KR20230141807A - 라트레피르딘 이염산염의 다형체 - Google Patents
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Abstract
본 명세서는 결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학적 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
Description
본 명세서는 라트레피르딘(Latrepirdine)의 결정질 형태 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
피리딜에틸-치환 카르볼린 화합물은 알츠하이머병, 신경퇴행성 장애, 및 정신분열증과 같은 다양한 장애의 치료에서의 사용을 위해 제안되어 왔다(예를 들어, 미국 특허 제6,187,785호 및 미국 특허 가출원 제2007/0225316호(이들은 본원에 참조로서 통합됨)).
통상적으로 라트레피르딘(디메본(Dimebon))으로 알려진, 화합물 (2,8-디메틸-5-[2-(6-메틸피리딘-3-일)에틸]-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌)(1)은, SU-01138164 및 WO 2009/111540 A1(이들 모두 본원에 참조로서 통합됨)에, 예를 들어, 실시예 6에 기술되어 있다. 라트레피르딘은 항히스타민제로서 개발되고 시판되었으며, 이후 알츠하이머병 및 헌팅턴 무도병의 치료에 대해 연구되었다.
라트레피르딘(디메본)의 초기 전임상 연구 및 소견은 알츠하이머병(AD) 환자 중 소규모 군에서의 인지 특성의 향상을 나타냈다. 두 번째로 큰 규모의 임상시험에서는, 인지 증상, 일상 생활 활동 및 신경정신과적(주로 정동) 증상에 대한 실질적인 치료적 이점을 나타냈다. 그러나, 후속 임상시험의 실패는 해당 임상 개발 프로그램, 및 약리학적 및 약동학적 특성을 포함하여, 해당 분자의 명확한 작용 메커니즘에 대한 이해의 결여로 인해 추가 개발의 중단을 초래하였다. 이러한 실패에 대한 하나의 가설은 라트레피르딘이 존재하는 결정질 형태로 인한 라트레피르딘의 불량한 생체이용률이다.
무수물 형태 A, 형태 B 반수화물, 형태 C 일수화물, 형태 D 이수화물, 형태 F 삼수화물, 및 비정질 라트레피르딘 이염산염을 포함하는 라트레피르딘의 결정질 형태는 WO 2009/111540 A1(본원에서 참조로서 통합됨)에 보고되어 있다. 그러나, 이러한 보고된 라트레피르딘 이염산염의 결정질 형태는, 흡습성, 낮은 결정도, 낮은 결정질 균질성(즉, 결정질 형태의 혼합물), 확립된 ICH(인체 사용을 위한 의약품의 기술적 요건에 대한 국제조화회의(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use)) 지침(예컨대 Q3C(R5))에 따르는 적절한 안전성 데이터를 이용할 수 없는 독성 또는 의문의 여지가 있는 용매의 혼입 또는 사용, 재현하기 어려운 것으로 보이는 제제, 또는 상업적 용도로 비현실적일 수 있는 제제를 포함하는 다양한 우려와 연관이 있을 수 있다.
일부 경우, 임의의 약물 물질의 대안적인 다형성 형태의 사용은, 해당 다형성이 해당 물질의 용해도 및/또는 용해 특성을 직접적으로 변경할 수 있기 때문에, 바람직한 용해도 프로파일을 갖는 라트레피르딘과 같은 약물 물질의 개발에 유용할 수 있다. 신규 다형체의 물리화학적 특성에 따라, 이러한 형태는 향상된 용해도 프로파일 및 잠재적으로 개선된 생체이용률을 갖는 약물 생성물을 제공하도록 제형화될 수 있다. 또한, 과립화 및 정제화와 같은 제형화 공정에 적합한 물리화학적 속성을 갖는 다형체는 보다 높은 투여량 강도를 갖는 약물 생성물을 제공하도록 제형화될 수 있음으로써, 매일 보다 적은 투여량을 투여할 수 있게 한다.
동일한 화합물의 상이한 결정질 형태는 상이한 패킹 특성, 열역학적 특성, 분광학적 특성, 동역학적 특성, 표면 특성 및 기계적 특성을 가질 수 있다. 예를 들어, 상이한 결정질 형태는 상이한 안정성 특성을 가질 수 있다. 특정 결정질 형태는 열, 상대 습도(RH) 및/또는 광에 보다 민감할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 특정 결정질 형태는 보다 높은 압축성 및/또는 밀도 특성을 제공할 수 있으며, 이에 따라 제형화 및/또는 제품 제조를 위한 보다 바람직한 특성을 제공할 수 있다. 특정 결정질 형태는 또한 상이한 용해 속도를 가질 수 있으며, 이에 따라 상이한 약동학적 파라미터를 제공함으로써, 특정 약동학적 표적을 달성하기 위해 특정 형태를 사용할 수 있게 한다. 안정성의 차이는 차등 산화와 같은 화학적 반응성의 변화에 기인할 수 있다. 이러한 특성은, 특정 결정질 형태로 구성될 때 변색에 더 내성이 있는 투여 형태와 같은, 보다 적절한 제품 품질을 제공할 수 있다. 결정질 형태의 상이한 물리적 특성 또한 해당 가공에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 특정 결정질 형태는 흐름에 보다 저항성일 수 있거나, 여과 및/또는 세척이 더 어려울 수 있다.
