TWI589577B - 用於治療及預防Ｂ型肝炎病毒感染之新穎６，７－二氫苯并［ａ］喹嗪－２－酮衍生物 - Google Patents

用於治療及預防Ｂ型肝炎病毒感染之新穎６，７－二氫苯并［ａ］喹嗪－２－酮衍生物 Download PDF

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Description

用於治療及預防B型肝炎病毒感染之新穎6,7-二氫苯并[a]喹嗪-2-酮衍生物
本發明係關於可用於哺乳動物中之療法及/或預防之有機化合物，且具體而言係關於可用於治療HBV感染之HBsAg(HBV表面抗原)抑制劑。
本發明係關於具有醫藥活性之新穎6,7-二氫苯并[a]喹嗪-2-酮衍生物、其製造、含有其之醫藥組合物及其作為藥劑之潛在用途。
本發明係關於式(I)化合物
其中R1至R6、W及X係如下文所闡述，或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物。
B型肝炎病毒(HBV)係有包膜之部分雙鏈DNA病毒。緊實的3.2kb HBV基因組係由編碼核心、聚合酶(Pol)、包膜及X-蛋白之四個重疊開放閱讀框(ORF)組成。Pol ORF最長且包膜ORF位於其內，而X ORF及核心ORF與Pol ORF重疊。HBV之生命週期具有兩個主要事件：1)自鬆弛環狀(RC DNA)產生閉合環狀DNA(cccDNA)，及2)反轉錄前基因組RNA(pgRNA)以產生RC DNA。在感染宿主細胞之前，HBV基因組以RC DNA形式存在於病毒體內。已確定HBV病毒體能夠藉由非特異性結合至存在於人類肝細胞表面上之帶負電荷之蛋白多糖(Schulze,A.、P.Gripon及S.Urban.Hepatology,46,(2007),1759-68)且經由HBV表面抗原(HBsAg)特異性結合至肝細胞牛磺膽酸鈉共運輸多肽(NTCP)受體(Yan,H.等人，J Virol,87,(2013),7977-91)進入宿主細胞中。一旦病毒體進入細胞，病毒核心及殼體化RC DNA即藉由宿主因子、經由核定位信號、經由Impβ/Impα核運輸受體運輸至核中。在核內，宿主DNA修復酶將RC DNA轉化成cccDNA。cccDNA用作所有病毒mRNA之模板，且因此其負責HBV持久存在於受感染個體中。自cccDNA產生之轉錄本分為兩個類別：前基因組RNA(pgRNA)及亞基因組RNA。亞基因組轉錄本編碼三種包膜(L、M及S)及X蛋白，且pgRNA編碼前核心、核心及Pol蛋白(Quasdorff,M.及U.Protzer.J Viral Hepat,17,(2010),527-36)。抑制HBV基因表現或HBV RNA合成可抑制HBV病毒複製及抗原產生(Mao,R.等人，PLoS Pathog,9,(2013),e1003494；Mao,R.等人，J Virol,85,(2011),1048-57)。例如，顯示IFN-α藉由減少來自HBV共價閉合環狀DNA(cccDNA)袖珍染色體之pgRNA及亞基因組RNA之轉錄來抑制HBV複製及病毒HBsAg產生。(Belloni等人，J Clin Invest,122,(2012),529-37；Mao,R.等人，J Virol,85,(2011),1048-57)。所有HBV病毒mRNA皆加帽且經多腺苷酸化，且然後輸出至細胞質用於轉譯。在細胞質中，起始新病毒體之組裝且初生pgRNA經病毒Pol封裝以使得可開始經由單鏈DNA中間體將pgRNA反轉錄成RC DNA。含有RC DNA之成熟核衣殼經細胞脂質及病毒L、M及S蛋白包被，且然後藉由在細胞內膜出芽釋放感染性HBV 粒子(Locarnini,S.Semin Liver Dis,(2005),25增刊1,9-19)。有趣的是，亦產生數量遠多於感染性病毒體之非感染性粒子。該等空包膜粒子(L、M及S)稱為亞病毒粒子。重要的是，由於亞病毒粒子共用與感染性粒子相同之包膜蛋白，故推測其用作宿主免疫系統之誘餌且已用於HBV疫苗。S、M及L包膜蛋白自含有三個不同起始密碼子之單一ORF表現。所有三種蛋白質在其C末端共用226aa序列(S結構域)。M及L具有額外前S結構域，分別為前S2以及前S2及前S1。然而，S結構域具有HBsAg表位(Lambert,C.及R.Prange.Virol J,(2007),4,45)。
病毒感染之控制需要嚴密監視宿主先天免疫系統，宿主先天免疫系統可在感染後幾分鐘至數小時內發生反應來影響病毒之初始生長並限制慢性及持久性感染之發展。儘管業內存在基於IFN及核苷類似物之可用當前治療，但B型肝炎病毒(HBV)感染仍係全球性涉及估計3億5千萬具有較高肝硬化及肝細胞癌風險之慢性帶原者之主要健康問題。
肝細胞及/或肝內免疫細胞因應HBV感染而分泌抗病毒細胞介素在受感染肝之病毒清除方面起關鍵作用。然而，因病毒會採取各式各樣的逃逸策略來抵抗宿主細胞識別系統及後續抗病毒反應，故慢性感染患者僅呈現出微弱的免疫反應。
許多觀察顯示，若干HBV病毒蛋白可藉由干擾病毒識別信號傳導系統且隨後干擾素(IFN)抗病毒活性來抵抗初始宿主細胞反應。在該等病毒蛋白中，過量分泌HBV空亞病毒粒子(SVP、HBsAg)可參與維持在慢性感染患者(CHB)中所觀察到之免疫耐受狀態。持久暴露於HBsAg及其他病毒抗原可導致HBV特異性T細胞缺失或進行性功能損害(Kondo等人，Journal of Immunology(1993),150,4659-4671；Kondo等人，Journal of Medical Virology(2004),74,425-433；Fisicaro等人，Gastroenterology,(2010),138,682-93)。另外，已報導 HBsAg藉由直接相互作用阻抑免疫細胞(例如單核球、樹突細胞(DC)及天然殺手(NK)細胞)之功能(Op den Brouw等人，Immunology,(2009b),126,280-9；Woltman等人，PLoS One,(2011),6,e15324；Shi等人，J Viral Hepat.(2012),19,e26-33；Kondo等人，ISRN Gasteroenterology,(2013),Article ID 935295)。
HBsAg量化係慢性B型肝炎中之預後及治療反應之顯著生物標記。然而，在慢性感染患者中極少觀察到HBsAg損失及血清轉化之達成，但仍係療法之最終目標。當前療法(例如核苷類似物)在於抑制HBV DNA合成之分子而非針對減少HBsAg含量。即使使用延長療法，核苷類似物已展示與通常所觀察到之HBsAg清除速率相當之HBsAg清除速率(介於-1%-2%之間)(Janssen等人，Lancet,(2005),365,123-9；Marcellin等人，N.Engl.J.Med.,(2004),351,1206-17；Buster等人，Hepatology,(2007),46,388-94)。因此，靶向CHB患者之HBsAg以及HBV DNA含量可顯著改良CHB患者免疫再活化及緩解(Wieland,S.F.及F.V.Chisari.J Virol,(2005),79,9369-80；Kumar等人，J Virol,(2011),85,987-95；Woltman等人，PLoS One,(2011),6,e15324；Op den Brouw等人，Immunology,(2009b),126,280-9)。
本發明係關於新穎式(I)化合物
其中R1、R2、R3及R4獨立地選自氫、鹵素、C1-6烷基、二C1-6烷基胺基、氰基、含N之單環雜環烷基及OR7，其中 R7係氫；C1-6烷基；或經以下基團取代一或多次之C1-6烷基：氟、C3-7環烷基、苯基、羥基、胺基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺醯基、二C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基羰基胺基、單環雜環烷基、吡唑基或咪唑基；R5 係氫或C1-6烷基；R6 係氫、C1-6烷基、苯基-CxH2x-、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺醯基、苯甲醯基或單環雜環烷基，其中x係1-6；W 係鍵、CyH2yC(R8)(R9)CzH2z或CyH2yCH(R8)CH(R9)CzH2z，其中R8及R9獨立地選自氫、氟、羥基及C1-6烷基，y係0-6；z係0-6；X係鍵；O；S；S(O)2；或NR10，其中R10係氫、C1-6烷基；或R6及R10與其所附接之氮一起形成單環雜環烷基；前提係當X係鍵時，R6不為氫、C1-6烷基或苯基-CxH2x-；或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物。
本發明亦係關於其製造、基於本發明化合物之藥劑及其產生以及式(I)化合物作為HBsAg抑制劑之用途。因此，式(I)化合物可用於治療或預防HBV感染。
除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有與熟習本發明所屬領域技術者通常所理解之含義相同的含義。另外，陳述下列定義來說明並定義用於闡述本發明之各種術語之含義及範疇。
定義
如本文所用術語「C1-6烷基」單獨或以組合表示含有1至6個、尤其1至4個碳原子之飽和、直鏈或具支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、1-丁基、2-丁基、第三丁基及諸如此類。具體「C1-6烷基」係甲基、乙基、異丙基及第三丁基。
術語「CxH2x」單獨或以組合表示含有1至6個、尤其1至4個碳原子之飽和、直鏈或具支鏈烷基。
術語「C1-6烷氧基」單獨或以組合表示基團C1-6烷基-O-，其中「C1-6烷基」係如上文所定義；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、2-丁氧基、第三丁氧基及諸如此類。具體「C1-6烷氧基」係甲氧基及乙氧基，且更具體而言甲氧基。
術語「C3-7環烷基」單獨或以組合係指含有3至7個碳原子、尤其3至6碳原子之飽和碳環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及諸如此類。具體「C3-7環烷基」係環丙基、環戊基及環己基。
術語「單環雜環烷基」係指4至7個環原子之單環系統，其包含1個、2個或3個選自N、O及S之環雜原子，其餘環原子為碳。單環雜環烷基之實例係氮丙啶基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、六氫吡啶基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、六氫吡嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、1,1-二側氧基-硫嗎啉-4-基、氮雜環庚基、二氮雜環庚基、高六氫吡嗪基或氧氮雜環庚基。具體「單環雜環烷基」係吡咯啶基、2-側氧基-吡咯啶基及四氫吡喃基，且更具體而言吡咯啶-1-基、2-側氧基-吡咯啶-1-基及四氫吡喃-4-基。
術語「含N之單環雜環烷基」係指其中至少一個雜原子為N之單環雜環烷基。含N之單環雜環烷基之實例係氮雜環丁基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、氮雜環庚基、二氮雜環庚基、高六氫吡嗪 基或氧氮雜環庚基。具體「含N之單環雜環烷基」係吡咯啶基、2-側氧基-吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基及嗎啉基，且更具體而言吡咯啶-1-基及2-側氧基-吡咯啶-1-基。
術語「胺基」單獨或以組合係指一級(-NH2)、二級(-NH-)或三級胺基()。
術語「鹵素」意指氟、氯、溴或碘。鹵素具體而言係氟或氯。
術語「羥基」單獨或以組合係指基團OH。
術語「磺醯基」單獨或以組合係指基團SO2。
術語「C1-6烷基羰基」係指基團C1-6烷基-C(O)-，其中「C1-6烷基」係如上文所定義。
術語「C1-6烷基硫基」係指基團C1-6烷基-S-，其中「C1-6烷基」係如上文所定義。
術語「C1-6烷基磺醯基」係指基團C1-6烷基-S(O)2-，其中「C1-6烷基」係如上文所定義。
術語「鏡像異構物」表示化合物之鏡像彼此不可疊合之兩種立體異構物。
本發明化合物可以其醫藥上可接受之鹽形式存在。術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留式(I)化合物之生物有效性及性質且自適宜無毒有機或無機酸或有機或無機鹼形成之習用酸加成鹽或鹼加成鹽。酸加成鹽包括例如源自諸如以下等無機酸之彼等：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磺胺酸、磷酸及硝酸；及源自諸如以下等有機酸之彼等：對甲苯磺酸、柳酸、甲烷磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸及諸如此類。鹼加成鹽包括源自銨、鉀、鈉及四級氫氧化銨(例如四甲基氫氧化銨)之彼等。將醫藥化合物化學修飾成鹽係醫藥化學家所熟知獲得化合物之經改良物理及化學穩定性、吸濕性、流動 性及溶解性之技術。其闡述於例如Bastin R.J.等人，Organic Process Research & Development 2000,4,427-435；或Ansel,H.等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第6版(1995)，第196頁及第1456-1457頁中。尤其係式(I)化合物之鈉鹽。
術語「治療有效量」表示本發明之化合物或分子在投與個體時(i)治療或預防具體疾病、病況或病症，(ii)減弱、改善或消除具體疾病、病況或病症之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文所述之具體疾病、病況或病症之一或多種症狀之發作的量。治療有效量將端視化合物、所治療之疾病狀態、所治療疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、投與途徑及形式、主治醫師或獸醫從業人員之判斷及其他因素而變化。
術語「醫藥組合物」表示欲投與有需要之哺乳動物(例如人類)之包含治療有效量之活性醫藥成份以及醫藥上可接受之賦形劑之混合物或溶液。
含有一或若干個手性中心之通式(I)化合物可以外消旋物、非鏡像異構混合物或光學活性單一異構物形式存在。外消旋物可根據已知方法分離成多種鏡像異構物。具體而言，可藉由結晶分離之非鏡像異構鹽係藉由與光學活性酸(例如D-酒石酸或L-酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸、乳酸或樟腦磺酸)反應自外消旋混合物形成。
HBsAg之抑制劑
本發明係關於(i)式(I)化合物：
其中 R1、R2、R3及R4獨立地選自氫、鹵素、C1-6烷基、二C1-6烷基胺基、氰基、含N之單環雜環烷基及OR7，其中R7係氫；C1-6烷基；或經以下基團取代一或多次之C1-6烷基：氟、C3-7環烷基、苯基、羥基、胺基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺醯基、二C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基羰基胺基、單環雜環烷基、吡唑基或咪唑基；R5 係氫或C1-6烷基；R6 係氫、C1-6烷基、苯基-CxH2x-、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺醯基、苯甲醯基或單環雜環烷基，其中x係1-6；W 係鍵、CyH2yC(R8)(R9)CzH2z或CyH2yCH(R8)CH(R9)CzH2z，其中R8及R9獨立地選自氫、氟、羥基及C1-6烷基，y係0-6；z係0-6；X係鍵；O；S；S(O)2；或NR10，其中R10係氫、C1-6烷基；或R6及R10與其所附接之氮一起形成單環雜環烷基；前提係當X係鍵時，R6不為氫、C1-6烷基或苯基-CxH2x-；或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物。
本發明之另一實施例係(ii)式(I)化合物，其中R1、R2、R3及R4獨立地選自氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苄基氧基、三氟甲基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基乙氧基、環丙基甲氧基、羥基丙氧基、羥基二甲基丙氧基、羥基己氧基、(甲基吡咯啶基)乙氧基、胺基己氧基、二甲基胺基-丙氧基、(第三丁氧基羰基胺基)己氧基、甲基硫基丙氧基、甲基磺醯基丙氧基、吡咯啶基丙氧基、(2-側氧基-吡咯啶基)丙氧基、吡唑基丙氧基、咪唑基丙氧基、嗎啉基-丙氧基、二甲基胺基、氰基或吡咯啶 基；R5 係氫；R6 係氫、甲基、苄基、乙醯基、甲基磺醯基、苯甲醯基、吡咯啶-1-基、2-側氧基-吡咯啶基或四氫吡喃基；W 係鍵、CH2、C(CH3)2或C(CH3)2CH2；X係鍵；O；S；S(O)2；或NR10，其中R10係氫、甲基；或R6及R10與其所附接之氮一起形成吡咯啶基或2-側氧基-吡咯啶基；或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物。
本發明之另一實施例係(iii)式(I)化合物，其中R1 係氫；R2 係鹵素或C1-6烷氧基；R3 係氰基、C1-6烷基、吡咯啶基或OR7，其中R7係C1-6烷基；或經以下基團取代一或多次之C1-6烷基：氟、羥基、胺基、C3-7環烷基、苯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺醯基、嗎啉基、2-側氧基-吡咯啶基、吡咯啶基、二C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基羰基胺基、吡唑基或C1-6烷基吡咯啶基；R4 係氫；R5 係氫；R6 係氫、C1-6烷基、苯基-CxH2x、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺醯基、苯甲醯基或四氫吡喃基，其中x係1-6；W 係鍵、C(R8)(R9)CzH2z，其中R8及R9獨立地選自氫及C1-6烷基，z係0-6；X係鍵；O；S；S(O)2；或NR10，其中R10係氫、C1-6烷基； 或R6及R10與其所附接之氮一起形成吡咯啶基或2-側氧基-吡咯啶基；或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物。
本發明之另一實施例係(iv)式(I)化合物，其中R1 係氫；R2 係氯、甲氧基或乙氧基；R3 係氰基、乙基、吡咯啶基、甲氧基、乙氧基、苄基氧基、三氟甲基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基乙氧基、環丙基甲氧基、羥基丙氧基、羥基-二甲基丙氧基、羥基己氧基、(甲基吡咯啶基)乙氧基、胺基己氧基、二甲基胺基丙氧基、嗎啉基丙氧基、吡咯啶基丙氧基、(2-側氧基-吡咯啶基)丙氧基、(第三丁氧基羰基胺基)己氧基、甲基硫基丙氧基、甲基磺醯基丙氧基或吡唑基丙氧基；R4 係氫；R5 係氫；R6 係氫、甲基、苄基、乙醯基、甲基磺醯基、苯甲醯基或四氫吡喃基；W 係鍵、CH2、C(CH3)2或C(CH3)2CH2；X係鍵；O；S；S(O)2；或NR10，其中R10係氫、甲基；或R6及R10與其所附接之氮一起形成吡咯啶基或2-側氧基-吡咯啶基；或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物。
本發明之另一實施例係(v)式(IA)化合物，其中
R1 係氫；R2 係鹵素或C1-6烷氧基；R3 係氰基、C1-6烷基、吡咯啶基或OR7，其中R7係C1-6烷基；或經以下基團取代一或多次之C1-6烷基：氟、羥基、胺基、C3-7環烷基、苯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺醯基、嗎啉基、2-側氧基-吡咯啶基、吡咯啶基、二C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基羰基胺基、C1-6烷基吡咯啶基或吡唑基；R4 係氫；R5 係氫；R6 係氫、C1-6烷基、苯基-CxH2x或C1-6烷基羰基，其中x係1-6；W 係C(R8)(R9)CzH2z，其中R8及R9獨立地選自氫及C1-6烷基，z係0-6；或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物。
本發明之另一實施例係(vi)式(IA)化合物，其中R1 係氫；R2 係氯、甲氧基或乙氧基；R3 係氰基、乙基、吡咯啶基、甲氧基、乙氧基、苄基氧基、三氟甲基甲氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基乙氧基、環丙基甲氧基、羥基丙氧基、羥基二甲基丙氧基、羥基己氧基、(甲基吡咯啶基)乙氧 基、胺基己氧基、二甲基胺基-丙氧基、嗎啉基丙氧基、吡咯啶基丙氧基、(2-側氧基-吡咯啶基)丙氧基、(第三丁氧基羰基胺基)己氧基、甲基硫基丙氧基、甲基磺醯基丙氧基或吡唑基丙氧基；R4 係氫；R5 係氫；R6 係氫、甲基、苄基或乙醯基；W 係CH2、C(CH3)2或C(CH3)2CH2；或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物。
本發明之另一實施例係(vii)式(I)化合物，其中R1、R2、R3及R4獨立地選自氫、鹵素、C1-6烷基、二C1-6烷基胺基、氰基、含N之單環雜環烷基及OR7，其中R7係氫；C1-6烷基；或經以下基團取代一或多次之C1-6烷基：氟、C3-7環烷基、苯基、羥基、胺基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺醯基、二C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基羰基胺基、單環雜環烷基或咪唑基；R5 係氫或C1-6烷基；R6 係氫、C1-6烷基、苯基-CxH2x-、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺醯基、苯甲醯基或單環雜環烷基，其中x係1-6；W 係鍵、CyH2yC(R8)(R9)CzH2z或CyH2yCH(R8)CH(R9)CzH2z，其中R8及R9獨立地選自氫、氟、羥基及C1-6烷基，y係0-6；z係0-6；X係鍵；O；S；S(O)2；或NR10，其中R10係氫、C1-6烷基；或R6及R10與其所附接之氮一起形成單環雜環烷基；前提係當X係鍵時，R6不為氫、C1-6烷基或苯基-CxH2x-； 或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物。
本發明之另一實施例係(viii)式(I)化合物，其中R1、R2、R3及R4獨立地選自氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苄基氧基、三氟甲基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基乙氧基、環丙基甲氧基、羥基丙氧基、羥基二甲基丙氧基、羥基己氧基、(甲基吡咯啶基)乙氧基、胺基己氧基、二甲基胺基-丙氧基、(第三丁氧基羰基胺基)己氧基、甲基硫基丙氧基、甲基磺醯基丙氧基、吡咯啶基丙氧基、(2-側氧基-吡咯啶基)丙氧基、咪唑基丙氧基、嗎啉基-丙氧基、二甲基胺基、氰基或吡咯啶基；R5 係氫；R6 係氫、甲基、苄基、乙醯基、甲基磺醯基、苯甲醯基、吡咯啶-1-基、2-側氧基-吡咯啶基或四氫吡喃基；W 係鍵、CH2、C(CH3)2或C(CH3)2CH2；X係鍵；O；S；S(O)2；或NR10，其中R10係氫、甲基；或R6及R10與其所附接之氮一起形成吡咯啶基或2-側氧基-吡咯啶基；前提係當X係鍵時，R6不為氫、C1-6烷基或苯基-CxH2x-；或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物。
本發明之另一實施例係ix)式(I)化合物，其中R1 係氫；R2 係鹵素或C1-6烷氧基；R3 係OR7，其中R7係C1-6烷基；或經以下基團取代一或多次之C1-6烷基：氟、羥基、胺基、C3-7環烷基、苯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺醯基、嗎啉基、2-側氧基-吡咯啶基、吡咯啶基、二C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基羰基胺基或C1-6烷基吡咯啶基； R4 係氫；R5 係氫；R6 係氫、C1-6烷基、苯基-CxH2x、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺醯基、苯甲醯基或四氫吡喃基，其中x係1-6；W 係鍵、C(R8)(R9)CzH2z，其中R8及R9獨立地選自氫及C1-6烷基，z係0-6；X係鍵；O；S；S(O)2；或NR10，其中R10係氫、C1-6烷基；或R6及R10與其所附接之氮一起形成吡咯啶基或2-側氧基-吡咯啶基；前提係當X係鍵時，R6不為氫、C1-6烷基或苯基-CxH2x-；或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物。
本發明之另一實施例係(x)式(I)化合物，其中R1 係氫；R2 係氯、甲氧基或乙氧基；R3 係甲氧基、乙氧基、苄基氧基、三氟甲基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基乙氧基、環丙基甲氧基、羥基丙氧基、羥基-二甲基丙氧基、羥基己氧基、(甲基吡咯啶基)乙氧基、胺基己氧基、二甲基胺基丙氧基、嗎啉基丙氧基、吡咯啶基丙氧基、(2-側氧基-吡咯啶基)丙氧基、(第三丁氧基羰基胺基)己氧基、甲基硫基丙氧基、甲基磺醯基丙氧基；R4 係氫；R5 係氫；R6 係氫、甲基、苄基、乙醯基、甲基磺醯基、苯甲醯基或四氫吡喃基； W 係鍵、CH2、C(CH3)2或C(CH3)2CH2；X係鍵；O；S；S(O)2；或NR10，其中R10係氫、甲基；或R6及R10與其所附接之氮一起形成吡咯啶基或2-側氧基-吡咯啶基；前提係當X係鍵時，R6不為氫、甲基或苄基；或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物。
本發明之另一實施例係(xi)式(IA)化合物，其中，
R1 係氫；R2 係鹵素或C1-6烷氧基；R3 係OR7，其中R7係C1-6烷基；或經以下基團取代一或多次之C1-6烷基：氟、羥基、胺基、C3-7環烷基、苯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺醯基、嗎啉基、2-側氧基-吡咯啶基、吡咯啶基、二C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基羰基胺基或C1-6烷基吡咯啶基；R4 係氫；R5 係氫；R6 係氫、C1-6烷基、苯基-CxH2x或C1-6烷基羰基，其中x係1-6；W 係C(R8)(R9)CzH2z，其中R8及R9獨立地選自氫及C1-6烷基，z係0-6； 或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物。
本發明之另一實施例係(xii)式(IA)化合物，其中，R1 係氫；R2 係氯、甲氧基或乙氧基；R3 係甲氧基、乙氧基、苄基氧基、三氟甲基甲氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基乙氧基、環丙基甲氧基、羥基丙氧基、羥基二甲基丙氧基、羥基己氧基、(甲基吡咯啶基)乙氧基、胺基己氧基、二甲基胺基-丙氧基、嗎啉基丙氧基、吡咯啶基丙氧基、(2-側氧基-吡咯啶基)丙氧基、(第三丁氧基羰基胺基)己氧基、甲基硫基丙氧基、甲基磺醯基丙氧基；R4 係氫；R5 係氫；R6 係氫、甲基、苄基或乙醯基；W 係CH2、C(CH3)2或C(CH3)2CH2；或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物。
本發明之另一實施例係(xiii)式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中R1 係氫；R2 係鹵素或C1-6烷氧基；R3 係OR7，其中R7係C1-6烷基；或經以下基團取代一或多次之C1-6烷基：氟、羥基、胺基、C3-7環烷基、苯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、嗎啉基或C1-6烷氧基羰基胺基；R4 係氫；R5 係氫；R6 係氫或C1-6烷基； W 係C(R8)(R9)CzH2z，其中R8及R9獨立地選自氫及C1-6烷基，z係0-6；X係O。
本發明之另一實施例係(xiv)式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中R1 係氫；R2 係氯或甲氧基；R3 係甲氧基、苄基氧基、三氟甲基甲氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基乙氧基、環丙基甲氧基、羥基丙氧基、羥基二甲基丙氧基、胺基己氧基、嗎啉基丙氧基、(第三丁氧基羰基胺基)己氧基或甲基硫基丙氧基；R4 係氫；R5 係氫；R6 係氫或甲基；W 係C(CH3)2CH2；X係O。
本發明之另一實施例係(xv)式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中R2係鹵素或C1-6烷氧基。
本發明之另一實施例係(xvi)式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中R2係甲氧基或氯。
本發明之另一實施例係(xvii)式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中R3係C1-6烷氧基C1-6烷氧基。
本發明之另一實施例係(xviii)式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中R3係甲氧基丙氧基。
本發明之另一實施例係(xix)式(I)化合物或其醫藥上可接受之 鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中R6係氫或C1-6烷基。
本發明之另一實施例係(xx)式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中R6係甲基。
本發明之另一實施例係(xxi)式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中W係C(CH3)2CH2。
本發明之另一實施例係(xxii)式(I)化合物，其中R1 係氫；R2 係氯或甲氧基；R3 係甲氧基、苄基氧基、三氟甲基甲氧基、3-甲氧基丙氧基、2-乙氧基乙氧基、環丙基甲氧基、3-羥基丙氧基、3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基、6-胺基己氧基、3-嗎啉基-丙氧基、(第三丁氧基羰基胺基)己氧基或3-甲基硫基丙氧基；R4 係氫；R5 係氫；R6 係氫或甲基；W 係C(CH3)2CH2；X係O；或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物。
