WO2010148963A1 - 具有抗肝炎病毒活性的化合物及其用途 - Google Patents

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栾伟丽
王舜
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    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles

Definitions

  • This invention relates to compounds having hepatitis virus activity, especially compounds having BV and CV activity and uses thereof.
  • Hepatitis refers to inflammation. There are many reasons for hepatitis, most often caused by viruses. Hepatitis caused by the virus is divided into different types of viral hepatitis according to the virus, P, , , , and . Hepatitis causes cells to be upper
  • Hepatitis B is a disease caused by hepatic virus (epa sBVT s, BV infection.
  • BV itself Yuan Ming, the main cause of cell death caused by rabbits, BV infection can stimulate the rest of the family and the rabbits, the rabbit Abnormally, the infected virus can be removed and the rabbit is not enough to clear the virus.
  • the virus can persist and be chronic.
  • Hepatitis B virus epa s CVf s
  • CV is a type of hepatitis virus, about 1.7 infected CV in the whole world, more than 70% of patients infected with CV can be chronic hepatitis (CC, prolonged treatment has a proportion of cirrhosis, Advanced liver disease such as liver cancer.
  • Some diseases are treated with near side effects.
  • Hepatitis B virus is 9.6 b of RA, 5 coding (5 TR, frame (ORF and 3 coding (3 TR ORF households are more than a lot, it works at least 10 gods different, which inserts (J, package) Membranes (E and 2 and non-knot (S2 S3 S4 S5A and S5B. It is expected that the SV and S5B of CV are specifically inhibited, and the family virus can be stepped up.
  • the purpose of the present invention is to provide an antiviral compound or a pharmaceutically acceptable or hydrated compound.
  • R forms R or a partially saturated carbon cup with a 1 or 2 aromatic carbon-bearing ring having 3 to 6 carbon atoms.
  • Z is a C R element substituted with 0, 1 or 2 z, oxygen, C, C (C - C (C - C (or amino group).
  • R, and R are 0, 1 or more R, 'substituted from the following coarse C R - S( R -C S( R S( R , C( R
  • each substitution in the crude may be 0, 1, or more substituted from the following coarse Oxygen, sulphur, oxy, amino, nitro-C (-C(-S(C C4) Oxyl, (CC, amino, (CC, , (CC, , C, C, C, C and C, Coxy)
  • C or C, C oxy R substituted or unsubstituted C, C, C, C may be substituted by a prime, , C ( , phenyl and / or 4 ( S ( 2-phenyl)
  • R is self-atomic, amino, c, c, c, c oxy, c, c and c, c oxy.
  • the purpose of the present invention is to provide a sputum composition which has an antiviral compound and an acceptable antibiotic, wherein the sputum composition can be used in combination with other antiviral agents, or riba.
  • the purpose of the present invention is to provide the use of the present compounds in the prevention of viral infection or antiviral sputum, the viral hepatitis virus, the special hepatitis virus.
  • the purpose of this invention is to provide a method of injecting an effective amount of a compound of a hepatitis virus, particularly a cv. And the synthesis of the compound B, respectively
  • Step A The solution of benzene in the solution of SC is reversed at room temperature to obtain a solution of compound A of RA. Instead, it will be removed, and the compound A will be dissolved. The sodium oxide solution will be compounded at 3 C to obtain compound A.
  • Step B The compound A is dissolved in ethanol to 60 C, .
  • Step C is a mixture of A compound and P X heat flow 1 small, reverse
  • Step E (A compound is reduced to C at dimethyl temperature, fluorinated, and slowly raised to room temperature, counter 24,
  • the aqueous solution, anti-48 small, water has a solid precipitate, ie (A compound.
  • the effect of the present invention is that the compound has antiviral activity, and the hepatitis virus, in particular, has an activity of inhibiting the CV virus.
  • the present compounds may exist in an orally acceptable form.
  • "acceptable” or “sub-form” of the compound which may be water-soluble, soluble or dispersed in water or in the wood, may be obtained in the most purification step of the compound, or may be in the form of a sheep. The nitrogen atoms are obtained separately.
