CN107108606A - 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的6,7‑二氢苯并[a]喹嗪‑2‑酮衍生物 - Google Patents

用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的6,7‑二氢苯并[a]喹嗪‑2‑酮衍生物 Download PDF

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    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses

Abstract

本发明提供了通式(I)的新化合物及其可药用盐、对映体或非对映体，以及包含该化合物的组合物和该化合物的使用方法，其中R1至R6、W和X如文中所述。

Description

用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的6,7-二氢苯并[a] 喹嗪-2-酮衍生物
本发明涉及可用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，并且特别涉及可用于治疗HBV感染的HBsAg(HBV表面抗原)抑制剂。
发明领域
本发明涉及具有药物活性的新的6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮衍生物、它们的制造、包含它们的药物组合物以及它们作为药物的潜在用途。
本发明涉及式(I)的化合物或其可药用盐或对映体
其中R1至R6、W和X如以下所述。
乙型肝炎病毒(HBV)是有包膜的、部分双链DNA病毒。紧凑3.2kb HBV基因组由四个重叠的开放读框(ORF)组成，其编码核、聚合酶(Pol)、包膜和X-蛋白。Pol ORF是最长的并且包膜ORF位于其内，而X和核ORF与Pol ORF重叠。HBV的生命周期具有两个主要事件：1)闭合环状DNA(cccDNA)由松环(RC DNA)的生成，和2)前基因组RNA(pgRNA)逆转录以生成RC DNA。在宿主细胞感染之前，HBV基因组作为RC DNA存在于病毒子内。已经确定HBV病毒子能够通过非特异性结合至存在于人肝细胞表面的带负电荷的蛋白聚糖(Schulze,A.,P.Gripon&S.Urban.Hepatology,46,(2007),1759-68)和经由HBV表面抗原(HBsAg)特异性结合至肝细胞牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)受体(Yan,H.等人,J Virol,87,(2013),7977-91)而进入到宿主细胞中。一旦病毒子进入细胞，病毒核和包被的RC DNA通过宿主因子经由核定位信号，通过Impβ/Impα核转运受体转运到细胞核中。在细胞核内部，宿主DNA修复酶将RCDNA转化为cccDNA。cccDNA充当所有病毒mRNA的模板并由此负责在感染个体中的HBV持久性。由cccDNA生成的转录物被分成两类：前基因组RNA(pgRNA)和次基因组RNA。次基因组转录物编码三种包膜(L、M和S)和X蛋白，并且pgRNA编码前核、核和Pol蛋白(Quasdorff,M.&U.Protzer.J Viral Hepat,17,(2010),527-36)。HBV基因表达或HBV RNA合成的抑制导致HBV病毒复制和抗原生成的抑制(Mao,R.等人,PLoS Pathog,9,(2013),e1003494；Mao,R.等人,J Virol,85,(2011),1048-57)。例如，IFN-α显示通过减少从HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)微型染色体的pgRNA和次基因组RNA的转录而抑制HBV复制和病毒HBsAg生成。(Belloni,L.等人,J Clin Invest,122,(2012),529-37；Mao,R.等人,J Virol,85,(2011),1048-57)。所有HBV病毒mRNA被帽化并且多腺苷酸化，然后输出至细胞质用于翻译。在细胞质中，新病毒子的组装被引发并且初生的pgRNA被病毒Pol包裹，以使能够出现pgRNA经由单链DNA中间体逆转录为RC DNA。含有RC DNA的成熟核壳体被细胞质粒以及病毒L、M和S蛋白包封，然后感染性HBV颗粒接着通过在细胞内膜处芽殖而释放(Locarnini,S.Semin LiverDis,(2005),25Suppl 1,9-19)。令人感兴趣的是，也生成非感染性颗粒，其在数量上极大地多于感染性病毒子。这些空的、包封的颗粒(L、M和S)被称为亚病毒颗粒。重要地，由于亚病毒颗粒与感染性颗粒具有相同的包膜蛋白，已经推测它们充当宿主免疫系统的诱饵并且已被用于HBV疫苗。S、M和L包膜蛋白由含有3个不同起始密码子的单个ORF表达。所有三种蛋白在它们的C-末端共享226aa序列、S-结构域。M和L分别具有另外的pre-S结构域，Pre-S2以及Pre-S2和Pre-S1。然而，正是S-结构域具有HBsAg表位(Lambert,C.&R.Prange.Virol J,(2007),4,45)。
病毒感染的控制需要宿主先天免疫系统的密切监视，其可以在感染后数分钟至数小时内产生响应以影响病毒的初始生长，并且限制慢性和持久感染的发展。尽管目前有基于IFN和核苷(核苷酸)类似物的治疗，但是乙型肝炎病毒(HBV)感染仍然是世界范围内的主要健康问题，其涉及估计约3亿5千万慢性携带者，他们具有更高的肝硬化和肝细胞癌的风险。
肝细胞和/或肝内免疫细胞响应于HBV感染而分泌抗病毒细胞因子在被感染肝的病毒清除中起关键作用。然而，由于病毒采用了多种逃避策略来对抗宿主细胞识别系统和随后的抗病毒响应，慢性感染的患者仅显示出弱的免疫响应。
许多观察结果显示若干HBV病毒蛋白可以通过干扰病毒识别信号转导系统并随后干扰干扰素(IFN)抗病毒活性而对抗最初的宿主细胞响应。其中，HBV空亚病毒颗粒(SVP，HBsAg)的过度分泌可以参与在慢性感染患者(CHB)中观察到的免疫耐受状态的维持。持续暴露于HBsAg和其他病毒抗原可以导致HBV-特异性T细胞缺失或导致进行性的功能受损(Kondo等人,Journal of Immunology(1993),150,4659-4671；Kondo等人,Journal ofMedical Virology(2004),74,425-433；Fisicaro等人,Gastroenterology,(2010),138,682-93)。此外，HBsAg已被报道通过直接相互作用而抑制免疫细胞如单核细胞、树突细胞(DC)和自然杀伤(NK)细胞的功能(Op den Brouw等人,Immunology,(2009b),126,280-9；Woltman等人,PLoS One,(2011),6,e15324；Shi等人,J Viral Hepat.(2012),19,e26-33；Kondo等人,ISRN Gasteroenterology,(2013),文章编号935295)。
HBsAg定量是用于慢性乙型肝炎中的预后和治疗响应的显著生物标志物。然而，在慢性感染患者中很少观察到HBsAg消失和血清转化，其仍然是治疗的终极目标。当前疗法如核苷(核苷酸)类似物是抑制HBV DNA合成但不降低HBsAg水平的分子。即使采用延长的治疗，核苷(核苷酸)类似物所显示的HBsAg清除率也与天然观察到的那些相当(在-1％-2％之间)(Janssen等人,Lancet,(2005),365,123-9；Marcellin等人,N.Engl.J.Med.,(2004),351,1206-17；Buster等人,Hepatology,(2007),46,388-94)。因此，在CHB患者中，靶向于HBsAg连同HBV DNA水平可以显著地改善CHB患者的免疫再激活和缓解(Wieland,S.F.&F.V.Chisari.J Virol,(2005),79,9369-80；Kumar等人,J Virol,(2011),85,987-95；Woltman等人,PLoS One,(2011),6,e15324；Op den Brouw等人,Immunology,(2009b),126,280-9)。
发明概述
本发明涉及式(I)的新化合物或其可药用盐、对映体或非对映体
其中
R1、R2、R3和R4彼此独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、二C1-6烷基氨基、氰基、含氮单环杂环烷基和OR7，其中
R7是氢；C1-6烷基；或被下列基团取代一次或多次的C1-6烷基：氟、C3-7环烷基、苯基、羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、单环杂环烷基、吡唑基或咪唑基；
R5是氢或C1-6烷基；
R6是氢、C1-6烷基、苯基-CxH2x-、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、苯甲酰基或单环杂环烷基，其中
x是1-6；
W是键、CyH2yC(R8)(R9)CzH2z或CyH2yCH(R8)CH(R9)CzH2z，其中R8和R9彼此独立地选自氢、氟、羟基和C1-6烷基，
y是0-6；
z是0-6；
X是键；O；S；S(O)2；或NR10，其中R10是氢、C1-6烷基；
或R6和R10与它们所连接的氮一起形成单环杂环烷基；
条件是当X是键时，R6不是氢、C1-6烷基或苯基-CxH2x-。
本发明还涉及它们的制备、基于本发明化合物的药物及它们的生产以及式(I)的化合物作为HBsAg抑制剂的用途。因此，式(I)的化合物可用于治疗或预防HBV感染。
发明详述
除非另有定义，否则本文所用的全部技术和科学术语都具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。而且，以下定义用于举例说明和限定用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
定义
如本文中使用的，单独的或组合中的术语“C1-6烷基”表示含有1至6个、特别是1至4个碳原子的饱和的直链或支链烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基等。特别的，“C1-6烷基”基团是甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
单独的或组合中的术语“CxH2x”表示含有1至6个、特别是1至4个碳原子的饱和的直链或支链烷基基团。
单独的或组合中的术语“C1-6烷氧基”表示基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”如以上所定义；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基等。特别的，“C1-6烷氧基”基团是甲氧基和乙氧基，并且更特别地是甲氧基。
单独的或组合中的术语“C3-7环烷基”是指含有3至7个碳原子、特别是3至6个碳原子的饱和碳环，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。特别的，“C3-7环烷基”基团是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“单环杂环烷基”是指4至7个环原子的单环环系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是碳。单环杂环烷基的例子是氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧氮杂环庚烷基。特别的，“单环杂环烷基”是吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基和四氢吡喃基，并且更特别地是吡咯烷-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基和四氢吡喃-4-基。
术语“含氮单环杂环烷基”是指其中至少一个杂原子是N的单环杂环烷基。含氮单环杂环烷基的例子是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧氮杂环庚烷基。特别的，“含氮单环杂环烷基”是吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，并且更特别地是吡咯烷-1-基和2-氧代-吡咯烷-1-基。
单独的或组合中的术语“氨基”是指伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NH-)或叔氨基
单独的或组合中的术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。卤素特别地是指氟或氯。
单独的或组合中的术语“羟基”是指基团-OH。
单独的或组合中的术语“磺酰基”是指基团S(O)2。
术语“C1-6烷基羰基”是指基团C1-6烷基-C(O)-，其中的“C1-6烷基”如以上所定义。
术语“C1-6烷硫基”是指基团C1-6烷基-S-，其中的“C1-6烷基”如以上所定义。
术语“C1-6烷基磺酰基”是指基团C1-6烷基-S(O)2-，其中的“C1-6烷基”如以上所定义。
术语“对映体”表示化合物的两种彼此互为不能重叠的镜像的立体异构体。
本发明的化合物可以以它们的可药用盐的形式存在。术语“可药用盐”是指常规酸加成盐或碱加成盐，其保留式(I)化合物的生物学有效性和性能并且形成自合适的无毒有机或无机酸或者有机或无机碱。酸加成盐包括例如衍生自无机酸的那些和衍生自有机酸的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。碱加成盐包括衍生自铵、钾、钠和季铵的氢氧化物例如四甲基氢氧化铵的那些。药物化合物成盐的化学修饰是药物化学家熟知的技术，用以获得化合物改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性。其例如描述于Bastin R.J.等人,Organic Process Research&Development(有机工艺研发)2000,4,427-435；或Ansel,H.等人,Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems(药物剂型和药物递送系统),第6版(1995),pp.196和1456-1457。特别是式(I)化合物的钠盐。
术语“治疗有效量”表示本发明的化合物或分子在施用于个体时产生如下作用的用量：(i)治疗或预防特定疾病、病症或障碍；(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状；或(iii)预防或延缓本文所述的特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。治疗有效量将根据化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重性、个体的年龄和相对健康状况、施用途径和形式、主治医师或兽医从业人员的判断和其它因素而改变。
术语“药物组合物”表示准备施用于有此需要的哺乳动物、例如人的包含治疗有效量的活性药物成分与药学上可接受的赋形剂的混合物或溶液。
含有一个或多个手性中心的通式(I)的化合物可以作为外消旋物、非对映体混合物或光学活性的单个异构体存在。外消旋物可以根据已知方法分离成对映体。特别地，可以通过结晶分离的非对映体盐由外消旋混合物与光学活性的酸例如D-或L-酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或樟脑磺酸反应而形成。
HBsAg的抑制剂
本发明涉及(i)式(I)的化合物或其可药用盐或对映体：
其中
R1、R2、R3和R4彼此独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、二C1-6烷基氨基、氰基、含氮单环杂环烷基和OR7，其中
R7是氢；C1-6烷基；或被下列基团取代一次或多次的C1-6烷基：氟、C3-7环烷基、苯基、羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、单环杂环烷基、吡唑基或咪唑基；
R5是氢或C1-6烷基；
R6是氢、C1-6烷基、苯基-CxH2x-、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、苯甲酰基或单环杂环烷基，其中
x是1-6；
W是键、CyH2yC(R8)(R9)CzH2z或CyH2yCH(R8)CH(R9)CzH2z，其中R8和R9彼此独立地选自氢、氟、羟基和C1-6烷基，
y是0-6；
z是0-6；
X是键；O；S；S(O)2；或NR10，其中R10是氢、C1-6烷基；
或R6和R10与它们所连接的氮一起形成单环杂环烷基；
条件是当X是键时，R6不是氢、C1-6烷基或苯基-CxH2x-。
本发明的另一个实施方案是(ii)式(I)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中：
R1、R2、R3和R4彼此独立地选自氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、三氟甲基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基乙氧基、环丙基甲氧基、羟基丙氧基、羟基二甲基丙氧基、羟基己氧基、(甲基吡咯烷基)乙氧基、氨基己氧基、二甲基氨基-丙氧基、(叔丁氧基羰基氨基)己氧基、甲硫基丙氧基、甲基磺酰基丙氧基、吡咯烷基丙氧基、(2-氧代-吡咯烷基)丙氧基、吡唑基丙氧基、咪唑基丙氧基、吗啉基-丙氧基、二甲基氨基、氰基或吡咯烷基；
R5是氢；
R6是氢、甲基、苄基、乙酰基、甲基磺酰基、苯甲酰基、吡咯烷-1-基、2-氧代-吡咯烷基或四氢吡喃基；
W是键、CH2、C(CH3)2或C(CH3)2CH2；
X是键；O；S；S(O)2；或NR10，其中R10是氢、甲基；
或R6和R10与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基或2-氧代-吡咯烷基。
本发明的另一个实施方案是(iii)式(I)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中
R1是氢；
R2是卤素或C1-6烷氧基；
R3是氰基、C1-6烷基、吡咯烷基或OR7，其中
R7是C1-6烷基；或被下列基团取代一次或多次的C1-6烷基：氟、羟基、氨基、C3-7环烷基、苯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、吗啉基、2-氧代-吡咯烷基、吡咯烷基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、吡唑基或C1-6烷基吡咯烷基；
R4是氢；
R5是氢；
R6是氢、C1-6烷基、苯基-CxH2x、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、苯甲酰基或四氢吡喃基，其中
x是1-6；
W是键、C(R8)(R9)CzH2z，其中
R8和R9彼此独立地选自氢和C1-6烷基，
z是0-6；
X是键；O；S；S(O)2；或NR10，其中R10是氢、C1-6烷基；
或R6和R10与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基或2-氧代-吡咯烷基。
本发明的另一个实施方案是(iv)式(I)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中
R1是氢；
R2是氯、甲氧基或乙氧基；
R3是氰基、乙基、吡咯烷基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、三氟甲基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基乙氧基、环丙基甲氧基、羟基丙氧基、羟基-二甲基丙氧基、羟基己氧基、(甲基吡咯烷基)乙氧基、氨基己氧基、二甲基氨基丙氧基、吗啉基丙氧基、吡咯烷基丙氧基、(2-氧代-吡咯烷基)丙氧基、(叔丁氧基羰基氨基)己氧基、甲硫基丙氧基、甲基磺酰基丙氧基或吡唑基丙氧基；
R4是氢；
R5是氢；
R6是氢、甲基、苄基、乙酰基、甲基磺酰基、苯甲酰基或四氢吡喃基；
W是键、CH2、C(CH3)2或C(CH3)2CH2；
X是键；O；S；S(O)2；或NR10，其中R10是氢、甲基；
或R6和R10与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基或2-氧代-吡咯烷基。
本发明的另一个实施方案是(v)式(IA)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中
R1是氢；
R2是卤素或C1-6烷氧基；
R3是氰基、C1-6烷基、吡咯烷基或OR7，其中R7是C1-6烷基；或被下列基团取代一次或多次的C1-6烷基：氟、羟基、氨基、C3-7环烷基、苯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、吗啉基、2-氧代-吡咯烷基、吡咯烷基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基吡咯烷基或吡唑基；
R4是氢；
R5是氢；
R6是氢、C1-6烷基、苯基-CxH2x或C1-6烷基羰基，其中x是1-6；
W是C(R8)(R9)CzH2z，其中
R8和R9彼此独立地选自氢和C1-6烷基，z是0-6。
本发明的另一个实施方案是(vi)式(IA)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中
R1是氢；
R2是氯、甲氧基或乙氧基；
R3是氰基、乙基、吡咯烷基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、三氟甲基甲氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基乙氧基、环丙基甲氧基、羟基丙氧基、羟基二甲基丙氧基、羟基己氧基、(甲基吡咯烷基)乙氧基、氨基己氧基、二甲基氨基-丙氧基、吗啉基丙氧基、吡咯烷基丙氧基、(2-氧代-吡咯烷基)丙氧基、(叔丁氧基羰基氨基)己氧基、甲硫基丙氧基、甲基磺酰基丙氧基或吡唑基丙氧基；
R4是氢；
R5是氢；
R6是氢、甲基、苄基或乙酰基；
W是CH2、C(CH3)2或C(CH3)2CH2。
本发明的另一个实施方案是(vii)式(I)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中
R1、R2、R3和R4彼此独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、二C1-6烷基氨基、氰基、含氮单环杂环烷基和OR7，其中
R7是氢；C1-6烷基；或被下列基团取代一次或多次的C1-6烷基：氟、C3-7环烷基、苯基、羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、单环杂环烷基或咪唑基；
R5是氢或C1-6烷基；
R6是氢、C1-6烷基、苯基-CxH2x-、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、苯甲酰基或单环杂环烷基，其中x是1-6；
W是键、CyH2yC(R8)(R9)CzH2z或CyH2yCH(R8)CH(R9)CzH2z，其中R8和R9彼此独立地选自氢、氟、羟基和C1-6烷基,
y是0-6；
z是0-6；
X是键；O；S；S(O)2；或NR10，其中R10是氢、C1-6烷基；
或R6和R10与它们所连接的氮一起形成单环杂环烷基；
条件是当X是键时，R6不是氢、C1-6烷基或苯基-CxH2x-。
本发明的另一个实施方案是(viii)式(I)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中
R1、R2、R3和R4彼此独立地选自氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、三氟甲基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基乙氧基、环丙基甲氧基、羟基丙氧基、羟基二甲基丙氧基、羟基己氧基、(甲基吡咯烷基)乙氧基、氨基己氧基、二甲基氨基-丙氧基、(叔丁氧基羰基氨基)己氧基、甲硫基丙氧基、甲基磺酰基丙氧基、吡咯烷基丙氧基、(2-氧代-吡咯烷基)丙氧基、咪唑基丙氧基、吗啉基-丙氧基、二甲基氨基、氰基或吡咯烷基；
R5是氢；
R6是氢、甲基、苄基、乙酰基、甲基磺酰基、苯甲酰基、吡咯烷-1-基、2-氧代-吡咯烷基或四氢吡喃基；
W是键、CH2、C(CH3)2或C(CH3)2CH2；
X是键；O；S；S(O)2；或NR10，其中R10是氢、甲基；
或R6和R10与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基或2-氧代-吡咯烷基；
条件是当X是键时，R6不是氢、C1-6烷基或苯基-CxH2x-。
本发明的另一个实施方案是(ix)式(I)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中
R1是氢；
R2是卤素或C1-6烷氧基；
R3是OR7，其中
R7是C1-6烷基；或被下列基团取代一次或多次的C1-6烷基：氟、羟基、氨基、C3-7环烷基、苯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、吗啉基、2-氧代-吡咯烷基、吡咯烷基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基或C1-6烷基吡咯烷基；
R4是氢；
R5是氢；
R6是氢、C1-6烷基、苯基-CxH2x、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、苯甲酰基或四氢吡喃基，其中
x是1-6；
W是键、C(R8)(R9)CzH2z，其中
R8和R9彼此独立地选自氢和C1-6烷基，
z是0-6；
X是键；O；S；S(O)2；或NR10，其中R10是氢、C1-6烷基；
或R6和R10与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基或2-氧代-吡咯烷基；
条件是当X是键时，R6不是氢、C1-6烷基或苯基-CxH2x-。
本发明的另一个实施方案是(x)式(I)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中
R1是氢；
R2是氯、甲氧基或乙氧基；
R3是甲氧基、乙氧基、苄氧基、三氟甲基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基乙氧基、环丙基甲氧基、羟基丙氧基、羟基-二甲基丙氧基、羟基己氧基、(甲基吡咯烷基)乙氧基、氨基己氧基、二甲基氨基丙氧基、吗啉基丙氧基、吡咯烷基丙氧基、(2-氧代-吡咯烷基)丙氧基、(叔丁氧基羰基氨基)己氧基、甲硫基丙氧基、甲基磺酰基丙氧基；
R4是氢；
R5是氢；
R6是氢、甲基、苄基、乙酰基、甲基磺酰基、苯甲酰基或四氢吡喃基；
W是键、CH2、C(CH3)2或C(CH3)2CH2；
X是键；O；S；S(O)2；或NR10，其中R10是氢、甲基；
或R6和R10与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基或2-氧代-吡咯烷基；
条件是当X是键时，R6不是氢、甲基或苄基。
本发明的另一个实施方案是(xi)式(IA)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，
其中
R1是氢；
R2是卤素或C1-6烷氧基；
R3是OR7，其中
R7是C1-6烷基；或被下列基团取代一次或多次的C1-6烷基：氟、羟基、氨基、C3-7环烷基、苯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、吗啉基、2-氧代-吡咯烷基、吡咯烷基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基或C1-6烷基吡咯烷基；
R4是氢；
R5是氢；
R6是氢、C1-6烷基、苯基-CxH2x或C1-6烷基羰基，其中x是1-6；
W是C(R8)(R9)CzH2z，其中
R8和R9彼此独立地选自氢和C1-6烷基，
z是0-6。
本发明的另一个实施方案是(xii)式(IA)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中，
R1是氢；
R2是氯、甲氧基或乙氧基；
R3是甲氧基、乙氧基、苄氧基、三氟甲基甲氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基乙氧基、环丙基甲氧基、羟基丙氧基、羟基二甲基丙氧基、羟基己氧基、(甲基吡咯烷基)乙氧基、氨基己氧基、二甲基氨基-丙氧基、吗啉基丙氧基、吡咯烷基丙氧基、(2-氧代-吡咯烷基)丙氧基、(叔丁氧基羰基氨基)己氧基、甲硫基丙氧基、甲基磺酰基丙氧基；
R4是氢；
R5是氢；
R6是氢、甲基、苄基或乙酰基；
W是CH2、C(CH3)2或C(CH3)2CH2。
本发明的另一个实施方案是(xiii)式(I)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中
R1是氢；
R2是卤素或C1-6烷氧基；
R3是OR7，其中
R7是C1-6烷基；或被下列基团取代一次或多次的C1-6烷基：氟、羟基、氨基、C3-7环烷基、苯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基或C1-6烷氧基羰基氨基；
R4是氢；
R5是氢；
R6是氢或C1-6烷基；
W是C(R8)(R9)CzH2z，其中
R8和R9彼此独立地选自氢和C1-6烷基，
z是0-6；
X是O。
本发明的另一个实施方案是(xiv)式(I)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中
R1是氢；
R2是氯或甲氧基；
R3是甲氧基、苄氧基、三氟甲基甲氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基乙氧基、环丙基甲氧基、羟基丙氧基、羟基二甲基丙氧基、氨基己氧基、吗啉基丙氧基、(叔丁氧基羰基氨基)己氧基或甲硫基丙氧基；
R4是氢；
R5是氢；
R6是氢或甲基；
W是C(CH3)2CH2；
X是O。
本发明的另一个实施方案是(xv)式(I)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R2是卤素或C1-6烷氧基。
本发明的另一个实施方案是(xvi)式(I)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R2是甲氧基或氯。
本发明的另一个实施方案是(xvii)式(I)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R3是C1-6烷氧基C1-6烷氧基。
本发明的另一个实施方案是(xviii)式(I)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R3是甲氧基丙氧基。
本发明的另一个实施方案是(xix)式(I)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R6是氢或C1-6烷基。
本发明的另一个实施方案是(xx)式(I)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R6是甲基。
本发明的另一个实施方案是(xxi)式(I)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中W C(CH3)2CH2。