활성 약학적 성분의 결정질 형태 스크리닝에 대한 일반적인 접근법이 알려져 있지만, 임의의 주어진 화합물이 다형성을 나타낼 지의 여부에 대한 예측은 가능하지 않다는 것으로 널리 알려져 있다. 또한, 임의의 미지의 결정질 형태의 특성, 및 이들이 동일한 화합물의 다른 결정질 형태와 어떻게 상이한지에 대한 예측은 훨씬 더 어려운 상황이다(Abramov. Y.A., Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 472-485)(본원에 참조로서 통합됨). 따라서, 라트레피르딘을 함유하는 개선된 약물 제품을 제공하는 데 사용하기 위한 신규 결정질 형태의 라트레피르딘 및 이의 제조에 대한 필요성이 존재한다.
본원에 개시된 결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I는 라트레피르딘의 공지된 결정질 형태와 비교 시 특성의 차이를 나타낸다. 본원에 개시된 결정질 형태와 라트레피르딘의 공지된 결정질 형태 간에 상이한 특성은, 예를 들어 다음을 포함한다: 패킹 특성, 예컨대, 몰 부피, 밀도 및 흡습성; 열역학적 특성, 예컨대, 융점 및 용해도; 동역학적 특성, 예컨대, 용해 속도 및 화학적/다형체 안정성; 생체이용률; 표면 특성, 예컨대 결정 패턴; 또는 기계적 특성, 예컨대, 경도, 인장 강도, 압축성, 정제화 특성, 취급성, 유동성 및 혼합 특성을 포함한다.
일 양태에서, 본 명세서는, 6.7°, 8.5°, 10.3°, 및 11.6°에서 도(°) 2θ(± 0.2°)로 표현되는 피크를 갖는 분말 X-선 회절(PXRD) 패턴을 갖는, 결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 명세서는, 도(°) 2θ(± 0.2°)로 표현되는, 적어도 4개의 피크를 갖는 분말 X-선 회절(PXRD) 패턴을 가지며, 여기에서 피크는 12.8°, 13.4°, 16.3°, 17.2°, 20.2°, 22.8°, 24.6°, 28.6° 또는 29.3°인, 결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 명세서는, 12.8°, 13.4°, 16.3°, 17.2°, 20.2°, 22.8°, 24.6°, 28.6° 및 29.3°에서 도(°) 2θ(± 0.2°)로 표현되는 피크를 갖는 분말 X-선 회절(PXRD) 패턴을 갖는, 결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 명세서는, 6.7°, 11.6°, 16.3°, 20.2°, 22.8° 및 24.6°에서 도(°) 2θ(± 0.2°)로 표현되는 피크를 갖는 분말 X-선 회절(PXRD) 패턴을 갖는, 결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I에 관한 것이다. 일 구현예에서, 본 명세서는, 17.2° 및 28.6°에서 도(°) 2θ(± 0.2°)로 표현되는 피크를 갖는 분말 X-선 회절(PXRD) 패턴을 갖는, 결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 명세서는, 도 1에 도시된 바와 같은 대표적인 분말 X-선 회절(PXRD) 패턴에 실질적으로 상응하는, 결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 명세서는, 본원에 개시된 바와 같은 결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 명세서는, 본원에 개시된 바와 같은 결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I, 또는 결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I를 함유하는 약학적 조성물의 사용에 의한, 신경퇴행성 또는 다른 질환의 치료 및/또는 예방 방법 또는 항히스타민제로서의 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 명세서는 결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I의 제조 방법에 관한 것으로서, 방법은 다음의 단계를 포함한다:
라트레피르딘 유리 염기를 용매 중에 용해시키는 단계로서, 용매는 지방족 알코올인, 단계;
기체 염화수소로 용매 중 라트레피르딘 유리 염기를 함유하는 용액을 살포하는 단계;
반(anti)-용매를 첨가하는 단계로서, 반-용매는 지방족 에테르인, 단계; 및
결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I를 여과에 의해 수집하는 단계.
이제, 본 출원의 예시적인 구현예를 나타내는 첨부된 도면을 예로서 참조할 것이며, 여기에서:
도 1은, 본 명세서에 따른, 라트레피르딘 이염산염 형태 DMB-I의 대표적인 분말 X-선 회절(PXRD) 회절도이다.
도 1은, 본 명세서에 따른, 라트레피르딘 이염산염 형태 DMB-I의 대표적인 분말 X-선 회절(PXRD) 회절도이다.
본 명세서는 다음의 상세한 설명 및 본원에 포함된 실시예를 참조하여 보다 쉽게 이해될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어는 특정 구현예만을 설명하기 위한 것이며, 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 또한, 본원에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어는 관련 기술 분야에 공지된 바와 같은 그의 전통적인 의미를 부여받아야 한다는 것을 이해해야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태 "일", "하나", 및 "하나의"는 달리 명시되지 않는 한 복수의 참조를 포함한다. 예를 들어, "일" 치환기는 하나 이상의 치환기를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 표시된 농도 범위, 시간 프레임, 분자량, 입자 크기, 온도 또는 pH와 같은 값의 통계적으로 의미 있는 범위 내에 있음을 의미한다. 이러한 범위는 지시된 값 또는 범위의 크기 차수 이내, 일반적으로 20% 이내, 보다 일반적으로 10% 이내, 및 보다 더 일반적으로 5% 이내일 수 있다. 때때로, 이러한 범위는 주어진 값 또는 범위의 측정 및/또는 결정에 사용되는 표준 방법의 일반적인 실험 오차 내에 있을 수 있다. 용어 "약"에 의해 포함되는 허용 가능한 변동은 연구 중인 특정 시스템에 따라 달라질 것이며, 당업자는 이를 쉽게 이해할 수 있을 것이다. 본 출원 내에서 임의의 범위가 인용될 때마다, 해당 범위 내의 모든 정수 수치는 또한 본 발명의 구현예로서 고려된다.