  • Jin's son the oxide of the child, carbonic acid, carbonic acid or both, and each.
  • “Wooden composition” means a composition in which at least another combination of the compounds of the present invention, ie, shaping, antiseptic, , , , emulsification, taste, aroma, bacteria, , , , , ⁇ Ways and forms.
  • Virus infection J3ggE virus (mo 0.1) infection 7.5.1 cells, the same infected cells, infected 8 small, washed with PBS.
  • TT cytotoxicity was mixed with TT 4 TT lysate, 6 small on the upper 57 measured O.
  • CV subspecific cells pSGR39g special 7.5 cells in 1% F S and 5% G E, in the ratio of 1:3 1:5, 34 times regular. Focus on the special cells in 96, 37C 5% of 24 .
  • TT cytotoxicity was mixed with TT 4 TT lysate, 6 small on the upper 57 measured O.
  • the virus was extracted from the isothermal diet, and then boiled at room temperature 00 p 5 , on PCR, with BV A 4 , .
  • BV A inhibits % A copy. / A copy not J 00%
  • the level of BV A in the epG2.2.15 cells was tested.
  • the inhibitory activity of the compound BV was 0.089 S1>8
  • This compound has hepatitis virus activity, especially hepatitis virus and hepatitis virus. 1 obtained 4 (1 (4 oxy 3)

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Description

具有 肝炎病毒活性的化合物及其用途 木領域
本 涉及 具有 肝炎病毒活性的化合物， 尤指 具有 BV 和 CV活性的化合物及其用途。 背景 木
肝炎 ( epa s)是指 的炎症。 肝炎的原因有很多， 最常 的是病 毒造成的。 由病毒造成的肝炎按照 病毒 列不同分力P、 、 、 、 和 神 型的病毒性肝炎。 肝炎 引起 細胞 ， 是 界上流
， 危害很大的 染病 。
型肝炎是由 肝病毒( epa sBVT s, BV感染引起的 疾病。 BV 本身 元明 ， 主要通迷 休的兔 造成 細胞損 ， BV感染 休 可刺激 休戶生 列 休和細胞兔 反 ， 果 休兔 反 常， 可以清除感染的病毒而痊愈 兔 反 不足以清除病毒， 病毒可 持 存在， 慢性 。
型肝炎病毒( epa s CVf s, CV是 型肝炎的病毒， 全 界大約有 1．7化 感染 CV,70%以上的患者感染 CV 可 慢性 型 肝炎(C C， 看病 的延長有 定比例 肝硬化、 肝癌等晚期肝病。
至今， CV 的治行也沒有特效的鈞 。 ( e比 o , F 是目 前惟 相 有效的 CV治行鈞 ，但 F 治行 C C 低且
有些病 近 鈞 副作用而 治行。
