CN110078643A - 一种Nα-叔丁氧羰基-DL-间羟基酪氨酸的合成方法 - Google Patents

一种Nα-叔丁氧羰基-DL-间羟基酪氨酸的合成方法 Download PDF

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颜行
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Abstract

本发明涉及Nα‑叔丁氧羰基‑DL‑间羟基酪氨酸的合成方法，主要解决了现有合成方法成本较高，而且污染高，副产物多，不利于大量生产的技术问题。本发明合成方法包括以下步骤：将DL‑间羟基酪氨酸溶于由无水碳酸钠水和无水碳酸氢钠配制的缓冲溶液中，搅拌充分溶解，于0℃缓慢滴加溶于丙酮的二碳酸二叔丁酯混合溶液，用碳酸钠水溶液维持反应液的pH值8‑9，TLC跟踪反应终点。反应结束，过滤，滤液用乙酸乙酯和石油醚混合溶液洗涤未反应的二碳酸二叔丁酯，水相加入萃取剂乙酸乙酯，用固体柠檬酸酸化，控制pH值3‑5，静置分层，TLC跟踪副产物，油相洗涤，干燥，减压蒸馏，加入石油醚结晶，得Nα‑叔丁氧羰基‑DL‑间羟基酪氨酸。本发明产品是合成多肽药物的原料。

Description

一种Nα-叔丁氧羰基-DL-间羟基酪氨酸的合成方法
技术领域
本发明涉及Nα-叔丁氧羰基-DL-间羟基酪氨酸的合成方法。
背景技术
目前Nα-叔丁氧羰基-DL-间羟基酪氨酸的合成方法主要以DMF，TEA 为主要原料，表现为成本高，污染大，在当前政府空前重视环保的情况下不利于规模化大生产。
DL-间羟基酪氨酸和二碳酸二叔丁酯是合成Nα-叔丁氧羰基-DL-间羟基酪氨酸的重要原料，而Nα-叔丁氧羰基-DL-间羟基酪氨酸是合成多肽药物的重要原料。因此对Nα-叔丁氧羰基-DL-间羟基酪氨酸的合成研究显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的是提供一种Nα-叔丁氧羰基-DL-间羟基酪氨酸的合成方法，主要解决现有Nα-叔丁氧羰基-DL-间羟基酪氨酸的合成方法成本较高，而且污染高，副产物多，不利于大量生产的技术问题。
本发明的技术方案如下：一种Nα-叔丁氧羰基-DL-间羟基酪氨酸的合成方法，包括以下步骤：
将DL-间羟基酪氨酸溶于由无水碳酸钠水和无水碳酸氢钠配制的缓冲溶液中，搅拌充分溶解，于0℃ 缓慢滴加溶于丙酮的二碳酸二叔丁酯混合溶液，用碳酸钠水溶液维持反应液的pH值8-9，TLC 跟踪反应终点。反应结束，过滤，滤液用乙酸乙酯和石油醚混合溶液洗涤未反应的二碳酸二叔丁酯，水相加入萃取剂乙酸乙酯，用固体柠檬酸酸化，控制pH值3-5，静置分层，TLC 跟踪副产物，油相洗涤，干燥，减压蒸馏，加入石油醚结晶，得Nα-叔丁氧羰基-DL-间羟基酪氨酸。
化学反应方程式如下：
反应液的pH值优选控制=8；柠檬酸酸化控制pH值=5。
本发明的原料配比为：DL-间酪氨酸∶二碳酸二叔丁酯摩尔比=1.0∶（0.9～1.2），DL-间酪氨酸∶无水碳酸钠摩尔比=1.0∶（0.5～3.0），DL-间酪氨酸∶碳酸氢钠摩尔比=1∶（0.5～3.0），DL-间酪氨酸∶萃取剂乙酸乙酯摩尔比=1.0∶（10.1～101.1），DL-间酪氨酸∶溶剂丙酮摩尔比=1.0∶（13.6～136.4）。
本发明的原料配比优选为：DL-间酪氨酸∶二碳酸二叔丁酯摩尔比=1.0∶（1.0～1.1），DL-间酪氨酸∶无水碳酸钠摩尔比=1.0∶（1.0～1.5），DL-间酪氨酸∶碳酸氢钠摩尔比=1∶（1.0～1.5）。
TLC（展开剂：三氯甲烷:甲醇:乙酸体积比=90:8:2）。
本发明有益效果：与现有技术比较有如下优点：1）本发明的合成方法是Nα-叔丁氧羰基-DL-间羟基酪氨酸的工业化生产方法。2）本发明工艺简单，操作方便，产品质量高于现有技术，通过控制反应pH值和控制酸化pH值，减少副产物的产生，从而使目标物直接可以结晶析出，不用通过高效液相色谱纯化的技术问题，适宜于工业化生产。
附图说明
图1：Nα-叔丁氧羰基-DL-间羟基酪氨酸核磁共振图谱。
图2：Nα-叔丁氧羰基-DL-间羟基酪氨酸高效液相色谱。
图3：Nα-叔丁氧羰基-DL-间羟基酪氨酸质谱图谱。
图4：Nα-叔丁氧羰基-DL-间羟基酪氨酸红外图谱。
具体实施方式
为了更好的实施本发明的合成方法，特举如下实施例作进一步说明，但本发明并不局限于实施例。
实施例1：
将20克（0.101摩尔）DL-间羟基酪氨酸溶于由10.8克（0.101摩尔）无水碳酸钠配制成5%质量百分浓度的碳酸钠水溶液和由8.5克（0.101摩尔）碳酸氢钠配制成5% 质量百分浓度的碳酸氢钠水溶液的缓冲溶液中，搅拌充分溶解，于0℃ 缓慢滴加溶于100～1000毫升（13.6～136.4摩尔）丙酮的22.1克（0.101摩尔）二碳酸二叔丁酯混合溶液，用10%质量百分浓度的碳酸钠水溶液维持反应液的pH值8，TLC（展开剂：三氯甲烷:甲醇:乙酸体积比=90:8:2） 跟踪反应终点和少量副产物产生。反应结束，过滤，滤液用乙酸乙酯和石油醚混合溶液洗涤未反应的二碳酸二叔丁酯，水相加入萃取剂100～1000毫升（10.1～101.1摩尔）乙酸乙酯，用固体柠檬酸酸化，控制pH值5，静置分层，TLC (展开剂：三氯甲烷:甲醇:乙酸体积比=90:8:2)跟踪副产物在萃取剂乙酸乙酯中少，油相洗涤，干燥，减压蒸馏，加入石油醚结晶，过滤，干燥得Nα-叔丁氧羰基-DL-间羟基酪氨酸22克，得率72.96%，HPLC：95.65%。经过核磁，液相色谱，红外光谱，质谱检测符合产物特性。见图1-4。
实施例2：
除了无水碳酸钠为5.4克（0.051摩尔），碳酸氢钠为4.3克（0.051摩尔），二碳酸二叔丁酯为19.9克（0.091摩尔）外，其余工艺步骤，物料配比及反应参数均同实施例1，结果获得产物Nα-叔丁氧羰基-DL-间羟基酪氨酸19克，得率63.01%，HPLC：95.50%。
实施例3：
除了无水碳酸钠为32.4克（0.303摩尔），碳酸氢钠为25.5克（0.303摩尔），二碳酸二叔丁酯为26.5克（0.121摩尔）外，其余工艺步骤，物料配比及反应参数均同实施例1，结果获得产物Nα-叔丁氧羰基-DL-间羟基酪氨酸22.5克，得率74.62%，HPLC：95.05%。
实施例4：
除了反应控制pH值9，TLC（展开剂：三氯甲烷:甲醇:乙酸体积比=90:8:2） 跟踪反应终点和较多副产物产生外，其余工艺步骤，物料配比及反应参数均同实施例1，结果获得产物Nα-叔丁氧羰基-DL-间羟基酪氨酸20克，得率66.33%，HPLC：94.95%。
实施例5：
除了酸化控制pH值3，TLC（展开剂：三氯甲烷:甲醇:乙酸体积比=90:8:2）跟踪有较多副产物在萃取剂乙酸乙酯中外，其余工艺步骤，物料配比及反应参数均同实施例1，结果获得产物Nα-叔丁氧羰基-DL-间羟基酪氨酸23克，得率76.28%，HPLC：94.05%。

