃至-10℃2-5小时。在添加酰基氯后测试pH并调节至pH＞7。将反应混合物在-5℃至-10℃下搅拌至少30分钟。将水(10.6体积)添加到第二烧瓶中并使温度升至20-25℃。将该混合物搅拌大约25分钟，随后分离各层。将3.17％w/w的盐酸溶液(1.46当量)(由32％w/w盐酸和水制备)添加到有机层B中，使批料温度保持在20-25℃。将该混合物在此温度下搅拌30分钟。分离各层，用26％w/w氯化钠溶液(大约8.9体积)处理有机相并将该批料在20-25℃下搅拌至少15分钟。分离各层并将有机层加热至回流，通过常压蒸馏除去二氯甲烷，蒸馏至大约1-2体积的最终体积，收集大约11.9体积馏出物。将所得混合物冷却至20-25℃并添加庚烷(10.5体积)。将该混合物加热至回流60分钟，，随后冷却至90-100℃。该热溶液经含有10％w/w活性炭的过滤器过滤到干净干燥容器中。用庚烷(0.43体积)洗涤该过滤器并将该溶液经至少2小时冷却至20-25℃。过滤所得结晶浆料，并用戊烷(0.94体积)洗涤固体。在真空炉中在40℃下干燥整夜后，以固体形式获得所需产物(校正收率65-78％)。1H NMRδ(400MHz CDCl3)：2.35-2.42(2H，m)，4.26(2H，t)，4.67(2H，t)，8.52(1H，d)，9.09(1H，d)；m/z 198(M+H)+。
(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001447215300321
在氮气氛下向配有置顶搅拌器、冷凝器、温度计和氮气管线的烧瓶中加入5-甲基吡嗪-2-羧酸(1.0当量)、叔丁醇(3.5体积)和二异丙基乙胺(1.5当量)。将该混合物加热至82℃，随后在5-14小时的时间内加入叠氮磷酸二苯酯(1.0当量)，使反应混合物的温度保持在大约82℃。将反应混合物搅拌至少1.5小时，随后冷却至大约60℃。在2小时内加入4％w/w氢氧化钠溶液(1.75当量)。将该混合物经至少5小时冷却至15℃，随后在15℃下保持3小时。随后将该批料过滤，并用水(2体积)洗涤该固体浆料。该批料再用水(2体积)浆洗。在55-60℃下干燥整夜后，以固体形式获得所需产物(校正收率56-63％)。1H NMRδ(400MHz CDCl3)：9.18(s，1H)，8.17(bs，1H)，8.11(s，1H)，2.51(s，3H)，1.56(s，9H)
5-甲基吡嗪-2-胺
向配有置顶搅拌器、冷凝器、温度计和氮气管线的烧瓶中加入(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)和水(6.85体积)。将该混合物加热至70℃并经90-120分钟逐滴缓慢加入三氟乙酸(TFA)(1.2当量)。加入水(0.22体积)以将TFA洗到该烧瓶中。将反应混合物在65-75℃下加热至少30分钟，随后冷却至15-25℃。随后经30-60分钟逐滴添加32％w/w氢氧化钠(1.30当量)，使反应温度保持在15-40℃。添加水(0.22体积)以将氢氧化钠洗涤到烧瓶中。加入乙酸正丙酯(7.0体积)并将该混合物在20℃下搅拌45分钟。分离各层，留下有机层并将水层送回烧瓶中。加入乙酸正丙酯(7.0体积)并将该混合物在20℃下搅拌45分钟。分离各层，留下有机层并将水层送回烧瓶中。这一过程重复两次。合并的有机层经含有二氧化硅(20％w/w)的过滤器过滤到干净干燥烧瓶中。将该混合物加热至40℃，随后真空蒸馏至1.0-1.33体积的最终体积。加入甲苯(3.0体积)，并在40℃下继续真空蒸馏至1.0-1.33体积的最终体积。这一过程重复两次。将所得混合物冷却至5℃，并在此温度下搅拌1小时，随后过滤，在0-5℃下用甲苯(0.3体积)洗涤。该批料在0-5℃下用甲苯(1.0体积)浆洗。在45℃下干燥整夜后，以固体形式获得所需产物(校正收率通常75％)。1HNMRδ(400MHz CDCl3)：7.92(s，1H)，7.87(s，1H)，4.6(bs，2H)，2.40(s，3H)