型肝炎病毒( CV是 余 9．6 b 的 R A， 5 編碼 (5 TR、 框架(ORF以及3 編碼 (3 TR ORF 戶生 余 多 ， 它 工成至少 10 神不同的 ， 其中 插 ( J ， 包膜 (E 和 2和 非結 ( S2 S3 S4 S5A 和 S5B。 可以預期的是， CV的 S3和 S5B 等特意 抑制 的惟 ， 可 步提高 族性病毒 。
因此， 有必要 新型的可抑制肝炎病毒 制的鈞 未滿足病 的需 求。 內容 本 的目的 在于提供 具有通 的抗病毒化合物或者 鈞 上可接受的 或水合物，
Figure imgf000003_0001
P， A 或 ， 、 苯基、 、 5至6 或 者9至 10 的 林染 ， A 可以 和R取代
R 自下列粗中 取代 原子、 素、 、 氨基、 氧基、 硝基、 C， C 、 C， C 氧基、 C， C 、 C， C 氧基、 C， C C( 、 苯基 C( 和5至6 C(
自(a 或(b粗中 取代 ， 其中(a 取代 原子、 素、 、 氨基、 氧基、 硝基、 C -S 、 C， C 基和 C， C 氧基 (b 取代 C C， 、 C C， 、 C C， 、 C C， 、 C C， 、 C C， 氧基、 (C C， ， 基和 YW
Y 、 C， C， 、 C C， 或 C2-C， ， 其 ， 在 、 或 上可以隨意地有 0、 1或2 O或
W 素、 C C 、 C C 、 、 苯基、 、 滿 、 C C 氧基、 (C C C C， 氧基、 或者 5至 6 且含有 自 、 O和S的 1 4 原子的
， (b 取代 可 0 、 1 或多 自下列 的取代 取代 素、 、 氨基、 氧基、 硝基、 氧 、 C， C 、 C， C 氧基、 C， C 基和 C， C 氧基
或者， R和占領近碳原子 連接的 R 起形成具有 1或 2 的芳 香或部分飽和的碳杯休 每 介 具有 3至6 碳原子
， A 自下列粗中的取代 。 C
男 二 二
。 x
土二
O
Figure imgf000004_0001
Z 自 和 0 、 1 或2 z取代的 C R 素、氧 、 C 、 C( C -C( C - C( 或氨基。
R，和R 立地 0 、 1 或多 R，'取代的 自下列粗中的取代 C R - S( R -C S( R S( R 、 C( R
"
C( C R - C( R - C( R -C( R -C( R - R C( R、 C( R、 原子、 C 、 5至 6 、 5
" ， C， 、 苯基
至 6 或 基和 8至 10 的 林染 或者， R，和R 合起 未形成取代或未取代的含有 0 、 1 或多 自 、 O、 S 原子的 C C，4 羊、 或 ， R，R 0 、 1 或多 R，'取代的 5至 6 的
或 、 8至 10 的 林染 或 林染 、 或者 或
5至6
R， 自下列 (c ( 或(e粗中 取代
(c 取代 素、 、 氧 、 氧基、 氨基、 硝基、 C( 、 C( -S( 、 C， C 基和 C， C 氧基
( 取代 C C 、 C， C 氧基、 C C 、 (C C ， 氨 基、 (C C ， 、 (C C ， 基和 C， C ， (d 粗中每 介取代 可 0 、 1 或多 自下列粗中的取代 取代 氧 、 素、 、 氧基、 氨基、 硝基 -C( -C( -S( C C4 氧基、 (C C ， 氨基、 (C C ， 、 (C C ， 、 C， C 、 C， C 基和 C， C 氧基
(e 取代 C C 、 、 苯基、 (C C C C4 、 ( C C 基和(苯基 C C ， (e粗中每 介取代 可 0 、 1 或多 自下列粗中的取代 取代 氧 、 素、 、 氧基、 氨 基、 硝基 -C( -C( -S( C C2 基和 C C2 氧基
， R 隨 、 1 或多 R'取代的下列粗中的取代
" 和 自 0
"
、 苯基和 5至 6 ， R' 素、 、 氨基、 氧基、 C
" ， C 或 C， C 氧基 R 取代或未取代C， C ， C， C 上的取代 可以是 素、 、 C( 、 苯基和/或4 ( S( 2-苯基
， R，R 自下列粗中的取代
Figure imgf000005_0001