본 명세서는, 라트레피르딘의 공지된 결정질 형태와 비교 시, 개선된 특성을 제공할 수 있는 라트레피르딘의 결정질 형태에 관한 것이다. 본원에 개시된 라트레피르딘의 결정질 형태와 라트레피르딘의 공지된 결정질 형태 간에 상이한 특성은 다음을 포함한다: 패킹 특성, 예컨대, 몰 부피, 밀도 및 흡습성; 열역학적 특성, 예컨대, 융점 및 용해도; 동역학적 특성, 예컨대, 용해 속도 및 화학적/다형체 안정성; 생체이용률; 표면 특성, 예컨대 결정 패턴; 및 기계적 특성, 예컨대, 경도, 인장 강도, 압축성, 정제화 특성, 취급성, 유동성 및 혼합 특성. 또한, 본원에 개시된 라트레피르딘의 결정질 형태는 당업계에 공지된 라트레피르딘의 결정질 형태와 비교 시, 용이하고 산업적으로 유리한 방법에 의해 제조될 수 있다. 본원에 개시된 결정질 형태 라트레피르딘에 의해 제공되는 특성은 공지된 형태의 라트레피르딘에 비해 실질적인 이점을 제공할 수 있으며, 라트레피르딘의 제조 및 제형화에서의 특정 요구를 충족시키기 위해 이용될 수 있다.
일 양태에서, 본 명세서는, 6.7°, 8.5°, 10.3°, 및 11.6°에서 도(°) 2θ(± 0.2°)로 표현되는 피크를 갖는 분말 X-선 회절(PXRD) 패턴을 갖는, 결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I에 관한 것이다. 일 구현예에서, 예를 들어 제한 없이, 본 명세서는, 라트레피르딘의 결정질 형태인, 라트레피르딘 이염산염 형태 DMB-I에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 예를 들어 제한 없이, 형태 DMB-I는 비용매화된다. 또 다른 구현예에서, 예를 들어 제한 없이, 형태 DMB-I는 무수물이고 비용매화된다.
본원에서 사용되는 용어, '결정질 형태', '결정', '결정질' 등은 특별히 제한되지 않으며, 당업자에게 알려진 것이다. 일 구현예에서, 예를 들어 제한 없이, 이러한 용어는 결정 격자로 분자 성분의 특정 배열을 갖는 물질을 지칭하며, 이는 예를 들어 제한 없이, PXRD와 같은 물리적 특성 분석 방법에 의해 식별될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '용매화' 및 '비용매화'는 특별히 제한되지 않으며 당업자에게 알려진 것이다. 일 구현예에서, 예를 들어 제한 없이, 용매화물은 용매를 함유하는 물질의 결정 형태를 지칭한다. 이와 같이, 용어 '비용매화'는 대체적으로 용매가 없거나, 실질적으로 용매가 없거나, 용매가 없는 물질의 결정 형태를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '무수물'은 특별히 제한되지 않으며 당업자에게 알려진 것이다. 일 구현예에서, 예를 들어 제한 없이, 무수물은, 물을 함유하지 않거나 실질적으로 물이 없는 물질, 또는 본원에 개시된 결정질 라트레피르딘 이염산염 형태 DMB-I와 관련된 결정질 화합물에 관한 것이다.
용어 '분말 X-선 회절', 'PXRD' 등은 특별히 제한되지 않으며, 임의의 물질의 구조적 특성분석을 위해 분말 또는 미정질 샘플에 대해 X-선을 사용하는, PXRD가 과학적 기술임을 인식하고 있는 당업자에게 알려진 것이다.
또한, 동일한 다형체의 개별 측정 간에 PXRD 패턴의 차이는 여러 가지 이유로 발생할 수 있다. 예를 들어, 오차의 소스는 샘플 제조에서의 변동(예를 들어, 샘플 높이), 기기 오류, 교정 오류, 및 작동자 오류(피크 위치를 결정하는 데 있어서의 오류를 포함함)를 포함한다. 우선 배향, 즉 PXRD 샘플에서의 결정의 무작위 배향의 결여는 상대 피크 높이에 있어서 상당한 차이를 초래할 수 있다. 교정 오차 및 샘플 높이 오차는 종종 동일한 방향 및 동일한 양만큼 회절도에서의 모든 피크의 시프트를 초래한다. 플랫 홀더 상에서의 샘플 높이의 작은 차이는 PXRD 피크 위치에서 큰 변위를 초래할 수 있다. 1 mm의 샘플 높이 차이가 1° 2θ만큼 높은 피크 이동을 초래할 수 있음을 보여주는 체계적인 연구에 대해서는, Chen 등 문헌[J. Pharmaceutical and Biomedical Analysis (2001) 26:63(본원에 참조로서 통합됨)]을 참조한다.