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸甲酯的制备
Figure BPA00001447215300341
在氮气氛下向配有置顶搅拌器、冷凝器、温度计和氮气管线的烧瓶中加入3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸甲酯(1.0当量)、2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-氯吡嗪(1.05当量)、碳酸铯(1.5当量)和二甲亚砜(10体积)。将该烧瓶的内容物加热至45℃，保持1.5小时，随后冷却至22℃。将乙酸乙酯(6体积)和水(6体积)添加到该烧瓶中，将该混合物搅拌15分钟，随后分离各层。将水(3体积)添加到有机层中，将该批料搅拌15分钟，随后分离各层。用水(3体积)、随后饱和盐水(6体积)，随后用水(6体积)重复这一过程。有机层在旋转蒸发器上蒸发以产生油状的标题化合物(为测定校正的93％收率)。1H NMRδ(400MHz)DMSO：8.62(s，1H)，8.50(s，1H)，7.34(s，1H)，7.30(s，1H)，7.17(s，1H)，4.68-4.64(m，1H)，4.54-4.49(t，2H)，4.07-4.03(t，2H)，3.81(s，3H)，3.49-3.41(m，2H)，3.25(s，3H)，2.29-2.22(m，2H)，1.20-1.18(d，3H)。
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001447215300351
在氮气氛下向配有置顶搅拌器、冷凝器、温度计和氮气管线的烧瓶中加入3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸(1.0当量)和乙腈(10体积)，接着加入吡啶(3当量)。经注射泵经至少2小时逐滴缓慢添加作为在乙腈(0.225体积)中的溶液的亚硫酰氯(1.2当量)。5-甲基吡嗪-2-胺(1.2当量)以固体形式添加到该混合物中。在2.5小时后，通过添加甲苯(10体积)和1.0M碳酸钠溶液(2.5当量)，猝灭该反应。分离各层。在烧瓶中留下有机层，随后加入1.0M盐酸(1.94当量)。将该混合物搅拌15分钟，随后分离。有机层用2等分试样的水(5体积)洗涤，随后在旋转蒸发器上除去溶剂。将甲苯(5体积)添加到残留物中并升温至45℃。加入异己烷(1.7体积)，将该混合物种晶并使其冷却至环境温度整夜。将该混合物冷却至0℃，保持4小时，随后冷却至-10℃，保持3小时。过滤分离固体，随后用异己烷(2.5体积)洗涤。在真空炉中在40℃下干燥整夜后，以固体形式获得所需产物(校正收率85％)。
2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-氯吡嗪
在氮气氛下向配有置顶搅拌器、冷凝器、温度计和氮气管线的烧瓶中加入5-氯吡嗪-2-羧酸(1.0当量)、四丁基氯化铵(0.011当量)和甲苯(4体积)。将该混合物加热至70-75℃并经大约1小时逐滴添加亚硫酰氯(1.35当量)。用甲苯(1体积)将亚硫酰氯洗入烧瓶中。该混合物在70-75℃下加热至少4小时，随后冷却至50±5℃。添加甲苯(5.3体积)并在50±5℃(100毫巴)下真空蒸馏该混合物，除去大约5.3体积馏出物，并蒸馏至5体积的最终体积。重复这一过程。随后将所得混合物冷却至20-25℃。加入甲苯(8.93体积)并在50±5℃下搅拌该批料以产生酰基氯溶液。