N N
N
Figure imgf000005_0003
N
N
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0004
R 自 原子、 、 氨基、 c，c 、 c，c 氧基、 c，c 基和 c，c 氧基。
本 的 休化合物力
Figure imgf000005_0005
本 的目的 在于提供 鈞物組合物， 其 本 具有通 的抗病毒化合物以及鈞 上可接受的 休， 其中本 的鈞物組合物近可以 其他抗病毒鈞 合使用， 或利巴 。 本 的目的 在于提供 本 的 化合物在 各預防病 毒感染或抗病毒的鈞物中的用途， 所述病毒 肝炎病毒， 特別 型肝 炎病毒。
本 的目的 在于提供 感染肝炎病毒尤其是 cv的病 予有效量的本 的 化合物的方法。 合物和 (B化合物的合成， 分別 下所示
Z C ， 通 ( 化合物的合成 流程力
HNRAr
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
A
Figure imgf000006_0003
鹵化
DMF
Figure imgf000006_0004
步驟A 在 SC 的 溶液中 苯甲 的 溶液， 室溫下 反 小 ， 得 A化合物 RA 的 溶液， 反 ， 反 將 去除， 得 A化合物 然 使其 溶解， 氧化鈉溶液， 在3 C ， 得 A化合物 步驟 B 將 A化合物溶解于乙醇 至 60C， ， 。
60C 熱反 2小 ， 除去乙醇 結晶， 可得 休 A化合物
步驟C 將 A化合物和P X 的混合物 熱 流 1 小 ， 反
至室溫， 將P X 去除， 純化即 A化合物
步驟 將 A化合物 于 F中， RR， 8 C 反 2 ， 反 ， 至室溫， 5% a C 溶液， 析出 固休， ， 得 (A 化合物 。
。
步驟 E 將 (A 化合物 于二甲 溫度降至 C ， 化 氟化 ， 慢慢升至室溫， 反 24 ，
的水溶液， 反 48 小 ， 水 ， 有固休析出， 即 (A 化合物。
Z ， 通 (B化合物的合成 流程力 Ar
Figure imgf000007_0001
式B
。
Figure imgf000007_0002
(B)
本 的 效果在于 本 的 化合物具有 的抗病 毒活性， 肝炎病毒， 尤其是具有抑制 CV病毒 制的活性。
本 的化合物可以以鈞 上可接受的 的形式存在。 在此， 木 鈞 上可接受的 " 代表本 化合物的 或者 子的形式， 其可以是水 溶性、 溶性或者分散于水或 中。 可以在化合物最 的分 純化步驟 中 各得到， 也可以羊 的 的氮原子反 各得到。 有代 表性的 成 醋酸 、 、 、 、 、 、 磺酸 、 酸 、 、 、 磺酸、 、 甘油磷酸 、 酸 、 、 、 、 、 、 、 、 2 磺酸 、 乳酸 、 未 、 甲苯磺酸 、 磺酸 、 磺酸 、 、 2 磺酸 、 草酸 、 、 酸 、 、 苦味 、 特 、 、 、 、 氯 乙 、 醋酸 、 磷酸 、 、 碳酸 、 甲苯磺酸 以及十 。 可以用未形成鈞 上可接受的 成 的 元和 、 、 酸、 磷酸， 以及有 草酸、 未 、 、 。 金 阿 子、 子的 氧化物、 碳酸 、 碳酸 或者有 、 、 反 各得到。 鈞 上可接受的 的阿 子 、 、 、 、 、 鋁以及 毒的 阿 子 、 、 、 、 二甲 、 、 、 二乙 、 、 、 、 二甲苯 、 、 、 、 、 千 、 千 苯乙 、 千 。 其他有代表性的 于 成 的腰包 、 乙醇 、 二乙醇 、 以及 。
木 鈞物組合物" 是指 組合物， 其 本 的化合物 至少 另外的鈞 休的組合， 即 、 賦形 、 防腐刑、 、 、 、 乳化 、 、 味 、 、 芳香 、 細菌 、 、 、 ， 休取決于 鈞方式及 形式。 休 方式
1 4 ( 1 ) (4 氧基 3- ) 2
的合成
此時， 合成 山中的原料 RA 2 氧基 5氨基 甲苯， RA 的合成 流程 下所示
Figure imgf000008_0001
2 氧基 5硝基 甲苯( a2的合成
在裝有二甲 (5 和 ( 的 中 (2.0g .6 o ， 將 6．29, 47.4 o ， 在室溫下