本发明的另一个实施方案是(xxii)式(I)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中
R1是氢；
R2是氯或甲氧基；
R3是甲氧基、苄氧基、三氟甲基甲氧基、3-甲氧基丙氧基、2-乙氧基乙氧基、环丙基甲氧基、3-羟基丙氧基、3-羟基-2,2-二甲基-丙氧基、6-氨基己氧基、3-吗啉基-丙氧基、(叔丁氧基羰基氨基)己氧基或3-甲硫基丙氧基；
R4是氢；
R5是氢；
R6是氢或甲基；
W是C(CH3)2CH2；
X是O。
本发明的具体的式(I)化合物是如下化合物:
9-苄氧基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9,10-二甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-吗啉代丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(6-羟基己氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(3-羟基丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(3-羟基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(2-乙氧基乙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(环丙基甲氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲硫基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-[6-(叔丁氧基羰基氨基)己氧基]-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲基磺酰基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(6-氨基己氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-6-(甲氧基甲基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-(2-苄氧基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9,10-二乙氧基-6-(羟基甲基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-(乙酰氧基甲基)-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-(3-吡唑-1-基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-乙基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-吡咯烷-1-基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-氰基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
或其可药用盐、对映体或非对映体。
更具体地讲，本发明涉及如下式(I)的化合物:
9-苄氧基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9,10-二甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-吗啉代丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(3-羟基丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(3-羟基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(2-乙氧基乙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(环丙基甲氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲硫基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-[6-(叔丁氧基羰基氨基)己氧基]-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(6-氨基己氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
或其可药用盐、对映体或非对映体。
本发明的另一个实施方案是(xxiii)式(I)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中
R1是氢；
R2是卤素或C1-6烷氧基；
R3是C1-6烷氧基或C1-6烷氧基C1-6烷氧基；
R4是氢；
R5是氢；
R6是氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、苯甲酰基或四氢吡喃基；
W是键、C(R8)(R9)CzH2z，其中R8和R9彼此独立地选自氢和C1-6烷基，z是0-6；
X是键；S；S(O)2；或NR10，其中R10是氢、C1-6烷基；
或R6和R10与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基或2-氧代-吡咯烷基。
本发明的另一个实施方案是(xxiv)式(I)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中
R1是氢；
R2是氯或乙氧基；
R3是乙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基；
R4是氢；
R5是氢；
R6是氢、甲基、乙酰基、甲基磺酰基、苯甲酰基或四氢吡喃基；
W是键或CH2；
X是键；S；S(O)2；或NR10，其中R10是氢、甲基；
或R6和R10与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基或2-氧代-吡咯烷基。
本发明的具体的式(I)化合物是如下化合物:
10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6-四氢吡喃-4-基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-氯-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲硫基甲基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-氯-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基磺酰基甲基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-(氨基甲基)-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9,10-二乙氧基-6-(甲磺酰氨基甲基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-(苯甲酰氨基甲基)-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9,10-二乙氧基-2-氧代-6-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-[[乙酰基(甲基)氨基]甲基]-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9,10-二乙氧基-2-氧代-6-(吡咯烷-1-基甲基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-[(二甲基氨基)甲基]-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
或其可药用盐、对映体或非对映体。
应当理解，本发明的通式(I)化合物可以在官能团上衍生化以提供能够在体内转化为母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式(I)的母体化合物的生理学上可接受的和代谢不稳定的衍生物也在本发明的范围内。
合成
本发明的化合物可以通过任何常规手段制备。用于合成这些化合物的合适方法以及它们的起始原料在以下流程和实施例中提供。除非另有指明，所有取代基，特别是R1至R6、R10、W和X如上所定义。此外，除非另有明确说明，所有反应、反应条件、缩写和符号具有有机化学领域的普通技术人员熟知的含义。
用于中间体的通用合成路线(流程1)
流程1
方法1)
方法2)
方法3)
R6是C1-6烷基
方法4)
可以按照流程1制备中间体。
按照方法1)，II与III的偶联反应得到IV。该反应可以在Pd催化剂例如Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2，配体例如Xantphos，以及适宜的碱如t-BuONa、Na2CO3或Cs2CO3的存在下，在适宜的溶剂例如THF、甲苯或1,4-二烷中在室温至130℃下进行。IV的还原胺化得到化合物V。
按照方法2)，化合物VI与硝基烷烃在乙酸铵或盐酸二甲胺的存在下反应得到VII，其经LiAlH4还原或在Pd/C存在下进行氢化，得到V-1。
按照方法3)，II与2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环的偶联反应得到VIII。该反应可以在Pd催化剂例如Pd(PPh3)4和适宜的碱例如CsF和Cs2CO3的存在下，在适宜的溶剂例如THF中在室温至100℃下进行。然后将VIII用[氯(对甲苯基磺酰基)氨基]钠在室温下、在PTAB的存在下、在适宜的溶剂例如乙腈中处理得到IX。将化合物IX与S-C1-6烷基异硫脲在NaOH的存在下在适宜的溶剂例如THF/H2O中反应得到X。将X与镁一起在甲醇中在50℃至100℃的温度下加热后得到化合物V-2。
按照方法4)，将化合物V-3的氨基用Boc基团保护得到V-4。然后将化合物V-4与邻苯二甲酰亚胺在DEAD和PPh3的存在下在溶剂例如THF中、在-10℃至80℃的温度下反应得到V-5，将其用HCl/二烷、HCl/EtOAc或TFA处理进行脱保护得到V-6。
化合物I、Ia、Ib、Ic和Id的通用合成路线(流程2)
流程2
式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物可以通过流程2制备。将化合物V与甲酸乙酯或甲酸在溶剂例如乙醇或二烷中加热，得到化合物XI。将化合物XI在适宜的溶剂例如乙腈或DCM中、在室温至100℃的温度下用POCl3处理得到化合物XII。将化合物XII与2-(二甲基氨基亚甲基)-3-氧代-丁酸C1-6烷基酯在溶剂例如DMSO、DMF中反应，或与2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸C1-6烷基酯在溶剂例如乙醇中反应得到化合物XIII。将XIII用四氯苯醌脱氢后得到化合物XIV。将XIV用氢氧化锂或氢氧化钠在适宜的溶剂例如THF/H2O、EtOH/H2O或MeOH/H2O中水解得到化合物I。化合物I可以通过制备型HPLC和手性HPLC分离得到化合物Ia、Ib、Ic和Id。
化合物I-1的通用合成路线(流程3)
流程3
Q1是卤素、-O-S(-O)2CH3或-O-S(O)2-(4-CH3-Ph)
式I-1的化合物可以按照流程3进行制备。化合物XIV-1通过氢化脱苄基的反应在Pd/C的存在下在溶剂例如乙醇、THF、甲醇中进行得到XIV-2。然后将XIV-2与卤化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯在碱例如K2CO3的存在下在溶剂例如丙酮或DMF中反应得到XIV-3。将XIV用氢氧化锂或氢氧化钠在适宜的溶剂例如THF/H2O、EtOH/H2O或MeOH/H2O中水解得到I-1。
化合物I-2的通用合成路线(流程4)
流程4
Q2是卤素、-O-S(O)2CH3或-O-S(O)2-(4-CH3-Ph)
Q3是卤素、-O-S(O)2CH3或-O-S(O)2-(4-CH3-Ph)
式I-2的化合物可以按照流程4进行制备。将化合物XIV-4与肼在溶剂例如乙醇中、在室温至100℃的温度下反应得到XIV-5。将化合物XIV-5与卤化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、酸、酰氯反应得到XIV-6。将XIV-6用氢氧化锂或氢氧化钠在适宜的溶剂例如THF/H2O、EtOH/H2O或MeOH/H2O中水解得到化合物I-2。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，包括(a)将式(A)的化合物
在碱的存在下水解；
(b)将式(B)的化合物
在碱的存在下水解；或者
(c)将式(C)的化合物
在碱的存在下水解；
其中的碱可以是例如氢氧化锂或氢氧化钠。R1至R6、R10、W和X如上所定义，除非另有说明。
按照上述方法制备的式(I)的化合物也是本发明的目的之一。
药物组合物和给药
本发明还涉及用作治疗活性物质的式(I)的化合物。
另一个实施方案提供含有本发明的化合物和治疗上惰性的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明的化合物来制备这些组合物和药物的方法。在一个实施例中，式(I)的化合物可以通过在环境温度下、在适当pH下并以所需的纯度与生理学可接受的载体(即，在所采用的剂量和浓度下对接受者是无毒的载体)混合而配制成盖仑制剂给药形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但优选约3至约8的任意范围。在一个实施例中，式(I)的化合物在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制。在另一个实施方案中，式(I)的化合物是无菌的。化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
组合物以符合良好医学实践的方式进行配制、定剂量和给药。在此上下文中考虑的因素包括被治疗的具体病症、被治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床病症、病症的病因、药剂的递送部位、给药方法、给药时间安排和执业医师已知的其他因素。要给药的化合物的“有效量”将受这些考虑控制，并且是抑制HBsAg所需的最低量。例如，这样的量可以低于对正常细胞或作为整体的哺乳动物而言是有毒的量。
在一个实施例中，每个剂量胃肠外给药的本发明化合物的药物有效量将在约0.01至100mg/kg，或者约0.01至100mg/kg患者体重/天的范围内，其中所使用的化合物的典型初始范围为0.3至15mg/kg/天。在另一个实施方案中，口服单位剂型如片剂和胶囊，优选含有约0.1至约1000mg的本发明化合物。
本发明的化合物可以通过任何合适的方式给药，包括经口、局部(包括含服和舌下)、直肠、阴道、透皮、胃肠外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外及鼻内给药，以及在期望用于局部治疗时，病变内给药。胃肠外输注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下给药。
本发明的化合物可以以任何方便的给药形式给药，例如片剂、粉剂、胶囊、溶液、分散液、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳液、贴剂等。这些组合物可以含有药物制剂中常见的组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性物质。
典型制剂通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂进行制备。合适的载体和赋形剂对于本领域技术人员是熟知的并且详细描述于例如Ansel,Howard C.等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人，Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,PharmaceuticalPress,2005。所述制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和其它公知的添加剂，以便使药物(即本发明的化合物或其药物组合物)具有优美的外观或有助于制备药物产品(即药物)。
适合的口服剂型的实例是包含约0.1至1000mg的本发明的化合物、约0至2000mg无水乳糖、约0至2000mg交联羧甲基纤维素钠、约0至2000mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约0至2000mg硬脂酸镁的片剂。首先将粉状成分混合在一起，然后与PVP的溶液混合。可以将所得组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂。气雾剂制剂的一个实例可以通过将例如0.1至1000mg的本发明化合物溶解在合适缓冲溶液例如磷酸盐缓冲液中，在需要时添加张力剂例如盐如氯化钠而制备。所述溶液可以过滤，例如使用0.2微米滤器过滤，以除去杂质和污染物。
因此，一个实施方案包括药物组合物，其包含式(I)的化合物或其立体异构体或可药用盐。在另一个实施方案中，包括药物组合物，其包含式(I)的化合物或其立体异构体或可药用盐以及可药用载体或赋形剂。
以下实施例A和B示例本发明的典型组合物，但是其仅仅是作为本发明的代表。
实施例A
式(I)的化合物可以以本身已知的方式用作生产具有以下组成的片剂的活性成分：
实施例B
式(I)的化合物可以以本身已知的方式用作生产具有以下组成的胶囊的活性成分：
适应症和治疗方法
本发明的化合物可以抑制HBsAg生成或分泌并且抑制HBV基因表达。因此，本发明的化合物可用于治疗或预防HBV感染。
本发明涉及式(I)的化合物用于抑制HBsAg生成或分泌的用途。
本发明涉及式(I)的化合物用于抑制HBV基因表达的用途。
本发明涉及式(I)的化合物用于治疗或预防HBV感染的用途。
式(I)化合物用于制备可用于治疗或预防与HBV感染相关的疾病的药物的用途是本发明的一个目的。
本发明特别涉及式(I)化合物用于制备用于治疗或预防HBV感染的药物的用途。
另一个实施方案包括一种用于治疗或预防HBV感染的方法，所述方法包括施用有效量的式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、前药、缀合物或可药用盐。
实施例
本发明可以通过参照下列实施例得到更完整地理解。然而，不应将它们视为限定本发明的范围。
本文中使用的缩写如下：
μL： 微升
μm： 微米
μM： 微摩尔/升
(Boc)2O: 二碳酸二叔丁酯
BSA: 牛血清白蛋白
DEAD: 偶氮二甲酸二乙酯
DIPEA: N,N-二异丙基乙基胺
DMAP: 4-二甲基氨基吡啶
DME: 1,2-二甲氧基乙烷
DMF: 二甲基甲酰胺
IC50: 半数最大抑制浓度
HATU: O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
HMDS: 六甲基二硅氮烷
LiBH4: 硼氢化锂
LC/MS: 液相色谱/质谱
LiHMDS: 二(三甲基硅烷基)氨基锂
M: 摩尔浓度
MHz: 兆赫
min: 分钟
mM: 毫摩尔/升
Me3SiCl: 三甲基氯硅烷
MS(ESI): 质谱(电子喷雾电离)
NaBH3CN: 氰基硼氢化钠
nM: 纳摩尔/升
NMR: 核磁共振
obsd. 实测值
rt: 室温
Pd/C: 钯/活性碳
Pd(PPh3)4: 四(三苯基膦)钯(0)
Pd(PPh3)2Cl2: 双(三苯基膦)氯化钯(II)
Pd(dppf)Cl2: [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
PPh3: 三苯基膦
PTAB: 苯基三甲基三溴化铵
TFA: 三氟乙酸
δ: 化学位移
Xantphos: 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
XPhos: 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2: [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物
通用实验条件
中间体和最终化合物通过快速色谱使用以下仪器之一进行纯化：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25Cartridge组件；ii)ISCO组合快速色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL粒度：40-60μM；ii)CAS注册号：硅胶：63231-67-4，粒度：47-60微米硅胶；iii)来自青岛海洋化工股份有限公司(Qingdao Haiyang Chemical Co.，Ltd)的ZCX，孔：200-300或300-400。
中间体和最终化合物通过使用X BridgeTM Perp C18(5μm，OBDTM30×100mm)柱或SunFireTM Perp C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱的反相柱的制备型HPLC纯化。
LC/MS光谱使用Acquity Ultra Performance LC-3100质量检测器或AcquityUltra Performance LC-SQ检测器获得。标准LC/MS条件如下(运行时间3分钟)：
酸性条件：A：0.1％甲酸的H2O溶液；B：0.1％甲酸的乙腈溶液；
碱性条件：A：0.05％NH3·H2O的H2O溶液；B：乙腈；
中性条件：A：H2O；B：乙腈。
质谱(MS)：通常仅报告指示母核质量的离子，并且除非另有说明，引述的质量离子是正质量离子(M+H)+。
微波辅助反应在Biotage Initiator Sixty或CEM Discover中进行。
NMR谱图使用Bruker Avance 400MHz获得。
所有涉及空气敏感试剂的反应在氩气氛下进行。除非另有说明，试剂在从商业供应商处获得后不经进一步纯化直接使用。
制备实施例
实施例1:9-苄氧基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1:4-羟基-3,3-二甲基-丁-2-酮的制备
向3-甲基丁-2-酮(400g,4.64mol)在TFA(720mL)中的混合物中加入多聚甲醛(139.2g,4.64mol)。将形成的混合物于80℃搅拌7小时。向该混合物中加入NaHCO3水溶液(20L)并将整个混合物于25℃搅拌12小时。反应以400g的规模平行地进行3次。将合并的反应混合物用DCM萃取(7.5L)10次，将有机层合并，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到4-羟基-3,3-二甲基-丁-2-酮(1200g)。
步骤2:4-甲氧基-3,3-二甲基-丁-2-酮的制备
向4-羟基-3,3-二甲基-丁-2-酮(150g,1.3mol)和硫酸二甲酯(220g,1.75mol)的混合物中于40℃下加入20N NaOH水溶液(88mL,1.75mol)。将混合物于40℃搅拌16小时。反应以150g的规模平行地进行8次。将合并的混合物用水(8L)终止反应然后用甲基叔丁基醚(16L)萃取。将有机层用水洗涤(4L)10次，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到黄色油状4-甲氧基-3,3-二甲基-丁-2-酮(543g)。
步骤3:2-苄氧基-4-溴-1-甲氧基-苯的制备
向一个2L的圆底烧瓶中加入5-溴-2-甲氧基苯酚(40.6g,0.2mol,Accela)、苄基溴(39.3g,0.23mol)、K2CO3(55.2g,0.4mol)和乙腈(0.5L)。将形成的混合物于80℃搅拌10小时。冷却至室温后，将混合物过滤并将滤液减压浓缩得到白色固体状2-苄氧基-4-溴-1-甲氧基-苯(52g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤4:1-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3,3-二甲基-丁-2-酮的制备
向2-苄氧基-4-溴-1-甲氧基-苯(14.6g,0.05mol)的1,4-二烷(150mL)溶液中加入4-甲氧基-3,3-二甲基-丁-2-酮(13g,0.1mol,由步骤2制备)、Pd(OAc)2(0.17g,0.75mmol)、Xantphos(0.87g,1.5mmol)和LiHMDS(1.3M的THF溶液,115mL,0.15mol,TCI)。将形成的混合物于70℃下在氩气氛下搅拌6小时。冷却至室温后，将悬浮液倒入冰水中并用2M盐酸酸化至pH＝3。将混合物用乙酸乙酯(300mL)萃取2次。将合并的有机层用水(200mL)和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到红色油状1-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3,3-二甲基-丁-2-酮(15g)。
步骤5:1-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3,3-二甲基-丁-2-胺的制备
向1-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3,3-二甲基-丁-2-酮(15g,45mmol)的甲醇(200mL)溶液中加入乙酸铵(34.5g,0.45mol)和氰基硼氢化钠(5.6g,90mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌12小时。用水终止反应，然后向混合物中加入2.0M NaOH水溶液(200mL)。将形成的混合物搅拌1小时，然后用乙酸乙酯(300mL)萃取2次。将合并的有机层用水(200mL)洗涤2次，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到黄色油状1-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3,3-二甲基-丁-2-胺(12g)，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤6:N-[1-[(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)甲基]-3-甲氧基-2,2-二甲基-丙基]甲酰胺的制备
将1-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3,3-二甲基-丁-2-胺(9g,26mmol)和甲酸(3.6g,78mmol)在1,4-二烷(100mL)中的混合物回流22小时然后减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(250mL)。将溶液用水(100mL)洗涤2次，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到N-[1-[(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)甲基]-3-甲氧基-2,2-二甲基-丙基]甲酰胺(8.9g)。
步骤7:6-苄氧基-7-甲氧基-3-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-3,4-二氢异喹啉的制备
向N-[1-[(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)甲基]-3-甲氧基-2,2-二甲基-丙基]甲酰胺(8.9g,24mmol)的乙腈(100mL)溶液中于0-5℃下滴加POCl3(7.4g,48mmol,SinopharmChemical)。将形成的混合物回流2小时。冷却至室温后，将混合物浓缩。然后向残余物中加入乙酸乙酯(100mL)，随后加入氨水将水溶液的pH调至11左右。将混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取2次，将合并的有机层浓缩得到6-苄氧基-7-甲氧基-3-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-3,4-二氢异喹啉(8g)。
步骤8:9-苄氧基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
将6-苄氧基-7-甲氧基-3-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-3,4-二氢异喹啉(8g,22.6mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(12.6g,67.8mmol,General MaterialCompany Limited)在乙醇(100mL)中的混合物回流过夜。将混合物浓缩得到深棕色油状的9-苄氧基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(11g)，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤9:9-苄氧基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
将9-苄氧基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(11g,22mmol)和四氯苯醌(4.2g,16.5mmol,TCI)在DME(100mL)中的混合物回流2小时。冷却至室温后，将悬浮液抽滤。将滤饼用冷的DME洗涤并真空干燥得到黄色固体状9-苄氧基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(9.2g)。
步骤10:9-苄氧基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸的制备
向9-苄氧基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(150mg,0.3mmol)的THF(10mL)和乙醇(2mL)溶液中在室温下加入2.0MLiOH水溶液(0.75mL)。将形成的混合物搅拌4小时，然后用2M盐酸酸化至pH＝1-2。将混合物用DCM(30mL)萃取2次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到9-苄氧基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(5mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.57-8.61(m,1H),7.35-7.48(m,5H),7.15-7.19(m,1H),7.05-7.09(m,1H),6.72-6.77(m,1H),5.25(s,2H),4.48-4.53(m,1H),3.96(s,3H),3.39-3.42(m,1H),3.36(s,3H),3.00-3.07(m,1H),2.90(s,2H),0.94(s,3H),0.39(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:464。