本發明之具體式(I)化合物係下列化合物：9-苄基氧基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9,10-二甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-嗎啉基丙氧基)-2- 側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9-(6-羥基己氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9-(3-羥基丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9-(2-乙氧基乙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9-(環丙基甲氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲基硫基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-[3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙氧基]-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9-[6-(第三丁氧基羰基胺基)己氧基]-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲基磺醯基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9-(6-胺基己氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-[2-(1-甲基吡咯啶-2- 基)乙氧基]-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-甲氧基-6-(甲氧基甲基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；(+)-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；(-)-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；6-(2-苄基氧基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；6-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；(+)-6-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；(-)-6-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；(+)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；(-)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；(+)-10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2- 側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；(-)-10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9,10-二乙氧基-6-(羥基甲基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；6-(乙醯氧基甲基)-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-(3-吡唑-1-基丙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9-乙基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-吡咯啶-1-基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9-氰基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物。
更具體而言，本發明係關於下列式(I)化合物：9-苄基氧基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9,10-二甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-嗎啉基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9-(3-羥基丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側 氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9-(2-乙氧基乙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9-(環丙基甲氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲基硫基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9-[6-(第三丁氧基羰基胺基)己氧基]-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9-(6-胺基己氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；6-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；(+)-6-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；(+)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；(+)-10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物。
本發明之另一實施例係(xxiii)式(I)化合物，其中R1 係氫；R2 係鹵素或C1-6烷氧基；R3 係C1-6烷氧基或C1-6烷氧基C1-6烷氧基；R4 係氫；R5 係氫；R6 係氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺醯基、苯甲醯基或四氫吡喃基；W 係鍵、C(R8)(R9)CzH2z，其中R8及R9獨立地選自氫及C1-6烷基，z係0-6；X係鍵；S；S(O)2；或NR10，其中R10係氫、C1-6烷基；或R6及R10與其所附接之氮一起形成吡咯啶基或2-側氧基-吡咯啶基；或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物。
本發明之另一實施例係(xxiv)式(I)化合物，其中R1 係氫；R2 係氯或乙氧基；R3 係乙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基；R4 係氫；R5 係氫；R6 係氫、甲基、乙醯基、甲基磺醯基、苯甲醯基或四氫吡喃基；W 係鍵或CH2；X係鍵；S；S(O)2；或NR10，其中R10係氫、甲基；或R6及R10與其所附接之氮一起形成吡咯啶基或2-側氧基-吡咯啶 基；或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物。
本發明之具體式(I)化合物係下列化合物：10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6-四氫吡喃-4-基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-氯-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基硫基甲基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-氯-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基磺醯基甲基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；6-(胺基甲基)-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9,10-二乙氧基-6-(甲烷磺醯胺基甲基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；6-(苯甲醯胺基甲基)-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9,10-二乙氧基-2-側氧基-6-[(2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基]-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；6-[[乙醯基(甲基)胺基]甲基]-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9,10-二乙氧基-2-側氧基-6-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；6-[(二甲基胺基)甲基]-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物。
應瞭解，本發明中通式(I)之化合物可在官能基上衍生化以提供能夠在活體內轉化回母體化合物之衍生物。能夠在活體內產生通式(I) 之母體化合物之生理學上可接受且代謝不穩定之衍生物亦在本發明範疇內。
合成
本發明化合物可藉由任何習用方式來製備。用於合成該等化合物之適宜製程以及其起始材料提供於以下方案及實例中。除非另外指明，否則所有取代基(具體而言R1至R6、R10、W及X)係如上文所定義。另外且除非另有明確說明，否則所有反應、反應條件、縮寫及符號皆具有熟習有機化學技術者所熟知之含義。
中間體之一般合成途徑(方案1)
可根據方案1來製備中間體。
藉由方法1)，II與III之偶合反應提供IV。該反應可在Pd觸媒(例如Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2)、配體(例如Xantphos)及適宜 鹼(例如第三-BuONa、Na2CO3或Cs2CO3)存在下，在適宜溶劑(例如THF、甲苯或1,4-二噁烷)中，在介於室溫與及130℃之間之溫度下實施。IV之還原性胺化提供化合物V。
藉由方法2)，在乙酸銨或二甲胺鹽酸鹽存在下，使化合物VI與硝基烷烴反應，提供VII，在Pd/C存在下藉由LiAlH4還原VII或使其經歷氫化以獲得V-1。
藉由方法3)，II與2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷之偶合反應提供VIII。該反應可在Pd觸媒(例如Pd(PPh3)4)及適宜鹼(例如CsF及Cs2CO3)存在下，在適宜溶劑(例如THF中)，在介於室溫與100℃之間之溫度下實施。然後在室溫下在PTAB存在下在適宜溶劑(例如乙腈)中，用[氯(對甲苯基磺醯基)胺基]鈉處理VIII以獲得IX。在NaOH存在下在適宜溶劑(例如THF/H2O)中，使化合物IX與S-C1-6烷基異硫脲反應以提供X。在介於50℃與100℃之間之溫度下在甲醇中加熱X與鎂後，獲得化合物V-2。
藉由方法4)，藉由Boc基團保護化合物V-3之胺基以獲得V-4。然後在DEAD及PPh3存在下在溶劑(例如THF)中在介於-10℃與80℃之間之溫度下，使化合物V-4與酞醯亞胺反應以獲得V-5，藉由用HCl/二噁烷、HCl/EtOAc或TFA處理對其進行去保護以獲得V-6。
化合物I、Ia、Ib、Ic及Id之一般合成途徑(方案2)
可根據方案2來製備式I、Ia、Ib、Ic及Id之化合物。在溶劑(例如乙醇或二噁烷)中加熱化合物V與甲酸乙酯或甲酸，提供化合物XI。在適宜溶劑(例如乙腈或DCM)中在介於室溫與100℃之間之溫度下，用POCl3處理化合物XI以獲得化合物XII。使化合物XII與2-(二甲基胺基亞甲基)-3-側氧基-丁酸C1-6烷基酯反應在溶劑(例如DMSO、DMF)中，或與2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸C1-6烷基酯在溶劑(例如乙醇)中反應，以獲得化合物XIII。藉由對四氯苯醌將XIII脫氫後，獲 得化合物XIV。在適宜溶劑(例如THF/H2O、EtOH/H2O或MeOH/H2O)中藉由氫氧化鋰或氫氧化鈉水解XIV提供化合物I。可藉由製備型HPLC及手性HPLC分離化合物I以獲得化合物Ia、Ib、Ic及Id。
化合物I-1之一般合成途徑(方案3)
Q1係鹵素、-O-S(O)2CH3或-O-S(O)2-(4-CH3-Ph)。
可根據方案3來製備式I-1化合物。在Pd/C存在下在溶劑(例如乙醇、THF、甲醇)中，藉由氫化實施化合物XIV-1之去苄基化以提供XIV-2。然後在鹼(例如K2CO3)存在下在溶劑(例如丙酮或DMF)中，使XIV-2與鹵化物、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽反應以獲得XIV-3。在適宜溶劑(例如THF/H2O、EtOH/H2O或MeOH/H2O)中藉由氫氧化鋰或氫氧化鈉水解XIV提供I-1。
化合物I-2之一般合成途徑(方案4)
Q2係鹵素、-O-S(O)2CH3或-O-S(O)2-(4-CH3-Ph)；Q3係鹵素、-O-S(O)2CH3或-O-S(O)2-(4-CH3-Ph)。
可根據方案4來製備式I-2化合物。在溶劑(例如乙醇)中在介於室溫與100℃之間之溫度下，使化合物XIV-4與肼反應以獲得XIV-5。使化合物XIV-5與鹵化物、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、酸、醯氯反應以獲得XIV-6。在適宜溶劑(例如THF/H2O、EtOH/H2O或MeOH/H2O)中，藉由氫氧化鋰或氫氧化鈉水解XIV-6提供化合物I-2。
本發明亦係關於製備式(I)化合物之製程，其包含(a)使式(A)化合物
在鹼存在下水解；(b)使式(B)化合物
在鹼存在下水解；或(c)使式(C)化合物
在鹼存在下水解；其中鹼可為例如氫氧化鋰或氫氧化鈉。除非另外指明，否則R1至R6、R10、W及X定義於上文中。
式(I)化合物當根據上述製程製造時，亦為本發明之目標。
醫藥組合物及投與
本發明亦係關於式(I)化合物用作治療活性物質。
另一實施例提供含有本發明化合物及治療惰性載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物或藥劑，以及使用本發明化合物製備該等組合物及藥劑之方法。在一個實例中，式(I)化合物可藉由在環境溫度下在適當pH下及以期望純度將生理上可接受之載劑(即在所用劑量及濃度下對接受者無毒之載劑)混合成蓋侖(galenical)投與形式來調配。調配物之pH主要取決於化合物之具體用途及濃度，但較佳介於約3至約8之任一處範圍內。在一個實例中，於pH 5下將式(I)化合物調配於乙酸鹽緩衝液中。在另一實施例中，式(I)化合物係無菌的。化合物可以例如固體或非晶型組合物形式、以凍乾調配物形式或以水溶液形式儲存。
組合物係以與良好醫療實踐一致之方式調配、投用及投與。在此上下文中需考慮之因素包括所治療之具體病症、所治療之具體哺乳 動物、個體患者之臨床病況、病因、藥劑之遞送位點、投與方法、投與時間表及從業醫師所知之其他因素。欲投與化合物之「有效量」受該等考慮因素管控，且係抑制HBsAg所需之最小量。舉例而言，該量可低於對正常細胞或哺乳動物整體有毒之量。
在一個實例中，非經腸投與之每劑量本發明化合物之醫藥有效量將介於約0.01mg/kg至100mg/kg、另一選擇為約0.01mg/kg至100mg/kg患者體重/天範圍內，其中所用化合物之典型初始範圍為0.3mg/kg/天至15mg/kg/天。在另一實施例中，經口單位劑型(例如錠劑及膠囊)較佳含有約0.1mg至約1000mg本發明化合物。
本發明化合物可藉由任何適宜方式來投與，包括經口、局部(包括經頰及舌下)、經直腸、經陰道、經真皮、非經腸、皮下、腹膜內、肺內、真皮內、鞘內及硬膜外及鼻內以及(若期望用於局部治療)病灶內投與。非經腸輸注包括肌內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投與。
本發明化合物可以任何便利投與形式投與，例如錠劑、粉劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳液、貼劑等。該等組合物可含有醫藥製劑中之習用組份，例如稀釋劑、載劑、pH改良劑、甜味劑、膨脹劑及其他活性劑。
典型調配物係藉由將本發明化合物與載劑或賦形劑混合來製備。適宜載劑及賦形劑已為彼等熟習此項技術者所熟知且詳細闡述於例如以下文獻中：Ansel,Howard C.等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人，Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2000；及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。調 配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、助流劑、處理助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、矯味劑、稀釋劑及其他已知添加劑以提供藥物(即本發明化合物或其醫藥組合物)之較佳外觀或有助於醫藥產品(即醫藥)製造。
適宜經口劑型之實例係含有與約0mg至2000mg無水乳糖、約0mg至2000mg交聯羧甲纖維素鈉、約0mg至2000mg聚乙烯吡咯啶酮(PVP)K30及約0mg至2000mg硬脂酸鎂複合之約0.1mg至1000mg本發明化合物的錠劑。首先將粉末狀成份混合在一起，且然後與PVP溶液混合。可將所得組合物乾燥，製粒，與硬脂酸鎂混合並使用習用設備壓縮成錠劑形式。氣溶膠調配物之實例可藉由將本發明化合物(例如0.1mg至1000mg)溶解於適宜緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝液)中、(若需要)添加等張劑(例如鹽，例如氯化鈉)來製備。可使用例如0.2微米過濾器來過濾溶液以去除雜質及污染物。
因此，實施例包括包含式(I)化合物或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。在另一實施例中，其包括包含式(I)化合物或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之載劑或賦形劑之醫藥組合物。
以下實例A及B說明本發明之典型組合物，但僅充當代表性組合物。
實例A
式(I)化合物可以原本已知之方式用作製造以下組成之錠劑的活性成份：
實例B
式(I)化合物可以原本已知之方式用作製造以下組成之膠囊的活性成份：
適應症及治療方法
本發明化合物可抑制HBsAg產生或分泌並抑制HBV基因表現。因此，本發明化合物可用於治療或預防HBV感染。
本發明係關於式(I)化合物之用途，其用於抑制HBsAg產生或分泌。
本發明係關於式(I)化合物之用途，其用於抑制HBV基因表現。
本發明係關於式(I)化合物之用途，其用於治療或預防HBV感染。
本發明之目標係使用式(I)化合物來製備可用於治療或預防與HBV感染相關之疾病之藥劑。
本發明尤其係關於式(I)化合物之用途，其用於製備用來治療或預防HBV感染之藥劑。
另一實施例包括治療或預防HBV感染之方法，該方法包含投與有效量之式(I)化合物、其立體異構物、互變異構物、前藥、偶聯物或醫藥上可接受之鹽。
實例
藉由參照下列實例來更全面地理解本發明。然而，不應將其理解為對本發明範疇加以限制。
本文所用之縮寫如下：μL：微升
μm：微米
μM：微莫耳/升
(Boc)2O：二碳酸二-第三丁基酯
BSA：牛血清白蛋白
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯
DIPEA：N,N-二異丙基乙胺
DMAP：4-二甲基胺基吡啶
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DMF：二甲基甲醯胺
IC50：半最大抑制濃度
HATU：O-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
HMDS：六甲基二矽氮烷
LiBH4：硼氫化鋰
LC/MS：液相層析/質譜
LiHMDS：雙(三甲基矽基)醯胺鋰
M：莫耳濃度
MHz：兆赫
min：分鐘
mM：毫莫耳/升
Me3SiCl：氯三甲基矽烷
MS(ESI)：質譜(電噴霧電離)
NaBH3CN：氰基硼氫化鈉
nM：萘莫耳/升
NMR：核磁共振
obsd. 觀測值
rt：室溫
Pd/C：活性碳載鈀
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)鈀(0)
Pd(PPh3)2Cl2：雙(三苯基膦)氯化鈀(II)
Pd(dppf)Cl2：[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
PPh3：三苯基膦
PTAB：苯基三甲基三溴化銨
TFA：三氟乙酸
δ：化學位移
Xantphos：4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸
XPhos：2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯
Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2：[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物
一般實驗條件
藉由急驟層析使用以下儀器中之一者來純化中間體及最終化合物：i)Biotage SP1系統及Quad 12/25柱模組.ii)ISCO combi-急驟層析儀器。矽膠商標及孔徑：i)KP-SIL 60Å，粒徑：40-60μM；ii)CAS登記號：矽膠：63231-67-4，粒徑：47-60微米矽膠；iii)來自 Qingdao Haiyang Chemical Co.有限公司之ZCX，孔：200-300或300-400。
藉由反相管柱上之製備型HPLC使用X BridgeTM Perp C18(5μm,OBDTM 30×100mm)管柱或SunFireTM Perp C18(5μm,OBDTM 30×100mm)管柱來純化中間體及最終化合物。
使用Acquity Ultra Performance LC-3100質量檢測器或Acquity Ultra Performance LC-SQ檢測器來獲得LC/MS光譜。標準LC/MS條件如下(運行時間3分鐘)：酸性條件：A：H2O中之0.1%甲酸；B：乙腈中之0.1%甲酸；鹼性條件：A：H2O中之0.05% NH3．H2O；B：乙腈；中性條件：A：H2O；B：乙腈。
質譜(MS)：通常僅報告指示母體質量之離子，且除非另有說明，否則所引用之質量離子係正質量離子(M+H)+。
在Biotage Initiator Sixty或CEM Discover中實施微波輔助反應。
使用Bruker Avance 400MHz獲得NMR光譜。
在氬氣氛下實施涉及空氣敏感試劑之所有反應。除非另有說明，否則試劑係以自商業供應商接受之未經進一步純化之原樣使用。
製備實例 實例1：9-苄基氧基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步驟1：4-羥基-3,3-二甲基-丁-2-酮之製備
向3-甲基丁-2-酮(400g,4.64mol)於TFA(720mL)中之混合物中添加多聚甲醛(139.2g,4.64mol)。在80℃下將所得混合物攪拌7小時。向此混合物中添加NaHCO3水溶液(20L)且在25℃下將整個混合物攪拌12小時。將反應以400g規模平行實施三次。用DCM(7.5L)將合併之反應混合物萃取10次，且合併有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以獲得4-羥基-3,3-二甲基-丁-2-酮(1200g)。
步驟2：4-甲氧基-3,3-二甲基-丁-2-酮之製備
在40℃下，向4-羥基-3,3-二甲基-丁-2-酮(150g,1.3mol)及硫酸二甲酯(220g,1.75mol)之混合物中添加20N NaOH水溶液(88mL,1.75mol)。在40℃下將混合物攪拌16小時。將反應以150g規模平行實施8次。用水(8L)驟冷合併之混合物，且然後用甲基第三丁基醚(16L)萃取。用水(4L)將有機層洗滌10次，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得黃色油狀4-甲氧基-3,3-二甲基-丁-2-酮(543g)。
步驟3：2-苄基氧基-4-溴-1-甲氧基-苯之製備
向2L圓底燒瓶中裝填5-溴-2-甲氧基酚(40.6g,0.2mol,Accela)、苄基溴(39.3g,0.23mol)、K2CO3(55.2g,0.4mol)及乙腈(0.5L)。在80℃下將所得混合物攪拌10小時。冷卻至室溫後，過濾混合物且在減壓下濃縮濾液，以獲得白色固體狀2-苄基氧基-4-溴-1-甲氧基-苯(52g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟4：1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3,3-二甲基-丁-2-酮 之製備
向2-苄基氧基-4-溴-1-甲氧基-苯(14.6g,0.05mol)於1,4-二噁烷(150mL)中之溶液中添加4-甲氧基-3,3-二甲基-丁-2-酮(13g,0.1mol，自步驟2製備)、Pd(OAc)2(0.17g,0.75mmol)、Xantphos(0.87g,1.5mmol)及LiHMDS(1.3M於THF中，115mL,0.15mol,TCI)。在70℃下在氬氣氛下將所得混合物攪拌6小時。冷卻至室溫後，將懸浮液傾倒至冰水中且用2M鹽酸酸化至pH=3。用乙酸乙酯(300mL)將混合物萃取2次。用水(200mL)及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得紅色油狀1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3,3-二甲基-丁-2-酮(15g)。
步驟5：1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3,3-二甲基-丁-2-胺之製備
向1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3,3-二甲基-丁-2-酮(15g,45mmol)於甲醇(200mL)中之溶液中添加乙酸銨(34.5g,0.45mol)及氰基硼氫化鈉(5.6g,90mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌12小時。用水驟冷反應物，且然後向混合物中添加2.0M NaOH水溶液(200mL)。將所得混合物攪拌1小時，且用乙酸乙酯(300mL)萃取2次。用水(200mL)將合併之有機層洗滌2次且用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得黃色油狀1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3,3-二甲基-丁-2-胺(12g)，其未經純化即用於下一步驟中。
步驟6：N-[1-[(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)甲基]-3-甲氧基-2,2-二甲基 -丙基]甲醯胺之製備
將1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3,3-二甲基-丁-2-胺(9g,26mmol)及甲酸(3.6g,78mmol)於1,4-二噁烷(100mL)中之混合物回流22小時，且然後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(250ml)中。用水(100mL)將溶液洗滌2次且用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得N-[1-[(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)甲基]-3-甲氧基-2,2-二甲基-丙基]甲醯胺(8.9g)。
步驟7：6-苄基氧基-7-甲氧基-3-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-3,4-二氫異喹啉之製備
在0-5℃下，向N-[1-[(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)甲基]-3-甲氧基-2,2-二甲基-丙基]甲醯胺(8.9g,24mmol)於乙腈(100mL)中之溶液中逐滴添加POCl3(7.4g,48mmol,Sinopharm Chemical)。將所得混合物回流2小時。冷卻至室溫後，濃縮混合物。然後向殘餘物中添加乙酸乙酯(100mL)，隨後添加氨水以將水溶液之pH調節至約11。用乙酸乙酯(200mL)將混合物萃取2次，且濃縮合併之有機層，以獲得6-苄基氧基-7-甲氧基-3-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-3,4-二氫異喹啉(8g)。
步驟8：9-苄基氧基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
將6-苄基氧基-7-甲氧基-3-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-3,4-二氫異喹啉(8g,22.6mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(12.6g,67.8mmol,General Material有限公司)於乙醇(100mL)中之混合物回流過夜。濃縮混合物，以獲得深棕色油狀粗9-苄基氧基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(11g)，其未經純化即用於下一步驟中。
步驟9：9-苄基氧基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
將粗9-苄基氧基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(11g,22mmol)及對四氯苯醌(4.2g,16.5mmol,TCI)於DME(100mL)中之混合物回流2小時。冷卻至室溫後，利用抽吸過濾懸浮液。用冷DME洗滌濾餅且在真空下乾燥，以獲得黃色固體狀9-苄基氧基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(9.2g)
步驟10：9-苄基氧基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸之製備
在室溫下，向9-苄基氧基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(150mg,0.3mmol)於THF(10mL)及乙醇(2mL)中之溶液中添加2.0M LiOH水溶液(0.75mL)。將所得混合物攪拌4小時，且然後用2M鹽酸酸化至pH=1-2。用DCM(30mL)將混合物萃取2次。用水及鹽水洗滌將合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得9-苄基氧基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(5mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.57-8.61(m,1H),7.35-7.48(m,5H),7.15-7.19(m,1H),7.05-7.09(m,1H),6.72-6.77(m,1H),5.25(s,2H),4.48-4.53(m,1H),3.96(s,3H),3.39-3.42(m,1H),3.36(s,3H),3.00-3.07(m,1H),2.90(s,2H),0.94(s,3H),0.39(s,3H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：464。
實例2：9,10-二甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步驟1：9-羥基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
在氫氣球下，將9-苄基氧基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(9g,18.3mmol)及10%碳載鈀(200mg)於乙醇(100mL)中之混合物攪拌12小時。經由矽藻土過濾混合物且在減壓下濃縮濾液，以提供9-羥基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(4.9g)。
步驟2：9,10-二甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
向9-羥基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(160mg,0.4mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(110mg,0.8mmol)及碘甲烷(114mg,0.8mmol,Sinopharm Chemical)。在90℃下將所得混合物加熱6小時。冷卻至室溫後，將深棕色混合物傾倒至水(50mL)中。用DCM(50mL)將混合物萃取2次。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，以獲得粗9,10-二甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(150mg)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
步驟3：9,10-二甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸之製備