30分神， 降溫至 1 C， 將 2 5硝基 甲苯(5.49, 23.7 o ， 在室溫余 下， ， 反 倒 冰水中， 萃取 三次， 有 用水和飽和食 水 ， 水 酸 ， ， 然 蒸 餾除去 得到 休， 將此 休 (石油
純化得到 2 氧基 5硝基 甲苯( . 9， 即 。 R (C C 6pp : 8.51( ，J 2.6 z, ,8.408.43( ，J 2.7 z,J 2.7 z, , 7 1( ， J g.2 z, , 4.174.20( , J 2.6 z, 2 , 1.761. 0(多 重 ,2 , 1.48(多重 ,2 , 134(多重 8 ,0.92(多重 ,3 S(ES :
+1 320.3。 分子式 C OF
2 氧基 5氨基 甲苯( a3的合成
將2 氧基 5硝基 甲苯(3.09，9． o 于 0 中， 10% 碳(0. 9， 通 反 2小 ， ， 將 中的溶 蒸餾除去即得 2 氧基 5氨基 甲苯2.69 RC C 6pp : 6.92羊 ， , 6.846.86( ， J 8.8 z, , 6.786.81(dd , J .6 z, J 2 z, , 3.95 3. 8(三重 , J 2.8 z, 2 , 355(羊 2 , 1.761. 1(多重 , 2 , 1.461. 0(多重 , 2 , 1.33(多重 , 8 , 091(多重 , 3 S (ES :
+1 290.3。 分子式 C F
4 ( 1 (4 氧基 3 2 的工 流程
Figure imgf000009_0001
1 (4 氧基 3 甲苯 ( A 的合成
在 氧 (4.89, 63. o 的 (2 溶液中 苯甲 (3.49, 24.2 o 的 (2 溶液，在室溫下 反 小 ， 2 氧基 5 氨基 甲苯(59 17.3 mo 的 (2 溶液， 反 ， 在室溫下 ，反 將 在 蒸餾的余 下去除，將水 到所剩殘渣中， 提取三次， 合井有 ， 碳酸 溶液和飽和食 水 ， 水 酸 ， ， 將 蒸餾去除得淡黃 固休， 在此固休中 使其溶解， 6%的 氧化鈉(6.89水溶液， 。
在30C的余 下 ， 反 提取， 有 氧化鈉溶液和飽和食 水 ， 水 酸 ， ， 蒸去 得 ， 此 物用 和石油 (1/10 結晶得到 的固休 1 (4 氧基 3 甲苯
(4.69 6pp 8.008. 9( , , 7.48( ， J 2.4 z, , 7.397.42(dd ， J 2.4 z, J 2.4 z, , 7.037. 6( ， J 8.8 z, , 5.526.45( 2 , 4.054.08(三重 , J 2.8 z, 2 , 1.83(多重 , 2 , 1.46(多重 2 , 1.291.34(多重 , 8 , 0.89(三重 , J 3.6 z, 3 S(ES : +1 349.4。 分子式 (C SF
2 (4 氧基 3 4(5 1( A 的合成
將 1 (4 氧基 3 甲苯 (59, 14.4 o 溶解于乙醇中 至 60 ， 此 將 (3.69, 18.7 o 到反 中， 溫度不 ， 熱反 2小 ， 反 將乙醇蒸去稍 ， 低溫結晶， 可得黃 休 2 (4 氧基 3 4(5 (4.29 R(C C 5pp 7.48( ， J 2 z, , 7.387.41( d ， J 0.8 z, J 2 z, , 7.02( ， J 8.8 z, , 4.05( ， J 6.4 z, 2 , 3.89(羊 , 2 , 1.83(多 重 ,2 , 1.49(多重 2 , 1.261.35(多重 , 8 ,0.90(三重 ,J 3.2 z, 3 S(ES : +1 389.5。 分子式 (C O SF
4 (4 氧基 3 2 A 合成
將 2 (4 氧基 3 4(5 1(29， 5． o 和 6 P C 的混合物 熱 流 1 小 ， 反 至室溫， 將P C 在 蒸餾 的余 下去除， 將 余的殘渣 于 中， 飽和碳酸 溶液， 水和 飽和食 水分別 ， 有 水 酸 ， ， 蒸餾除去
得到 ， 將此 (石油 純化得到 褐 固休， 即 4 (4 氧基 3 甲苯 2 (0.79.