实施例2:9,10-二甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1:9-羟基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
将9-苄氧基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(9g,18.3mmol)和10％钯碳(200mg)在乙醇(100mL)中的混合物在氢气囊的氢气氛下搅拌12小时。将混合物通过硅藻土过滤并将滤液减压浓缩得到9-羟基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(4.9g)。
步骤2:9,10-二甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
向9-羟基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(160mg,0.4mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸钾(110mg,0.8mmol)和碘甲烷(114mg,0.8mmol,Sinopharm Chemical)。将形成的混合物于90℃加热6小时。冷却至室温后，将深棕色的混合物倒入水(50mL)中。将混合物用DCM(50mL)萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到粗品9,10-二甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(150mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3:9,10-二甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸的制备
向9,10-二甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(150mg,0.36mmol)的THF(10mL)和乙醇(2mL)溶液中在室温下加入2.0MLiOH水溶液(0.9mL)。将形成的混合物搅拌4小时，然后用2M盐酸酸化至pH＝1-2。将混合物用DCM(30mL)萃取2次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到黄色固体，将其通过制备型HPLC纯化得到9,10-二甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(20mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.59-8.65(m,1H),7.13-7.19(m,1H),7.05-7.10(m,1H),6.71-6.77(m,1H),4.53-4.59(m,1H),3.97(d,6H),3.42-3.51(m,1H),3.38(s,3H),3.09-3.18(m,1H),2.90-2.97(m,2H),1.01(s,3H),0.45(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:388。
实施例3:10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1:10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
向9-羟基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(160mg,0.4mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸钾(110mg,0.8mmol)和2-碘-1,1,1-三氟乙烷(168mg,0.8mmol,Accela)。将形成的混合物于90℃加热6小时。冷却至室温后，将深棕色的混合物倒入水(50mL)中并将水溶液用DCM(50mL)萃取2次。将有机层合并并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到粗品10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(175mg)，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤2:10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸的制备
向10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(175mg,0.36mmol)的THF(10mL)和乙醇(2mL)溶液中在室温下加入2.0M LiOH水溶液(0.9mL)。将形成的混合物搅拌4小时，然后用2M盐酸酸化至pH＝1-2。将混合物用DCM(30mL)萃取2次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(8mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.62-8.65(m,1H),7.22-7.25(m,1H),7.09-7.13(m,1H),6.86-6.90(m,1H),4.46-4.58(m,3H),3.97(s,3H),3.40-3.47(m,1H),3.38(s,3H),3.09-3.17(m,1H),2.94(s,2H),1.00(s,3H),0.44(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:456。
实施例4:10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-吗啉代丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1:10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-吗啉代丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
向9-羟基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(160mg,0.4mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸钾(165mg,1.2mmol)和4-(3-氯丙基)吗啉盐酸盐(130mg,0.8mmol,Accela)。将形成的混合物于90℃加热6小时。冷却至室温后，将深棕色的混合物倒入水(50mL)中并将水溶液用DCM(50mL)萃取2次。将有机层合并并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-吗啉代丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(190mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-吗啉代丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸的制备
向10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-吗啉代丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(190mg,0.36mmol)的THF(10mL)和乙醇(2mL)溶液中在室温下加入2.0M LiOH水溶液(0.9mL)。将形成的混合物搅拌4小时，然后用2M盐酸酸化至pH＝5-6。将混合物用DCM(30mL)萃取2次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到黄色固体，将其通过制备型HPLC纯化得到10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-吗啉代丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(25mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.60(s,1H),7.15(s,1H),7.06(s,1H),6.72-6.81(m,1H),4.48-4.58(m,1H),4.12-4.26(m,2H),3.93(s,3H),3.79(br.s.,4H),3.40-3.48(m,1H),3.37(s,3H),3.07-3.16(m,1H),2.93(s,2H),2.66(br.s.,2H),2.60(br.s.,4H),2.13-2.21(m,2H),1.00(s,3H),0.44(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:501。
实施例5:9-(6-羟基己氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1:9-(6-羟基己氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
向9-羟基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(160mg,0.4mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸钾(110mg,0.8mmol)和6-溴己-1-醇(145mg,0.8mmol,Accela)。将形成的混合物于90℃加热6小时。冷却至室温后，将深棕色的混合物倒入水(50mL)中并将水溶液用DCM(50mL)萃取2次。将有机层合并并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到9-(6-羟基己氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(180mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:9-(6-羟基己氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸的制备
向9-(6-羟基己氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(180mg,0.36mmol)的THF(10mL)和乙醇(2mL)溶液中在室温下加入2.0M LiOH水溶液(0.9mL)。将形成的混合物搅拌4小时，然后用2M盐酸酸化至pH＝1-2。将混合物用DCM(30mL)萃取2次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到9-(6-羟基己氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(18mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.58-8.62(m,1H),7.11-7.17(m,1H),7.04-7.08(m,1H),6.70-6.75(m,1H),4.51-4.57(m,1H),4.05-4.16(m,2H),3.94(s,3H),3.69(s,2H),3.40-3.47(m,1H),3.37(s,3H),3.08-3.15(m,1H),2.93(s,2H),1.89-1.97(m,2H),1.63(br.s.,2H),1.50-1.59(m,4H),1.00(s,3H),0.44(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:474。
实施例6:9-(3-羟基丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1:9-(3-羟基丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
向9-羟基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(160mg,0.4mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸钾(110mg,0.8mmol)和3-碘丙-1-醇(150mg,0.8mmol,Accela)。将形成的混合物于90℃加热6小时。冷却至室温后，将深棕色的混合物倒入水(50mL)中。将形成的混合物用DCM(50mL)萃取2次。将有机层合并并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到9-(3-羟基丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(165mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:9-(3-羟基丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸的制备
向9-(3-羟基丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(165mg,0.36mmol)的THF(10mL)和乙醇(2mL)溶液中在室温下加入2.0M LiOH水溶液(0.9mL)。将形成的混合物搅拌4小时，然后用2M盐酸酸化至pH＝1-2。将混合物用DCM(30mL)萃取2次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到黄色固体，将其通过制备型HPLC纯化得到9-(3-羟基丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(5mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.58-8.63(m,1H),7.13-7.19(m,1H),7.03-7.09(m,1H),6.74-6.79(m,1H),4.51-4.56(m,1H),4.23-4.33(m,2H),3.93(s,5H),3.41-3.47(m,1H),3.39-3.47(m,1H),3.38(s,3H),3.07-3.16(m,1H),2.94(s,2H),2.12-2.21(m,2H),1.00(s,3H),0.45(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:432。
实施例7:9-(3-羟基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1:9-(3-羟基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
向9-羟基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(160mg,0.4mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸钾(110mg,0.8mmol)和3-溴-2,2-二甲基-丙-1-醇(133mg,0.8mmol,TCI)。将形成的混合物于90℃加热6小时。冷却至室温后，将深棕色的混合物倒入水(50mL)中。将形成的混合物用DCM(50mL)萃取2次。将有机层合并并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到9-(3-羟基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(174mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:9-(3-羟基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸的制备
向9-(3-羟基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(174mg,0.36mmol)的THF(10mL)和乙醇(2mL)溶液中在室温下加入2.0M LiOH水溶液(0.9mL)。将形成的混合物搅拌4小时，然后用2M盐酸酸化至pH＝1-2。将混合物用DCM(30mL)萃取2次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到黄色固体，将其通过制备型HPLC纯化得到9-(3-羟基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(18mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.59-8.64(m,1H),7.13-7.17(m,1H),7.06-7.11(m,1H),6.72-6.77(m,1H),4.51-4.57(m,1H),3.92(s,5H),3.61(s,2H),3.40-3.48(m,1H),3.33-3.38(m,3H),3.08-3.15(m,1H),2.90-2.96(m,2H),1.10(d,6H),1.01(s,3H),0.45(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:460。
实施例8:9-(2-乙氧基乙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1:9-(2-乙氧基乙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
向9-羟基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(160mg,0.4mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸钾(110mg,0.8mmol)和1-溴-2-乙氧基-乙烷(122mg,0.8mmol,Aldrich)。将形成的混合物于90℃加热6小时。冷却至室温后，将深棕色的混合物倒入水(50mL)中。将形成的混合物用DCM(50mL)萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到9-(2-乙氧基乙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(170mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:9-(2-乙氧基乙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸的制备
向9-(2-乙氧基乙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(170mg,0.36mmol)的THF(10mL)和乙醇(2mL)溶液中在室温下加入2.0M LiOH水溶液(0.9mL)。将形成的混合物搅拌4小时，然后用2M盐酸酸化至pH＝1-2。将混合物用DCM(30mL)萃取2次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到黄色固体，将其通过制备型HPLC纯化得到9-(2-乙氧基乙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(30mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.60-8.65(m,1H),7.14-7.18(m,1H),7.07-7.12(m,1H),6.79-6.85(m,1H),4.52-4.58(m,1H),4.22-4.33(m,2H),3.94(s,3H),3.85-3.91(m,2H),3.60-3.68(m,2H),3.40-3.48(m,1H),3.37(s,3H),3.07-3.15(m,1H),2.91-2.96(m,2H),1.26(s,3H),1.00(s,3H),0.44(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:446。
实施例9:9-(环丙基甲氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1:9-(环丙基甲氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
向9-羟基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(160mg,0.4mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸钾(110mg,0.8mmol)和溴甲基环丙烷(108mg,0.8mmol,TCI)。将形成的混合物于90℃加热6小时。冷却至室温后，将深棕色的混合物倒入水(50mL)中。将形成的混合物用DCM(50mL)萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到9-(环丙基甲氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(165mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:9-(环丙基甲氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸的制备
向9-(环丙基甲氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(165mg,0.36mmol)的THF(10mL)和乙醇(2mL)溶液中在室温下加入2.0M LiOH水溶液(0.9mL)。将形成的混合物搅拌4小时，然后用2M盐酸酸化至pH＝1-2。将混合物用DCM(30mL)萃取2次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到黄色固体，将其通过制备型HPLC纯化得到9-(环丙基甲氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(25mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.60-8.64(m,1H),7.15-7.18(m,1H),7.07-7.11(m,1H),6.69-6.75(m,1H),4.51-4.57(m,1H),3.95(s,5H),3.41-3.48(m,1H),3.37(s,3H),3.06-3.14(m,1H),2.93(s,2H),1.35-1.43(m,1H),1.00(s,3H),0.70-0.75(m,2H),0.45(s,3H),0.39-0.43(m,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:428。
实施例10:10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲硫基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1:10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲硫基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
向9-羟基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(160mg,0.4mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸钾(110mg,0.8mmol)和3-甲硫基丙基4-甲基苯磺酸酯(208mg,0.8mmol,TCI)。将形成的混合物于90℃加热6小时。冷却至室温后，将深棕色的混合物倒入水(50mL)中。将形成的混合物用DCM(50mL)萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲硫基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(165mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲硫基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸的制备
向10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲硫基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(165mg,0.36mmol)的THF(10mL)和乙醇(2mL)溶液中在室温下加入2.0M LiOH水溶液(0.9mL)。将形成的混合物搅拌4小时，然后用2M盐酸酸化至pH＝1-2。将混合物用DCM(30mL)萃取2次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到黄色固体，将其通过制备型HPLC纯化得到10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲硫基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(4mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.65-8.69(m,1H),7.13-7.19(m,2H),6.76-6.80(m,1H),4.56-4.61(m,1H),4.17-4.28(m,2H),3.94(s,3H),3.44-3.52(m,1H),3.37(s,3H),3.10-3.16(m,1H),2.90-2.98(m,2H),2.72-2.78(m,2H),2.18-2.24(m,2H),2.16(s,3H),1.01(s,3H),0.46(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:462。
实施例11:10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1:10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
向9-羟基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(160mg,0.4mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸钾(165mg,1.2mmol)和1-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐(147mg,0.8mmol,TCI)。将形成的混合物于90℃加热6小时。冷却至室温后，将深棕色的混合物倒入水(50mL)中。将形成的混合物用DCM(50mL)萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(185mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸的制备
向10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(185mg,0.36mmol)的THF(10mL)和乙醇(2mL)溶液中在室温下加入2.0M LiOH水溶液(0.9mL)。将形成的混合物搅拌4小时，然后用2M盐酸酸化至pH＝5-6。将混合物用DCM(30mL)萃取2次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到黄色固体，将其通过制备型HPLC纯化得到10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(4mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.58-8.62(m,1H),7.12-7.17(m,1H),7.04-7.08(m,1H),6.79-6.85(m,1H),4.50-4.57(m,1H),4.18-4.31(m,2H),3.93(s,3H),3.40-3.47(m,1H),3.37(s,3H),3.10-3.17(m,1H),2.93(m,6H),2.27-2.35(m,2H),1.94-2.05(m,6H),1.00(s,3H),0.45(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:485。
实施例12:10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1:10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
向9-羟基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(160mg,0.4mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸钾(110mg,0.8mmol)和3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(178mg,0.8mmol,TCI)。将形成的混合物于90℃加热6小时。冷却至室温后，将深棕色的混合物倒入水(50mL)中。将形成的混合物用DCM(50mL)萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(185mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸的制备
向10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(185mg,0.36mmol)的THF(10mL)和乙醇(2mL)溶液中在室温下加入2.0M LiOH水溶液(0.9mL)。将形成的混合物搅拌4小时，然后用2M盐酸酸化至pH＝1-2。将混合物用DCM(30mL)萃取2次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到黄色固体，将其通过制备型HPLC纯化得到10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(4mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.58-8.62(m,1H),7.15(s,1H),7.06(s,1H),6.71-6.78(m,1H),4.50-4.57(m,1H),4.05-4.18(m,2H),3.93(s,3H),3.49(d,J＝7.03Hz,4H),3.39-3.45(m,1H),3.37(s,3H),3.10-3.16(m,1H),2.93(s,2H),2.37-2.45(m,2H),2.11-2.19(m,2H),2.01-2.09(m,2H),0.99(s,3H),0.45(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:499。