많은 경우, 시스템적 오차로 인한 회절 패턴 간의 피크 시프트는 시프트를 보상하거나(예를 들어, 모든 피크 위치 값에 보정 인자를 적용함) 회절계를 재교정함으로써 제거될 수 있다. 일반적으로, 2개의 상이한 기기로부터 수득된 PXRD 피크 위치가 일치될 수 있도록 회절계 간의 차이를 보상하기 위해, 동일한 기술이 사용될 수 있다. 또한, 이들 기술이 동일하거나 상이한 회절계로부터의 PXRD 측정에 적용될 경우, 특정 다형체에 대한 피크 위치는 대체적으로 약 ±0.2° 2θ 내에서 일치하게 된다.
전술한 바와 같이, 본 명세서는, 6.7°, 8.5°, 10.3° 및 11.6°에서 도(°) 2θ(± 0.2°)로 표현되는 피크를 갖는 분말 X-선 회절(PXRD) 회절도를 특징으로 하는 라트레피르딘 이염산염 형태 DMB-I에 관한 것이다. 일 구현예에서, 예를 들어 제한 없이, PXRD 회절도는, 12.8°, 13.4°, 16.3°, 17.2°, 20.2°, 22.8°, 24.6°, 28.6° 및 29.3°로 이루어진 군으로부터 선택되는, 도(°) 2θ(± 0.2°)로 표현되는 적어도 4개의 피크를 추가로 함유한다. 또 다른 구현예에서, 예를 들어 제한 없이, PXRD 회절도는, 12.8°, 13.4°, 16.3°, 17.2°, 20.2°, 22.8°, 24.6°, 28.6° 및 29.3°에서 도(°) 2θ(± 0.2°)로 표현되는 피크를 추가로 함유한다. 실시예 1에서 제조된 바와 같은, 라트레피르딘 형태 DMB-I의 예시적인 PXRD 회절도가 도 1에 도시되어 있다.
이와 같이, 추가의 구현예에서, 예를 들어 제한 없이, 본 명세서는, 도 1에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴과 본질적으로 동일한 패턴을 갖는 결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, X-선 회절 피크 위치에 대한 용어 "본질적으로 동일하다"는 전형적인 피크 위치 및 강도 변동성이 고려된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 당업자는 피크 위치(2θ)가 통상적으로 0.2° 또는 0.1°만큼의 약간의 기기간 변동성을 나타낼 것임을 이해할 것이다. 또한, 당업자는 상대 피크 강도가 결정화의 정도, 바람직한 배향, 제조된 샘플 표면, 및 당업자에게 공지된 다른 인자의 정도에 의한 변동성뿐만 아니라 기기간 변동성을 나타낼 수 있으며, 정성적 측정으로서만 취해져야 한다는 것을 이해할 것이다. 이와 같이, 라트레피르딘 형태 DMB-I에 대해 제공되는 예시적인 PXRD 회절도가 본원에 개시되지만, 피크의 상대 세기는 변동적이다. 따라서, 특정 샘플에 따라, 관찰된 피크의 두드러짐 또는 상대적 강도는 전술한 바와 같이, 예시적인 PXRD 회절도 및 피크 목록의 것들과 상이할 수 있다.
도 1의 PXRD 회절도로부터의 대표적인 피크, 및 이들의 상대 강도를 포함하는 피크 목록이 표 1에 제공된다.
또 다른 양태에서, 본 명세서는 결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I의 제조 방법에 관한 것으로서, 방법은 다음의 단계를 포함한다:
라트레피르딘 유리 염기를 용매 중에 용해시켜 용액을 형성하는 단계로서, 용매는 지방족 알코올인, 단계;
기체 염화수소로 용액을 살포하거나 버블링하는 단계;
반-용매를 첨가하는 단계로서, 반-용매는 지방족 에테르인, 단계; 및
결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I를 여과에 의해 수집하는 단계.
라트레피르딘 유리 염기를 용해하는 단계에는 특별한 제한이 없으며, 다양할 수 있다. 일 구현예에서, 변동될 수 있는 파라미터는, 예를 들어 제한 없이, 라트레피르딘 유리 염기의 중량에 대한 용매의 부피 또는 중량의 비율, 용해 단계를 수행하기 위한 온도, 교반 속도 및 용해 시간을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 예를 들어 제한 없이, 라트레피르딘 유리 염기의 중량 대 용매의 부피의 비율은 약 1 g/5 ml 내지 약 1 g/20 ml이며, 이 사이의 모든 값을 포함한다. 특정 구현예에서, 예를 들어 제한 없이, 라트레피르딘 유리 염기의 중량 대 용매의 부피의 비율은 약 1 g/8 ml, 약 1 g/9 ml, 약 1 g/10 ml, 약 1 g/11 ml, 약 1 g/12 ml, 약 1 g/13 ml, 약 1 g/14 ml, 또는 약 1 g/15 ml이다.
또 다른 구현예에서, 예를 들어 제한 없이, 라트레피르딘 유리 염기의 용액화 또는 용해는 저온으로부터 고온으로 수행된다. 특정 구현예에서, 용해 단계를 수행하기 위한 온도는 약 5℃ 내지 약 60℃이며, 이 사이의 모든 온도 값을 포함한다. 또 다른 특정 구현예에서, 예를 들어 제한 없이, 용해 단계를 수행하기 위한 온도는 10℃, 11℃, 12℃, 13℃, 14℃, 15℃, 16℃, 17℃, 18℃, 19℃, 20℃, 21℃, 22℃, 23℃, 24℃, 25℃, 26℃, 27℃, 28℃, 29℃, 30℃, 31℃, 32℃, 33℃, 34℃, 35℃, 36℃, 37℃, 38℃, 39℃, 또는 약 40℃이다.