在室溫下，向9,10-二甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(150mg,0.36mmol)於THF(10mL)及乙醇(2mL)中之溶液中添加2.0M LiOH水溶液(0.9mL)。將所得混合物攪拌4小時，且然後用2M鹽酸酸化至pH=1-2。用DCM(30mL)將混合物萃取2次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮以獲得黃色固體，藉由製備型HPLC純化該黃色固體，以獲得9,10-二甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(20mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.59-8.65(m,1H),7.13-7.19(m,1H),7.05-7.10(m,1H),6.71-6.77(m,1H),4.53-4.59(m,1H),3.97(d,6H),3.42-3.51(m,1H),3.38(s,3H),3.09-3.18(m,1H),2.90-2.97(m,2H),1.01(s,3H),0.45(s,3H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：388。
實例3：10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步驟1：10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
向9-羥基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(160mg,0.4mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(110mg,0.8mmol)及2-碘-1,1,1-三氟乙烷(168mg,0.8mmol,Accela)。在90℃下將所得混合物加熱6小時。冷卻至室溫後，將深棕色混合物傾倒至水(50mL)中且用DCM(50mL)將水溶液萃取2次。合併有機層且用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，以獲得粗10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(175mg)，其未經純化即用於下一步驟中。
步驟2：10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸之製備
在室溫下，向10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(175mg,0.36mmol)於THF(10mL)及乙醇(2mL)中之溶液中添加2.0M LiOH水溶液(0.9mL)。將所得混合物攪拌4小時，且然後用2M鹽酸酸化至pH=1-2。用DCM(30mL)將混合物萃取2次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙 氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(8mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.62-8.65(m,1H),7.22-7.25(m,1H),7.09-7.13(m,1H),6.86-6.90(m,1H),4.46-4.58(m,3H),3.97(s,3H),3.40-3.47(m,1H),3.38(s,3H),3.09-3.17(m,1H),2.94(s,2H),1.00(s,3H),0.44(s,3H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：456。
實例4：10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-嗎啉基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步驟1：10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-嗎啉基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
向9-羥基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(160mg,0.4mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(165mg,1.2mmol)及4-(3-氯丙基)嗎啉鹽酸鹽(130mg,0.8mmol,Accela)。在90℃下將所得混合物加熱6小時。冷卻至室溫後，將深棕色混合物傾倒至水(50mL)中且用DCM(50mL)將水溶液萃取2次。合併有機層且用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，以獲得粗10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-嗎啉基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(190mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2：10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-嗎啉基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸之製備
在室溫下，向10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-嗎啉基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(190mg,0.36mmol)於THF(10mL)及乙醇(2mL)中之溶液中添加2.0M LiOH水溶液(0.9mL)。將所得混合物攪拌4小時，且然後用2M鹽酸酸化至pH=5-6。用DCM(30mL)將混合物萃取2次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮以獲得黃色固體，藉由製備型HPLC純化該黃色固體，以獲得10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-嗎啉基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(25mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.60(s,1H),7.15(s,1H),7.06(s,1H),6.72-6.81(m,1H),4.48-4.58(m,1H),4.12-4.26(m,2H),3.93(s,3H),3.79(br.s.,4H),3.40-3.48(m,1H),3.37(s,3H),3.07-3.16(m,1H),2.93(s,2H),2.66(br.s.,2H),2.60(br.s.,4H),2.13-2.21(m,2H),1.00(s,3H),0.44(s,3H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：501。
實例5：9-(6-羥基己氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步驟1：9-(6-羥基己氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2- 側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
向9-羥基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(160mg,0.4mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(110mg,0.8mmol)及6-溴己-1-醇(145mg,0.8mmol,Accela)。在90℃下將所得混合物加熱6小時。冷卻至室溫後，將深棕色混合物傾倒至水(50mL)中且用DCM(50mL)將水溶液萃取2次。合併有機層且用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，以獲得粗9-(6-羥基己氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(180mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2：9-(6-羥基己氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸之製備
在室溫下，向9-(6-羥基己氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(180mg,0.36mmol)於THF(10mL)及乙醇(2mL)中之溶液中添加2.0M LiOH水溶液(0.9mL)。將所得混合物攪拌4小時，且然後用2M鹽酸酸化至pH=1-2。用DCM(30mL)將混合物萃取2次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲 得9-(6-羥基己氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(18mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.58-8.62(m,1H),7.11-7.17(m,1H),7.04-7.08(m,1H),6.70-6.75(m,1H),4.51-4.57(m,1H),4.05-4.16(m,2H),3.94(s,3H),3.69(s,2H),3.40-3.47(m,1H),3.37(s,3H),3.08-3.15(m,1H),2.93(s,2H),1.89-1.97(m,2H),1.63(br.s.,2H),1.50-1.59(m,4H),1.00(s,3H),0.44(s,3H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：474。
實例6：9-(3-羥基丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步驟1：9-(3-羥基丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
向9-羥基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(160mg,0.4mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(110mg,0.8mmol)及3-碘丙-1-醇(150mg,0.8mmol,Accela)。在90℃下將所得混合物加熱6小時。冷卻至室溫後，將深棕色混合物傾倒至水(50mL)中。用DCM(50mL)將所得混合物萃取2次。合併有機層且用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，以獲得粗9-(3-羥基丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙 基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(165mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2：9-(3-羥基丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸之製備
在室溫下，向9-(3-羥基丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(165mg,0.36mmol)於THF(10mL)及乙醇(2mL)中之溶液中添加2.0M LiOH水溶液(0.9mL)。將所得混合物攪拌4小時，，且然後用2M鹽酸酸化至pH=1-2。用DCM(30mL)將混合物萃取2次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮以獲得黃色固體，藉由製備型HPLC純化該黃色固體，以獲得9-(3-羥基丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(5mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.58-8.63(m,1H),7.13-7.19(m,1H),7.03-7.09(m,1H),6.74-6.79(m,1H),4.51-4.56(m,1H),4.23-4.33(m,2H),3.93(s,5H),3.41-3.47(m,1H),3.39-3.47(m,1H),3.38(s,3H),3.07-3.16(m,1H),2.94(s,2H),2.12-2.21(m,2H),1.00(s,3H),0.45(s,3H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：432。
實例7：9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步驟1：9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
向9-羥基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(160mg,0.4mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(110mg,0.8mmol)及3-溴-2,2-二甲基-丙-1-醇(133mg,0.8mmol,TCI)。在90℃下將所得混合物加熱6小時。冷卻至室溫後，將深棕色混合物傾倒至水(50mL)中。用DCM(50mL)將所得混合物萃取2次。合併有機層且用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，以獲得粗9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(174mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中
步驟2：9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸之製備
在室溫下，向9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(174 mg,0.36mmol)於THF(10mL)及乙醇(2mL)中之溶液中添加2.0M LiOH水溶液(0.9mL)。將所得混合物攪拌4小時，且然後用2M鹽酸酸化至pH=1-2。用DCM(30mL)將混合物萃取2次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮以獲得黃色固體，藉由製備型HPLC純化該黃色固體，以獲得9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(18mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.59-8.64(m,1H),7.13-7.17(m,1H),7.06-7.11(m,1H),6.72-6.77(m,1H),4.51-4.57(m,1H),3.92(s,5H),3.61(s,2H),3.40-3.48(m,1H),3.33-3.38(m,3H),3.08-3.15(m,1H),2.90-2.96(m,2H),1.10(d,6H),1.01(s,3H),0.45(s,3H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：460。
實例8：9-(2-乙氧基乙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步驟1：9-(2-乙氧基乙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
向9-羥基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(160mg,0.4mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(110mg,0.8mmol)及1-溴-2-乙氧基-乙烷(122mg,0.8 mmol,Aldrich)。在90℃下將所得混合物加熱6小時。冷卻至室溫後，將深棕色混合物傾倒至水(50mL)中。用DCM(50mL)將所得混合物萃取2次。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，以獲得粗9-(2-乙氧基乙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(170mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2：9-(2-乙氧基乙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a1喹嗪-3-甲酸之製備
在室溫下，向9-(2-乙氧基乙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(170mg,0.36mmol)於THF(10mL)及乙醇(2mL)中之溶液中添加2.0M LiOH水溶液(0.9mL)。將所得混合物攪拌4小時，且然後用2M鹽酸酸化至pH=1-2。用DCM(30mL)將混合物萃取2次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮以獲得黃色固體，藉由製備型HPLC純化該黃色固體，以獲得9-(2-乙氧基乙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(30mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.60-8.65(m,1H),7.14-7.18(m,1H),7.07-7.12(m,1H),6.79-6.85(m,1H),4.52-4.58(m,1H),4.22-4.33(m,2H),3.94(s,3H),3.85-3.91(m,2H),3.60-3.68(m,2H),3.40-3.48(m,1H),3.37(s,3H),3.07-3.15(m,1H),2.91-2.96(m,2H),1.26(s,3H),1.00(s,3H),0.44(s,3H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：446。
實例9：9-(環丙基甲氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2- 側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步驟1：9-(環丙基甲氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
向9-羥基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(160mg,0.4mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(110mg,0.8mmol)及溴甲基環丙烷(108mg,0.8mmol,TCI)。在90℃下將所得混合物加熱6小時。冷卻至室溫後，將深棕色混合物傾倒至水(50mL)中。用DCM(50mL)將所得混合物萃取2次。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，以獲得粗9-(環丙基甲氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(165mg)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
步驟2：9-(環丙基甲氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸之製備
在室溫下，向9-(環丙基甲氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲 基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(165mg,0.36mmol)於THF(10mL)及乙醇(2mL)中之溶液中添加2.0M LiOH水溶液(0.9mL)。將所得混合物攪拌4小時，且然後用2M鹽酸酸化至pH=1-2。用DCM(30mL)將混合物萃取2次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮以獲得黃色固體，藉由製備型HPLC純化該黃色固體，以獲得9-(環丙基甲氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(25mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.60-8.64(m,1H),7.15-7.18(m,1H),7.07-7.11(m,1H),6.69-6.75(m,1H),4.51-4.57(m,1H),3.95(s,5H),3.41-3.48(m,1H),3.37(s,3H),3.06-3.14(m,1H),2.93(s,2H),1.35-1.43(m,1H),1.00(s,3H),0.70-0.75(m,2H),0.45(s,3H),0.39-0.43(m,2H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：428。
實例10：10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲基硫基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步驟1：10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲基硫基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
向9-羥基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(160mg,0.4mmol)於DMF(5mL)中之溶 液中添加碳酸鉀(110mg,0.8mmol)及4-甲苯磺酸3-甲基硫基丙基酯(208mg,0.8mmol,TCI)。在90℃下將所得混合物加熱6小時。冷卻至室溫後，將深棕色混合物傾倒至水(50mL)中。用DCM(50mL)將所得混合物萃取2次。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，以獲得粗10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲基硫基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(165mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2：10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲基硫基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸之製備
在室溫下，向10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲基硫基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(165mg,0.36mmol)於THF(10mL)及乙醇(2mL)中之溶液中添加2.0M LiOH水溶液(0.9mL)。將所得混合物攪拌4小時，且然後用2M鹽酸酸化至pH=1-2。用DCM(30mL)將混合物萃取2次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮以獲得黃色固體，藉由製備型HPLC純化該黃色固體，以獲得10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲基硫基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(4mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.65-8.69(m,1H),7.13-7.19(m,2H),6.76-6.80(m,1H),4.56-4.61(m,1H),4.17-4.28(m,2H),3.94(s,3H),3.44-3.52(m,1H),3.37(s,3H),3.10-3.16(m,1H),2.90-2.98(m,2H),2.72-2.78(m,2H),2.18-2.24(m,2H),2.16(s,3H),1.01(s,3H),0.46(s,3H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：462。
實例11：10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步驟1：10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
向9-羥基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(160mg,0.4mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(165mg,1.2mmol)及1-(3-氯丙基)吡咯啶鹽酸鹽(147mg,0.8mmol,TCI)。在90℃下將所得混合物加熱6小時。冷卻至室溫後，將深棕色混合物傾倒至水(50mL)中。用DCM(50mL)將所得混合物萃取2次。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，以獲得粗10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(185mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2：10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸之製備
在室溫下，向10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(185mg,0.36mmol)於THF(10mL)及乙醇(2mL)中之溶液中添加2.0M LiOH水溶液(0.9mL)。將所得混合物攪拌4小時，且然後用2M鹽酸酸化至pH=5-6。用DCM(30mL)將混合物萃取2次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮以獲得黃色固體，藉由製備型HPLC純化該黃色固體，以獲得10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(4mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.58-8.62(m,1H),7.12-7.17(m,1H),7.04-7.08(m,1H),6.79-6.85(m,1H),4.50-4.57(m,1H),4.18-4.31(m,2H),3.93(s,3H),3.40-3.47(m,1H),3.37(s,3H),3.10-3.17(m,1H),2.93(m,6H),2.27-2.35(m,2H),1.94-2.05(m,6H),1.00(s,3H),0.45(s,3H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：485。
實例12：10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-[3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙氧基]-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步驟1：10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-[3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙氧基]-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
向9-羥基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(160mg,0.4mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(110mg,0.8mmol)及4-甲苯磺酸3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基酯(178mg,0.8mmol,TCI)。在90℃下將所得混合物加熱6小時。冷卻至室溫後，將深棕色混合物傾倒至水(50mL)中。用DCM(50mL)將所得混合物萃取2次。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，以獲得粗10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-[3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙氧基]-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(185mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2：10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-[3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙氧基]-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸之製備
在室溫下，向10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-[3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙氧基]-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(185mg,0.36mmol)於THF(10mL)及乙醇(2mL)中之溶液中添加2.0M LiOH水溶液(0.9mL)。將所得混合物攪拌4小時，且然後用2M鹽酸酸化至pH=1-2。用DCM(30mL)將混合物萃取2次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮以獲得黃色固體，藉由製 備型HPLC純化該黃色固體，以獲得10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-[3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙氧基]-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(4mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.58-8.62(m,1H),7.15(s,1H),7.06(s,1H),6.71-6.78(m,1H),4.50-4.57(m,1H),4.05-4.18(m,2H),3.93(s,3H),3.49(d,J=7.03Hz,4H),3.39-3.45(m,1H),3.37(s,3H),3.10-3.16(m,1H),2.93(s,2H),2.37-2.45(m,2H),2.11-2.19(m,2H),2.01-2.09(m,2H),0.99(s,3H),0.45(s,3H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：499。
實例13：9-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步驟1：9-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
向9-羥基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(160mg,0.4mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(165mg,1.2mmol)及3-氯-N,N-二甲基-丙-1-胺鹽酸鹽(126mg,0.8mmol,Aldrich)。在90℃下將所得混合物加熱6小時。冷卻至室溫後，將深棕色混合物傾倒至水(50mL)中。用DCM(50mL)將所得混合物萃取2次。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾 燥，並在減壓下濃縮，以獲得粗9-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(175mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2：9-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸之製備