实施例13:9-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1:9-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
向9-羟基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(160mg,0.4mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸钾(165mg,1.2mmol)和3-氯-N,N-二甲基-丙-1-胺盐酸盐(126mg,0.8mmol,Aldrich)。将形成的混合物于90℃加热6小时。冷却至室温后，将深棕色的混合物倒入水(50mL)中。将形成的混合物用DCM(50mL)萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到9-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(175mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:9-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸的制备
向9-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(175mg,0.36mmol)的THF(10mL)和乙醇(2mL)溶液中在室温下加入2.0M LiOH水溶液(0.9mL)。将形成的混合物搅拌4小时，然后用2M盐酸酸化至pH＝5-6。将混合物用DCM(30mL)萃取2次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到黄色固体，将其通过制备型HPLC纯化得到9-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(6mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.58-8.63(m,1H),7.12-7.18(m,1H),7.03-7.09(m,1H),6.76-6.82(m,1H),4.50-4.57(m,1H),4.14-4.26(m,2H),3.93(s,3H),3.39-3.46(m,1H),3.37(s,3H),3.08-3.16(m,1H),2.93(s,2H),2.69-2.78(m,2H),2.46(s,6H),2.15-2.25(m,2H),1.00(s,3H),0.44(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:459。
实施例14:9-[6-(叔丁氧基羰基氨基)己氧基]-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1:9-[6-(叔丁氧基羰基氨基)己氧基]-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
向9-羟基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(160mg,0.4mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸钾(110mg,0.8mmol)和6-(叔丁氧基羰基氨基)己基4-甲基苯磺酸酯(300mg,0.8mmol,Aldrich)。将形成的混合物于90℃加热6小时。冷却至室温后，将深棕色的混合物倒入水(50mL)中。将形成的混合物用DCM(50mL)萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到9-[6-(叔丁氧基羰基氨基)己氧基]-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(210mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:9-[6-(叔丁氧基羰基氨基)己氧基]-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸的制备
向9-[6-(叔丁氧基羰基氨基)己氧基]-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(210mg,0.36mmol)的THF(10mL)和乙醇(2mL)溶液中在室温下加入2.0M LiOH水溶液(0.9mL)。将形成的混合物搅拌4小时，然后用2M盐酸酸化至pH＝6-7。将混合物用DCM(30 mL)萃取2次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到黄色固体，将其通过制备型HPLC纯化得到9-[6-(叔丁氧基羰基氨基)己氧基]-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(30mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.59-8.63(m,1H),7.13-7.17(m,1H),7.06-7.10(m,1H),6.70-6.75(m,1H),4.51-4.57(m,1H),4.05-4.13(m,2H),3.94(s,3H),3.41-3.47(m,1H),3.38(s,3H),3.12-3.20(m,3H),2.94(s,2H),1.87-1.96(m,2H),1.50-1.60(m,6H),1.46(s,9H),1.01(s,3H),0.45(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:573。
实施例15:10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲基磺酰基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1:10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲基磺酰基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
向10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲硫基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(146mg,0.3mmol)的DCM(10mL)溶液中在0℃下加入3-氯过氧苯甲酸(200mg,0.9mmol,Accela)，然后将形成的混合物于室温搅拌2小时。将混合物倒入NaHCO3水溶液(20mL)中并搅拌1小时。将混合物用DCM(50mL)萃取2次。将合并的有机层用水(30mL)洗涤2次，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到黄色油状10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲基磺酰基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(130mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲基磺酰基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸的制备
向10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲基磺酰基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(130mg,0.25mmol)的THF(10mL)和乙醇(2mL)溶液中在室温下加入2.0M LiOH水溶液(0.7mL)。将形成的混合物搅拌4小时，然后用2M盐酸酸化至pH＝1-2。将混合物用DCM(30mL)萃取2次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到黄色固体，将其通过制备型HPLC纯化得到10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲基磺酰基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(28mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.58-8.64(m,1H),7.14-7.20(m,1H),7.06-7.12(m,1H),6.73-6.79(m,1H),4.51-4.58(m,1H),4.23-4.34(m,2H),3.93(s,3H),3.40-3.47(m,1H),3.37(s,3H),3.33(br.s.,2H),3.08-3.16(m,1H),3.01(s,3H),2.91-2.97(m,2H),2.42-2.52(m,2H),1.00(s,3H),0.45(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:494。
实施例16:9-(6-氨基己氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向9-[6-(叔丁氧基羰基氨基)己氧基]-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(120mg,0.2mmol)的THF(10mL)溶液中在室温下加入6M盐酸(1mL)。将形成的混合物搅拌4小时，然后用2M Na2CO3水溶液调至pH＝7-8。将混合物用DCM(50mL)萃取2次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到黄色固体，将其通过制备型HPLC纯化得到9-(6-氨基己氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(4mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.59-8.65(m,1H),7.08-7.19(m,2H),6.71-6.80(m,1H),4.51-4.57(m,1H),4.05-4.13(m,2H),3.94(s,3H),3.41-3.47(m,1H),3.38(s,3H),3.12-3.20(m,3H),2.94(s,2H),1.87-1.96(m,2H),1.50-1.60(m,6H),1.01(s,3H),0.45(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:473。
实施例17:10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1:10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
向9-羟基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(160mg,0.4mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸钾(165mg,1.2mmol)和2-(2-氯乙基)-1-甲基-吡咯烷盐酸盐(150mg,0.8mmol,Aldrich)。将形成的混合物于90℃加热6小时。冷却至室温后，将深棕色的混合物倒入水(50mL)中。将形成的混合物用DCM(50mL)萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(185mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸的制备
向10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(185mg,0.36mmol)的THF(10mL)和乙醇(2mL)溶液中在室温下加入2.0M LiOH水溶液(0.9mL)。将形成的混合物搅拌4小时，然后用2M盐酸酸化至pH＝1-2。将混合物用DCM(30mL)萃取2次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到黄色固体，将其通过制备型HPLC纯化得到10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(15mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.54-8.64(m,1H),7.14-7.18(m,1H),7.04-7.08(m,1H),6.72-6.81(m,1H),4.49-4.57(m,1H),4.11-4.28(m,2H),3.93(s,3H),3.40-3.47(m,1H),3.38(s,3H),3.21-3.31(m,1H),3.08-3.16(m,1H),2.93(s,2H),2.44-2.52(m,3H),2.28-2.41(m,2H),1.88-2.15(m,6H),1.00(s,3H),0.45(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:485。
实施例18:10-甲氧基-6-(甲氧基甲基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1:三甲基硅烷基2-甲氧基乙酸酯的制备
向搅拌着的甲氧基乙酸(87g,0.97mol)的THF(100mL)和吡啶(50mL)溶液中在0℃下加入HMDS(156g,0.97mol)，然后滴加Me3SiCl(153g,0.48mol)。搅拌17小时后，将混合物用石油醚稀释并用硅藻土过滤。将滤液浓缩，将残余物在水流真空泵压力(64毫巴,88℃)下蒸馏得到三甲基硅烷基2-甲氧基乙酸酯(80g)。
步骤2:(2-甲氧基-1-三甲基硅烷氧基-乙烯氧基)-三甲基硅烷的制备
向在-78℃下搅拌着的LiHMDS溶液(500mL,1M的THF溶液)中在30分钟内滴加三甲基硅烷基2-甲氧基乙酸酯(78g,0.42mol)。继续搅拌30分钟后，滴加Me3SiCl(69g,0.63mol)。将形成的混合物升温至室温，倒入石油醚(1L)并用硅藻土过滤。将滤液浓缩并将残余物重新溶于石油醚。将混合物再次过滤并将滤液浓缩。将残余物蒸馏(0.1mmHg,54-56℃)得到(2-甲氧基-1-三甲基硅烷氧基-乙烯氧基)-三甲基硅烷(80g)。
步骤3:2-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)乙酸甲酯的制备
将2-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)乙酸(25g,0.14mol)溶于甲醇(200mL)，然后向溶液中加入浓H2SO4(8mL)。将混合物回流3小时然后浓缩。将残余物在乙酸乙酯(50mL)和水之间进行分配。将有机层分离，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到2-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)乙酸甲酯(28g)，将其直接用于下一步骤。
步骤4:2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酸甲酯的制备
将2-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)乙酸甲酯(28g,0.14mol)、1-溴-3-甲氧基-丙烷(21g,0.14mol)和K2CO3(38g,0.27mol)在DMF(20mL)中的混合物于60℃加热3小时。然后将混合物在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之间进行分配。将有机层分离，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酸甲酯(32g)，将其直接用于下一步骤。
步骤5:2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酸的制备
向2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酸甲酯(10g,42mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入2M NaOH水溶液。将混合物于室温搅拌3小时。浓缩除去大部分乙醇后，将混合物用1M盐酸调至pH＝1然后用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩得到2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酸(12g)，将其直接用于下一步骤。
步骤6:2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酰氯的制备
向2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酸(12g,42mmol)的DCM(30mL)溶液中加入SOCl2(6g,42mmol)。将混合物于40℃搅拌2小时然后浓缩得到2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酰氯。
步骤7:1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-酮的制备
向搅拌中的2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酰氯(12g,42mmol)和(2-甲氧基-1-三甲基硅烷氧基-乙烯氧基)-三甲基硅烷(21g,90mmol)的混合物中加入三滴SnCl4。1小时后，将混合物缓慢倒入二烷(25mL)和0.6M盐酸(10mL)的混合物中。将混合物于90℃保持10分钟，用NaCl饱和并用乙醚萃取。将乙醚相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-酮(8g)。
步骤8:1-甲氧基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丙-2-胺的制备
向1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-酮(3.6g,13mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入乙酸铵(15g,189mmol)和NaBH3CN(1.6g,25mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌12小时。用水终止反应，向混合物中加入2.0M NaOH水溶液(50mL)。将形成的混合物搅拌1小时然后用乙酸乙酯(150mL)萃取。将有机层用水(50mL)洗涤2次，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到1-甲氧基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丙-2-胺(3.6g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤9:N-[2-甲氧基-1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]乙基]甲酰胺的制备
将1-甲氧基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丙-2-胺(3.6g,12mmol)和甲酸(2g,24mmol)在1,4-二烷(100mL)中的混合物回流12小时。将混合物浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)。将形成的溶液用水(50mL)洗涤2次，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到N-[2-甲氧基-1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]乙基]甲酰胺(3.6g)。
步骤10:7-甲氧基-3-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉的制备
向N-[2-甲氧基-1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]乙基]甲酰胺(3.6g,12mmol)的乙腈(50mL)溶液中在0-5℃下滴加POCl3(1.8g,12mol)。将形成的混合物回流3小时。冷却至室温后，将混合物浓缩。然后加入乙酸乙酯(50mL)，随后加入氨水调节水溶液的pH至11左右。将混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取2次。将有机层合并并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到7-甲氧基-3-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉(2.4g)。
步骤11:10-甲氧基-6-(甲氧基甲基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
将7-甲氧基-3-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉(2.4g,8.2mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(4.6g,24mmol)在乙醇(80mL)中的混合物回流过夜。将混合物浓缩得到深棕色油状的10-甲氧基-6-(甲氧基甲基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(5g)，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤12:10-甲氧基-6-(甲氧基甲基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将10-甲氧基-6-(甲氧基甲基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(5g)和四氯苯醌(2g,8mmol)在DME(50mL)中的混合物回流2小时。冷却至室温后，将混合物浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)。将形成的混合物用水(50mL)洗涤2次，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到10-甲氧基-6-(甲氧基甲基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品，将其直接用于下一步骤。
步骤13:10-甲氧基-6-(甲氧基甲基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸的制备
向10-甲氧基-6-(甲氧基甲基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(5g粗品)的THF(10mL)和乙醇(20mL)溶液中在室温下加入2.0M LiOH水溶液(10mL)。将形成的混合物搅拌4小时，然后用2M盐酸酸化至pH＝1-2。将混合物用DCM(50mL)萃取2次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到棕色油，将其通过柱色谱纯化得到10-甲氧基-6-(甲氧基甲基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(500mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),7.53(s,1H),7.48(s,1H),7.01(s,1H),4.91-5.01(m,1H),4.10(m,2H),3.89(s,3H),3.48(m,6H),3.25-3.29(m,3H),3.18(s,3H),1.99(m,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:404。
实施例19:10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6-四氢吡喃-4-基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1:4-溴-1-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)苯的制备
将5-溴-2-氯-苯酚(21g,0.1mol)、1-溴-3-甲氧基-丙烷(16g,0.12mol)和K2CO3(28g,0.2mol)在DMF(30mL)中的混合物于60℃加热3小时。冷却至室温后，将混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩得到4-溴-1-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(30g)，将其直接用于下一步骤。
步骤2:2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-四氢吡喃-4-基-乙酮的制备
向4-溴-1-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(27.9g,0.1mol)的THF(300mL)溶液中加入1-四氢吡喃-4-基乙酮(25g,0.2mol)、Pd2(dba)3(1.37g,1.5mmol)、Xantphos(1.74g,3.0mmol)和叔丁醇钠(28g,0.3mol)。将形成的混合物于60℃、氩气氛下搅拌8小时。冷却至室温后，将形成的悬浮液抽滤。将滤饼倒入水中并用2M盐酸酸化至pH＝3。将混合物用乙酸乙酯(400mL)萃取2次并将合并的有机层用水(200mL)和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到黄色油状2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-四氢吡喃-4-基-乙酮(30g)。
步骤3:2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-四氢吡喃-4-基-乙胺的制备
向2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-四氢吡喃-4-基-乙酮(30g,0.1mol)的甲醇(230mL)溶液中加入乙酸铵(77g,1mol)和NaBH3CN(12.6g,0.2mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌12小时。用水终止反应，然后加入2.0M NaOH水溶液(150mL)。将形成的混合物搅拌1小时并用乙酸乙酯(450mL)萃取。将有机层用水(200mL)洗涤2次，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-四氢吡喃-4-基-乙胺(30g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤4:N-[2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-四氢吡喃-4-基-乙基]甲酰胺的制备
将2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-四氢吡喃-4-基-乙胺(30g,0.1mmol)和甲酸(9.3g,0.2mmol)在1,4-二烷(200mL)中的混合物回流12小时然后减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(300mL)。然后将溶液用水(100mL)洗涤2次，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到N-[2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-四氢吡喃-4-基-乙基]甲酰胺(24.6g)。
步骤5:7-氯-6-(3-甲氧基丙氧基)-3-四氢吡喃-4-基-3,4-二氢异喹啉的制备
向N-[2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-四氢吡喃-4-基-乙基]甲酰胺(24.9g,97.5mmol)的乙腈(100mL)溶液中于0-5℃下滴加POCl3(18mL,195mmol)。将混合物回流3小时，然后冷却至室温并浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)，向溶液中加入氨水将水层调至pH 11左右。将混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取2次，然后将有机层合并并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到7-氯-6-(3-甲氧基丙氧基)-3-四氢吡喃-4-基-3,4-二氢异喹啉(23g)。
步骤6:10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6-四氢吡喃-4-基-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
将7-氯-6-(3-甲氧基丙氧基)-3-四氢吡喃-4-基-3,4-二氢异喹啉(23g,97.5mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(36g,195mmol)在乙醇(200mL)中的混合物回流过夜。然后将混合物浓缩得到深棕色油状10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6-四氢吡喃-4-基-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤7:10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6-四氢吡喃-4-基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
将10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6-四氢吡喃-4-基-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(25g)和四氯苯醌(14g,59mmol)在DME(100mL)中的混合物回流2小时。冷却至室温后，将混合物浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)。将形成的混合物用水(50mL)洗涤2次，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6-四氢吡喃-4-基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品，将其直接用于下一步骤。
步骤8:10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6-四氢吡喃-4-基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸的制备