추가의 구현예에서, 예를 들어 제한 없이, 라트레피르딘 유리 염기를 용매 중에 용해시켜 용액을 형성하는 단계 후, 내부 온도에 도달하도록, 염화수소 가스의 첨가 전 및 도중에 용액을 냉각시킬 수 있다. 이렇게 도달 및/또는 유지되는 내부 온도는 특별한 제한 없이 결정될 수 있다. 일 구현예에서, 이렇게 도달 및/또는 유지되는 내부 온도는, 예를 들어 제한 없이, 약 10℃ 내지 약 40℃이며, 이 사이의 모든 온도 값을 포함한다. 다른 구현예에서, 예를 들어 제한 없이, 이렇게 도달 및/또는 유지되는 내부 온도는 15℃, 16℃, 17℃, 18℃, 19℃, 20℃, 21℃, 22℃, 23℃, 24℃, 25℃, 26℃, 27℃, 28℃, 29℃, 30℃, 31℃, 32℃, 33℃, 34℃ 또는 35℃이다.
또 다른 구현예에서, 예를 들어 제한 없이, 용해를 위한 교반 속도 및 시간은 용매 중 라트레피르딘 유리 염기를 용해시키기 위해 달라질 수 있다. 특정 구현예에서, 라트레피르딘 유리 염기는, 예를 들어 제한 없이, 약 30분 내지 4시간 동안 용매 중에서 교반될 수 있다. 추가의 구현예에서, 예를 들어 제한 없이, 라트레피르딘 유리 염기는 용매 중에서, 약 45분, 약 50분, 약 55분, 약 60분, 약 70분, 약 80분, 약 90분, 약 100분, 약 110분 또는 약 120분 동안 교반될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '지방족 알코올'은 특별히 제한되지 않으며 당업자에게 알려진 것이다. 또한, 라트레피르딘 유리 염기를 용해시키는 데 사용되는 지방족 알코올은 특별한 제한 없이 결정될 수 있다. 지방족 알코올은 알코올(-OH) 작용기를 갖는 유기 화합물을 포함하며, 여기에서 지방족 사슬은 직쇄, 분지쇄, 또는 비방향족 고리로 함께 결합된 탄소 및 수소를 함유한다. 또한, 지방족 사슬의 길이는 특별히 제한되지 않는다. 일 구현예에서, 라트레피르딘을 용해시키기 위해 사용되는 지방족 알코올은, 예를 들어 제한 없이, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 1- 부탄올, 2-부탄올, 이소-부탄올, 삼차-부탄올, 1-펜탄올, 2-펜탄올, 3-펜탄올, 2-메틸-1-부탄올, 3-메틸-1-부탄올, 2,2-디메틸-1-프로판올, 3-메틸-2-부탄올 또는 2-메틸-2-부탄올, 또는 이들의 조합이다. 특정 구현예에서, 예를 들어 제한 없이, 라트레피르딘을 용해시키기 위해 사용되는 지방족 알코올은 메탄올 또는 에탄올이다.
라트레피르딘 유리 염기를 함유하는 용액에서 염화수소(HCl) 가스를 살포하거나 버블링하는 단계에는 특별한 제한이 없다. 일 구현예에서, 예를 들어 제한 없이, 용액의 버블링 속도, 시간 및 온도는 실험 및 장비 설계에 따라 달라질 수 있다. 특정 구현예에서, 예를 들어 제한 없이, HCl 가스는, HCl 가스로 용액을 포화시키기에 충분한 시간 동안, 라트레피르딘 유리 염기를 함유하는 용액에 버블링된다. 추가의 구현예에서, 예를 들어 제한 없이, HCl 가스의 첨가 동안, 라트레피르딘 유리 염기를 함유하는 용액의 내부 온도는 본원에서 기술된 바와 같이 유지된다.
라트레피르딘 유리 염기를 함유하는 용액에 HCl 가스를 첨가하는 단계 후, 반-용매를 첨가하는 단계에는 특별한 제한이 없다. 일 구현예에서, 변동될 수 있는 파라미터는, 예를 들어 제한 없이, 반-용매의 유형, 반-용매의 부피 대 용매의 부피 비율, 반-용매의 첨가 온도, 교반 속도 및 교반 시간을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 반-용매는, 예를 들어 제한 없이, 지방족 에테르이다. 사용되는 지방족 에테르에는 특별한 제한이 없다. 일 구현예에서, 예를 들어 제한 없이, 지방족 에테르는, 삼차-아밀 에틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디-삼차-부틸 에테르, 디(프로필렌 글리콜) 메틸 에테르, 디부틸 에테르, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디메톡시에탄, 디메톡시메탄, 1,4-디옥산, 에틸 삼차-부틸 에테르, 메톡시에탄, 2-(2-메톡시에톡시)에탄올, 메틸 삼차-부틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 프로필렌 글리콜 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 테트라히드로피란, 또는 2,2,5,5-테트라메틸테트라히드로푸란이다. 특정 일 구현예에서, 예를 들어 제한 없이, 반-용매는 디에틸 에테르이다.