R (C C 6pp : 8.94(羊 , , 759(三重 ， J 2.8 z, 2 , 7.007. 3( ， J 8.4 z, , 6.30(羊 , , 4.074.04(三重 , J 2.8 z, 2 , 1.85 1. 1(多重 2 , 1.36(多重 , 2 , 1.271.30(多重 , 8 , 0.90(三重 ,J 3.6 z,3 S(ES : +1 407.8。分子式 C CF OS 將 4 (4 氧基-3 甲苯 2 (0.479， 1．16 o 于 F中， (0.399， 5．78 o , 8 C 反 ， ， 反 ， 至室溫， 5%的 a C 溶液， ， 有大量 固休析出， ， ，得到 (0.519， 100%。， R( SO (5, pp : 0.63 10.65( J 8 z, , 8.22(羊 , , 8.01( ， J 4 z, , 7. 7.84( d, J 2 z, , 7.71(三重 J .4 z, , 7.24 2 ( ,J 2 z, ,7.07(三重 ，J 4 z, ,6.95(羊 ，J 4 z, ,4.024.06(三 重 , J 6 z, 2 , 1.66-1.73 多重 ， J z, 2 , 1.391.44(多重 ， J 2 z, 2 , 1.261.29(多重 , J 2 z, 8 , 0.840.88(多重 , J 6 z, 3 S(ES : +1 439.1。 分子式 C 2 5 4 ( 1 ) (4 氧基 3 ) 2
的合成
5 4 ( 1 (4 氧基 3 2 的工 程 下
Figure imgf000011_0001
將 1 得的 4 ( 1 (4 氧基 3 2 。
(4. g, o 于的 二甲 溫度降至 C ， 氟化 (1 4 14 染 [2．2．2 ( (3.559, o ， 2小 的 同慢慢升至室溫， 反 24 ， 此 快 速度， 的水溶液( 0 1 o ， 水50 1 o ，
反 48小 ， 反 ， 6 水， ， 有固休析出， ， ，通 ，得到自 固休即 (3.429， 75% S(ES +1 457.1。 分子式 C 3 4-( -3- )- -(4- 氧基-3- ) -2- 的合成 4 3 4 氧基 3 2 的工 流程 下
Figure imgf000012_0001
將 1 各的 4 (4 氧基 3 甲苯 2 (0.479， 1．16 o 于 F中， 3氨基 (0.5439， 5．78 o , 8 C 反 ， ，反 ， 至室溫， 5%的 a C 溶 液， ， 有大量 固休析出， ， ， 得到 (0.359， 65% ( SO (6, pp 8.74 s 8.61 J 7.2 z 7.96 d J 7.6 z 7.78 7.84 ( 3 750 (s 7.22 (d J 7.2 z 4.65 (s 4.10 ( J 6.4 z 2 1.82 ( 2 1.53 ( 2 1.341.41 ( 8 0.93 ( J 6.4 z 3 . S(ES : +1 465.27 分子式 C F S 效果 1 本 化合物 CV休外感染 細胞 7．5．1 的活性作用
1 得的 4 ( 1 (4 氧基 3
2 。
7．5．1 細胞的 各 7．5．1 細胞接神于 96 中， C, 5%C 24
病毒感染 J3ggE 病毒上 (mo 0．1) 感染 7．5．1 細胞， 同 感染的細胞 ， 感染 8小 ， 以 PBS清洗。
在J3ggE 病毒感染的 7．5．1細胞中 不同 度的 ， ， 。 2 ， 倍 ， 分別 ， 72 。
CV 焚 72 ， 上，
， m， 相 強度 (RF ) ， 公式 CV 病毒抑制 。
TT 細胞毒性 摻 TT 4 TT溶解液， 6小 在 上 57 測得O 。
結果 CV(J3ggE 病毒感染 7．5．1 細胞的 結 果可 ， 受 CV具有非常 的抑制活性， 1 的化合物 CV的抑制活性 C 0．47 效果 2 本 化合物 CV 子特 細胞 (pSGR39g + 7.5 ) 活性作用