Claims (4)

1.一种Nα-叔丁氧羰基-DL-间羟基酪氨酸的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：将DL-间羟基酪氨酸溶于由无水碳酸钠水和无水碳酸氢钠配制的缓冲溶液中，搅拌充分溶解，于0℃ 缓慢滴加溶于丙酮的二碳酸二叔丁酯混合溶液，用碳酸钠水溶液维持反应液的pH值8-9，TLC 跟踪反应终点；反应结束，过滤，滤液用乙酸乙酯和石油醚混合溶液洗涤未反应的二碳酸二叔丁酯，水相加入萃取剂乙酸乙酯，用固体柠檬酸酸化，控制pH值3-5，静置分层，TLC 跟踪副产物，油相洗涤，干燥，减压蒸馏，加入石油醚结晶，得Nα-叔丁氧羰基-DL-间羟基酪氨酸。
2.根据权利要求1所述的一种Nα-叔丁氧羰基-DL-间羟基酪氨酸的合成方法，其特征在于：所述原料配比为：DL-间酪氨酸∶二碳酸二叔丁酯摩尔比=1.0∶（0.9～1.2），DL-间酪氨酸∶无水碳酸钠摩尔比=1.0∶（0.5～3.0），DL-间酪氨酸∶碳酸氢钠摩尔比=1∶（0.5～3.0），DL-间酪氨酸∶萃取剂乙酸乙酯摩尔比=1.0∶（10.1～101.1），DL-间酪氨酸∶溶剂丙酮摩尔比=1.0∶（13.6～136.4）。
3.根据权利要求2所述的一种Nα-叔丁氧羰基-DL-间羟基酪氨酸的合成方法，其特征在于：所述原料配比优选为：DL-间酪氨酸∶二碳酸二叔丁酯摩尔比=1.0∶（1.0～1.1），DL-间酪氨酸∶无水碳酸钠摩尔比=1.0∶（1.0～1.5），DL-间酪氨酸∶碳酸氢钠摩尔比=1∶（1.0～1.5）。
4.根据权利要求1所述的一种Nα-叔丁氧羰基-DL-间羟基酪氨酸的合成方法，其特征在于：反应液控制pH值=8，固体柠檬酸酸化控制pH值=5。
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