同时，向第二烧瓶中加入氮杂环丁烷盐酸盐(1.05当量)、甲苯(6.07体积)和碳酸钾(1.24当量)在水(6.07体积)中的溶液。将所得混合物在20±5℃下搅拌至少15分钟，随后分离各层。将水层送回该烧瓶，并加入甲苯(6.07体积)。该混合物在20±5℃下搅拌至少15分钟，随后分离各层。将水层送回烧瓶，并加入碳酸钾(1.24当量)和甲苯(6.07体积)。将该混合物搅拌至少30分钟。将第一烧瓶中的酰基氯溶液按份添加到第二烧瓶中的混合物中，使反应温度在20±5℃下保持至少20-60分钟的时间。将反应混合物在20±5℃下搅拌至少30分钟，随后过滤，用甲苯(0.17体积)洗涤过滤器，随后分离各层。分离出下方水相并弃置。将水(6.07体积)添加到第二烧瓶中并将该混合物在20±5℃下搅拌大约15分钟，随后使其分离。分离出下方水相并弃置。将5％w/w的盐酸溶液(1.5当量)(由32％w/w盐酸和水制备)添加到有机层中，使批料温度保持在20±5℃。将该混合物在此温度下搅拌15分钟，随后分离各层并弃置下方水层。将25％w/w氯化钠溶液(大约6体积)添加到有机层中并将该混合物在20-25℃下搅拌至少15分钟。分离各层并弃置水层。将有机层加热至50±5℃，并真空蒸馏至4.5体积的最终体积，收集15.2体积馏出物。加入活性炭(11％w/w)和庚烷(12.8体积)并将该混合物在90-100℃下搅拌至少1小时。将该混合物过滤到干净干燥容器中，使反应温度保持在70℃以上。使用庚烷(1.16体积)将该混合物洗到过滤器中。将该混合物冷却至55-60℃，用2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-氯吡嗪种晶并经至少3小时冷却至15-20℃。将结晶浆料过滤并用140-155石油醚(1.45体积)洗涤固体。用140-155石油醚(1.45体积)洗涤固体。在真空炉中在40℃下干燥整夜后，以固体形式获得所需产物，校正收率65-78％。
(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸苄酯
在氮气氛下向配有置顶搅拌器、冷凝器、温度计和氮气管线的烧瓶中加入5-甲基吡嗪-2-羧酸(1.0当量)、甲苯(2.5体积)和二异丙基乙胺(1.50当量)。该混合物在50℃的批料温度下真空蒸馏，蒸馏至2体积的最终体积。将该批料取样以确保水含量为＜0.1％w/w，随后冷却至15±2℃，并经5-6小时的时间加入叠氮磷酸二苯酯(1.00当量)，使反应混合物的温度保持在15±2℃。将该混合物再搅拌1.5小时。同时向第二烧瓶中加入苄基醇(3.00当量)和甲苯(11体积)。将该混合物共沸干燥至10体积。将第二烧瓶的内容物取样以确保水含量＜0.1％w/w，随后加热至85-90℃。将第一烧瓶的内容物经大约2小时缓慢添加到第二烧瓶的内容物中，使反应温度保持在大约85℃。将反应混合物在85℃下搅拌1小时，随后冷却至20℃。经1小时缓慢添加5％w/w氢氧化钠溶液(1.75当量)，将该混合物冷却至5℃，在5℃下搅拌1小时，随后过滤。分离的固体用水(2体积)，随后甲醇(2体积)相继洗涤。在真空炉中在40℃下干燥整夜后，以固体形式获得所需产物(校正收率78-85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.41bs(1H)，9.24s(1H)，7.87s(1H)，7.39-7.41m(5H)，5.22s(2H)，2.31s(3H)
5-甲基吡嗪-2-胺
Figure BPA00001447215300372
在氮气垫下向配有置顶搅拌器、冷凝器、温度计和氮气管线的烧瓶中加入(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸苄酯(1.0当量)、载钯炭催化剂E196(折干计算3％w/w钯)、氢氧化钠(0.01当量)和甲醇(5体积)。通过在氮气下加压和释放，将该反应脱气，随后用氢气填充至大气压并将该反应物在20±5℃下搅拌至少3小时。将活性炭(Norit SX Ultra)(装料的5重量％)添加到烧瓶中，将该混合物在20±5℃下搅拌至少30分钟，随后经0.45微米过滤器过滤。用甲醇(1体积)漂洗该过滤器，随后使母液在6％氧气/94％氮气的气氛下在15℃下搅拌最多24小时(或使用1％氧气/99％氮气的气氛)，随后经0.45微米过滤器再过滤。该母液在45℃下真空蒸馏至1.5体积的最终体积。加入甲苯(1.5体积)并将该混合物在45℃下真空蒸馏至1.5体积的最终体积。用追加的甲苯(0.5体积)重复这一过程，随后将所得混合物冷却至5℃并过滤。用甲苯(1体积)洗涤固体。在真空炉中在40℃下干燥整夜后，以固体形式获得所需产物(校正收率65-78％)。