向10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6-四氢吡喃-4-基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(5g)的THF(30mL)和甲醇(150mL)溶液中在室温下加入2.0M LiOH水溶液(70mL)。将形成的混合物在室温下搅拌4小时，然后用2M盐酸酸化至pH＝1-2。将混合物用DCM(200mL)萃取2次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到黄色固体，将其通过柱色谱纯化得到10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6-四氢吡喃-4-基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(500mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.20(s,1H),7.43(s,1H),7.30(s,1H),4.58(m,8.91Hz,1H),4.14-4.28(m,2H),3.72-3.85(m,2H),3.52(m,2H),3.21-3.32(m,5H),2.94-3.13(m,2H),1.96-2.09(m,2H),1.56(d,2H),1.36-1.46(m,1H),1.16-1.32(m,1H),0.94(d,1H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:448。
实施例20:6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1:4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯的制备
在一个250mL圆底烧瓶中加入5-溴-2-甲氧基-苯酚(15.5g,76.4mmol)、1-溴-3-甲氧基-丙烷(12.9g,84mmol)、K2CO3(22g,2153mmol)和DMF(50mL)。将形成的混合物于50℃搅拌3小时，然后向形成的混合物中加入乙酸乙酯和水。将有机相分离，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩得到4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(23g)。
步骤2:3-羟基-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮的制备
向4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(27.9g,0.1mol)的THF(300mL)溶液中加入3-羟基-3-甲基-丁-2-酮(20g,0.2mol)、Pd2(dba)3(1.37g,1.5mmol)、Xantphos(1.74g,3.0mmol)和叔丁醇钠(28g,0.3mol)。将形成的混合物在氩气氛下于60℃搅拌8小时。冷却至室温后，将形成的悬浮液抽滤。将滤饼倒入水中。将形成的混合物用2M盐酸酸化至pH＝3，然后用乙酸乙酯(400mL)萃取2次。将合并的有机层用水(200mL)和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到黄色油状3-羟基-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(28g)。
步骤3:3-氨基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2-甲基-丁-2-醇的制备
向3-羟基-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(30g,0.1mol)的甲醇(230mL)溶液中加入乙酸铵(77g,1mol)和NaBH3CN(12.6g,0.2mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌12小时。用水终止反应，然后向形成的混合物中加入2.0M NaOH水溶液(150mL)。将形成的混合物搅拌1小时并用乙酸乙酯(450mL)萃取。将有机层用水(200mL)洗涤2次，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到3-氨基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2-甲基-丁-2-醇(28g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤4:N-[2-羟基-1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺的制备
将3-氨基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2-甲基-丁-2-醇(28g,0.1mol)和甲酸(9.3g,0.2mol)在1,4-二烷(200mL)中的混合物回流12小时。将混合物减压浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯(300mL)。将有机溶液用水(100mL)洗涤2次，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到N-[2-羟基-1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺(18g)。
步骤5:2-[7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉-3-基]丙-2-醇的制备
向N-[2-羟基-1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺(18g,55mmol)的乙腈(100mL)溶液中在0-5℃下滴加POCl3(10mL,110mmol)。将形成的混合物回流3小时然后冷却至室温。浓缩除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)。向溶液中加入氨水将水层调至pH11左右。将混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取2次，将有机层合并并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到2-[7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉-3-基]丙-2-醇(13g)。
步骤6:6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
将2-[7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉-3-基]丙-2-醇(13g,42mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(24g,126mmol)在乙醇(100ml)中的混合物回流过夜。将混合物浓缩得到深棕色油状的6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤7:6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
将6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(24g)和四氯苯醌(10g,42mmol)在DME(100mL)中的混合物回流2小时。冷却至室温后，将混合物浓缩。将残余物在乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)之间进行分配。将分离的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品，将其直接用于下一步骤。
步骤8:6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(实施例20)的制备
向6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(20g)的THF(30mL)和甲醇(150mL)溶液中在室温下加入2.0MLiOH水溶液(70mL)。将形成的混合物搅拌4小时，然后用2M盐酸酸化至pH＝1-2。将混合物用DCM(200mL)萃取2次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到白色固体状6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(2g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),7.48(s,1H),7.45(s,1H),7.04(s,1H),5.00(s,1H),4.47(d,1H),4.09(d,2H),3.87(s,3H),3.48(s,2H),3.26(s,3H),3.17(m,2H),1.99(m,2H),1.21(s,3H),0.50(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:418。
实施例21和22:(+)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
将外消旋的6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(40mg,实施例20)通过手性HPLC分离得到(+)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(16mg,实施例21)和(-)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(12mg,实施例22)。
实施例21:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.62(s,1H),7.48(s,1H),7.45(s,1H),7.04(s,1H),5.00(s,1H),4.47(d,1H),4.09(d,2H),3.87(s,3H),3.48(s,2H),3.26(s,3H),3.17(m,2H),1.99(m,2H),1.21(s,3H),0.50(s,3H)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:418；[α]D 20＝+97.143°(0.105％,CH3CN)。
实施例22:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.62(s,1H),7.48(s,1H),7.45(s,1H),7.04(s,1H),5.00(s,1H),4.47(d,1H),4.09(d,2H),3.87(s,3H),3.48(s,2H),3.26(s,3H),3.17(m,2H),1.99(m,2H),1.21(s,3H),0.50(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:418。
实施例23:6-(2-苄氧基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1:4-苄氧基-3,3-二甲基-丁-2-酮的制备
将4-羟基-3,3-二甲基-丁-2-酮(16.6g,0.14mol,实施例1的步骤1)和溴甲苯(37g,0.28mol)在DIPEA(28g,0.28mol)中的混合物于150℃加热1小时。冷却至室温后，将混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将水层用2M盐酸调至pH＝1-2。将有机层分离，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到4-苄氧基-3,3-二甲基-丁-2-酮(10g)。
步骤2:4-苄氧基-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-酮的制备
向4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(3.65g,13.3mmol)的二烷(30mL)溶液中加入4-苄氧基-3,3-二甲基-丁-2-酮(5.5g,26.6mmol)、Pd(OAc)2(45mg,0.2mmol)、XPhos(191mg,0.4mmol)和LiHMDS(30mL,1.3M)。将形成的混合物在氩气氛下于70℃搅拌3小时。冷却至室温后，将形成的悬浮液倒入水中并用2M盐酸酸化至pH＝3。将混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取2次。将合并的有机层用水(100mL)和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到黄色油状4-苄氧基-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-酮粗品(9g)。
步骤3:4-苄氧基-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-胺的制备
向4-苄氧基-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-酮粗品(9g,13.3mmol)的甲醇(150mL)溶液中加入乙酸铵(15g,200mmol)和NaBH3CN(1.7g,26.6mmol)。将形成的混合物于60℃搅拌12小时。用水终止反应，然后向混合物中加入2.0MNaOH水溶液(50mL)。将形成的混合物搅拌1小时，然后用乙酸乙酯(150mL)萃取。将有机层用水(100mL)洗涤2次，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到4-苄氧基-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-胺(5g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤4:N-[3-苄氧基-1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2,2-二甲基-丙基]甲酰胺的制备
将4-苄氧基-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-胺(5g,12.4mmol)和甲酸(1.2g,25mmol)在1,4-二烷(30mL)中的混合物回流12小时。然后将混合物减压浓缩得到红色油，然后将其溶于乙酸乙酯(30mL)。将溶液用水(30mL)洗涤2次，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到N-[3-苄氧基-1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2,2-二甲基-丙基]甲酰胺(6g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤5:3-(2-苄氧基-1,1-二甲基-乙基)-7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉的制备
向N-[3-苄氧基-1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2,2-二甲基-丙基]甲酰胺(5.3g,12.3mmol)的乙腈(50mL)溶液中于0-5℃下滴加POCl3(2.3mL,24.6mmol)。将形成的混合物加热至60℃并在60℃下保持1小时。冷却至室温后，将混合物浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯(50mL)。然后向形成的混合物中加入氨水调节水相的pH至11左右。将混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取2次，然后将有机层合并并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到3-(2-苄氧基-1,1-二甲基-乙基)-7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉(2.7g)。
步骤6:6-(2-苄氧基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
将3-(2-苄氧基-1,1-二甲基-乙基)-7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉(2.65g,6.4mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(3.4g,19.3mmol)在乙醇(50mL)中的混合物回流过夜。然后将混合物浓缩得到棕色油状6-(2-苄氧基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤7:6-(2-苄氧基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
将步骤6得到的6-(2-苄氧基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品和四氯苯醌(1.6g,6.4mmol)在DME(50mL)中的混合物回流2小时。冷却至室温后，将混合物浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)。将溶液用水(50mL)洗涤2次，然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到6-(2-苄氧基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品，将其直接用于下一步骤。
步骤8:6-(2-苄氧基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸的制备
向步骤7得到的6-(2-苄氧基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品的THF(10mL)和甲醇(15mL)溶液中在室温下加入2.0M LiOH水溶液(10mL)。将形成的混合物搅拌4小时，然后用2M盐酸酸化至pH＝1-2。将混合物用DCM(30mL)萃取2次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到白色固体状6-(2-苄氧基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(1.5g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.64(s,1H),7.42(m,2H),7.34(s,4H),7.00-7.06(m,1H),4.70(m,1H),4.37-4.44(m,1H),4.26-4.33(m,1H),4.03-4.13(m,2H),3.85(s,3H),3.48(m,2H),3.26(s,3H),2.96-3.12(m,2H),2.00(m,3H),1.24(s,2H),0.87(s,3H),0.52(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:522。
实施例24:6-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向6-(2-苄氧基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(100mg)和Pd/C(10mg)在乙醇(10mL)中的混合物中加入Et3SiH(1mL)。将混合物于80℃加热3小时，然后补加Et3SiH(1mL)。然后，将混合物于80℃加热过夜，然后过滤。将滤液浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状6-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(50mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.68(s,1H),7.46(s,1H),7.43(s,1H),7.08(s,1H),5.08(m,1H),4.67(m,1H),4.10(m,2H),3.87(s,3H),3.48(m,2H),3.33(s,3H),3.19-3.25(m,2H),2.96-3.11(m,2H),1.99(m,2H),0.76(s,3H),0.40(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:432。
实施例25和26:(+)-6-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-6-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
将外消旋的6-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(100mg,实施例24)通过手性HPLC分离得到(+)-6-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(30mg,实施例25)和(-)-6-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(28mg,实施例26)。
实施例25:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.68(s,1H),7.46(s,1H),7.43(s,1H),7.08(s,1H),5.08(m,1H),4.67(m,1H),4.10(m,2H),3.87(s,3H),3.48(m,2H),3.33(s,3H),3.19-3.25(m,2H),2.96-3.11(m,2H),1.99(m,2H),0.76(s,3H),0.40(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:432。[α]D 20＝+90.00°(0.100％,CH3CN)。
实施例26:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.68(s,1H),7.46(s,1H),7.43(s,1H),7.08(s,1H),5.08(m,1H),4.67(m,1H),4.10(m,2H),3.87(s,3H),3.48(m,2H),3.33(s,3H),3.19-3.25(m,2H),2.96-3.11(m,2H),1.99(m,2H),0.76(s,3H),0.40(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:432。
实施例27:10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1:4-甲氧基-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-酮的制备
向4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(100g,0.37mol)的二烷(100mL)溶液中加入4-甲氧基-3,3-二甲基-丁-2-酮(100g,0.73mol)、Pd(OAc)2(1.23g,5.5mmol)、XPhos(5.2g,11mmol)和LiHMDS(850mL,1.3M)。将形成的混合物在氩气氛下于70℃搅拌3小时。冷却至室温后，将形成的悬浮液倒入水中并用2M盐酸酸化至pH＝3。将混合物用乙酸乙酯(500mL)萃取2次。将合并的有机层用水(200mL)和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到黄色油状4-甲氧基-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-酮(120g)粗品。
步骤2:4-甲氧基-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-胺的制备
向4-甲氧基-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-酮粗品(120g,0.37mol)的甲醇(500mL)溶液中加入乙酸铵(280g,3.65mol)和NaBH3CN(46g,0.73mol)。将形成的混合物于60℃搅拌12小时。用水终止反应，然后向混合物中加入2.0MNaOH水溶液(50mL)。将混合物搅拌1小时，用浓盐酸酸化至pH＝1然后用乙酸乙酯(200mL)萃取。将水相用氢氧化钾水溶液调至pH＝12并用乙酸乙酯(500mL)萃取2次。将合并的有机层用水(200mL)洗涤2次，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到4-甲氧基-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-胺(120g)。
步骤3:N-[3-甲氧基-1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2,2-二甲基-丙基]甲酰胺的制备
将4-甲氧基-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-胺(120g,0.37mol)、甲酸(150mL)和原甲酸三乙酯(60mL)在1,4-二烷(500mL)中的混合物回流48小时然后浓缩。将残余物在乙酸乙酯(500mL)和水(200mL)之间进行分配。将有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到N-[3-甲氧基-1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2,2-二甲基-丙基]甲酰胺(120g)。
步骤4:7-甲氧基-3-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉的制备
向N-[3-甲氧基-1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2,2-二甲基-丙基]甲酰胺(120g,0.34mol)的乙腈(500mL)溶液中在0-5℃下滴加POCl3(64mL,0.68mol)。将形成的混合物于60℃加热1小时。冷却至室温后，将混合物浓缩。向将残余物中加入乙酸乙酯(500mL)，然后向形成的混合物中加入氨水将水溶液的pH调至11左右。将混合物用乙酸乙酯(300mL)萃取2次。将有机层合并并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到7-甲氧基-3-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉(89g)。
步骤5:10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
将7-甲氧基-3-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉(87g,0.26mol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(144g,0.78mol)在乙醇(500mL)中的混合物回流48小时。将混合物浓缩得到10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤6:10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
将步骤5得到的10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品和四氯苯醌(50g,0.21mol)在DME(500mL)中的混合物回流2小时。冷却至室温后，将混合物浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(500mL)。然后将溶液用水(200mL)洗涤2次，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品，将其直接用于下一步骤。
步骤7:10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸的制备
向步骤6的6-(2-苄氧基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品的THF(200mL)和乙醇(200mL)溶液中在室温下加入2.0M LiOH水溶液(200mL)。将形成的混合物搅拌4小时，然后用2M盐酸酸化至pH＝1-2。将混合物用DCM(500mL)萃取2次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到白色固体状10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(50g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.56(s,1H),7.47(s,1H),7.43(s,1H),7.08(s,1H),4.64(m,1H),4.01-4.19(m,2H),3.87(s,3H),3.48(m,2H),3.26(s,3H),3.18-3.24(m,2H),2.80-3.01(m,2H),1.99(m,2H),0.87(s,3H),0.46(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:446。
实施例28和29:(+)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
将外消旋的10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(50g)通过手性HPLC分离得到(+)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(22g,实施例28)和(-)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(22g,实施例29)。
实施例28:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.56(s,1H),7.47(s,1H),7.43(s,1H),7.08(s,1H),4.64(m,1H),4.01-4.19(m,2H),3.87(s,3H),3.48(m,2H),3.26(s,3H),3.18-3.24(m,2H),2.80-3.01(m,2H),1.99(m,2H),0.87(s,3H),0.46(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:446。[α]D 20＝+89.314°(0.063％,CH3CN)。