1 得的 4 ( 1 (4 氧基 3
2 ，
CV 子特 細胞 pSGR39g 特 7．5細胞在 1 %F S和 5%G 的 E 中 ，以 1:3 1:5的比例，34 次規律 。 將特 細胞接神于 96 中， 37C 5%的 24 。
在 CV 子特 的 7．5．1細胞中 不同 度的 ， ， 。 ， 倍 ， 分別 ， 72 。
鈞 72 ， 將細胞裂解， Re a
。 在 上， 相 強度 (R ) ， CV病毒抑制 。
TT 細胞毒性 摻 TT 4 TT溶解液， 6小 在 上 57 測得O 。
結果 CV 子pSGR39g 特 7．5細胞的相 強度抑制 可 ， 受 CV具有非常 的抑制活性， 1 的化合物 CV的抑制活性力 C 0．
效果 3 本 的化合物 epG2．2．15 細胞 上 中 BV A含量水平的影
1 得的 4 ( 1 (4 氧基 3
2 ， 。 同 阿 ( ， a v d e, 3 C) 方法 前將 于 S (二甲 ， ， 4C 各 使用 至所需 使用， 細胞 SO 不 0．25%
方法 epG2．2．15細胞 (5x 7
10/ )接神于96 中， 次日 不 同 度的 ， 同 不 的 ， 4 更換 液及 ， 于 8 收集 上 。
定量 PCR 上 中 BV A的含量，
PFG F 2b 8 的 epG2．2．15細胞 上 到等休 的病毒提取 中， 煮沸， 然 于室溫 00 p 5分神， 上 于 PCR ， 同 BV A 4 ， 。
PCR 序列 P :5 ATCCTGCTGCTATGCCTCATCTT3
P2:5 CAGTGGGGAAAGCCCTACGAA3
PCR探針序列
5 TGG TAGTTTA TAGTG ATTTTG
所得的 上 中相 的 BV A 拷貝 ， 算出
BV A 制的抑制 ， 然 再 半數抑制 ， 得其
BV A抑制 % A拷貝 。 / A拷貝 未 J 00%
在 細胞毒性 度下 受 在休外 epG2．2．15 細胞 上 中 BV A的含量水平 驗結果 1的化合物 BV的抑制活性 C 0.089 S1>8 用性
本 的化合物具有 的 肝炎病毒的活性， 尤其是 型肝炎病 毒和 型肝炎病毒。 1 得的 4 ( 1 (4 氧基 3
2 CV 休外感染 細胞 7．5．1 的抑制活性 C 0．47 ， CV 子特 細胞 (pSGR39g + 7.5 ) 的抑制活 性 C 0．97 ， BV的抑制活性 C 0．089 。

Claims

要 求
1． 具有通 的化合物，
Figure imgf000015_0001
) 或者 上可接受的 或水合物， 其 ，
A 取代或未取代的 或
Z 自 和取代或未取代的 C
和 R 立地 取代或未取代的 自下列粗中的取代 -C R、
" - -S( )R -C - -S( )R -S( )R -C( )- -R -C( )- -C R、
" - -C( )-R - -C( )-R -C( ) -R -C( )- -R - R -C( )-R -C( )-R、 原子、 C，-C， 、 苯基、 5至6 、 5至6
或 、 和8至 10 的 林染 或者， R，和R 合起未形成取 代或未取代的含有 0 、 1 或多 自 、 O、 S 原子的 C -C14羊、 或 ， R"隨和 自取代或未取代的下列粗中的取代 、 苯基和5至6 Rb 取代或未取代
R 自 原子、 、 氨基、 C，-C 、 C，-C 氧基、 C，-C 基和 C，-C 氧基。
2． 要求 1所述的化合物， 其特 在于， A R 和R取代的 、 苯基、 、 5至6 、 或者9至 10 的 林染
R 自下列粗中 取代 原子、 素、 、 氨基、 氧基、 硝基、 C，-C 、 C，-C 氧基、 C，-C 、 C，-C 氧基、 C，-C C( )-、 苯基-C( )-和5至6 -C( )- R a) 或(b)粗中 取代 ， 其中(a) 取代 原子、 素、 、 氨基、 氧基、 硝基、 -COO -S 、 C，-C 基和 C，-C 氧基 b) 取代 C-C， 、 C -C， 、 C -C， 、 C -C， 、 C -C， 、 C -C， 氧基、 (C -C， )， 基和-YW Y 、 C，-C， 、 C -C， 或 C C， ， 其 ， 在 、 或 上可以隨意地有 0、 1或 2 O或