在室溫下，向9-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(175mg,0.36mmol)於THF(10mL)及乙醇(2mL)中之溶液中添加2.0M LiOH水溶液(0.9mL)。將所得混合物攪拌4小時，且然後用2M鹽酸酸化至pH=5-6。用DCM(30mL)將混合物萃取2次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮以獲得黃色固體，藉由製備型HPLC純化該黃色固體，以獲得9-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(6mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.58-8.63(m,1H),7.12-7.18(m,1H),7.03-7.09(m,1H),6.76-6.82(m,1H),4.50-4.57(m,1H),4.14-4.26(m,2H),3.93(s,3H),3.39-3.46(m,1H),3.37(s,3H),3.08-3.16(m,1H),2.93(s,2H),2.69-2.78(m,2H),2.46(s,6H),2.15-2.25(m,2H),1.00(s,3H),0.44(s,3H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：459。
實例14：9-[6-(第三丁氧基羰基胺基)己氧基]-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步驟1：9-[6-(第三丁氧基羰基胺基)己氧基]-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
向9-羥基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(160mg,0.4mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加羰酸鉀(110mg,0.8mmol)及4-甲苯磺酸6-(第三丁氧基羰基胺基)己基酯(300mg,0.8mmol,Aldrich)。在90℃下將所得混合物加熱6小時。冷卻至室溫後，將深棕色混合物傾倒至水(50mL)中。用DCM(50mL)將所得混合物萃取2次。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，以獲得粗9-[6-(第三丁氧基羰基胺基)己氧基]-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(210mg)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
步驟2：9-[6-(第三丁氧基羰基胺基)己氧基]-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸之製備
在室溫下，向9-[6-(第三丁氧基羰基胺基)己氧基]-10-甲氧基-6- (2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(210mg,0.36mmol)於THF(10mL)及乙醇(2mL)中之溶液中添加2.0M LiOH水溶液(0.9mL)。將所得混合物攪拌4小時，且然後用2M鹽酸酸化至pH=6-7。用DCM(30mL)將混合物萃取2次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮以獲得黃色固體，藉由製備型HPLC純化該黃色固體，以獲得9-[6-(第三丁氧基羰基胺基)己氧基]-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(30mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.59-8.63(m,1H),7.13-7.17(m,1H),7.06-7.10(m,1H),6.70-6.75(m,1H),4.51-4.57(m,1H),4.05-4.13(m,2H),3.94(s,3H),3.41-3.47(m,1H),3.38(s,3H),3.12-3.20(m,3H),2.94(s,2H),1.87-1.96(m,2H),1.50-1.60(m,6H),1.46(s,9H),1.01(s,3H),0.45(s,3H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：573。
實例15：10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲基磺醯基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步驟1：10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲基磺醯基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
在0℃下，向10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲基 硫基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(146mg,0.3mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加3-氯過氧基苯甲酸(200mg,0.9mmol,Accela)，且然後在室溫下將所得混合物攪拌2小時。將混合物傾倒至NaHCO3水溶液(20mL)中並攪拌1小時。用DCM(50mL)將混合物萃取2次。用水(30mL)將合併之有機層洗滌2次且用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得黃色油狀10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲基磺醯基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(130mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2：10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲基磺醯基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸之製備
在室溫下，向10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲基磺醯基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(130mg,0.25mmol)於THF(10mL)及乙醇(2mL)中之溶液中添加2.0M LiOH水溶液(0.7mL)。將所得混合物攪拌4小時，且然後用2M鹽酸酸化至pH=1-2。用DCM(30mL)將混合物萃取2次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮以獲得黃色固體，藉由製備型HPLC純化該黃色固體，以獲得10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲基磺醯基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(28mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.58-8.64(m,1H),7.14-7.20(m,1H),7.06-7.12(m,1H),6.73-6.79(m,1H),4.51-4.58(m,1H),4.23-4.34(m,2H),3.93(s,3H),3.40-3.47(m,1H),3.37(s,3H),3.33(br.s.,2H),3.08-3.]6(m,1H),3.01(s,3H),2.91-2.97(m,2H),2.42-2.52(m,2H), 1.00(s,3H),0.45(s,3H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：494。
實例16：9-(6-胺基己氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室溫下，向9-[6-(第三丁氧基羰基胺基)己氧基]-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(120mg,0.2mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加6M鹽酸(1mL)。將所得混合物攪拌4小時，且然後用2M Na2CO3水溶液調節至pH=7-8。用DCM(50mL)將混合物萃取2次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並濃縮以獲得黃色固體，藉由製備型HPLC純化該黃色固體，以獲得9-(6-胺基己氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(4mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.59-8.65(m,1H),7.08-7.19(m,2H),6.71-6.80(m,1H),4.51-4.57(m,1H),4.05-4.13(m,2H),3.94(s,3H),3.41-3.47(m,1H),3.38(s,3H),3.12-3.20(m,3H),2.94(s,2H),1.87-1.96(m,2H),1.50-1.60(m,6H),1.01(s,3H),0.45(s,3H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：473。
實例17：10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-[2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基]-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步驟1：10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-[2-(1-甲基吡咯啶- 2-基)乙氧基]-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
向9-羥基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(160mg,0.4mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(165mg,1.2mmol)及2-(2-氯乙基)-1-甲基-吡咯啶鹽酸鹽(150mg,0.8mmol,Aldrich)。在90℃下將所得混合物加熱6小時。冷卻至室溫後，將深棕色混合物傾倒至水(50mL)中。用DCM(50mL)將所得混合物萃取2次。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，以獲得粗10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-[2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基]-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(185mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2：10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-[2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基]-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸之製備
在室溫下，向10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-[2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基]-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(185mg,0.36mmol)於THF(10mL)及乙醇(2mL)中之溶液中添加2.0M LiOH水溶液(0.9mL)。將所得混合物攪拌4小時，且然後用2M鹽酸酸化至pH=1-2。用DCM(30mL)將混合物萃取2次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮以獲得黃色固體，藉由製 備型HPLC純化該黃色固體，以獲得10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-[2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基]-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(15mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.54-8.64(m,1H),7.14-7.18(m,1H),7.04-7.08(m,1H),6.72-6.81(m,1H),4.49-4.57(m,1H),4.11-4.28(m,2H),3.93(s,3H),3.40-3.47(m,1H),3.38(s,3H),3.21-3.31(m,1H),3.08-3.16(m,1H),2.93(s,2H),2.44-2.52(m,3H),2.28-2.41(m,2H),1.88-2.15(m,6H),1.00(s,3H),0.45(s,3H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：485。
實例18：10-甲氧基-6-(甲氧基甲基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步驟1：2-甲氧基乙酸三甲基矽基酯之製備
在0℃下，向甲氧基乙酸(87g,0.97mol)於THF(100mL)及吡啶(50mL)中之攪拌溶液中添加HMDS(156g,0.97mol)，隨後逐滴添加Me3SiCl(153g,0.48mol)。攪拌17小時後，用石油醚稀釋混合物且經由矽藻土過濾。濃縮濾液，且在抽氣器壓力(64毫巴，88℃)下蒸餾殘餘物，以獲得2-甲氧基乙酸三甲基矽基酯(80g)。
步驟2：(2-甲氧基-1-三甲基矽基氧基-乙烯基氧基)-三甲基-矽烷之製備
在-78℃下經30min時段，向LiHMDS(500mL,1M於THF中)之攪拌溶液中逐滴添加2-甲氧基乙酸三甲基矽基酯(78g,0.42mol)。再攪拌30min後，逐滴添加Me3SiCl(69g,0.63mol)。將所得混合物升溫至室溫，傾倒至石油醚(1L)中且經由矽藻土過濾。濃縮濾液，且將殘餘物再溶解於石油醚中。將混合物再過濾，並濃縮濾液。蒸餾殘餘物(0.1mmHg,54-56℃)，以獲得(2-甲氧基-1-三甲基矽基氧基-乙烯基氧基)-三甲基-矽烷(80g)。
步驟3：2-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)乙酸甲酯之製備
將2-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)乙酸(25.g,0.14mol)溶解於甲醇(200mL)中，然後向溶液中添加濃H2SO4(8mL)。將混合物回流3小時並濃縮。將殘餘物分配在乙酸乙酯(50mL)與水之間。分離有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得2-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)乙酸甲酯(28g)，其直接用於下一步驟中。
步驟4：2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酸甲酯之製備
在60℃下，將2-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)乙酸甲酯(28g,0.14mol)、1-溴-3-甲氧基-丙烷(21g,0.14mol)及K2CO3(38g,0.27mol)於DMF(20mL)中之混合物加熱3小時。然後將混合物分配在水(100mL)與乙酸乙酯(100mL)之間。分離有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酸甲酯(32g)，其直接用於下一步驟中。
步驟5：2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酸之製備
向2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酸甲酯(10g,42mmol)於乙醇(20mL)中之溶液中添加2M NaOH水溶液。在室溫下將混合物攪拌3小時。藉由濃縮去除大部分乙醇後，用1M鹽酸將混合物調節至pH=1，且然後用乙酸乙酯(100mL)萃取。經無水Na2SO4乾燥有機層並濃縮，以獲得2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酸(12g)，其直接用於下一步驟中。
步驟6：2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙醯氯之製備
向2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酸(12g,42mmol)於DCM(30mL)中之溶液中添加SOCl2(6g,42mmol)。在40℃下將混合物攪拌2小時，且然後濃縮，以獲得2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙醯氯。
步驟7：1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-酮之製備
向2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙醯氯(12g,42mmol)及(2-甲氧基-1-三甲基矽基氧基-乙烯基氧基)-三甲基-矽烷(21g,90mmol)之攪拌混合物中添加三滴SnCl4。1小時後，將混合物緩慢傾倒至二噁烷(25mL)及0.6M鹽酸(10mL)之混合物中。將混合物在90℃下維持10min，用NaCl飽和，且用二乙醚萃取。用飽和NaHCO3水溶液洗滌二乙醚相，經無水Na2SO4乾燥，並濃縮，以獲得1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-酮(8g)。
步驟8：1-甲氧基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丙-2-胺之製備
向1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-酮(3.6g,13mmol)於甲醇(100mL)中之溶液中添加乙酸銨(15g,189mmol)及NaBH3CN(1.6g,25mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌12小時。用水驟冷反應物，且向混合物中添加2.0M NaOH水溶液(50mL)。將所得混合物攪拌1小時且用乙酸乙酯(150mL)萃取。用水(50mL)將有機層洗滌2次且用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得1-甲氧基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丙-2-胺(3.6g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟9：N-[2-甲氧基-1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]乙基]甲醯胺之製備
將1-甲氧基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丙-2-胺(3.6g,12mmol)及甲酸(2g,24mmol)於1,4-二噁烷(100mL)中之混合物回流12小時。濃縮混合物，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(100mL)中。用水(50mL)將所得溶液洗滌2次且用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得N-[2-甲氧基-1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]乙基]甲醯胺(3.6g)。
步驟10：7-甲氧基-3-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉之製備
在0-5℃下，向N-[2-甲氧基-1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯 基]甲基]乙基]甲醯胺(3.6g,12mmol)於乙腈(50mL)中之溶液中逐滴添加POCl3(1.8g,12mol)。將所得混合物回流3小時。冷卻至室溫後，濃縮混合物。然後添加乙酸乙酯(50mL)，隨後添加氨水以將水溶液之pH調節至約11。用乙酸乙酯(50mL)將混合物萃取2次。合併有機層並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以獲得7-甲氧基-3-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉(2.4g)。
步驟11：10-甲氧基-6-(甲氧基甲基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
將7-甲氧基-3-(甲氧基甲基)-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉(2.4g,8.2mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(4.6g,24mmol)於乙醇(80mL)中之混合物回流過夜。濃縮混合物，以獲得深棕色油狀粗10-甲氧基-6-(甲氧基甲基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(5g)，其未經純化即用於下一步驟中。
步驟12：10-甲氧基-6-(甲氧基甲基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
將粗10-甲氧基-6-(甲氧基甲基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(5g)及對四氯苯醌(2g,8mmol)於DME(50mL)中之混合物回流2小時。冷卻至室溫後，濃縮混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(100mL)中。用水(50mL)將所得混 合物洗滌2次且用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得粗10-甲氧基-6-(甲氧基甲基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，其直接用於下一步驟中。
步驟13：10-甲氧基-6-(甲氧基甲基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸之製備
在室溫下，向10-甲氧基-6-(甲氧基甲基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(5g粗製物)於THF(10mL)及乙醇(20mL)中之溶液中添加2.0M LiOH水溶液(10mL)。將所得混合物攪拌4小時，且然後用2M鹽酸酸化至pH=1-2。用DCM(50mL)將混合物萃取2次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮以獲得棕色油狀物，藉由管柱層析純化該棕色油狀物，以獲得10-甲氧基-6-(甲氧基甲基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(500mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.63(s,1H),7.53(s,1H),7.48(s,1H),7.01(s,1H),4.91-5.01(m,1H),4.10(m,2H),3.89(s,3H),3.48(m,6H),3.25-3.29(m,3H),3.18(s,3H),1.99(m,2H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：404。
實例19：10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6-四氫吡喃-4-基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步驟1：4-溴-1-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)苯之製備
在60℃下，將5-溴-2-氯-酚(21g,0.1mol)、1-溴-3-甲氧基-丙烷(16g,0.12mol)及K2CO3(28g,0.2mol)於DMF(30mL)中之混合物加熱3小時。冷卻至室溫後，將混合物分配在水與乙酸乙酯之間。經無水Na2SO4乾燥有機層並濃縮，以獲得4-溴-1-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(30g)，其直接用於下一步驟中。
步驟2：2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-四氫吡喃-4-基-乙酮之製備
向4-溴-1-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(27.9g,0.1mol)於THF(300mL)中之溶液中添加1-四氫吡喃-4-基乙酮(25g,0.2mol)、Pd2(dba)3(1.37g,1.5mmol)、Xantphos(1.74g,3.0mmol)及第三丁醇鈉(28g,0.3mol)。在60℃下在氬氣氛下將所得混合物攪拌8小時。冷卻至室溫後，利用抽吸過濾所得懸浮液。將濾餅傾倒至水中且用2M鹽酸酸化至pH=3。用乙酸乙酯(400mL)將混合物萃取2次且用水(200mL)及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得黃色油狀2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-四氫吡喃-4-基-乙酮(30g)。
步驟3：2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-四氫吡喃-4-基-乙胺之製備
向2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-四氫吡喃-4-基-乙酮(30g,0.1mol)於甲醇(230mL)中之溶液中添加乙酸銨(77g,1mol)及NaBH3CN(12.6g,0.2mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌12小時。用水驟冷反應物，且然後添加2.0M NaOH水溶液(150mL)。將所得混 合物攪拌1小時且用乙酸乙酯(450mL)萃取。用水(200mL)將有機層洗滌2次且用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-四氫吡喃-4-基-乙胺(30g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟4：N-[2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-四氫吡喃-4-基-乙基]甲醯胺之製備
將2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-四氫吡喃-4-基-乙胺(30g,0.1mmol)及甲酸(9.3g,0.2mmol)於1,4-二噁烷(200mL)中之混合物回流12小時，且然後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(300mL)中。然後用水(100mL)將溶液洗滌2次且用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得N-[2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-四氫吡喃-4-基-乙基]甲醯胺(24.6g)。
步驟5：7-氯-6-(3-甲氧基丙氧基)-3-四氫吡喃-4-基-3,4-二氫異喹啉之製備
在0-5℃下，向N-[2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-四氫吡喃-4-基-乙基]甲醯胺(24.9g,97.5mmol)於乙腈(100mL)中之溶液中逐滴添加POCl3(18mL,195mmol)。將混合物回流3小時，然後冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(100mL)中，且向溶液中添加氨水以將水層調節至pH約11。用乙酸乙酯(200mL)將混合物萃取2次，且然後合併有機層並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以獲得7-氯-6- (3-甲氧基丙氧基)-3-四氫吡喃-4-基-3,4-二氫異喹啉(23g)。
步驟6：10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6-四氫吡喃-4-基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
將7-氯-6-(3-甲氧基丙氧基)-3-四氫吡喃-4-基-3,4-二氫異喹啉(23g,97.5mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(36g,195mmol)於乙醇(200mL)中之混合物回流過夜。然後濃縮混合物，以獲得深棕色油狀粗10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6-四氫吡喃-4-基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟中。
步驟7：10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6-四氫吡喃-4-基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
將粗10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6-四氫吡喃-4-基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(25g)及對四氯苯醌(14g,59mmol)於DME(100mL)中之混合物回流2小時。冷卻至室溫後，濃縮混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(100mL)中。用水(50mL)將所得混合物洗滌2次且用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得粗10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6-四氫吡喃-4-基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，其直接用於下一步驟中。
步驟8：10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6-四氫吡喃-4-基-6,7-二 氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸之製備