첨가된 반-용매의 부피에는 특별한 제한이 없으며, 사용된 용매 및 반-용매에 따라 달라질 수 있다. 일 구현예에서, 예를 들어 제한 없이, 용매는 에탄올이고, 반-용매는 디에틸 에테르이다.
또한, 반-용매의 부피 대 용매의 부피의 비율에는 특별한 제한이 없으며, 실험 및 장치 설계 요건에 따라 달라질 수 있다. 일 구현예에서, 반-용매의 부피 대 용매의 부피의 비율은, 예를 들어 제한 없이, 약 3:1, 2.5:1, 2:1, 1.5:1, 1:1, 1:1.5, 1:2, 1:2.5 또는 1:3이다. 특정 구현예에서, 예를 들어 제한 없이, 반-용매는 디에틸 에테르이고, 용매는 에탄올이며, 반-용매의 부피 대 용매의 부피의 비율은 1:1이다.
교반 속도 및 교반 시간에는 특별한 제한이 없으며 변동될 수 있다. 일 구현예에서, 예를 들어 제한 없이, 라트레피르딘 이염산염의 침전 시, 현탁액 또는 슬러리는 약 30분 내지 4시간 동안 교반될 수 있다. 추가의 구현예에서, 예를 들어 제한 없이, 슬러리는, 약 45분, 약 50분, 약 55분, 약 60분, 약 70분, 약 80분, 약 90분, 약 100분, 약 110분 또는 약 120분 동안 교반될 수 있다.
추가의 구현예에서, 예를 들어 제한 없이, 반-용매의 첨가 후, 라트레피르딘 이염산염의 침전에 영향을 미치도록, 온도를 유지하거나 낮출 수 있다. 이렇게 도달 및/또는 유지되는 온도는 특별한 제한 없이 결정될 수 있다. 일 구현예에서, 이렇게 도달 및/또는 유지되는 내부 온도는, 예를 들어 제한 없이, 약 10℃ 내지 약 35℃이며, 이 사이의 모든 온도 값을 포함한다. 다른 구현예에서, 예를 들어 제한 없이, 이렇게 도달 및/또는 유지되는 내부 온도는 15℃, 16℃, 17℃, 18℃, 19℃, 20℃, 21℃, 22℃, 23℃, 24℃, 25℃, 26℃, 27℃, 28℃, 29℃ 또는 30℃이다.
결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I의 형성 후, 여과에 의해 결정체를 수집할 수 있다. 여과 방법은, 특별한 제한 없이, 실험 설계 및 장비 요건에 따라 다양할 수 있다. 여과 방법은 당업자에게 공지되어 있어야 한다.
실시예 1에 기술된 바와 같이, 라트레피르딘 형태 DMB-I는, 20 내지 30℃ 미만의 온도를 유지하면서, 에탄올의 10 부피 중 라트레피르딘 유리 염기의 용액을 기체 염화수소로 포화시킨 다음, 이에 이어서 디에틸 에테르의 10 부피를 첨가함으로써 제조된다. 생성된 현탁액의 여과는 도 1의 PXRD 회절도와 일치하는 PXRD 회절도를 갖는 라트레피르딘 형태 DMB-I를 제공한다.
실시예 2는, 동물의 위장관으로부터 동물의 혈액 혈청 및 뇌 조직으로의 라트레피르딘의 결정질 형태의 흡수 평가에 의한, 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I의 생체이용률을 개시한다. 이들 연구는, 동물의 혈액 혈청 및 뇌 조직 둘 모두에서, 다른 결정질 형태의 라트레피르딘에 비해, 리트레피르딘 이염산염 형태 DMB-I의 흡수의 현저한 개선을 나타내며, 이는 약제학적 응용 분야에서의 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I의 잠재적 사용으로 이어질 수 있다.
본 명세서는 또한 본원에 개시된 결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약학적 조성물에는 특별한 제한이 없으며, 예를 들어, 정제, 캡슐, 알약, 분말, 서방형 제형, 용액, 현탁액으로서의 경구 투여, 멸균 용액, 현탁액 또는 유화액으로서의 비경구 주사제, 또는 좌제로서의 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 약학적 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여량 형태일 수 있다. 약학적 조성물은, 종래의 약학적 담체 또는 부형제, 및 활성 성분으로서, 본원에 개시된 결정질 라트레피르딘 이염산염 형태 DMB-I를 포함한다. 또한, 이는 다른 약물 또는 약학적 제제, 담체, 보조제 등을 포함할 수 있다.
적절한 약학적 부형제 또는 담체는 불활성 희석제 또는 필러, 물 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 약학적 조성물은, 원하는 경우, 향미제, 결합제, 부형제 등과 같은 추가 성분을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여의 경우, 다양한 부형제를 함유하는 정제가, 전분, 알긴산 및 특정 복합 규산염과 같은 다양한 붕해제와 함께 사용될 수 있고, 수크로오스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께 사용될 수 있다. 또한, 스테아린산 마그네슘, 라우릴 황산 나트륨 및 탈크와 같은 윤활제는 종종 정제화 목적에 유용하다. 또한, 유사한 유형의 고형 조성물이 연질 및 경질 충진 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있다. 추가 물질은 락토오스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 수성 현탁액 또는 엘릭서가 경구 투여를 위해 필요한 경우, 그 안의 활성 화합물은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색제 또는 염료와 조합될 수 있고, 원하는 경우, 유화제 또는 현탁제가 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이들의 조합과 같은 희석제와 함께 조합될 수 있다.