W 素、 C -C 、 C -C 、 、 苯基、 、 滿 、 C -C 氧基、 (C-C ) C-C， 氧基、 或者 5至 6 且含有 自 、 O和S的 1 4 原子的
， (b) 取代 可 0 、 1 或多 自下列 的取代 取代 素、 、 氨基、 氧基、 硝基、 氧 、 C，-C 、 C，-C 氧基、 C，-C 基和 C，-C 氧基
或者， R 和占領近碳原子 連接 R 起形成具有 1或 2 的芳 香或部分飽和的碳杯休 每 介 具有 3至6 碳原子。
3． 要求 2所述的化合物， 其特 在于， A 自下列粗中的取 代
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
"
Figure imgf000016_0003
和
Figure imgf000016_0004
求 1 3任 項所述的化合物， 其' 。
4． 要 特 在于， Z 自 和 z取代的 C,R 素、氧 -C -C( ) C -C( )C - C( ) 或氨基。
5． 要求 1 3任 項所述的化合物， 其特 在于， 和R 或多 R，'取代的 立地 自下列粗中的取代 -C R、 - -S( ) 、
" R" -C - -S( )R -S( )R -C( )- -R -C( )- -C R - -C( )-R - -C( )-R -C( ) -R -C( )- -R - R -C( )-R -C( )-R -C 、 苯基、 5至6 、 5至6 或 、 和8至 10 林染 或者， 未取代的或 1 或多 R'取代的 5至 6 的 或 、 8至 10 的 林染 或 林染 、 或者 或 5至6
R ' 自下列 c) d) 或 e)粗中 取代
(c) 取代 素、 、 氧 、 氧基、 氨基、 硝基、 -C( ) 、 -C( ) -S( ) 、 C，-C 基和 C，-C 氧基
( ) 取代 C 、 C，-C 氧基、 C -C 、 (C -C )， 氨 基、 (C -C4 )， 、 (C -C4 )， 基和 C，-C ， (d) 粗中每 介取代 可 0 、 1 或多 自下列粗中的取代 取代 氧 、 素、 、 氧基、 氨基、 硝基 -C( ) -C( ) -S( ) C -C4 氧基、 2 氨基、 (C -C4 )， 、 (C -C4 )， 、 C，-C 、 C，-C 基和 C，-C 氧基
(e) 取代 C -C 、 、 苯基、 (C -C ) C-C4 、 ( )C -C 基和(苯基)C-C ， (e)粗中每 介取代 可 0 、 1 或多 自下列粗中的取代 取代 氧 、 素、 、 氧基、 氨 基、 硝基 -C( ) -C( ) -S( ) C -C 基和 C -C2 氧基
R" 取代或未取代的隨和 自下列粗中的取代 、 苯基和 5至6
R 取代或未取代的 。
6． 要求 5所述的化合物， 其特 在于， R" 1 或多 R"'取 代的隨和 自下列粗中的取代 、 苯基和5至6 R"' 素、 、 氨基、 氧基、 C，-C 或 C，-C 氧基。
7． 要求 5 所述的化合物， 其特 在于， R 素、 、 -C( ) 、 苯基和/或4-( S( )2-苯基取代的 C，-C 。
8． 要求 1所述的化合物， 其特 在于，
RR 自下列粗中的取代
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0003
s
N H
和
Figure imgf000018_0004
9． 要求1所述的化合物在 各預防病毒感染或抗病毒的鈞物中的用 途， 所述病毒 肝炎病毒， 特別 型肝炎病毒或 型肝炎病毒。
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