实施例29:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.56(s,1H),7.47(s,1H),7.43(s,1H),7.08(s,1H),4.64(m,1H),4.01-4.19(m,2H),3.87(s,3H),3.48(m,2H),3.26(s,3H),3.18-3.24(m,2H),2.80-3.01(m,2H),1.99(m,2H),0.87(s,3H),0.46(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:446。
实施例30:10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1:4-氯-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-酮的制备
向4-溴-1-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(20g,72mmol)的二烷(50mL)溶液中加入4-甲氧基-3,3-二甲基-丁-2-酮(19g,144mmol)、Pd(OAc)2(0.24g,1mmol)、XPhos(1g,2.16mmol)和LiHMDS(166mL,1.3M)。将形成的混合物在氩气氛下于70℃搅拌3小时。冷却至室温后，将悬浮液倒入水中。将混合物用2M盐酸酸化至pH＝3，然后用乙酸乙酯(200mL)萃取2次。将合并的有机层用水(80mL)和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到黄色油状4-氯-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-酮粗品(24g)。
步骤2:4-氯-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-胺的制备
向4-氯-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-酮粗品(24g,72mmol)的甲醇(200mL)溶液中加入乙酸铵(55g,720mmol)和NaBH3CN(9g,144mmol)。将形成的混合物于60℃搅拌12小时。用水终止反应，然后向混合物中加入2.0M NaOH水溶液(20mL)。将混合物搅拌1小时，然后用浓盐酸调至pH＝1。用乙酸乙酯(100mL)洗涤除去杂质后，将分离的水相用氢氧化钾调至pH＝12，然后用乙酸乙酯(200mL)萃取2次。将合并的有机层用水(80mL)洗涤2次，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到4-氯-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-胺(25g)。
步骤3:N-[1-[[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-3-甲氧基-2,2-二甲基-丙基]甲酰胺的制备
将4-氯-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-胺(25g,72mmol)、甲酸(30mL)和原甲酸三乙酯(10mL)在1,4-二烷(200mL)中的混合物回流48小时然后减压浓缩。将残余物在乙酸乙酯(200mL)和水(50mL)之间进行分配。将分离的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到N-[1-[[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-3-甲氧基-2,2-二甲基-丙基]甲酰胺(25g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤4:7-氯-3-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉的制备
向N-[1-[[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-3-甲氧基-2,2-二甲基-丙基]甲酰胺(24g,72mmol)的乙腈(200mL)溶液中在0-5℃下滴加POCl3(14mL,144mmol)。将形成的混合物于60℃加热1小时。冷却至室温后，将混合物浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯(200mL)，然后向混合物中加入氨水将水溶液的pH调至11左右。将混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取2次。将有机层合并并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到7-氯-3-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉(21g)。
步骤5:10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
将7-氯-3-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉(21g,62mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(34g,185mmol)在乙醇(100mL)中的混合物回流24小时。将混合物浓缩得到深棕色油状10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤6:10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
将步骤5得到的10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品和四氯苯醌(15g,62mmol)在DME(100mL)中的混合物回流2小时。冷却至室温后，将混合物浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(500mL)。将溶液用水(200mL)洗涤2次，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品，将其直接用于下一步骤。
步骤7:10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸的制备
向10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品的THF(50mL)和乙醇(50mL)溶液中在室温下加入2.0MLiOH水溶液(50mL)。将形成的混合物搅拌4小时，然后用2M盐酸酸化至pH＝1-2。将混合物用DCM(100mL)萃取2次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到白色固体状10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(4.1g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.56(s,1H),8.15(s,1H),7.37(s,1H),7.31(s,1H),4.68(m,1H),4.13-4.32(m,2H),3.52(m,2H),3.27(s,3H),3.12(s,3H),2.94(s,1H),2.90(s,1H),2.82(m,1H),2.00-2.12(m,2H),1.97-2.09(m,3H),1.69-1.83(m,1H),0.88(s,3H),0.47(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:450。
实施例31和32:(+)-10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
将外消旋的10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(2g,实施例30)通过手性HPLC分离得到(+)-10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(750mg,实施例31)和(-)-10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(680mg,实施例32)。
实施例31:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.56(s,1H),8.15(s,1H),7.37(s,1H),7.31(s,1H),4.68(m,1H),4.13-4.32(m,2H),3.52(m,2H),3.27(s,3H),3.12(s,3H),2.94(s,1H),2.90(s,1H),2.82(m,1H),2.00-2.12(m,2H),1.97-2.09(m,3H),1.69-1.83(m,1H),0.88(s,3H),0.47(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:450。[α]D 20＝+96.000°(0.100％,CH3CN)。
实施例32:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.56(s,1H),8.15(s,1H),7.37(s,1H),7.31(s,1H),4.68(m,1H),4.13-4.32(m,2H),3.52(m,2H),3.27(s,3H),3.12(s,3H),2.94(s,1H),2.90(s,1H),2.82(m,1H),2.00-2.12(m,2H),1.97-2.09(m,3H),1.69-1.83(m,1H),0.88(s,3H),0.47(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:450。
实施例33:10-氯-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲硫基甲基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1:4-烯丙基-1-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯的制备
向4-溴-1-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯(2.64g,10.0mmol)的无水THF(300mL)溶液中加入2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(3.36g,20.0mmol)、CsF(6.08g,40.0mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(2.30g,2.0mmol)。将混合物在氩气氛下于70℃搅拌16小时。在LC/MS显示原料4-溴-1-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯被完全消耗掉后，将反应混合物冷却至室温然后在DCM和水之间进行分配。将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到4-烯丙基-1-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯(1.4g)。
步骤2:2-[[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)氮杂环丙烷的制备
向4-烯丙基-1-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯(500mg,2.2mmol)的MeCN溶液中加入[氯(对甲苯基磺酰基)氨基]钠(550.8mg,2.42mmol)和苯基三甲基溴化铵(82.7mg,0.22mmol)。将混合物在氩气氛下室温搅拌12小时。在LC/MS显示原料4-烯丙基-1-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯被完全消耗掉后，将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到2-[[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)氮杂环丙烷(0.38g)。
步骤3:N-[1-[[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-2-甲硫基-乙基]-4-甲基-苯磺酰胺的制备
向2-[[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)氮杂环丙烷(200mg,0.51mmol)在THF和水的混合物(2:1,9mL)中的溶液中加入S-甲基异硫脲硫酸盐(114.1mg,0.61mmol)。然后向上述混合物中缓慢加入氢氧化钠(51.2mg,1.28mmol)的水(2mL)溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟。在LC/MS显示原料2-[[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)氮杂环丙烷被完全消耗掉后，用6M盐酸终止反应。然后将混合物用EtOAc萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到N-[1-[[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-2-甲硫基-乙基]-4-甲基-苯磺酰胺(180mg)。
步骤4:1-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲硫基-丙-2-胺的制备
向N-[1-[[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-2-甲硫基-乙基]-4-甲基-苯磺酰胺(180mg,0.41mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入镁条(196.8mg,8.2mmol)。将混合物于80℃搅拌48小时。在LC/MS显示原料N-[1-[[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-2-甲硫基-乙基]-4-甲基-苯磺酰胺被完全消耗掉后，用饱和氯化铵水溶液(50mL)终止反应并将混合物用EtOAc萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩得到1-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲硫基-丙-2-胺。
步骤5:N-[1-[[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-2-甲硫基-乙基]甲酰胺的制备
向1-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲硫基-丙-2-胺(300mg)的二烷(10mL)溶液中加入甲酸(0.2mL)。将混合物于80℃搅拌6小时。在LC/MS显示原料1-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲硫基-丙-2-胺被完全消耗掉后，将反应混合物真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到N-[1-[[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-2-甲硫基-乙基]甲酰胺(300mg)。
步骤6:7-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-(甲硫基甲基)-3,4-二氢异喹啉的制备
向N-[1-[[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-2-甲硫基-乙基]甲酰胺(300mg,0.94mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入磷酰氯(0.2mL,1.13mmol)。将混合物于50℃搅拌2小时并真空浓缩。将残余物在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间进行分配。将有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到7-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-(甲硫基甲基)-3,4-二氢异喹啉(250mg)。
步骤7:10-氯-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲硫基甲基)-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
向7-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-(甲硫基甲基)-3,4-二氢异喹啉(250mg,0.83mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(463.6mL,2.49mmol)。将混合物于100℃搅拌16小时。在LC/MS显示原料7-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-(甲硫基甲基)-3,4-二氢异喹啉被完全消耗掉后，将反应混合物真空浓缩得到10-氯-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲硫基甲基)-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤8:10-氯-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲硫基甲基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
向10-氯-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲硫基甲基)-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品的二甲氧基乙烷(10mL)溶液中加入四氯苯醌(142.9mg,0.58mmol)。将反应混合物于70℃搅拌2小时。在LC/MS显示原料10-氯-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲硫基甲基)-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯被完全消耗掉后，将反应混合物真空浓缩得到10-氯-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲硫基甲基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤9:10-氯-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲硫基甲基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸的制备
向10-氯-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲硫基甲基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品在甲醇和水的混合物(3:1,12mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(104.6mg)。将混合物在室温下搅拌2小时。在LC/MS显示原料10-氯-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲硫基甲基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯被完全消耗掉后，将反应混合物用6M盐酸酸化并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到10-氯-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲硫基甲基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(35mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.59(s,1H),7.79(s,1H),7.07(s,1H),6.90(s,1H),4.52-4.40(m,1H),4.33-4.26(m,2H),3.90-3.75(m,2H),3.65-3.40(m,4H),3.32-3.21(m,1H),2.70-2.55(m,2H),2.09(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:410。
实施例34:10-氯-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基磺酰基甲基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向10-氯-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲硫基甲基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(30mg,0.07mmol)的DCM溶液中于0℃下加入3-氯过苯甲酸(33mg,0.14mmol)。将混合物搅拌2小时，然后真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到10-氯-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基磺酰基甲基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(10mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.75(s,1H),8.25(s,1H),7.43(s,1H),7.25(s,1H),5.51-5.41(m,1H),4.38-4.29(m,2H),3.77-3.70(m,2H),3.59-3.47(m,2H),3.45-3.38(m,1H),3.35(s,3H),3.23-3.14(m,1H),3.04(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:442。
实施例35:9,10-二乙氧基-6-(羟基甲基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1:2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸的制备
向2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸(50g,254mmol)、三乙胺(38.5g,380mmol)在甲醇(5L)中的混合物中加入(Boc)2O(58.1g,266mmol)。将混合物于室温下搅拌16小时然后浓缩得到黑色油状2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸(100g)粗品，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3,4-二乙氧基苯基)丙酸乙酯的制备
将2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸(100g,336mmol)、碘乙烷(210g,1.35mol)和Cs2CO3(438g,1.35mol)在DMF(400mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将混合物在EtOAc(3L)和水(3L)之间进行分配。将分离的水层用EtOAc(1.5L)萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到白色固体状2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3,4-二乙氧基苯基)丙酸乙酯(37g)。
步骤3:N-[1-[(3,4-二乙氧基苯基)甲基]-2-羟基-乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备
向2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3,4-二乙氧基苯基)丙酸乙酯(35g,92mmol)在THF(400mL)中的混合物中在0-5℃下分批加入LiBH4(4.6g,211mmol)。将形成的混合物于室温下搅拌16小时然后用NH4Cl水溶液终止反应。然后将形成的混合物在EtOAc(500mL)和水(500mL)之间进行分配。将分离的有机层浓缩得到无色油状N-[1-[(3,4-二乙氧基苯基)甲基]-2-羟基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(30g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤4:乙酸[2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3,4-二乙氧基苯基)丙基]酯的制备
向N-[1-[(3,4-二乙氧基苯基)甲基]-2-羟基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(30g,88mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(13.7g,106mmol)和DMAP(1.1g,8.8mmol)在DCM(300mL)中的混合物中于0-5℃下加入乙酸酐(9g,88mmol)。将混合物于室温下搅拌16小时，然后在DCM(1L)和H2O(1L)之间进行分配。将分离的有机层依次用0.5M盐酸和NaHCO3水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩得到淡黄色油状乙酸[2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3,4-二乙氧基苯基)丙基]酯(29g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤5:乙酸[2-氨基-3-(3,4-二乙氧基苯基)丙基]酯的制备
将乙酸[2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3,4-二乙氧基苯基)丙基]酯(29g,76mmol)和甲酸(70g,1.52mol)的混合物在室温下搅拌16小时，然后减压浓缩得到棕色油状乙酸[2-氨基-3-(3,4-二乙氧基苯基)丙基]酯(约23g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤6:乙酸[3-(3,4-二乙氧基苯基)-2-甲酰氨基-丙基]酯的制备
将乙酸[2-氨基-3-(3,4-二乙氧基苯基)丙基]酯(23g,81.8mmol)和甲酸(38g,818mmol)在二烷(200mL)中的混合物于90℃搅拌16小时然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到黄色固体状乙酸[3-(3,4-二乙氧基苯基)-2-甲酰氨基-丙基]酯(17g)。
步骤7:乙酸(6,7-二乙氧基-3,4-二氢异喹啉-3-基)甲酯的制备
向乙酸[3-(3,4-二乙氧基苯基)-2-甲酰氨基-丙基]酯(15g,48.5mmol)在DCM(300mL)中的混合物中滴加POCl3(10.03g,67.9mmol)。将混合物于40℃搅拌4小时，然后倒入水中。用NaHCO3水溶液将pH调至7左右，将混合物用DCM(500mL)萃取2次。将合并的有机层浓缩并将残余物依次通过柱色谱和制备型-HPLC纯化得到黄色油状乙酸(6,7-二乙氧基-3,4-二氢异喹啉-3-基)甲酯(4.05g)。
步骤8:6-(乙酰氧基甲基)-9,10-二乙氧基-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
向乙酸(6,7-二乙氧基-3,4-二氢异喹啉-3-基)甲酯(291mg,1mmol)和2-(二甲基氨基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(278mg,1.5mmol)的DMSO(1mL)溶液中加入4M HCl的二烷溶液(50μL,0.2mmol)。将形成的混合物在微波下于130℃加热5小时。将混合物冷却至室温，然后在EtOAc(10mL)和H2O(20mL)之间进行分配。将分离的水层用EtOAc(20mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到棕色油状6-(乙酰氧基甲基)-9,10-二乙氧基-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(421mg)，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤9:6-(乙酰氧基甲基)-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
将6-(乙酰氧基甲基)-9,10-二乙氧基-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(421mg,1mmol)和四氯苯醌(197mg,0.8mmol)在DME(2mL)中的混合物在微波下于110℃加热15分钟。冷却至室温后，将混合物在EtOAc(10mL)和H2O(15mL)之间进行分配。将分离的水层用EtOAc(20mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到深棕色油状6-(乙酰氧基甲基)-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(507mg)，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤10:9,10-二乙氧基-6-(羟基甲基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸的制备
向6-(乙酰氧基甲基)-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(507mg,1mmol)的甲醇(4mL)和H2O(1mL)溶液中加入LiOH·H2O(168mg,4mmol)。将形成的反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用水稀释。将混合物用2M盐酸酸化至pH＝2-3，然后用DCM萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过快速柱纯化得到黄色固体状9,10-二乙氧基-6-(羟基甲基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(107mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.59(s,1H),7.52(s,1H),7.45(s,1H),6.96(s,1H),5.17(br.s,1H),4.69(td,1H),4.26-4.16(m,1H),4.15-4.06(m,3H),3.49(dd,1H),3.39-3.24(m,2H),2.98(d,1H),1.36(m,6H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:360。