특정량의 활성 화합물을 갖는 다양한 약학적 조성물을 제조하는 방법이 당업자에게 알려져 있거나, 명백할 것이다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 제15판(1975) (본원에 참조로서 통합됨)을 참조한다.
문구 "약학적으로 허용가능한"은, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하며, 의도된 용도에 효과적인, 건전한 의학적 판단의 범위 내에 있는 물질을 지칭한다.
본원에 개시된 결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I, 또는 이를 함유하는 약학적 조성물은 신경퇴행성 또는 다른 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있거나, 항히스타민제로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에서 상세히 설명된 결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I는 알츠하이머병, 헌팅턴병, 반려견 인지 기능장애 증후군개, ALS, 정신분열증, 뇌의 허혈/재관류 손상, 경미한 인지 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있으며, 포유동물에서의 노화를 늦추는 방법, 또는 세포, 조직 또는 기관의 노화를 늦추는 방법에 사용될 수 있다. 이들은 단독으로 투여되거나 다른 활성제와 조합하여 투여될 수 있다.
실시예
다음의 비제한적인 실시예는 본원에 기술된 본 발명의 일부 양태 및 구현예를 예시한다.
다음의 실시예에서 출발 물질로서 사용된 라트레피르딘 유리 염기는 WO 2009/111540 A1에 보고된 라트레피르딘과 일치하였다(실시예 4 및 6).
분말 X-선 회절 분석
PXRD 데이터는 구리 소스(1.54060Å) 및 Eiger 2R-500K(2-차원) 검출기가 장착된, 작동 전압 및 전류가 각각 50.0 kV 및 1000.0 μA로 설정된, Bruker D8 Discover 회절계를 이용하여 획득하였다. 회절 패턴은 총 180초의 시간으로 4.5 내지 36° 2θ의 범위에 걸쳐 0.01° 2θ의 스텝을 사용하여 획득하였다. Kapton 필름 아래에 배치된 컴팩트 샘플을 사용하여, Bragg-Brentano 기하구조에서 데이터를 수집하였다.
라트레피르딘 다형체 형태의 생체이용률 연구
WO 2009/111540의 각각의 실시예에 기술된 바와 같이, 4개의 결정질 다형체(형태 A, B, C, 및 F)를 제조하였다. 이러한 결정질 다형체 및 DMB-I를 동물 연구에서 사용하여, 동물의 위장관으로부터 혈액 혈청 및 뇌 조직으로의 라트레피르딘의 결정질 형태의 흡수를 평가하였다. 수컷 위스타(Wistar) 랫트를 동물 연구에 사용하였다. 라트레피르딘의 각각의 다형체 형태의 투여를 위해, 랫트를 무작위로 5개의 군으로 나누고, 각 군에는 28마리의 동물을 포함시켰다. 라트레피르딘의 각각의 다형성 형태를 10 mg/kg의 투여량으로, 옥수수 오일 중 현탁액으로서 경구 위관 영양법으로 투여하였다. 라트레피르딘 투여 후 15, 30, 60, 및 120분 후에 동물을 안락사시키고(각 시점 별 7마리 동물), 이에 이어서 혈액 혈청 및 뇌 조직 샘플을 수집하고, LCMS로 라트레피르딘 함량을 분석하였다. Kinetex C18 Phenomenex 컬럼이 장착된 Prominence LCMS-850을 사용하여 분석을 수행하였다. Statistica-7.1. 소프트웨어를 사용하여 통계적 이중 요인 ANOVA 분석 데이터 분석을 수행하였다.
실시예 1: 라트레피르딘 이염산염 형태 DMB-I의 제조
무수 에탄올(1000 ml) 중 라트레피르딘 유리 염기(100 g)의 현탁액을 15 내지 20℃에서 약 1시간 동안 교반하여 용액을 수득하였다. 외부 냉각조를 사용하여 용액을 15 내지 20℃로 냉각시키고, 내부 온도를 20 내지 30℃ 미만으로 유지하면서 염화수소 스트림을 포화될 때까지 용액 내에 살포하였다. 이를 교반하면서 디에틸 에테르(1000 mL)를 점진적으로 첨가하였다. 형성된 현탁액을 추가로 30분 동안 교반한 다음, 이를 여과하고 200 ml의 디에틸 에테르로 전방으로 세척하였다. 필터 케이크를 질소 하에 건조시켜, M.P. = 205 내지 206℃를 갖는, 112 g(91%)의 라트레피르딘 이염산염 형태 DMB-I를 백색의 유리 유동 고형분으로서 수득하였다. 도 1은 해당 공정에 의해 제조된 샘플의 PXRD 회절도를 도시한다. 1H-NMR (d6-DMSO) δ = 11.52 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.21 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.20 (s,1H), 6.95 (d, J = 6Hz, 1H), 4,39 (m, 3H), 4.19 (m, 1H) 3.07-3.70 (m, 6H), 2.91 (d, J=1Hz, 3H), 2.68 (s, 3H) 2.37 (s, 3H).