在室溫下，向10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6-四氫吡喃-4-基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(5g)於THF(30mL)及甲醇(150mL)中之溶液中添加2.0M LiOH水溶液(70mL)。在室溫下將所得混合物攪拌4小時，且然後用2M鹽酸酸化至pH=1-2。用DCM(200mL)將混合物萃取2次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮以獲得黃色固體，藉由管柱層析純化該黃色固體，以獲得10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6-四氫吡喃-4-基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(500mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.79(s,1H),8.20(s,1H),7.43(s,1H),7.30(s,1H),4.58(m,8.91Hz,1H),4.14-4.28(m,2H),3.72-3.85(m,2H),3.52(m,2H),3.21-3.32(m,5H),2.94-3.13(m,2H),1.96-2.09(m,2H),1.56(d,2H),1.36-1.46(m,1H),1.16-1.32(m,1H),0.94(d,1H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：448。
實例20：6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步驟1：4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯之製備
向250mL圓底燒瓶中裝填5-溴-2-甲氧基-酚(15.5g,76.4mmol)、 1-溴-3-甲氧基-丙烷(12.9g,84mmol)、K2CO3(22g,2153mmol)及DMF(50mL)。在50℃下將所得混合物攪拌3小時，且然後向所得混合物中添加乙酸乙酯及水。分離有機相，且然後經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(23g)。
步驟2：3-羥基-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮之製備
向4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(27.9g,0.1mol)於THF(300mL)中之溶液中添加3-羥基-3-甲基-丁-2-酮(20g,0.2mol)、Pd2(dba)3(1.37g,1.5mmol)、Xantphos(1.74g,3.0mmol)及第三丁醇鈉(28g,0.3mol)。在60℃下在氬氣氛下將所得混合物攪拌8小時。冷卻至室溫後，利用抽吸過濾所得懸浮液。然後將濾餅傾倒至水中。用2M鹽酸將所得混合物酸化至pH=3，且然後用乙酸乙酯(400mL)萃取2次。用水(200mL)及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得黃色油狀3-羥基-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(28g)。
步驟3：3-胺基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2-甲基-丁-2-醇之製備
向3-羥基-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(30g,0.1mol)於甲醇(230mL)中之溶液中添加乙酸銨(77g,1mol)及NaBH3CN(12.6g,0.2mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌12小時。用水驟冷反應物，且然後向所得混合物中添加2.0M NaOH水溶液(150 mL)。將所得混合物攪拌1小時且用乙酸乙酯(450mL)萃取。用水(200mL)將有機層洗滌2次且用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得3-胺基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2-甲基-丁-2-醇(28g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟4：N-[2-羥基-1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲醯胺之製備
將3-胺基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2-甲基-丁-2-醇(28g,0.1mol)及甲酸(9.3g,0.2mol)於1,4-二噁烷(200mL)中之混合物回流12小時。在減壓下濃縮混合物，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(300mL)中。用水(100mL)將有機溶液洗滌2次且用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得N-[2-羥基-1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲醯胺(18g)。
步驟5：2-[7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉-3-基]丙-2-醇之製備
在0-5℃下，向N-[2-羥基-1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲醯胺(18g,55mmol)於乙腈(100mL)中之溶液中逐滴添加POCl3(10mL,110mmol)。將所得混合物回流3小時，然後冷卻至室溫。藉由濃縮去除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(100mL)中。向溶液中添加氨水以將水層調節至pH約11。用乙酸乙酯(200mL)將混合物萃取2次，且合併有機層並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以獲得2-[7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉-3-基]丙- 2-醇(13g)。
步驟6：6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
將2-[7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉-3-基]丙-2-醇(13g,42mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(24g,126mmol)於乙醇(100ml)中之混合物回流過夜。濃縮混合物，以獲得深棕色油狀粗6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟中。
步驟7：6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
將粗6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(24g)及對四氯苯醌(10g,42mmol)於DME(100mL)中之混合物回流2小時。冷卻至室溫後，濃縮混合物。將殘餘物分配在乙酸乙酯(100mL)與水(50mL)之間。用水及鹽水洗滌分離之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得粗6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，其直接用於下一步驟中。
步驟8：6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側 氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(實例20)之製備
在室溫下，向6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(20g)於THF(30mL)及甲醇(150mL)中之溶液中添加2.0M LiOH水溶液(70mL)。將所得混合物攪拌4小時，且然後用2M鹽酸酸化至pH=1-2。用DCM(200mL)將混合物萃取2次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以獲得白色固體狀6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(2g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.62(s,1H),7.48(s,1H),7.45(s,1H),7.04(s,1H),5.00(s,1H),4.47(d,1H),4.09(d,2H),3.87(s,3H),3.48(s,2H),3.26(s,3H),3.17(m,2H),1.99(m,2H),1.21(s,3H),0.50(s,3H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：418。
實例21及22：(+)-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸及(-)-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
藉由手性HPLC分離外消旋6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(40mg，實例 20)，提供(+)-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(16mg，實例21)及(-)-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(12mg，實例22)。
實例21：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.62(s,1H),7.48(s,1H),7.45(s,1H),7.04(s,1H),5.00(s,1H),4.47(d,1H),4.09(d,2H),3.87(s,3H),3.48(s,2H),3.26(s,3H),3.17(m,2H),1.99(m,2H),1.21(s,3H),0.50(s,3H)；MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：418；[α]D 20=+97.143°(0.105%,CH3CN)。
實例22：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.62(s,1H),7.48(s,1H),7.45(s,1H),7.04(s,1H),5.00(s,1H),4.47(d,1H),4.09(d,2H),3.87(s,3H),3.48(s,2H),3.26(s,3H),3.17(m,2H),1.99(m,2H),1.21(s,3H),0.50(s,3H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：418。
實例23：6-(2-苄基氧基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步驟1：4-苄基氧基-3,3-二甲基-丁-2-酮之製備
在150℃下，將4-羥基-3,3-二甲基-丁-2-酮(16.6g,0.14mol，來自實例1之步驟1)及溴甲苯(37g,0.28mol)於DIPEA(28g,0.28mol)中之混合物加熱1小時。冷卻至室溫後，將混合物分配在乙酸乙酯與水之間。用2M鹽酸將水層調節至pH=1-2。然後分離有機層，經無水 Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以獲得4-苄基氧基-3,3-二甲基-丁-2-酮(10g)。
步驟2：4-苄基氧基-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-酮之製備
向4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(3.65g,13.3mmol)於二噁烷(30mL)中之溶液中添加4-苄基氧基-3,3-二甲基-丁-2-酮(5.5g,26.6mmol)、Pd(OAc)2(45mg,0.2mmol)、XPhos(191mg,0.4mmol)及LiHMDS(30mL,1.3M)。在70℃下在氬氣氛下將所得混合物攪拌3小時。冷卻至室溫後，將所得懸浮液傾倒至水中且用2M鹽酸酸化至pH=3。用乙酸乙酯(100mL)將混合物萃取2次。用水(100mL)及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得黃色油狀粗4-苄基氧基-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-酮(9g)。
步驟3：4-苄基氧基-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-胺之製備
向粗4-苄基氧基-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-酮(9g,13.3mmol)於甲醇(150mL)中之溶液中添加乙酸銨(15g,200mmol)及NaBH3CN(1.7g,26.6mmol)。在60℃下將所得混合物攪拌12小時。用水驟冷反應物，且然後向混合物中添加2.0M NaOH水溶液(50mL)。將所得混合物攪拌1小時，且然後用乙酸乙酯(150mL)萃取。用水(100mL)將有機層洗滌2次且用鹽水洗滌，經無水 Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得4-苄基氧基-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-胺(5g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟4：N-[3-苄基氧基-1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2,2-二甲基-丙基]甲醯胺之製備
將4-苄基氧基-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-胺(5g,12.4mmol)及甲酸(1.2g,25mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之混合物回流12小時。然後在減壓下濃縮混合物，以獲得紅色油狀物，然後將其溶解於乙酸乙酯(30mL)中。用水(30mL)將溶液洗滌2次且用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得N-[3-苄基氧基-1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2,2-二甲基-丙基]甲醯胺(6g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟5：3-(2-苄基氧基-1,1-二甲基-乙基)-7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉之製備
在0-5℃下，向N-[3-苄基氧基-1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2,2-二甲基-丙基]甲醯胺(5.3g,12.3mmol)於乙腈(50mL)中之溶液中逐滴添加POCl3(2.3mL,24.6mmol)。將所得混合物加熱至60℃且在60℃下維持1小時。冷卻至室溫後，濃縮混合物。向殘餘物中添加乙酸乙酯(50mL)。然後向所得混合物中添加氨水以將水相之pH調節至約11。用乙酸乙酯(50mL)將混合物萃取2次，且合併有機 層並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以獲得3-(2-苄基氧基-1,1-二甲基-乙基)-7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉(2.7g)。
步驟6：6-(2-苄基氧基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
將3-(2-苄基氧基-1,1-二甲基-乙基)-7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉(2.65g,6.4mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(3.4g,19.3mmol)於乙醇(50mL)中之混合物回流過夜。然後濃縮混合物，以獲得深棕色油狀粗6-(2-苄基氧基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟中。
步驟7：6-(2-苄基氧基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
將來自步驟6之粗6-(2-苄基氧基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯及對四氯苯醌(1.6g,6.4mmol)於DME(50mL)中之混合物回流2小時。冷卻至室溫後，濃縮混合物。將殘餘物溶於乙酸乙酯(50ml)中。用水(50mL)將溶液洗滌2次且然後用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得粗6-(2-苄基氧基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，其直接用於下一 步驟中。
步驟8：6-(2-苄基氧基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸之製備
在室溫下，向來自步驟7之粗6-(2-苄基氧基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯於THF(10mL)及甲醇(15mL)中之溶液中添加2.0M LiOH水溶液(10mL)。將所得混合物攪拌4小時，且然後用2M鹽酸酸化至pH=1-2。用DCM(30mL)將混合物萃取2次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以獲得白色固體狀6-(2-苄基氧基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(1.5g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.64(s,1H),7.42(m,2H),7.34(s,4H),7.00-7.06(m,1H),4.70(m,1H),4.37-4.44(m,1H),4.26-4.33(m,1H),4.03-4.13(m,2H),3.85(s,3H),3.48(m,2H),3.26(s,3H),2.96-3.12(m,2H),2.00(m,3H),1.24(s,2H),0.87(s,3H),0.52(s,3H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：522。
實例24：6-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向6-(2-苄基氧基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧 基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(100mg)及Pd/C(10mg)於乙醇(10mL)中之混合物中添加Et3SiH(1mL)。在80℃下將混合物加熱3小時，且然後再添加Et3SiH(1mL)。此後，在80℃下將混合物加熱過夜，且然後過濾。濃縮濾液並藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得白色固體狀6-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(50mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8,68(s,1H),7.46(s,1H),7.43(s,1H),7.08(s,1H),5.08(m,1H),4.67(m,1H),4.10(m,2H),3.87(s,3H),3.48(m,2H),3.33(s,3H),3.19-3.25(m,2H),2.96-3.11(m,2H),1.99(m,2H),0.76(s,3H),0.40(s,3H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：432。
實例25及26：(+)-6-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸及(-)-6-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
藉由手性HPLC分離外消旋6-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(100mg，實例24)，提供(+)-6-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(30mg，實例25)及(-)-6-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(28mg，實例26)。
實例25：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.68(s,1H),7.46(s,1H),7.43(s,1H),7.08(s,1H),5.08(m,1H),4.67(m,1H),4.10(m, 2H),3.87(s,3H),3.48(m,2H),3.33(s,3H),3.19-3.25(m,2H),2.96-3.11(m,2H),1.99(m,2H),0.76(s,3H),0.40(s,3H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：432。[α]D 20=+90.00°(0.100%,CH3CN)。
實例26：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.68(s,1H),7.46(s,1H),7.43(s,1H),7.08(s,1H),5.08(m,1H),4.67(m,1H),4.10(m,2H),3.87(s,3H),3.48(m,2H),3.33(s,3H),3.19-3.25(m,2H),2.96-3.11(m,2H),1.99(m,2H),0.76(s,3H),0.40(s,3H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：432。
實例27：10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步驟1：4-甲氧基-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-酮之製備
向4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(100g,0.37mol)於二噁烷(100mL)中之溶液中添加4-甲氧基-3,3-二甲基-丁-2-酮(100g,0.73mol)、Pd(OAc)2(1.23g,5.5mmol)、XPhos(5.2g,11mmol)及LiHMDS(850mL,1.3M)。在70℃下於氬氣氛下，將所得混合物攪拌3小時。冷卻至室溫後，將所得懸浮液傾倒至水中且用2M鹽酸酸化至pH=3。用乙酸乙酯(500mL)將混合物萃取2次。用水(200mL)及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得黃色油狀粗4-甲氧基-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-酮(120g)。
步驟2：4-甲氧基-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-胺之製備
向粗4-甲氧基-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-酮(120g,0.37mol)於甲醇(500mL)中之溶液中添加乙酸銨(280g,3.65mol)及NaBH3CN(46g,0.73mol)。在60℃下將所得混合物攪拌12小時。用水驟冷反應物，且然後向混合物中添加2.0M NaOH水溶液(50mL)。將混合物攪拌1小時，用濃鹽酸調節至pH=1，且然後用乙酸乙酯(200mL)萃取。用氫氧化鉀水溶液將水相調節至pH=12，且用乙酸乙酯(500mL)萃取2次。用水(200mL)將合併之有機層洗滌2次且用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得4-甲氧基-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-胺(120g)。
步驟3：N-[3-甲氧基-1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2,2-二甲基-丙基]甲醯胺之製備
將4-甲氧基-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-胺(120g,0.37mol)、甲酸(150mL)及原甲酸三乙酯(60mL)於1,4-二噁烷(500mL)中之混合物回流48小時，且然後濃縮。將殘餘物分配在乙酸乙酯(500mL)與水(200mL)之間。用水及鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得N-[3-甲氧基-1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2,2-二甲基-丙基]甲醯胺(120g)。
步驟4：7-甲氧基-3-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉之製備
在0-5℃下，向N-[3-甲氧基-1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2,2-二甲基-丙基]甲醯胺(120g,0.34mol)於乙腈(500mL)中之溶液中逐滴添加POCl3(64mL,0.68mol)。在60℃下將所得混合物加熱1小時。冷卻至室溫後，濃縮混合物。向殘餘物中添加乙酸乙酯(500mL)，然後向所得混合物中添加氨水以將水溶液之pH調節至約11。用乙酸乙酯(300mL)將混合物萃取2次。合併有機層並濃縮。藉由管柱層析將殘餘物純化成7-甲氧基-3-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉(89g)。
步驟5：10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
將7-甲氧基-3-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉(87g,0.26mol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(144g,0.78mol)於乙醇(500mL)中之混合物回流48小時。濃縮混合物，以獲得粗10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟中。
步驟6：10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
將來自步驟5之粗10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯及對四氯苯醌(50g,0.21mol)於DME(500mL)中之混合物回流2小時。冷卻至室溫後，濃縮混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(500mL)中。且然後用水(200mL)將溶液洗滌2次且用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得粗10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，其直接用於下一步驟中。
步驟7：10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸之製備
在室溫下，向來自步驟6之粗6-(2-苄基氧基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯於THF(200mL)及乙醇(200mL)中之溶液中添加2.0M LiOH水溶液(200mL)。將所得混合物攪拌4小時，且然後用2M鹽酸酸化至pH=1-2。用DCM(500mL)將混合物萃取2次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以獲得白色固體狀10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(50g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.56(s,1H),7.47(s,1H),7.43(s,1H),7.08(s,1H),4.64 (m,1H),4.01-4.19(m,2H),3.87(s,3H),3.48(m,2H),3.26(s,3H),3.18-3.24(m,2H),2.80-3.01(m,2H),1.99(m,2H),0.87(s,3H),0.46(s,3H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：446。
實例28及29：(+)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸及(-)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
藉由手性HPLC分離外消旋10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(50g)，提供(+)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(22g，實例28)及(-)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(22g，實例29)。
實例28：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.56(s,1H),7.47(s,1H),7.43(s,1H),7.08(s,1H),4.64(m,1H),4.01-4.19(m,2H),3.87(s,3H),3.48(m,2H),3.26(s,3H),3.18-3.24(m,2H),2.80-3.01(m,2H),1.99(m,2H),0.87(s,3H),0.46(s,3H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：446。[α]D 20=+89.314°(0.063%,CH3CN)。
實例29：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.56(s,1H),7.47(s,1H),7.43(s,1H),7.08(s,1H),4.64(m,1H),4.01-4.19(m,2H),3.87(s,3H),3.48(m,2H),3.26(s,3H),3.18-3.24(m,2H),2.80-3.01(m,2H),1.99(m,2H),0.87(s,3H),0.46(s,3H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：446。
實例30：10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步驟1：4-氯-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-酮之製備