实施例36:6-(乙酰氧基甲基)-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向9,10-二乙氧基-6-(羟基甲基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(50mg,0.14mmol)、吡啶(66mg,0.84mmol)和4-二甲基氨基吡啶(3.6mg,0.028mmol)的DCM(2mL)溶液中加入乙酰氯(33mg,0.42mmol)。将形成的混合物于室温下搅拌过夜然后通过快速柱纯化得到黄色固体状6-(乙酰氧基甲基)-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(11mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.71(s,1H),7.53(s,1H),7.45(s,1H),6.98(s,1H),5.12-4.95(m,1H),4.27-4.02(m,6H),3.43(dd,2H),3.06(d,1H),1.86(s,3H),1.39-1.32(m,6H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:402。
实施例37:6-(氨基甲基)-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1:N-[1-[(3,4-二乙氧基苯基)甲基]-2-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备
向N-[1-[(3,4-二乙氧基苯基)甲基]-2-羟基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(16.76g,49.4mmol,得自实施例35的步骤3)、邻苯二甲酰亚胺(7.98g,54.3mmol)和三苯基膦(15.54g,59.3mmol)的THF(150mL)溶液中在0℃下滴加偶氮二甲酸二乙酯(12.89g,74.1mmol)。将形成的混合物在冰浴的存在下升温至室温并在室温下搅拌过夜。将混合物用水(200mL)稀释，用EtOAc(100mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。
将残余物用乙醇/H2O处理得到黄色固体状N-[1-[(3,4-二乙氧基苯基)甲基]-2-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯粗品(31.54g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:2-[2-氨基-3-(3,4-二乙氧基苯基)丙基]异二氢吲哚-1,3-二酮盐酸盐的制备
向N-[1-[(3,4-二乙氧基苯基)甲基]-2-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯粗品(31.54g,49.4mmol)的1,4-二烷(150mL)溶液中加入4M HCl的二烷溶液(150mL)。将混合物于室温搅拌过夜。减压除去溶剂后，将残余物在EtOAc(300mL)中打浆1小时，然后将形成的悬浮液过滤。将滤饼干燥得到黄色固体状2-[2-氨基-3-(3,4-二乙氧基苯基)丙基]异二氢吲哚-1,3-二酮盐酸盐(13.1g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3:N-[1-[(3,4-二乙氧基苯基)甲基]-2-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)乙基]甲酰胺的制备
将2-[2-氨基-3-(3,4-二乙氧基苯基)丙基]异二氢吲哚-1,3-二酮盐酸盐(13.1g,32.4mmol)、甲酸乙酯(200mL)、三乙胺(9.82g,97.2mmol)和甲酸(10mL)在1,4-二烷(100mL)中的混合物于100℃加热48小时。冷却至室温后，将混合物用水(200mL)稀释并用EtOAc(100mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到棕色油状N-[1-[(3,4-二乙氧基苯基)甲基]-2-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)乙基]甲酰胺(14.5g)。
步骤4:2-[(6,7-二乙氧基-3,4-二氢异喹啉-3-基)甲基]异二氢吲哚-1,3-二酮的制备
向N-[1-[(3,4-二乙氧基苯基)甲基]-2-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)乙基]甲酰胺粗品(14.5g,32.4mmol)的乙腈(150mL)溶液中加入POCl3(5.95g,38.9mmol)。将形成的混合物于60℃加热3小时。浓缩除去溶剂以及过量的POCl3后，将残余物溶于乙腈(50mL)，将溶液冷却至0℃并用氢氧化铵碱化。将形成的混合物用水稀释并用DCM(150mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到黄色固体状2-[(6,7-二乙氧基-3,4-二氢异喹啉-3-基)甲基]异二氢吲哚-1,3-二酮(10.1g)，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤5:6-[(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基]-9,10-二乙氧基-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
将2-[(6,7-二乙氧基-3,4-二氢异喹啉-3-基)甲基]异二氢吲哚-1,3-二酮(10.1g,26.7mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(14.9g,80.1mmol)在乙醇(150mL)中的混合物于100℃加热48小时。将混合物减压浓缩得到棕色油状6-[(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基]-9,10-二乙氧基-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(22.6g)，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤6:6-[(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基]-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
将6-[(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基]-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(22.6g,26.7mmol)和四氯苯醌(6.57g,26.7mmol)在DME(100mL)中的混合物在氩气氛下于70℃加热2小时。冷却至室温后，将混合物在DCM和水之间进行分配。将分离的水层用DCM萃取3次。将合并的有机层依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。然后将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩得到深色油状6-[(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基]-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(11.2g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤7:6-(氨基甲基)-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
将6-[(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基]-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(9.1g,17.6mmol)和85％一水合肼(3.1g,52.8mmol)在乙醇(100mL)中的混合物于50℃加热5小时。冷却至室温后，将混合物用水稀释然后过滤。将滤饼干燥得到棕色固体状6-(氨基甲基)-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(2.59g)。将母液用DCM萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到棕色固体状6-(氨基甲基)-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(2.67g)。
步骤8:6-(氨基甲基)-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸的制备
向6-(氨基甲基)-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(116mg,0.3mmol)的甲醇(4mL)和水(1mL)溶液中加入LiOH·H2O(50mg,1.2mmol)。将形成的混合物于室温下搅拌2小时。将混合物用水稀释并用1M盐酸酸化至pH＝6。然后将混合物用DCM(50mL)萃取3次，将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到灰白色固体状6-(氨基甲基)-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(2.3mg)。1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.92-8.62(br.s,1H),8.55(s,1H),7.43(s,1H),7.25(s,1H),6.98(s,1H),4.75-4.41(m,1H),4.26-4.09(m,4H),3.53-3.39(m,1H),3.20-3.05(m,1H),2.91-2.67(m,2H),1.47(m,6H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:359。
实施例38:9,10-二乙氧基-6-(甲磺酰氨基甲基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1:9,10-二乙氧基-6-(甲磺酰氨基甲基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
向6-(氨基甲基)-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(116mg,0.3mmol)、三乙胺(91mg,0.9mmol)的DCM(3mL)溶液中在0℃下加入甲磺酰氯(46mg,0.4mmol)。将形成的混合物升温至室温并搅拌2小时。将形成的混合物用水稀释并用DCM萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到9,10-二乙氧基-6-(甲磺酰氨基甲基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(184mg)，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤2:9,10-二乙氧基-6-(甲磺酰氨基甲基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸的制备
向9,10-二乙氧基-6-(甲磺酰氨基甲基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(184mg,0.3mmol)的甲醇(4mL)和水(1mL)溶液中加入LiOH·H2O(50mg,1.2mmol)。将形成的混合物于室温下搅拌16小时。将混合物用水稀释并用1M盐酸酸化至pH＝2-3。然后将混合物用DCM萃取三次，将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状9,10-二乙氧基-6-(甲磺酰氨基甲基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(8.8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.61(s,1H),7.53(s,1H),7.46(s,1H),7.39(t,1H),6.98(s,1H),4.69(td,1H),4.28-4.17(m,1H),4.16-4.08(m,3H),3.39(dd,1H),3.12(td,1H),3.03(d,1H),3.00-2.91(m,1H),2.82(s,3H),1.36(td,6H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:437。
实施例39:6-(苯甲酰氨基甲基)-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1:6-(苯甲酰氨基甲基)-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
向6-(氨基甲基)-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(116mg,0.3mmol)和三乙胺(91mg,0.9mmol)的DCM(3mL)溶液中在0℃下加入苯甲酰氯(56mg,0.4mmol)。将形成的混合物升温至室温并搅拌过夜。将混合物用水稀释然后用DCM萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到6-(苯甲酰氨基甲基)-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(175mg)，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤2:6-(苯甲酰氨基甲基)-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸的制备
向6-(苯甲酰氨基甲基)-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(175mg,0.3mmol)的甲醇(4mL)和水(1mL)溶液中加入LiOH·H2O(50mg,1.2mmol)。将形成的混合物于室温下搅拌2小时，然后用水稀释并用1M盐酸酸化至pH＝2-3。然后将混合物用DCM萃取三次，将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状6-(苯甲酰氨基甲基)-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(5.8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(dd,1H),8.53(s,1H),7.67-7.61(m,2H),7.55(s,1H),7.54-7.49(m,1H),7.46(s,1H),7.45-7.39(m,2H),7.01(s,1H),4.88-4.79(m,1H),4.27-4.18(m,1H),4.17-4.07(m,3H),3.53-3.39(m,2H),3.32-3.28(m,1H),3.08(d,1H),1.37(td,6H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:463。
实施例40:9,10-二乙氧基-2-氧代-6-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1:6-[(4-氯丁酰基氨基)甲基]-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
向6-(氨基甲基)-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(116mg,0.3mmol)和三乙胺(91mg,0.9mmol)的DCM(3mL)溶液中在0℃下加入4-氯丁酰氯(56mg,0.4mmol)。将形成的混合物升温至室温并搅拌2小时。将混合物用水稀释然后用DCM萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到棕色油状6-[(4-氯丁酰基氨基)甲基]-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(215mg)，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤2:9,10-二乙氧基-2-氧代-6-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸的制备
向6-[(4-氯丁酰基氨基)甲基]-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(215mg,0.3mmol)的THF(5mL)溶液中在0℃下加入叔丁醇钾(101mg,0.9mmol)。将形成的混合物升温至室温并搅拌3小时。向上述反应混合物中加入水(1mL)，然后加入LiOH·H2O(50mg,1.2mmol)。将形成的混合物于室温搅拌过夜，然后用水稀释并用1M盐酸酸化至pH＝2-3。然后将混合物用DCM萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状9,10-二乙氧基-2-氧代-6-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(5.6mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.52(s,1H),7.53(s,1H),7.44(s,1H),6.98(s,1H),4.98-4.86(m,1H),4.27-4.19(m,1H),4.17-4.08(m,3H),3.68-3.57(m,1H),3.51-3.39(m,2H),3.20-3.07(m,2H),2.98(d,1H),2.17-2.05(m,1H),2.01-1.91(m,1H),1.91-1.81(m,2H),1.36(m,6H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:427。
实施例41:6-[[乙酰基(甲基)氨基]甲基]-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1:6-(乙酰氨基甲基)-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
向6-(氨基甲基)-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(116mg,0.3mmol)和三乙胺(91mg,0.9mmol)的DCM(3mL)溶液中于0℃下加入乙酰氯(31mg,0.4mmol)。将形成的混合物升温至室温并在室温下搅拌64小时。将混合物用水稀释，然后用DCM萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到棕色油状6-(乙酰氨基甲基)-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(148mg)，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤2:6-[[乙酰基(甲基)氨基]甲基]-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸的制备
在0℃及氩气氛下，向6-(乙酰氨基甲基)-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(148mg,0.3mmol)的DMF(3mL)溶液中加入60％NaH(24mg,0.6mmol)。将混合物于0℃搅拌30分钟，然后向混合物中加入碘甲烷(213mg,1.5mmol)。将混合物升温至室温并搅拌过夜。将混合物浓缩，然后将残余物溶于甲醇(4mL)和H2O(1mL)。向形成的溶液加入LiOH·H2O(50mg,1.2mmol)。将形成的混合物于室温下搅拌2小时，然后用水稀释并用1M盐酸酸化至pH＝2-3。将混合物用DCM萃取三次，将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状6-[[乙酰基(甲基)氨基]甲基]-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(4.8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.43(s,1H),7.52(s,1H),7.42(s,1H),6.98(s,1H),4.90(m,1H),4.14-4.09(m,4H),3.65(dd,1H),3.39(m,1H),3.12(dd,1H),3.08-2.93(m,1H),2.89(s,3H),1.81(s,3H),1.37(t,6H)。和大约0.4:1的旋转异构体:δ8.60(s,1H),7.57(s,1H),7.49(s,1H),7.05(s,1H),5.04(m,1H),4.24-4.15(m,4H),3.65(dd,1H),3.43-3.37(m,3H),2.75(s,3H),1.54(s,3H),1.33(t,6H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:415。
实施例42:9,10-二乙氧基-2-氧代-6-(吡咯烷-1-基甲基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1:9,10-二乙氧基-2-氧代-6-(吡咯烷-1-基甲基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
向6-(氨基甲基)-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(232mg,0.6mmol)和三乙胺(158mg,1.56mmol)的乙腈(3mL)溶液中加入1,4-二溴丁烷(168mg,0.78mmol)。将形成的混合物于85℃搅拌16小时，然后浓缩得到棕色油状9,10-二乙氧基-2-氧代-6-(吡咯烷-1-基甲基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(534mg)，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤2:9,10-二乙氧基-2-氧代-6-(吡咯烷-1-基甲基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸的制备
向9,10-二乙氧基-2-氧代-6-(吡咯烷-1-基甲基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(534mg,0.6mmol)的甲醇(8mL)和水(2mL)溶液中加入LiOH·H2O(101mg,2.4mmol)。将形成的混合物于室温下搅拌3小时。将混合物用水稀释，用1M盐酸酸化至pH＝2-3，然后用DCM萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状9,10-二乙氧基-2-氧代-6-(吡咯烷-1-基甲基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(8.2mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.61(s,1H),7.52(s,1H),7.44(s,1H),6.99(s,1H),4.88-4.78(m,1H),4.24-4.17(m,1H),4.16-4.08(m,3H),3.02(d,1H),2.60-2.54(m,2H),2.48-2.38(m,2H),2.35-2.26(m,2H),1.62(m,4H),1.36(m,6H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:413。
实施例43:6-[(二甲基氨基)甲基]-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
将6-(氨基甲基)-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(193mg,0.5mmol)和37wt％甲醛(1.22g,15mmol)在甲酸(690mg,15mmol)中的混合物于95℃加热16小时。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状6-[(二甲基氨基)甲基]-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(12.3mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.63(s,1H),7.52(s,1H),7.44(s,1H),6.99(s,1H),4.93-4.81(m,1H),4.26-4.17(m,1H),4.16-4.06(m,3H),3.33-3.28(m,1H),2.99(d,1H),2.36-2.17(m,2H),2.13(s,6H),1.36(q,6H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:387。
实施例44:10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-(3-吡唑-1-基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1:9-(3-溴丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
向搅拌着的9-羟基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(得自实施例2的步骤1,50mg,0.124mmol)和1,3-二溴丙烷(30mg,0.149mmol)的DMF(2mL)溶液中加入K2CO3(26mg,0.186mmol)。将混合物于30℃搅拌12小时，然后在EtOAc(30mL)和H2O(10mL)之间进行分配。将分离的有机层用盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到棕色油状9-(3-溴丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(80mg,粗品)，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤2:10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-(3-吡唑-1-基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
向搅拌着的9-(3-溴丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(80mg,0.153mmol)和吡唑(21mg,0.306mmol)的DMF(2mL)溶液中加入K2CO3(42mg,0.306mmol)。将混合物于30℃搅拌12小时，然后在EtOAc(30mL)和H2O(10mL)之间进行分配。将合并的有机层用盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到黄色油状10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-(3-吡唑-1-基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(50mg)。
步骤3:10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-(3-吡唑-1-基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸的制备
向10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-(3-吡唑-1-基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(50mg,0.098mmol)的EtOH(1.0mL)溶液中加入2MNaOH水溶液(0.15mL,0.29mmol)。将混合物于20℃搅拌12小时，然后用1M盐酸(1.0mL)酸化。将形成的混合物在EtOAc(60mL)和H2O(30mL)之间进行分配。将分离的有机层用盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-(3-吡唑-1-基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(5.3mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),7.73(d,1H),7.34-7.55(m,3H),7.01(s,1H),6.24(m,1H),4.63(m,1H),4.29(m,2H),3.95-4.11(m,2H),3.88(s,3H),3.15-3.33(m,2H),3.13(s,3H),2.74-2.98(m,2H),2.26(m,2H),0.86(s,3H),0.45(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H+)]:482。
实施例45:9-乙基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1:10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-(三氟甲基磺酰氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
向9-羟基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(300mg,0.74mmol)和Et3N(227mg,2.24mmol)的DCM(3mL)溶液中在0℃下滴加PhN(SO2CF3)2(400mg,1.12mmol)的DCM(3mL)溶液。将混合物升温至20℃并在20℃下搅拌16小时。将混合物用DCM(30mL)稀释。然后将形成的有机混合物分离，用1M盐酸(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到黄色固体状10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-(三氟甲基磺酰氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(120mg)。