실시예 2: 라트레피르딘 다형체 형태의 생체이용률
위내 투여 시, 라트레피르딘의 다형체 형태의 약동학적 파라미터에 대한 비교 평가 과정에서, 최대 농도 C최대의 값을 결정하였다. DMB-I에 대한 C최대의 중앙값이, 혈장 및 뇌 둘 모두에 대한 라트레피르딘의 시험된 5가지 다형체 형태 중, 가장 높은 값을 갖는 것으로 나타났다. DMB-I에 대한 C최대 값은, 다른 다형체 형태의 C최대 값을, 혈액 혈장 중 12 내지 240%, 뇌 조직 중 32 내지 260%만큼 초과한다. DMB-I 다형체에 대한, 혈액 혈장 중 약물의 최대 농도에 도달하는 시간, T최대는 15분인 반면, 다른 다형체에 대한 해당 파라미터는 60 내지 120분이다. 이러한 데이터는 다른 라트레피르딘의 결정질 형태에 비해 다형체 DMB-I의 우월한 생체이용률을 명백히 나타낸다.
기술된 구현예에 대한 소정의 적용 및 변형이 이루어질 수 있다. 따라서, 전술한 구현예는 예시적인 것이며 제한적이지 않은 것으로 간주되어야 한다.
Claims (20)
- 결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I으로서, 6.7°, 8.5°, 10.3°, 및 11.6°에서 도(°) 2θ(± 0.2°)로 표현되는 피크를 갖는 분말 X-선 회절(PXRD) 패턴을 갖는, 결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I.
- 제1항에 있어서, 도(°) 2θ(± 0.2°)로 표현되는, 적어도 4개의 피크를 갖는 분말 X-선 회절(PXRD) 패턴을 가지며, 여기에서 상기 피크는 12.8°, 13.4°, 16.3°, 17.2°, 20.2°, 22.8°, 24.6°, 28.6° 또는 29.3°인, 결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I.
- 제1항에 있어서, 12.8°, 13.4°, 16.3°, 17.2°, 20.2°, 22.8°, 24.6°, 28.6° 및 29.3°에서 도(°) 2θ(± 0.2°)로 표현되는 피크를 갖는 분말 X-선 회절(PXRD) 패턴을 갖는, 결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I.
- 제1항에 있어서, 도(°) 2θ(± 0.2°)로 표현되는 하기 피크를 갖는 분말 X-선 회절(PXRD) 패턴을 갖는, 결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I:
. - 제1항에 있어서, 도 1에 도시된 바와 같은 대표적인 분말 X-선 회절(PXRD) 패턴에 실질적으로 상응하는, 결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I.
- 결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I는, 6.7°, 8.5°, 10.3°, 및 11.6°에서 도(°) 2θ(± 0.2°)로 표현되는 피크를 갖는 분말 X-선 회절(PXRD) 패턴을 갖는, 약학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I는, 도(°) 2θ(± 0.2°)로 표현되는, 적어도 4개의 피크를 갖는 분말 X-선 회절(PXRD) 패턴을 가지며, 여기에서 상기 피크는 12.8°, 13.4°, 16.3°, 17.2°, 20.2°, 22.8°, 24.6°, 28.6° 또는 29.3°인, 약학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I는, 12.8°, 13.4°, 16.3°, 17.2°, 20.2°, 22.8°, 24.6°, 28.6° 및 29.3°에서, 도(°) 2θ(± 0.2°)로 표현되는 피크를 갖는 분말 X-선 회절(PXRD) 패턴을 갖는, 약학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I는 2θ(± 0.2°)로 표현되는 하기 피크를 갖는 분말 X-선 회절(PXRD) 패턴을 갖는, 약학적 조성물.
. - 신경퇴행성 또는 다른 질환의 치료 및/또는 예방 방법 또는 항히스타민제로서의 방법으로서, 제1항에 따른 결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 신경퇴행성 또는 다른 질환의 치료 및/또는 예방 방법 또는 항히스타민제로서의 방법으로서, 제2항에 따른 결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 신경퇴행성 또는 다른 질환의 치료 및/또는 예방 방법 또는 항히스타민제로서의 방법으로서, 제3항에 따른 결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 신경퇴행성 또는 다른 질환의 치료 및/또는 예방 방법 또는 항히스타민제로서의 방법으로서, 제6항에 따른 결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I를 함유하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 신경퇴행성 또는 다른 질환의 치료 및/또는 예방 방법 또는 항히스타민제로서의 방법으로서, 제7항에 따른 결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I를 함유하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 신경퇴행성 또는 다른 질환의 치료 및/또는 예방 방법 또는 항히스타민제로서의 방법으로서, 제8항에 따른 결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I를 함유하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I의 제조 방법으로서, 상기 방법은:
- 라트레피르딘 유리 염기를 용매 중에 용해시키는 단계로서, 상기 용매는 지방족 알코올인, 단계;
- 기체 염화수소로 상기 용매 중 라트레피르딘 유리 염기를 함유하는 용액을 버블링하는 단계;
- 반(anti)-용매를 첨가하는 단계로서, 상기 반-용매는 지방족 에테르인, 단계; 및
- 여과에 의해 상기 결정질 라트레피르딘 이염산염, 형태 DMB-I를 수집하는 단계를 포함하는, 방법. - 제16항에 있어서, 기체 염화수소로 용액을 버블링하는 단계는 용액 온도를 20 내지 30℃ 미만으로 유지하면서 수행되는, 방법.
- 제16항에 있어서, 라트레피르딘의 유리 염기를 용해시키기 위한 용매는 에탄올인, 방법.
- 제16항에 있어서, 반-용매는 디에틸 에테르인, 방법.
- 제16항에 있어서, 반-용매의 부피 대 용매의 부피의 비율은 1:1인, 방법.
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