向4-溴-1-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(20g,72mmol)於二噁烷(50mL)中之溶液中添加4-甲氧基-3,3-二甲基-丁-2-酮(19g,144mmol)、Pd(OAc)2(0.24g,1mmol)、XPhos(1g,2.16mmol)及LiHMDS(166mL,1.3M)。在70℃下在氬氣氛下將所得混合物攪拌3小時。冷卻至室溫後，將懸浮液傾倒至水中。用2M鹽酸將混合物酸化至pH=3，且然後用乙酸乙酯(200mL)萃取2次。用水(80mL)及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得黃色油狀粗4-氯-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-酮(24g)。
步驟2：4-氯-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-胺之製備
向粗4-氯-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-酮(24g,72mmol)於甲醇(200mL)中之溶液中添加乙酸銨(55g,720mmol)及NaBH3CN(9g,144mmol)。在60℃下將所得混合物攪拌12小時。用水驟冷反應物，且然後向混合物中添加2.0M NaOH水溶液(20 mL)。將混合物攪拌1小時，且然後用濃鹽酸調節至pH=1。用乙酸乙酯(100mL)洗滌以去除雜質後，用氫氧化鉀將分離之水相調節至pH=12，且然後用乙酸乙酯(200mL)萃取2次。用水(80mL)將合併之有機層洗滌2次且用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得4-氯-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-胺(25g)。
步驟3：N-[1-[[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-3-甲氧基-2,2-二甲基-丙基]甲醯胺之製備
將4-氯-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-胺(25g,72mmol)、甲酸(30mL)及原甲酸三乙酯(10mL)於1,4-二噁烷(200mL)中之混合物回流48小時，且然後在減壓下濃縮。將殘餘物分配在乙酸乙酯(200mL)與水(50mL)之間。用水及鹽水洗滌分離之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得N-[1-[[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-3-甲氧基-2,2-二甲基-丙基]甲醯胺(25g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟4：7-氯-3-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉之製備
在0-5℃下，向N-[1-[[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-3-甲氧基-2,2-二甲基-丙基]甲醯胺(24g,72mmol)於乙腈(200mL)中之溶液中逐滴添加POCl3(14mL,144mmol)。在60℃下將所得混合物升溫1小時。冷卻至室溫後，濃縮混合物。向殘餘物中添加乙酸乙酯(200mL)，然後向混合物中添加氨水以將水溶液之pH調節至約11。用 乙酸乙酯(200mL)將混合物萃取2次。合併有機層並濃縮。藉由管柱層析將殘餘物純化成7-氯-3-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉(21g)。
步驟5：10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
將7-氯-3-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉(21g,62mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(34g,185mmol)於乙醇(100mL)中之混合物回流24小時。濃縮混合物，以獲得深棕色油狀粗10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟中。
步驟6：10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
將來自步驟5之粗10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯及對四氯苯醌(15g,62mmol)於DME(100mL)中之混合物回流2小時。冷卻至室溫後，濃縮混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(500mL)中。用水(200mL)將溶液洗滌2次且用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得粗10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2- 側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，其直接用於下一步驟中。
步驟7：10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸之製備
在室溫下，向粗10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯於THF(50mL)及乙醇(50mL)中之溶液中添加2.0M LiOH水溶液(50mL)。將所得混合物攪拌4小時，且然後用2M鹽酸酸化至pH=1-2。用DCM(100mL)將混合物萃取2次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以獲得白色固體狀10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(4.1g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.56(s,1H),8.15(s,1H),7.37(s,1H),7.31(s,1H),4.68(m,1H),4.13-4.32(m,2H),3.52(m,2H),3.27(s,3H),3.12(s,3H),2.94(s,1H),2.90(s,1H),2.82(m,1H),2.00-2.12(m,2H),1.97-2.09(m,3H),1.69-1.83(m,1H),0.88(s,3H),0.47(s,3H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：450。
實例31及32：(+)-10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸及(-)-10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
藉由手性HPLC分離外消旋10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(2g，實例30)，提供(+)-10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(750mg，實例31)及(-)-10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(680mg，實例32)。
實例31：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.56(s,1H),8.15(s,1H),7.37(s,1H),7.31(s,1H),4.68(m,1H),4.13-4.32(m,2H),3.52(m,2H),3.27(s,3H),3.12(s,3H),2.94(s,1H),2.90(s,1H),2.82(m,1H),2.00-2.12(m,2H),1.97-2.09(m,3H),1.69-1.83(m,1H),0.88(s,3H),0.47(s,3H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：450。[α]D 20=+96.000°(0.100%,CH3CN)。
實例32：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.56(s,1H),8.15(s,1H),7.37(s,1H),7.31(s,1H),4.68(m,1H),4.13-4.32(m,2H),3.52(m,2H),3.27(s,3H),3.12(s,3H),2.94(s,1H),2.90(s,1H),2.82(m,1H),2.00-2.12(m,2H),1.97-2.09(m,3H),1.69-1.83(m,1H),0.88(s,3H),0.47(s,3H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：450。
實例33：10-氯-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基硫基甲基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步驟1：4-烯丙基-1-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯之製備
向4-溴-1-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯(2.64g,10.0mmol)於無水THF(300mL)中之溶液中添加2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(3.36g,20.0mmol)、CsF(6.08g,40.0mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(2.30g,2.0mmol)。在70℃下在氬氣氛下將混合物攪拌16小時。在LC/MS指示4-溴-1-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯之起始材料完全消耗後，將反應混合物冷卻至室溫，且然後分配在DCM與水之間。經無水Na2SO4乾燥有機層並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以獲得4-烯丙基-1-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯(1.4g)。
步驟2：2-[[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-1-(p-甲苯基磺醯基)氮丙啶之製備
向4-烯丙基-1-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯(500mg,2.2mmol)於MeCN中之溶液中添加[氯(對甲苯基磺醯基)胺基]鈉(550.8mg,2.42mmol)及苯基三甲基三溴化銨(82.7mg,0.22mmol)。在室溫下在氬氣氛下將混合物攪拌12小時。在LC/MS指示4-烯丙基-1-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯之起始材料完全消耗後，過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液。藉由管柱層析純化殘餘物，以獲得2-[[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-1-(p-甲苯基磺醯基)氮丙啶(0.38g)。
步驟3：N-[1-[[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-2-甲基硫基-乙基]-4-甲基-苯磺醯胺之製備
向2-[[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-1-(對甲苯基磺醯基)氮 丙啶(200mg,0.51mmol)於THF及水之混合物(2：1,9mL)中之溶液中添加S-甲基異硫脲硫酸鹽(114.1mg,0.61mmol)。然後將氫氧化鈉(51.2mg,1.28mmol)於水(2mL)中之溶液緩慢添加至上述混合物中。在室溫下將混合物攪拌30分鐘。在LC/MS指示2-[[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-1-(對甲苯基磺醯基)氮丙啶之起始材料完全消耗後，用6M鹽酸驟冷反應物。且然後用EtOAc萃取混合物。經無水Na2SO4乾燥有機層並在真空中濃縮，以獲得N-[1-[[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-2-甲基硫基-乙基]-4-甲基-苯磺醯胺(180mg)。
步驟4：1-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基硫基-丙-2-胺之製備
向N-[1-[[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-2-甲基硫基-乙基]-4-甲基-苯磺醯胺(180mg,0.41mmol)於甲醇(20mL)中之溶液中添加鎂帶(196.8mg,8.2mmol)。在80℃下將混合物攪拌48小時。在LC/MS指示N-[1-[[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-2-甲基硫基-乙基]-4-甲基-苯磺醯胺之起始材料完全消耗後，用飽和氯化銨水溶液(50mL)驟冷反應物，且用EtOAc萃取混合物。經無水Na2SO4乾燥有機層並濃縮，以獲得粗1-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基硫基-丙-2-胺。
步驟5：N-[1-[[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-2-甲基硫基-乙基]甲醯胺之製備
向粗1-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基硫基-丙-2-胺(300mg)於二噁烷(10mL)中之溶液中添加甲酸(0.2mL)。在80℃下將混合 物攪拌6小時。在LC/MS指示1-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基硫基-丙-2-胺之起始材料完全消耗後，在真空中濃縮反應混合物。藉由管柱層析純化殘餘物，以獲得N-[1-[[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-2-甲基硫基-乙基]甲醯胺(300mg)。
步驟6：7-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-(甲基硫基甲基)-3,4-二氫異喹啉之製備
向N-[1-[[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-2-甲基硫基-乙基]甲醯胺(300mg,0.94mmol)於乙腈(10mL)中之溶液中添加磷醯氯(0.2mL,1.13mmol)。在50℃下將混合物攪拌2小時並在真空中濃縮。將殘餘物分配在DCM與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。經無水Na2SO4乾燥有機層並在減壓下濃縮，以獲得7-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-(甲基硫基甲基)-3,4-二氫異喹啉(250mg)。
步驟7：10-氯-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基硫基甲基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
向7-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-(甲基硫基甲基)-3,4-二氫異喹啉(250mg,0.83mmol)於乙醇(10mL)中之溶液中添加2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(463.6mL,2.49mmol)。在100℃下將混合物攪拌16小時。在LC/MS指示7-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-(甲基硫基甲基)-3,4-二氫異喹啉之起始材料完全消耗後，在真空中濃縮反應混合物，以獲得粗10-氯-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基硫基甲基)-2-側氧基- 1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟。
步驟8：10-氯-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基硫基甲基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
向粗10-氯-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基硫基甲基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯於二甲氧基乙烷(10mL)中之溶液中添加對四氯苯醌(142.9mg,0.58mmol)。在70℃下將反應混合物攪拌2小時。在LC/MS指示10-氯-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基硫基甲基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸酯之起始材料完全消耗後，在真空中濃縮反應混合物，以獲得粗10-氯-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基硫基甲基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟。
步驟9：10-氯-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基硫基甲基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸之製備
向粗10-氯-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基硫基甲基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯於甲醇及水之混合物(3：1,12mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(104.6mg)。在室溫下將混合物攪拌2小時。在LC/MS指示10-氯-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基硫基甲基)-2-側氧基- 6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸酯之起始材料完全消耗後，用6M鹽酸酸化反應混合物並在真空中濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以獲得10-氯-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基硫基甲基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(35mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.59(s,1H),7.79(s,1H),7.07(s,1H),6.90(s,1H),4.52-4.40(m,1H),4.33-4.26(m,2H),3.90-3.75(m,2H),3.65-3.40(m,4H),3.32-3.21(m,1H),2.70-2.55(m,2H),2.09(s,3H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：410。
實例34：10-氯-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基磺醯基甲基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在0℃下，向10-氯-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基硫基甲基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(30mg,0.07mmol)於DCM中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(33mg,0.14mmol)。將混合物攪拌2小時，且然後在真空中濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以獲得10-氯-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基磺醯基甲基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(10mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.75(s,1H),8.25(s,1H),7.43(s,1H),7.25(s,1H),5.51-5.41(m,1H),4.38-4.29(m,2H),3.77-3.70(m,2H),3.59-3.47(m,2H),3.45-3.38(m,1H),3.35(s,3H),3.23-3.14(m,1H),3.04(s,3H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：442。
實例35：9,10-二乙氧基-6-(羥基甲基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步驟1：2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸之製備
向2-胺基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸(50g,254mmol)、三乙胺(38.5g,380mmol)於甲醇(5L)中之混合物中添加(Boc)2O(58.1g,266mmol)。在室溫下將混合物攪拌16小時且然後濃縮，以提供黑色油狀粗2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸(100g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2：2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(3,4-二乙氧基苯基)丙酸乙酯之製備
在室溫下，將2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸(100g,336mmol)、碘乙烷(210g,1.35mol)及Cs2CO3(438g,1.35mol)於DMF(400mL)中之混合物攪拌16小時。將混合物分配在EtOAc(3L)與水(3L)之間。用EtOAc(1.5L)將分離之水層萃取2次。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以獲得白色固體狀2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(3,4-二乙氧基苯基)丙酸乙酯(37g)。
步驟3：N-[1-[(3,4-二乙氧基苯基)甲基]-2-羥基-乙基]胺基甲酸第三丁 基酯之製備
在0-5℃下，向2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(3,4-二乙氧基苯基)丙酸乙酯(35g,92mmol)於THF(400mL)中之混合物中逐份添加LiBH4(4,6g,211mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌16小時，且然後用NH4Cl水溶液驟冷。然後將所得混合物分配在EtOAc(500mL)與水(500mL)之間。濃縮分離之有機層，以獲得無色油狀N-[1-[(3,4-二乙氧基苯基)甲基]-2-羥基-乙基]胺基甲酸第三丁基酯(30g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟4：乙酸[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(3,4-二乙氧基苯基)丙基]酯之製備
在0-5℃下，向N-[1-[(3,4-二乙氧基苯基)甲基]-2-羥基-乙基]胺基甲酸第三丁基酯(30g,88mmol)、N,N-二異丙基乙胺(13.7g,106mmol)及DMAP(1.1g,8.8mmol)於DCM(300mL)中之混合物中添加乙酸酐(9g,88mmol)。在室溫下將混合物攪拌16小時，且然後分配在DCM(1L)與H2O(1L)之間。相繼用0.5M鹽酸及NaHCO3水溶液洗滌分離之有機層，且然後經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得淺黃色油狀乙酸[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(3,4-二乙氧基苯基)丙基]酯(29g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟5：乙酸[2-胺基-3-(3,4-二乙氧基苯基)丙基]酯之製備
在室溫下，將乙酸[2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(3,4-二乙氧基苯基)丙基]酯(29g,76mmol)及甲酸(70g,1.52mol)之混合物攪拌16小時，且然後在減壓下濃縮，以獲得棕色油狀乙酸[2-胺基-3-(3,4-二乙氧基苯基)丙基]酯(約23g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟6：乙酸[3-(3,4-二乙氧基苯基)-2-甲醯胺基-丙基]酯之製備
在90℃下，將乙酸[2-胺基-3-(3,4-二乙氧基苯基)丙基]酯(23g,81.8mmol)及甲酸(38g,818mmol)於二噁烷(200mL)中之混合物攪拌16小時，且然後濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以獲得黃色固體狀乙酸[3-(3,4-二乙氧基苯基)-2-甲醯胺基-丙基]酯(17g)。
步驟7：乙酸(6,7-二乙氧基-3,4-二氫異喹啉-3-基)甲酯之製備
向乙酸[3-(3,4-二乙氧基苯基)-2-甲醯胺基-丙基]酯(15g,48.5mmol)於DCM(300mL)中之混合物中逐滴添加POCl3(10.03g,67.9mmol)。在40℃下將混合物攪拌4小時，且然後傾倒至水中。在用NaHCO3水溶液調節至pH約7後，用DCM(500mL)將混合物萃取2次。濃縮合併之有機層，且相繼藉由管柱層析及製備型HPLC純化殘餘物，以獲得黃色油狀乙酸(6,7-二乙氧基-3,4-二氫異喹啉-3-基)甲酯(4.05g)。
步驟8：6-(乙醯氧基甲基)-9,10-二乙氧基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯 并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
向乙酸(6,7-二乙氧基-3,4-二氫異喹啉-3-基)甲酯(291mg,1mmol)及2-(二甲基胺基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(278mg,1.5mmol)於DMSO(1mL)中之溶液中添加二噁烷中之4M HCl(50μL,0.2mmol)。在微波下將所得混合物加熱至130℃並保持5小時。將混合物冷卻至室溫，且然後分配在EtOAc(10mL)與H2O(20mL)之間。用EtOAc(20mL)將分離之水層萃取3次。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得棕色油狀粗6-(乙醯氧基甲基)-9,10-二乙氧基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(421mg)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟9：6-(乙醯氧基甲基)-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
在微波下，將粗6-(乙醯氧基甲基)-9,10-二乙氧基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(421mg,1mmol)及對四氯苯醌(197mg,0.8mmol)於DME(2mL)中之混合物加熱至110℃並保持15min。冷卻至室溫後，將混合物分配在EtOAc(10mL)及H2O(15mL)之間。用EtOAc(20mL)將分離之水層萃取3次。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得深棕色油狀粗6-(乙醯氧基 甲基)-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(507mg)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟10：9,10-二乙氧基-6-(羥基甲基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸之製備
向粗6-(乙醯氧基甲基)-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(507mg,1mmol)於甲醇(4mL)及H2O(1mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(168mg,4mmol)。在室溫下將所得反應混合物攪拌1小時，且然後用水稀釋。用2M鹽酸將混合物酸化至pH=2-3，且用DCM萃取3次。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由急驟管柱純化殘餘物，以提供黃色固體狀9,10-二乙氧基-6-(羥基甲基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(107mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.59(s,1H),7.52(s,1H),7.45(s,1H),6.96(s,1H),5.17(br.s,1H),4.69(td,1H),4.26-4.16(m,1H),4.15-4.06(m,3H),3.49(dd,1H),3.39-3.24(m,2H),2.98(d,1H),1.36(m,6H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：360。
實例36：6-(乙醯氧基甲基)-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向9,10-二乙氧基-6-(羥基甲基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3- 甲酸(50mg,0.14mmol)、吡啶(66mg,0.84mmol)及4-二甲基胺基吡啶(3.6mg,0.028mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加乙醯氯(33mg,0.42mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌過夜，且然後藉由急驟管柱純化，以獲得黃色固體狀6-(乙醯氧基甲基)-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(11mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.71(s,1H),7.53(s,1H),7.45(s,1H),6.98(s,1H),5.12-4.95(m,1H),4.27-4.02(m,6H),3.43(dd,2H),3.06(d,1H),1.86(s,3H),1.39-1.32(m,6H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：402。
實例37：6-(胺基甲基)-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步驟1：N-[1-[(3,4-二乙氧基苯基)甲基]-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙基]胺基甲酸第三丁基酯之製備