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺)(作为晶形6)的制备
A
Figure BPA00001447215300381
在氮气氛下向配有温度计、冷凝器、置顶搅拌器和氮气管线的烧瓶中加入3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(1.0当量)和甲基异丁基酮(6.7体积)。将该批料加热至60℃并过滤到另一烧瓶中。将该混合物冷却至45℃，随后用3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺)(晶形6)(0.075％w/w)种晶。将该混合物在45℃下保持6小时，随后施以逐步冷却程序。将该混合物冷却至40℃并保持6小时，随后冷却至35℃并保持6小时，随后冷却至30℃并保持6小时，随后冷却至20℃并保持6小时，随后冷却至10℃并保持3小时。随后经2小时向该混合物中缓慢加入正庚烷，使温度保持在10℃，在该加料后使该混合物在10℃下再保持1小时。随后将该混合物冷却至0℃并保持6小时，然后过滤。用预冷至0℃的(2体积)甲基异丁基酮/正庚烷混合物(9/1体积比)洗涤该固体。该固体在40℃下干燥直至溶剂含量为＜0.5％w/w。在真空炉中在40℃下干燥整夜后，获得固体形式的标题化合物(校正收率85％)。
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺)(作为晶形6)的制备
B
将粗制3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺)悬浮在6.7相对体积的甲基异丁基酮(MIBK)中。将该混合物加热至70℃以溶解固体。一旦固体溶解，过滤该混合物以产生Pures envelope。随后将该溶液冷却至45℃，用3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺)晶形VI种晶并在45℃下保持4小时。随后使用逐步冷却程序将该混合物冷却(冷却至40℃并保持4小时，冷却至35℃并保持6小时，冷却至30℃并保持6小时，冷却至20℃并保持3小时，冷却至10℃并保持3小时，冷却至0℃并保持3小时)。随后对该混合物施以多个温度周期以分解晶体附聚体。将该混合物以0.5℃/分钟从0℃加热至30℃，并在30℃下保持2小时，随后以0.1℃/分钟冷却回0℃并保持3小时。将这种温度周期再重复3次。在工艺内控制以证实形成所需物理形式后，过滤该混合物并用50/50v/v MIBK/正庚烷洗涤。该固体在真空下在60℃下干燥直至达到恒重。收率＝75-82％。还可用含有或高或低的MIBK相对量的正庚烷和MIBK的混合物进行洗涤。
由晶形1和4的浆料形成晶形6
晶形1和4的大约1∶1混合物(30毫克总量)在50-300微升IPA中制浆并在升高的温度下保持许多天。如下基本完全转化成晶形6(通过XRPD确定)：
35℃：8天
40℃：11天(转化不完全，但样品并非始终保持湿润并在该11天中的3天处于室温)
45℃：11天(在此时间点前不测试)
50℃：11天(在此时间点前不测试)

Claims (1)

1.具有峰值在d-值（Å）11.8、10.5、8.2、6.4、5.9、5.7、5.2、3.75和3.44的X-射线粉末衍射图的式（I）的化合物的晶形
Figure 2010800171081100001DEST_PATH_IMAGE002
(I)。
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