步骤2:9-乙基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
向搅拌着的10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-(三氟甲基磺酰氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(20mg,0.037mmol)和乙基硼酸(4mg,0.056mmol)的THF(1mL)和H2O(0.2mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(1mg,0.002mmol)。将形成的混合物在氮气氛下于60℃搅拌加热12小时，然后用EtOAc(30mL)稀释。将形成的混合物用H2O和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到棕色油状9-乙基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(30mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3:9-乙基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸的制备
向9-乙基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(30mg,粗品)的EtOH(1.0mL)溶液中加入2M NaOH水溶液(0.11mL,0.22mmol)。将混合物于20℃搅拌12小时，然后用1M盐酸(1.0mL)酸化。将形成的混合物在EtOAc(60mL)和H2O(30mL)之间进行分配。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状9-乙基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(5.3mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),7.39-7.59(m,2H),7.22(s,1H),4.65(br.s.,1H),3.90(s,3H),3.20(d,2H),3.11(s,3H),2.93(d,1H),2.80(d,1H),2.56-2.69(m,2H),1.15(m,3H),0.86(s,3H),0.43(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H+)]:386。
实施例46:10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-吡咯烷-1-基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1:10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-吡咯烷-1-基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
向10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-(三氟甲基磺酰氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(70mg,0.131mmol)的NMP(14mL)溶液中加入吡咯烷(47mg,0.656mmol)。将反应容器密封并在微波中于150℃加热1小时。将形成的反应混合物在EtOAc(60mL)和H2O(30mL)之间进行分配。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到棕色油状10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-吡咯烷-1-基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(80mg)，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤2:10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-吡咯烷-1-基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸的制备
向10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-吡咯烷-1-基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(80mg,粗品)的EtOH(1mL)溶液中加入2M NaOH水溶液(0.26mL,0.53mmol)。将混合物于20℃搅拌12小时，然后用1M盐酸(1.0mL)酸化。将混合物在EtOAc(60mL)和H2O(30mL)之间进行分配。将合并的有机层用盐水洗涤(30mL)，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-吡咯烷-1-基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(4.5mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),7.32(s,1H),7.26(s,1H),6.55(s,1H),4.58(m,1H),3.82(s,3H),3.44(br.s.,4H),3.27(m,1H),3.15(s,3H),3.05-3.14(m,1H),2.95(m,1H,2.81(m,1H),1.87(m.,4H),0.87(s,3H),0.47(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H+)]:427。
实施例47:9-氰基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1:9-甲酰基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
向10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-(三氟甲基磺酰氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(170mg,0.32mmol)的DMF(5mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(8mg,0.009mmol)、Na2CO3(67mg,0.64mmol)和三乙基硅烷(74mg,0.64mmol)。将混合物在60psi的一氧化碳下于80℃搅拌加热12小时。然后将混合物冷却至室温并用EtOAc(60mL)稀释。将有机混合物用H2O和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到黑色油状9-甲酰基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(100mg)。
步骤2:9-(羟基亚氨基甲基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
向9-甲酰基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(100mg,0.24mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入羟基胺盐酸盐(25mg,0.36mmol)和K2CO3(67mg,0.48mmol)。将混合物于20℃搅拌12小时然后过滤。将滤液减压浓缩得到黄色固体状9-(羟基亚氨基甲基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯粗品(60mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3:9-氰基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的制备
向9-(羟基亚氨基甲基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(60mg,0.14mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入乙酸酐(143mg,1.4mmol)。将混合物于100℃搅拌加热12小时。冷却至室温后，将混合物减压浓缩并将残余物通过柱色谱纯化得到黄色固体状9-氰基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(50mg,粗品)。
步骤4:9-氰基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸的制备
向9-氰基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(50mg,0.12mmol)的THF(1mL)溶液中加入3M LiOH水溶液(0.12mL,0.36mmol)。将形成的混合物于20℃搅拌12小时，然后减压浓缩。将残余物用EtOAc(30mL)和H2O(10mL)稀释。向上述混合物中加入1M盐酸(3mL)。将有机层分离，用H2O和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型TLC和制备型HPLC纯化得到淡黄色固体状9-氰基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(2mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),7.90(s,1H),7.78(s,1H),7.75(s,1H),4.73(m,1H),4.05(s,3H),3.06(s,3H),2.94(d,1H),2.79(d,1H),0.87(s,3H),0.49(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H+)]:383。
生物学实施例
实施例48：材料和方法
HBV细胞系
将组成性表达HBV的细胞系HepG2.2.15细胞(Acs等.Proc Natl Acad Sci USA,84,(1987),4641-4)在保持在5％CO2、37℃的DMEM+Glutamax-I培养基(Invitrogen,Carlsbad,CA,USA,目录号:11320082)中培养，所述培养基补充有10％胎牛血清(Invitrogen,目录号:10099141)和最终浓度为200mg/L的G418(Invitrogen,目录号:10131027)。
HBsAg试验
将HepG2.2.15细胞一式两份地以1.5x104个细胞/孔接种到白色96孔板中。所述细胞用化合物在DMSO中的三倍系列稀释液处理。在所有孔中的最终DMSO浓度为1％，并将DMSO用作无药物对照。
使用HBsAg化学发光免疫测定(CLIA)试剂盒(Autobio Diagnostics Co.，中国郑州，目录号：CL0310-2)来半定量地测量分泌的HBV抗原的水平。对于该检测，使用50μL/孔培养液上清并用HBsAg化学发光免疫测定(CLIA)试剂盒(Autobio Diagnostics Co.，中国郑州，目录号：CL0310-2)对HBsAg进行定量，将50μL的上清液转移至CLIA测定板并将50μL的酶结合试剂添加到每个孔中。将板密封并在室温下温和搅拌1小时。弃去上清液-酶-混合物并将孔用300μL的PBS洗涤6次。通过将CLIA板正面向下放置在吸水纸巾上将残余液体除去。向每个孔中添加25μL的底物A和B。在温育10分钟后使用照度计(Mithras LB940MultimodeMicroplate Reader)测量发光度。生成剂量-响应曲线并使用E-WorkBook Suite(IDBusiness Solutions Ltd.,Guildford,UK)外推IC50值。IC50定义为相比于无药物对照，HBsAg分泌减少50％时的化合物浓度(或经调节的培养基对数稀释)。
按照本文的描述测试本发明化合物抑制HBsAg的能力。在以上试验中测试实施例化合物并发现其具有低于50μM的IC50。发现式I的特定化合物具有低于0.10μM的IC50。发现式I的更为特定的化合物具有低于0.010μM的IC50。HBsAg试验的结果在表1中给出。
表1：具体化合物的活性数据
HBV DNA试验
该试验采用实时qPCR(TaqMan)直接测量细胞外HBV DNA拷贝数。将HepG2.2.15细胞接种于96孔微量滴定板。只使用靠内的孔以减少细胞培养过程中观察到的“边缘效应”，靠外的孔中充满完全培养液以帮助减少样品蒸发。在接下来的一天，洗涤HepG2.2.15细胞并将培养液用含有各种浓度的试验化合物的完全培养液替换，一式三份。用3TC作为阳性对照，向细胞中加入单独的溶媒作为阴性对照(病毒对照，VC)。三天后，将培养液用含有适当稀释的药物的新鲜培养液替换。在首次加入试验化合物6天后，收集细胞培养上清液，用链霉蛋白酶处理，然后用实时qPCR/TaqMan试验检测HBV DNA拷贝数。从HBV DNA水平的降低计算抗病毒活性(IC50)。
按照本文的描述测试本发明化合物抑制HBV DNA的能力。在以上试验中测试实施例化合物并发现其具有低于50μM的IC50。发现式I的特定化合物具有低于0.10μM的IC50。发现式I的更为特定的化合物具有低于0.010μM的IC50。HBV DNA试验的结果在表2中给出。
表2:在HepG2.2.15细胞中抗HBV DNA生成的活性
实施例号 IC50(μM)
25 <0.032
28 0.0005

Claims (30)

1.式(I)的化合物或其可药用盐或对映体
其中
R1、R2、R3和R4彼此独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、二C1-6烷基氨基、氰基、含氮单环杂环烷基和OR7，其中
R7是氢；C1-6烷基；或被下列基团取代一次或多次的C1-6烷基：氟、C3-7环烷基、苯基、羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、单环杂环烷基、吡唑基或咪唑基；
R5是氢或C1-6烷基；
R6是氢、C1-6烷基、苯基-CxH2x-、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、苯甲酰基或单环杂环烷基，其中
x是1-6；
W是键、CyH2yC(R8)(R9)CzH2z或CyH2yCH(R8)CH(R9)CzH2z，其中
R8和R9彼此独立地选自氢、氟、羟基和C1-6烷基，
y是0-6；
z是0-6；
X是键；O；S；S(O)2；或NR10，其中R10是氢、C1-6烷基；
或R6和R10与它们所连接的氮一起形成单环杂环烷基；
条件是当X是键时，R6不是氢、C1-6烷基或苯基-CxH2x-。
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中
R1、R2、R3和R4彼此独立地选自氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、三氟甲基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基乙氧基、环丙基甲氧基、羟基丙氧基、羟基二甲基丙氧基、羟基己氧基、(甲基吡咯烷基)乙氧基、氨基己氧基、二甲基氨基-丙氧基、(叔丁氧基羰基氨基)己氧基、甲硫基丙氧基、甲基磺酰基丙氧基、吡咯烷基丙氧基、(2-氧代-吡咯烷基)丙氧基、吡唑基丙氧基、咪唑基丙氧基、吗啉基-丙氧基、二甲基氨基、氰基或吡咯烷基；
R5是氢；
R6是氢、甲基、苄基、乙酰基、甲基磺酰基、苯甲酰基、吡咯烷-1-基、2-氧代-吡咯烷基或四氢吡喃基；
W是键、CH2、C(CH3)2或C(CH3)2CH2；
X是键；O；S；S(O)2；或NR10，其中R10是氢、甲基；
或R6和R10与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基或2-氧代-吡咯烷基。
3.根据权利要求1的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中
R1是氢；
R2是卤素或C1-6烷氧基；
R3是氰基、C1-6烷基、吡咯烷基或OR7，其中
R7是C1-6烷基；或被下列基团取代一次或多次的C1-6烷基：氟、羟基、氨基、C3-7环烷基、苯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、吗啉基、2-氧代-吡咯烷基、吡咯烷基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、吡唑基或C1-6烷基吡咯烷基；
R4是氢；
R5是氢；
R6是氢、C1-6烷基、苯基-CxH2x、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、苯甲酰基或四氢吡喃基，其中
x是1-6；
W是键、C(R8)(R9)CzH2z，其中
R8和R9彼此独立地选自氢和C1-6烷基，
z是0-6；
X是键；O；S；S(O)2；或NR10，其中R10是氢、C1-6烷基；
或R6和R10与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基或2-氧代-吡咯烷基。
4.根据权利要求1至3任意一项的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中
R1是氢；
R2是氯、甲氧基或乙氧基；
R3是氰基、乙基、吡咯烷基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、三氟甲基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基乙氧基、环丙基甲氧基、羟基丙氧基、羟基-二甲基丙氧基、羟基己氧基、(甲基吡咯烷基)乙氧基、氨基己氧基、二甲基氨基丙氧基、吗啉基丙氧基、吡咯烷基丙氧基、(2-氧代-吡咯烷基)丙氧基、(叔丁氧基羰基氨基)己氧基、甲硫基丙氧基、甲基磺酰基丙氧基或吡唑基丙氧基；
R4是氢；
R5是氢；
R6是氢、甲基、苄基、乙酰基、甲基磺酰基、苯甲酰基或四氢吡喃基；
W是键、CH2、C(CH3)2或C(CH3)2CH2；
X是键；O；S；S(O)2；或NR10，其中R10是氢、甲基；
或R6和R10与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基或2-氧代-吡咯烷基。
5.根据权利要求1或3的式(IA)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，
其中
R1是氢；
R2是卤素或C1-6烷氧基；
R3是氰基、C1-6烷基、吡咯烷基或OR7，其中
R7是C1-6烷基；或被下列基团取代一次或多次的C1-6烷基：氟、羟基、氨基、C3-7环烷基、苯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、吗啉基、2-氧代-吡咯烷基、吡咯烷基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基吡咯烷基或吡唑基；
R4是氢；
R5是氢；
R6是氢、C1-6烷基、苯基-CxH2x或C1-6烷基羰基，其中
x是1-6；
W是C(R8)(R9)CzH2z，其中
R8和R9彼此独立地选自氢和C1-6烷基，
z是0-6。
6.根据权利要求1至5任意一项的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中
R1是氢；
R2是氯、甲氧基或乙氧基；
R3是氰基、乙基、吡咯烷基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、三氟甲基甲氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基乙氧基、环丙基甲氧基、羟基丙氧基、羟基二甲基丙氧基、羟基己氧基、(甲基吡咯烷基)乙氧基、氨基己氧基、二甲基氨基-丙氧基、吗啉基丙氧基、吡咯烷基丙氧基、(2-氧代-吡咯烷基)丙氧基、(叔丁氧基羰基氨基)己氧基、甲硫基丙氧基、甲基磺酰基丙氧基或吡唑基丙氧基；
R4是氢；
R5是氢；
R6是氢、甲基、苄基或乙酰基；
W是CH2、C(CH3)2或C(CH3)2CH2。
7.根据权利要求1、3或5的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中
R1是氢；
R2是卤素或C1-6烷氧基；
R3是OR7，其中
R7是C1-6烷基；或被下列基团取代一次或多次的C1-6烷基：氟、羟基、氨基、C3-7环烷基、苯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基或C1-6烷氧基羰基氨基；
R4是氢；
R5是氢；
R6是氢或C1-6烷基；
W是C(R8)(R9)CzH2z，其中
R8和R9彼此独立地选自氢和C1-6烷基，
z是0-6；
X是O。
8.根据权利要求7的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中
R1是氢；
R2是氯或甲氧基；
R3是甲氧基、苄氧基、三氟甲基甲氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基乙氧基、环丙基甲氧基、羟基丙氧基、羟基二甲基丙氧基、氨基己氧基、吗啉基丙氧基、(叔丁氧基羰基氨基)己氧基或甲硫基丙氧基；
R4是氢；
R5是氢；
R6是氢或甲基；
W是C(CH3)2CH2；
X是O。
9.根据权利要求1至8任意一项的化合物，其中R2是卤素或C1-6烷氧基。
10.根据权利要求1至9任意一项的化合物，其中R2是甲氧基或氯。
11.根据权利要求1至10任意一项的化合物，其中R3是C1-6烷氧基C1-6烷氧基。
12.根据权利要求1至11任意一项的化合物，其中R3是甲氧基丙氧基。
13.根据权利要求1至12任意一项的化合物，其中R6是氢或C1-6烷基。
14.根据权利要求1至13任意一项的化合物，其中R6是甲基。
15.根据权利要求1至14任意一项的化合物，其中W是C(CH3)2CH2。
16.根据权利要求1的化合物，选自
9-苄氧基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9,10-二甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-吗啉代丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(6-羟基己氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(3-羟基丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(3-羟基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(2-乙氧基乙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(环丙基甲氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲硫基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-[6-(叔丁氧基羰基氨基)己氧基]-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲基磺酰基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(6-氨基己氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-6-(甲氧基甲基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-(2-苄氧基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9,10-二乙氧基-6-(羟基甲基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-(乙酰氧基甲基)-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-(3-吡唑-1-基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-乙基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-吡咯烷-1-基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-氰基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
或其可药用盐、对映体或非对映体。
17.根据权利要求1的化合物，选自
9-苄氧基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9,10-二甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-吗啉代丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(3-羟基丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(3-羟基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(2-乙氧基乙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(环丙基甲氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲硫基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-[6-(叔丁氧基羰基氨基)己氧基]-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(6-氨基己氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
或其可药用盐、对映体或非对映体。
18.根据权利要求1或3任意一项的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中
R1是氢；
R2是卤素或C1-6烷氧基；
R3是C1-6烷氧基或C1-6烷氧基C1-6烷氧基；
R4是氢；
R5是氢；
R6是氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、苯甲酰基或四氢吡喃基；
W是键、C(R8)(R9)CzH2z，其中
R8和R9彼此独立地选自氢和C1-6烷基，
z是0-6；
X是键；S；S(O)2；或NR10，其中R10是氢、C1-6烷基；
或R6和R10与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基或2-氧代-吡咯烷基。
19.根据权利要求1至4或权利要求17任意一项的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体；其中
R1是氢；
R2是氯或乙氧基；
R3是乙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基；
R4是氢；
R5是氢；
R6是氢、甲基、乙酰基、甲基磺酰基、苯甲酰基或四氢吡喃基；
W是键或CH2；
X是键；S；S(O)2；或NR10，其中R10是氢、甲基；
或R6和R10与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基或2-氧代-吡咯烷基。
20.根据权利要求1的化合物,选自
10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6-四氢吡喃-4-基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-氯-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲硫基甲基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-氯-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基磺酰基甲基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-(氨基甲基)-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9,10-二乙氧基-6-(甲磺酰氨基甲基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-(苯甲酰氨基甲基)-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9,10-二乙氧基-2-氧代-6-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-[[乙酰基(甲基)氨基]甲基]-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9,10-二乙氧基-2-氧代-6-(吡咯烷-1-基甲基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-[(二甲基氨基)甲基]-9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
或其可药用盐、对映体或非对映体。
21.制备根据权利要求1至20任意一项的式(I)化合物的方法，包括如下步骤之一:
(a)将式(A)的化合物在碱的存在下水解
(b)将式(B)的化合物在碱的存在下水解
或者
(c)将式(C)的化合物在碱的存在下水解
其中R1至R6、R10、W和X如权利要求1至15、18和19任意一项所定义。
22.用作治疗活性物质的权利要求1至20任意一项的化合物或可药用盐、对映体或非对映体。
23.包含权利要求1至20任意一项的化合物和治疗惰性载体的药物组合物。
24.权利要求1至20任意一项的化合物或可药用盐、对映体或非对映体用于治疗或预防HBV感染的用途。
25.权利要求1至20任意一项的化合物或可药用盐、对映体或非对映体在制备用于治疗或预防HBV感染的药物中的用途。
26.权利要求1至20任意一项的化合物或可药用盐、对映体或非对映体用于抑制HBsAg生成或分泌的用途。
27.用于治疗或预防HBV感染的权利要求1至20任意一项的化合物或可药用盐、对映体或非对映体。
28.按照权利要求21的方法制备的权利要求1至20任意一项的化合物或可药用盐、对映体或非对映体。
29.治疗或预防HBV感染的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求1至20任意一项的化合物或可药用盐、对映体或非对映体。
30.如上所述的本发明。
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