在0℃下，向N-[1-[(3,4-二乙氧基苯基)甲基]-2-羥基-乙基]胺基甲酸第三丁基酯(16.76g,49.4mmol，來自實例35之步驟3)、酞醯亞胺(7.98g,54.3mmol)及三苯基膦(15.54g,59.3mmol)於THF(150mL)中之溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二乙酯(12.89g,74.1mmol)。利用冰浴將所得混合物升溫至室溫，且在室溫下攪拌過夜。用水(200mL)稀釋 混合物，用EtOAc(100mL)萃取3次。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。用乙醇/H2O處理殘餘物，以獲得黃色固體狀粗N-[1-[(3,4-二乙氧基苯基)甲基]-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙基]胺基甲酸第三丁基酯(31.54g)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟2：2-[2-胺基-3-(3,4-二乙氧基苯基)丙基]異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽之製備
向粗N-[1-[(3,4-二乙氧基苯基)甲基]-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙基]胺基甲酸第三丁基酯(31.54g,49.4mmol)於1,4-二噁烷(150mL)中之溶液中添加二噁烷中之4M HCl(150mL)。在室溫下將混合物攪拌過夜。在減壓下去除溶劑後，將殘餘物於EtOAc(300mL)中製成漿液並保持1小時，且過濾所得懸浮液。乾燥濾餅，以獲得黃色固體狀2-[2-胺基-3-(3,4-二乙氧基苯基)丙基]異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽(13.1g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟3：N-[1-[(3,4-二乙氧基苯基)甲基]-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙基]甲醯胺之製備
在100℃下，將2-[2-胺基-3-(3,4-二乙氧基苯基)丙基]異吲哚啉- 1,3-二酮鹽酸鹽(13.1g,32.4mmol)、甲酸乙酯(200mL)、三乙胺(9.82g,97.2mmol)及甲酸(10mL)於1,4-二噁烷(100mL)中之混合物加熱48小時。冷卻至室溫後，用水(200mL)稀釋混合物且用EtOAc(100mL)萃取3次。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並濃縮，以獲得棕色油狀N-[1-[(3,4-二乙氧基苯基)甲基]-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙基]甲醯胺(14.5g)。
步驟4：2-[(6,7-二乙氧基-3,4-二氫異喹啉-3-基)甲基]異吲哚啉-1,3-二酮之製備
向粗N-[1-[(3,4-二乙氧基苯基)甲基]-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙基]甲醯胺(14.5g,32.4mmol)於乙腈(150mL)中之溶液中添加POCl3(5.95g,38.9mmol)。在60℃下將所得混合物加熱3小時。藉由濃縮去除溶劑及過量POCl3後，將殘餘物溶解於乙腈(50mL)中，且將溶劑冷卻至0℃並用氫氧化銨鹼化。用水稀釋所得混合物且用DCM(150mL)萃取3次。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得黃色固體狀2-[(6,7-二乙氧基-3,4-二氫異喹啉-3-基)甲基]異吲哚啉-1,3-二酮(10.1g)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟5：6-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-9,10-二乙氧基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
在100℃下，將2-[(6,7-二乙氧基-3,4-二氫異喹啉-3-基)甲基]異吲哚啉-1,3-二酮(10.1g,26.7mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(14.9g,80.1mmol)於乙醇(150mL)中之混合物加熱48小時。在減壓下濃縮混合物，以獲得深棕色油狀粗6-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-9,10-二乙氧基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(22.6g)，其未經純化即用於下一步驟中。
步驟6：6-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
在70℃下在氬下，將粗6-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(22.6g,26.7mmol)及對四氯苯醌(6.57g,26.7mmol)於DME(100mL)中之混合物加熱2小時。冷卻至室溫後，將混合物分配在DCM與水之間。用DCM將分離之水層萃取三次。相繼用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌合併之有機層。然後經無水Na2SO4乾燥有機層並濃縮，以獲得深色油狀粗6-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(11.2g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟7：6-(胺基甲基)-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
在50℃下，將粗6-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(9.1g,17.6mmol)及85%肼單水合物(3.1g,52.8mmol)於乙醇(100mL)中之混合物加熱5小時。冷卻至室溫後，用水稀釋混合物，且然後過濾。乾燥濾餅，以獲得棕色固體狀6-(胺基甲基)-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(2.59g)。用DCM將母液萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得棕色固體狀粗6-(胺基甲基)-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(2.67g)。
步驟8：6-(胺基甲基)-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸之製備
向6-(胺基甲基)-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(116mg,0.3mmol)於甲醇(4mL)及水(1mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(50mg,1.2mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時。用水稀釋混合物且用1M鹽酸酸化至pH=6。然後用DCM(50mL)將混合物萃取3次，並用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以提供灰白色固體狀6-(胺基甲 基)-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(2.3mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.92-8.62(br.s,1H),8.55(s,1H),7.43(s,1H),7.25(s,1H),6.98(s,1H),4.75-4.41(m,1H),4.26-4.09(m,4H),3.53-3.39(m,1H),3.20-3.05(m,1H),2.91-2.67(m,2H),1.47(m,6H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：359。
實例38：9,10-二乙氧基-6-(甲烷磺醯胺基甲基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步驟1：9,10-二乙氧基-6-(甲烷磺醯胺基甲基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
在0℃下，向6-(胺基甲基)-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(116mg,0.3mmol)、三乙胺(91mg,0.9mmol)於DCM(3mL)中之溶液中添加甲烷磺醯氯(46mg,0.4mmol)。將所得混合物升溫至室溫並攪拌2小時。用水稀釋所得混合物且用DCM萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得粗9,10-二乙氧基-6-(甲烷磺醯胺基甲基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(184mg)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟2：9,10-二乙氧基-6-(甲烷磺醯胺基甲基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸之製備
向粗9,10-二乙氧基-6-(甲烷磺醯胺基甲基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(184mg,0.3mmol)於甲醇(4mL)及水(1mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(50mg,1.2mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌16小時。用水稀釋混合物且用1M鹽酸酸化至pH=2-3。然後用DCM將混合物萃取三次，並用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以提供黃色固體狀9,10-二乙氧基-6-(甲烷磺醯胺基甲基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(8.8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.61(s,1H),7.53(s,1H),7.46(s,1H),7.39(t,1H),6.98(s,1H),4.69(td,1H),4.28-4.17(m,1H),4.16-4.08(m,3H),3.39(dd,1H),3.12(td,1H),3.03(d,1H),3.00-2.91(m,1H),2.82(s,3H),1.36(td,6H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：437。
實例39：6-(苯甲醯胺基甲基)-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步驟1：6-(苯甲醯胺基甲基)-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
在0℃下，向6-(胺基甲基)-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(116mg,0.3mmol)及三乙胺(91mg,0.9mmol)於DCM(3mL)中之溶液中添加苯甲醯氯(56mg,0.4mmol)。將所得混合物升溫至室溫並攪拌過夜。用水稀釋混合物，且然後用DCM萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得粗6-(苯甲醯胺基甲基)-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(175mg)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟2：6-(苯甲醯胺基甲基)-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸之製備
向粗6-(苯甲醯胺基甲基)-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(175mg,0.3mmol)於甲醇(4mL)及水(1mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(50mg,1.2mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時，且然後用水稀釋，且用1M鹽酸酸化至pH=2-3。然後用DCM將混合物萃取三次，並用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以提供黃色固體狀6-(苯甲醯胺基甲基)-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(5.8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.60(dd,1H),8.53(s,1H),7.67-7.61(m,2H),7.55(s,1H),7.54-7.49(m,1H),7.46(s, 1H),7.45-7.39(m,2H),7.01(s,1H),4.88-4.79(m,1H),4.27-4.18(m,1H),4.17-4.07(m,3H),3.53-3.39(m,2H),3.32-3.28(m,1H),3.08(d,1H),1.37(td,6H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：463。
實例40：9,10-二乙氧基-2-側氧基-6-[(2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基]-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步驟1：6-[(4-氯丁醯基胺基)甲基]-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
在0℃下，向6-(胺基甲基)-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(116mg,0.3mmol)及三乙胺(91mg,0.9mmol)於DCM(3mL)中之溶液中添加4-氯丁醯氯(56mg,0.4mmol)。將所得混合物升溫至室溫並攪拌2小時。用水稀釋混合物，且然後用DCM萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得棕色油狀粗6-[(4-氯丁醯基胺基)甲基]-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(215mg)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟2：9,10-二乙氧基-2-側氧基-6-[(2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基]-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸之製備
在0℃下，向粗6-[(4-氯丁醯基胺基)甲基]-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(215mg,0.3mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(101mg,0.9mmol)。將所得混合物升溫至室溫並攪拌3小時。將水(1mL)添加至上述反應混合物中，隨後添加LiOH．H2O(50mg,1.2mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌過夜，然後用水稀釋且用1M鹽酸酸化至pH=2-3。然後用DCM將混合物萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以提供黃色固體狀9,10-二乙氧基-2-側氧基-6-[(2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基]-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(5.6mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.52(s,1H),7.53(s,1H),7.44(s,1H),6.98(s,1H),4.98-4.86(m,1H),4.27-4.19(m,1H),4.17-4.08(m,3H),3.68-3.57(m,1H),3.51-3.39(m,2H),3.20-3.07(m,2H),2.98(d,1H),2.17-2.05(m,1H),2.01-1.91(m,1H),1.91-1.81(m,2H),1.36(m,6H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：427。
實例41：6-[[乙醯基(甲基)胺基]甲基]-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步驟1：6-(乙醯胺基甲基)-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
在0℃下，向6-(胺基甲基)-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(116mg,0.3mmol)及三乙胺(91mg,0.9mmol)於DCM(3mL)中之溶液中添加乙醯氯(31mg,0.4mmol)。將所得混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌64小時。用H2O稀釋混合物，且然後用DCM萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得棕色油狀粗6-(乙醯胺基甲基)-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(148mg)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟2：6-[[乙醯基(甲基)胺基]甲基]-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸之製備
在0℃下在氬下，向粗6-(乙醯胺基甲基)-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(148mg,0.3mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加60% NaH(24mg,0.6mmol)。在0℃下將混合物攪拌30分鐘，且然後向混合物中添加碘甲烷(213mg,1.5mmol)。將混合物升溫至室溫且攪拌過夜。濃縮混合物，且然後將殘餘物溶解於甲醇(4mL)及H2O(1mL)中。向所得溶液中添加LiOH．H2O(50mg,1.2mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時，且然後用水稀釋並用1M鹽酸酸化至pH=2-3。用DCM將混合物萃取三次，且用鹽水洗滌合併 之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以提供黃色固體狀6-[[乙醯基(甲基)胺基]甲基]-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(4.8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.43(s,1H),7.52(s,1H),7.42(s,1H),6.98(s,1H),4.90(m,1H),4.14-4.09(m,4H),3.65(dd,1H),3.39(m,1H),3.12(dd,1H),3.08-2.93(m,1H),2.89(s,3H),1.81(s,3H),1.37(t,6H)。及約0.4：1旋轉異構物：δ 8.60(s,1H),7.57(s,1H),7.49(s,1H),7.05(s,1H),5.04(m,1H),4.24-4.15(m,4H),3.65(dd,1H),3.43-3.37(m,3H),2.75(s,3H),1.54(s,3H),1.33(t,6H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：415。
實例42：9,10-二乙氧基-2-側氧基-6-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步驟1：9,10-二乙氧基-2-側氧基-6-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
向6-(胺基甲基)-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(232mg,0.6mmol)及三乙胺(158mg,1.56mmol)於乙腈(3mL)中之溶液中添加1,4-二溴丁烷(168mg,0.78mmol)。在85℃下將所得混合物攪拌16小時，且然後濃縮，以獲得棕色油狀9,10-二乙氧基- 2-側氧基-6-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(534mg)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟2：9,10-二乙氧基-2-側氧基-6-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸之製備
向粗9,10-二乙氧基-2-側氧基-6-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(534mg,0.6mmol)於甲醇(8mL)及水(2mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(101mg,2.4mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌3小時。用水稀釋混合物，用1M鹽酸酸化至pH=2-3，且然後用DCM萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以提供黃色固體狀9,10-二乙氧基-2-側氧基-6-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(8.2mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.61(s,1H),7.52(s,1H),7.44(s,1H),6.99(s,1H),4.88-4.78(m,1H),4.24-4.17(m,1H),4.16-4.08(m,3H),3.02(d,1H),2.60-2.54(m,2H),2.48-2.38(m,2H),2.35-2.26(m,2H),1.62(m,4H),1.36(m,6H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：413。
實例43：6-[(二甲基胺基)甲基]-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
將6-(胺基甲基)-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(193mg,0.5mmol)及37wt%甲醛(1.22g,15mmol)於甲酸(690mg,15mmol)中之混合物加熱至95℃並保持16小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物，以提供黃色固體狀6-[(二甲基胺基)甲基]-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(12.3mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.63(s,1H),7.52(s,1H),7.44(s,1H),6.99(s,1H),4.93-4.81(m,1H),4.26-4.17(m,1H),4.16-4.06(m,3H),3.33-3.28(m,1H),2.99(d,1H),2.36-2.17(m,2H),2.13(s,6H),1.36(q,6H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H)+]：387。
實例44：10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-(3-吡唑-1-基丙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步驟1：9-(3-溴丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
向9-羥基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(來自實例2之步驟1，50mg,0.124mmol)及1,3-二溴丙烷(30mg,0.149mmol)於DMF(2mL)中之攪拌溶液中添加K2CO3(26mg,0.186mmol)。在30℃下將混合物攪拌12小時，且然後分配在EtOAc(30mL)與H2O(10mL)之間。用鹽水將分離之有機層洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以提供棕色油狀9- (3-溴丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(80mg，粗製物)，其未經純化即直接用於下一步驟中。
步驟2：10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-(3-吡唑-1-基丙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
向9-(3-溴丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(80mg,0.153mmol)及吡唑(21mg,0.306mmol)於DMF(2mL)中之攪拌溶液中添加K2CO3(42mg,0.306mmol)。在30℃下將混合物攪拌12小時，且然後分配在EtOAc(30mL)與H2O(10mL)之間。用鹽水將分離之有機層洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以提供黃色油狀10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-(3-吡唑-1-基丙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(50mg)。
步驟3：10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-(3-吡唑-1-基丙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸之製備
向10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-(3-吡唑-1-基丙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(50mg,0.098mmol)於EtOH(1.0mL)中之溶液中添加2M NaOH水溶液(0.15mL,0.29mmol)。在20℃下將混合物攪拌12小時，且然後用1M鹽酸(1.0mL)酸 化。將所得混合物分配在EtOAc(60mL)與H2O(30mL)之間。用鹽水將分離之有機層洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以提供黃色固體狀10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-(3-吡唑-1-基丙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(5.3mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.55(s,1 H),7.73(d,1 H),7.34-7.55(m,3 H),7.01(s,1 H),6.24(m,1 H),4.63(m,1 H),4.29(m,2 H),3.95-4.11(m,2 H),3.88(s,3 H),3.15-3.33(m,2 H),3.13(s,3 H),2.74-2.98(m,2 H),2.26(m,2 H),0.86(s,3 H),0.45(s,3 H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H+)]：482。
實例45：9-乙基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步驟1：10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-(三氟甲基磺醯基氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
在0℃下，向9-羥基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(300mg,0.74mmol)及Et3N(227mg,2.24mmol)於DCM(3mL)中之溶液中逐滴添加PhN(SO2CF3)2(400mg,1.12mmol)於DCM(3mL)中之溶液。將混合物升溫至20℃且在20℃下攪拌16小時。用DCM(30mL)稀釋混合物。然後分離所得有機混合物，用1M鹽酸(10mL)及鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾 燥並在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以提供黃色固體狀10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-(三氟甲基磺醯基氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(120mg)。
步驟2：9-乙基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
向10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-(三氟甲基磺醯基氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(20mg,0.037mmol)及乙基酸(4mg,0.056mmol)於THF(1mL)及H2O(0.2mL)中之攪拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(1mg,0.002mmol)。在60℃下在氮氣氛下在攪拌的同時將所得混合物加熱12小時，且然後用EtOAc(30mL)稀釋。用H2O及鹽水洗滌所得混合物，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以提供棕色油狀粗9-乙基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(30mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟3：9-乙基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸之製備
向9-乙基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(30mg，粗製物)於EtOH(1.0mL)中之溶液中添加2M NaOH水溶液(0.11mL,0.22mmol)。在20℃下將混合物攪 拌12小時，且然後用1M鹽酸(1.0mL)酸化。將所得混合物分配在EtOAc(60mL)與H2O(30mL)之間。用鹽水(30mL)洗滌分離之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以提供黃色固體狀9-乙基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(5.3mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.59(s,1 H),7.39-7.59(m,2 H),7.22(s,1 H),4.65(br.s.,1 H),3.90(s,3 H),3.20(d,2 H),3.11(s,3 H),2.93(d,1 H),2.80(d,1 H),2.56-2.69(m,2 H),1.15(m,3 H),0.86(s,3 H),0.43(s,3 H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H+)]：386。
實例46：10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-吡咯啶-1-基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步驟1：10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-吡咯啶-1-基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
向10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-(三氟甲基磺醯基氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(70mg,0.131mmol)於NMP(14mL)中之溶液中添加吡咯啶(47mg,0.656mmol)。將反應容器密封，且在微波下在150℃下加熱1小時。將所得反應混合物分配在EtOAc(60mL)與H2O(30mL)之間。用鹽水洗滌分離之有機層，經 無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以提供棕色油狀粗10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-吡咯啶-1-基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(80mg)，其未經純化即用於下一步驟中。
步驟2：10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-吡咯啶-1-基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸之製備
向10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-吡咯啶-1-基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(80mg，粗製物)於EtOH(1mL)中之溶液中添加2M NaOH水溶液(0.26mL,0.53mmol)。在20℃下將混合物攪拌12小時，且然後用1M鹽酸(1.0mL)酸化。將混合物分配在EtOAc(60mL)與H2O(30mL)之間。用鹽水(30mL)洗滌分離之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以提供黃色固體狀10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-吡咯啶-1-基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(4.5mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.47(s,1 H),7.32(s,1 H),7.26(s,1 H),6.55(s,1 H),4.58(m,1 H),3.82(s,3 H),3.44(br.s.,4 H),3.27(m,1 H),3.15(s,3 H),3.05-3.14(m,1 H),2.95(m,1 H,2.81(m,1 H),1.87(m.,4 H),0.87(s,3 H),0.47(s,3 H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H+)]：427。
實例47：9-氰基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步驟1：9-甲醯基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
向10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-(三氟甲基磺醯基氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(170mg,0.32mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(8mg,0.009mmol)、Na2CO3(67mg,0.64mmol)及三乙基矽烷(74mg,0.64mmol)。在80℃下在攪拌的同時在60psi一氧化碳下將混合物加熱12小時。然後將混合物冷卻至室溫且用EtOAc(60mL)稀釋。用H2O及鹽水洗滌有機混合物，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以提供黑色油狀粗9-甲醯基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(100mg)。
步驟2：9-(羥基亞胺基甲基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
向9-甲醯基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基- 6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(100mg,0.24mmol)於MeOH(2mL)中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(25mg,0.36mmol)及K2CO3(67mg,0.48mmol)。在20℃下將混合物攪拌12小時，且然後過濾。在減壓下濃縮濾液，以提供黃色固體狀粗9-(羥基亞胺基甲基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(60mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟3：9-氰基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯之製備
向9-(羥基亞胺基甲基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(60mg,0.14mmol)於甲苯(10mL)中之溶液中添加乙酸酐(143mg,1.4mmol)。在100℃下在攪拌的同時將混合物加熱12小時。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮混合物且藉由管柱層析純化殘餘物，以提供黃色固體狀9-氰基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(50mg，粗製物)。
步驟4：9-氰基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸之製備
向9-氰基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(50mg,0.12mmol)於THF(1mL)中之溶 液中添加3M LiOH水溶液(0.12mL,0.36mmol)。在20℃下將所得混合物攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。用EtOAc(30mL)及H2O(10mL)稀釋殘餘物。向上述混合物中添加1M鹽酸(3mL)。分離有機層，用H2O及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC及製備型HPLC純化殘餘物，以提供淺黃色固體狀9-氰基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸(2mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.66(s,1 H),7.90(s,1 H),7.78(s,1H),7.75(s,1 H),4.73(m,1 H),4.05(s,3 H),3.06(s,3 H),2.94(d,1 H),2.79(d,1 H),0.87(s,3 H),0.49(s,3 H)。MS觀測值(ESI+)[(M+H+)]：383。
生物實例 實例48 材料及方法 HBV細胞系
將組成型表現HBV之細胞系HepG2.2.15細胞(Acs等人，Proc Natl Acad Sci U S A,84,(1987),4641-4)培養於補充有10%胎牛血清(Invitrogen，目錄號：10099141)及G418(Invitrogen，目錄號：10131027)(最終濃度為200mg/L)之DMEM+Glutamax-I培養基(Invitrogen,Carlsbad,CA,USA，目錄號：11320082)中，且維持在5% CO2及37℃下。
HBsAg分析
將HepG2.2.15細胞以1.5×104個細胞/孔以一式兩份接種於白色96孔板中。使用化合物於DMSO中之三倍連續稀釋系列處理細胞。所有孔中之最終DMSO濃度為1%，且使用DMSO作為無藥物對照。
使用HBsAg化學發光免疫分析(CLIA)套組(Autobio Diagnostics Co.,Zhengzhou,China，目錄號：CL0310-2)以半定量方式量測所分泌HBV抗原之量。對於檢測，使用50μL/孔培養物上清液且使用HBsAg 化學發光免疫分析(CLIA)套組(Autobio Diagnostics Co.,Zhengzhou,China，目錄號：CL0310-2)來量化HBsAg，將50μL上清液轉移至CLIA分析板，並將50μL酶偶聯物試劑添加至每孔中。將板密封且在室溫下溫和攪動1小時。丟棄上清液-酶混合物，且用300μL PBS將孔洗滌6次。藉由將CLIA板正面向下覆於吸收性拭紙上來去除殘餘液體。將25μL受質A及B添加至每孔中。培育10分鐘後，使用發光計(Mithras LB 940多模式微量板讀取器)來量測亮度。產生劑量-反應曲線，且藉由使用E-WorkBook Suite(ID Business Solutions有限公司，Guildford,UK)來推斷IC50值。IC50定義為與無藥物對照相比HBsAg分泌減少50%時之化合物濃度(或條件培養基log稀釋)。
測試本發明化合物抑制HBsAg之能力，如本文所述。在上述分析中測試實例且發現其具有低於50μM之IC50。發現式I之具體化合物具有低於0.10μM之IC50。發現式I之更具體化合物具有低於0.010μM之IC50。HBsAg分析之結果給出於表1中。
HBV DNA分析
該分析採用即時qPCR(TaqMan)以直接量測細胞外HBV DNA拷貝數。將HepG2.2.15細胞平鋪於96孔微量滴定板中。僅使用內部孔以減少在細胞培養期間所觀察到之「邊緣效應」，用完全培養基填充外部孔以幫助最小化樣品蒸發。在第二天，洗滌HepG2.2.15細胞，且將培養基更換為一式三份含有不同濃度之測試化合物之完全培養基。使用3TC作為陽性對照，同時僅將培養基添加至細胞中作為陰性對照(病毒對照，VC)。三天後，將培養基更換為含有經適當稀釋之藥物之新鮮培養基。在初始投與測試化合物後六天，收集細胞培養物上清液，用鏈黴蛋白酶處理，且然後用於即時qPCR/TaqMan分析以確定HBV DNA拷貝數。根據HBV DNA含量之減少計算抗病毒活性(IC50)。
測試本發明化合物抑制HBV DNA之能力，如本文所述。在上述分析中測試實例且發現其具有低於50μM之IC50。發現式I之具體化合物具有低於0.10μM之IC50。發現式I之更具體化合物具有低於0.010μM之IC50。HBV DNA分析之結果給出於表2中。

Claims (27)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物， 其中R1、R2、R3及R4獨立地選自氫、鹵素、C1-6烷基、二C1-6烷基胺基、氰基、含N之單環雜環烷基及OR7，其中R7係氫；C1-6烷基；或經以下基團取代一或多次之C1-6烷基：氟、C3-7環烷基、苯基、羥基、胺基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺醯基、二C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基羰基胺基、單環雜環烷基、吡唑基或咪唑基；R5係氫或C1-6烷基；R6係氫、C1-6烷基、苯基-CxH2x-、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺醯基、苯甲醯基或單環雜環烷基，其中x係1至6；W係鍵、CyH2yC(R8)(R9)CzH2z或CyH2yCH(R8)CH(R9)CzH2z，其中R8及R9獨立地選自氫、氟、羥基及C1-6烷基，y係0至6；z係0至6；X係鍵；O；S；S(O)2；或NR10，其中R10係氫、C1-6烷基；或R6及R10與其所附接之氮一起形成單環雜環烷基； 前提係當X係鍵時，R6不為氫、C1-6烷基或苯基-CxH2x-。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中R1、R2、R3及R4獨立地選自氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苄基氧基、三氟甲基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基乙氧基、環丙基甲氧基、羥基丙氧基、羥基二甲基丙氧基、羥基己氧基、(甲基吡咯啶基)乙氧基、胺基己氧基、二甲基胺基-丙氧基、(第三丁氧基羰基胺基)己氧基、甲基硫基丙氧基、甲基磺醯基丙氧基、吡咯啶基丙氧基、(2-側氧基-吡咯啶基)丙氧基、吡唑基丙氧基、咪唑基丙氧基、嗎啉基-丙氧基、二甲基胺基、氰基或吡咯啶基；R5係氫；R6係氫、甲基、苄基、乙醯基、甲基磺醯基、苯甲醯基、吡咯啶-1-基、2-側氧基-吡咯啶基或四氫吡喃基；W係鍵、CH2、C(CH3)2或C(CH3)2CH2；X係鍵；O；S；S(O)2；或NR10，其中R10係氫、甲基；或R6及R10與其所附接之氮一起形成吡咯啶基或2-側氧基-吡咯啶基。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中R1係氫；R2係鹵素或C1-6烷氧基；R3係氰基、C1-6烷基、吡咯啶基或OR7，其中R7係C1-6烷基；或經以下基團取代一或多次之C1-6烷基：氟、羥基、胺基、C3-7環烷基、苯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺醯基、嗎啉基、2-側氧基-吡咯啶基、吡咯啶 基、二C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基羰基胺基、吡唑基或C1-6烷基吡咯啶基；R4係氫；R5係氫；R6係氫、C1-6烷基、苯基-CxH2x、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺醯基、苯甲醯基或四氫吡喃基，其中x係1至6；W係鍵、C(R8)(R9)CzH2z，其中R8及R9獨立地選自氫及C1-6烷基，z係0至6；X係鍵；O；S；S(O)2；或NR10，其中R10係氫、C1-6烷基；或R6及R10與其所附接之氮一起形成吡咯啶基或2-側氧基-吡咯啶基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中R1係氫；R2係氯、甲氧基或乙氧基；R3係氰基、乙基、吡咯啶基、甲氧基、乙氧基、苄基氧基、三氟甲基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基乙氧基、環丙基甲氧基、羥基丙氧基、羥基-二甲基丙氧基、羥基己氧基、(甲基吡咯啶基)乙氧基、胺基己氧基、二甲基胺基丙氧基、嗎啉基丙氧基、吡咯啶基丙氧基、(2-側氧基-吡咯啶基)丙氧基、(第三丁氧基羰基胺基)己氧基、甲基硫基丙氧基、甲基磺醯基丙氧基或吡唑基丙氧基；R4係氫；R5係氫； R6係氫、甲基、苄基、乙醯基、甲基磺醯基、苯甲醯基或四氫吡喃基；W係鍵、CH2、C(CH3)2或C(CH3)2CH2；X係鍵；O；S；S(O)2；或NR10，其中R10係氫、甲基；或R6及R10與其所附接之氮一起形成吡咯啶基或2-側氧基-吡咯啶基。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中該化合物具有式(IA)， 其中R1係氫；R2係鹵素或C1-6烷氧基；R3係氰基、C1-6烷基、吡咯啶基或OR7，其中R7係C1-6烷基；或經以下基團取代一或多次之C1-6烷基：氟、羥基、胺基、C3-7環烷基、苯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺醯基、嗎啉基、2-側氧基-吡咯啶基、吡咯啶基、二C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基羰基胺基、C1-6烷基吡咯啶基或吡唑基；R4係氫；R5係氫；R6係氫、C1-6烷基、苯基-CxH2x或C1-6烷基羰基，其中x係1至6；W係C(R8)(R9)CzH2z，其中 R8及R9獨立地選自氫及C1-6烷基，z係0至6。
  6. 如請求項1、3及5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中R1係氫；R2係氯、甲氧基或乙氧基；R3係氰基、乙基、吡咯啶基、甲氧基、乙氧基、苄基氧基、三氟甲基甲氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基乙氧基、環丙基甲氧基、羥基丙氧基、羥基二甲基丙氧基、羥基己氧基、(甲基吡咯啶基)乙氧基、胺基己氧基、二甲基胺基-丙氧基、嗎啉基丙氧基、吡咯啶基丙氧基、(2-側氧基-吡咯啶基)丙氧基、(第三丁氧基羰基胺基)己氧基、甲基硫基丙氧基、甲基磺醯基丙氧基或吡唑基丙氧基；R4係氫；R5係氫；R6係氫、甲基、苄基或乙醯基；W係CH2、C(CH3)2或C(CH3)2CH2。
  7. 如請求項1、3及5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中R1係氫；R2係鹵素或C1-6烷氧基；R3係OR7，其中R7係C1-6烷基；或經以下基團取代一或多次之C1-6烷基：氟、羥基、胺基、C3-7環烷基、苯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、嗎啉基或C1-6烷氧基羰基胺基；R4係氫； R5係氫；R6係氫或C1-6烷基；W係C(R8)(R9)CzH2z，其中R8及R9獨立地選自氫及C1-6烷基，z係0至6；X係O。
  8. 如請求項7之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中R1係氫；R2係氯或甲氧基；R3係甲氧基、苄基氧基、三氟甲基甲氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基乙氧基、環丙基甲氧基、羥基丙氧基、羥基二甲基丙氧基、胺基己氧基、嗎啉基丙氧基、(第三丁氧基羰基胺基)己氧基或甲基硫基丙氧基；R4係氫；R5係氫；R6係氫或甲基；W係C(CH3)2CH2；X係O。
  9. 如請求項1、3及5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中R2係鹵素或C1-6烷氧基。
  10. 如請求項1、3及5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中R2係甲氧基或氯。
  11. 如請求項1、3及5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中R3係C1-6烷氧基C1-6烷氧基。
  12. 如請求項1、3及5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡 像異構物或非鏡像異構物，其中R3係甲氧基丙氧基。
  13. 如請求項1、3及5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中R6係氫或C1-6烷基。
  14. 如請求項1、3及5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中R6係甲基。
  15. 如請求項1、3及5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中W係C(CH3)2CH2。
  16. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其選自9-苄基氧基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9,10-二甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-嗎啉基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9-(6-羥基己氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9-(3-羥基丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9-(2-乙氧基乙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9-(環丙基甲氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2- 側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲基硫基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-[3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙氧基]-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9-[6-(第三丁氧基羰基胺基)己氧基]-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲基磺醯基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9-(6-胺基己氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-[2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基]-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-甲氧基-6-(甲氧基甲基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；(+)-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；(-)-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；6-(2-苄基氧基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧 基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；6-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；(+)-6-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；(-)-6-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；(+)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；(-)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；(+)-10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；(-)-10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9,10-二乙氧基-6-(羥基甲基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；6-(乙醯氧基甲基)-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-(3-吡唑-1-基丙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9-乙基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7- 二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-吡咯啶-1-基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9-氰基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸。
  17. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其選自9-苄基氧基-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9,10-二甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-嗎啉基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9-(3-羥基丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9-(2-乙氧基乙氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9-(環丙基甲氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲基硫基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9-[6-(第三丁氧基羰基胺基)己氧基]-10-甲氧基-6-(2-甲氧基- 1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9-(6-胺基己氧基)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；6-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；(+)-6-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；(+)-10-甲氧基-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；(+)-10-氯-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸。
  18. 如請求項1或3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中R1係氫；R2係鹵素或C1-6烷氧基；R3係C1-6烷氧基或C1-6烷氧基C1-6烷氧基；R4係氫；R5係氫；R6係氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺醯基、苯甲醯基或四氫吡喃基；W係鍵、C(R8)(R9)CzH2z，其中R8及R9獨立地選自氫及C1-6烷基， z係0至6；X係鍵；S；S(O)2；或NR10，其中R10係氫、C1-6烷基；或R6及R10與其所附接之氮一起形成吡咯啶基或2-側氧基-吡咯啶基。
  19. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物；其中R1係氫；R2係氯或乙氧基；R3係乙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基；R4係氫；R5係氫；R6係氫、甲基、乙醯基、甲基磺醯基、苯甲醯基或四氫吡喃基；W係鍵或CH2；X係鍵；S；S(O)2；或NR10，其中R10係氫、甲基；或R6及R10與其所附接之氮一起形成吡咯啶基或2-側氧基-吡咯啶基。
  20. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其選自10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6-四氫吡喃-4-基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-氯-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基硫基甲基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；10-氯-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(甲基磺醯基甲基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；6-(胺基甲基)-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3- 甲酸；9,10-二乙氧基-6-(甲烷磺醯胺基甲基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；6-(苯甲醯胺基甲基)-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9,10-二乙氧基-2-側氧基-6-[(2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基]-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；6-[[乙醯基(甲基)胺基]甲基]-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9,10-二乙氧基-2-側氧基-6-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸；6-[(二甲基胺基)甲基]-9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹嗪-3-甲酸。
  21. 一種製備如請求項1至20中任一項之式(I)化合物之方法，其包含以下步驟中之一者：(a)使式(A)化合物 在鹼存在下水解；(b)使式(B)化合物 在鹼存在下水解；或(c)使式(C)化合物 在鹼存在下水解；其中R1至R7、R10、W及X係如請求項1至15、18及19中之任一項所定義。
  22. 如請求項1至3、5、16、17及20中任一項之化合物或醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其用作治療活性物質。
  23. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物及治療惰性載劑。
  24. 一種如請求項1至20中任一項之化合物或醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物之用途，其用於製備用來治療或預防HBV感染之藥劑。
  25. 一種如請求項1至20中任一項之化合物或醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物之用途，其用於製備用來抑制HBsAg產生或分泌之藥劑。
  26. 如請求項1至3、5、16、17及20中任一項之化合物或醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其用於治療或預防HBV感染。
  27. 如請求項1至3、5、16、17及20中任一項之化合物或醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其係根據如請求項21之方法製造。
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