WO2010145523A1 - 具有抗hcv活性的化合物及其用途 - Google Patents

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WO2010145523A1
WO2010145523A1 PCT/CN2010/073896 CN2010073896W WO2010145523A1 WO 2010145523 A1 WO2010145523 A1 WO 2010145523A1 CN 2010073896 W CN2010073896 W CN 2010073896W WO 2010145523 A1 WO2010145523 A1 WO 2010145523A1
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acid
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龙国英
余文卿
王函
李国栋
施侠
王舜
栾伟丽
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上海唐润医药科技有限公司
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    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P31/12—Antivirals
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    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to compounds having antiviral activity, especially those having CV activity, and methods and uses thereof.
  • Hepatitis virus epa s CV s, CV is a hepatitis virus. There are about 1.7 CV infections in the whole world. More than 70% of patients are infected with CV. Chronic hepatitis CC). , advanced liver disease such as liver cancer.
  • Hepatitis C virus CV is 9.6 kb of R A, including 5 non-coding 5-TR), frame ORF) and 3 non-coding 3- TR) ORFs are more affluent, it works at least 10 different gods, including
  • the purpose of the present invention is to provide an antiviral compound or a pharmaceutically acceptable or hydrated compound.
  • W - O- - - or - - 1 0, 1 or more "substituted C, C, C, C, C - C, C - C C, C - C , C - C C -C )C -C , , ) CC , -C base and C5 -C ) C -CR"
  • R or R R is covalently saturated or unsaturated, may be 0 2 , and may be substituted by an atom, or a halogen, or - RR, wherein R and R are either
  • R" can be joined to form a replaceable 3 to 7 beaker, or a replaceable 1 or 2, and an atomic 3 to 7 beaker or
  • R" can be joined to form a replaceable 3 to 7 beaker, or Substituted 1 or, and atoms 3 to 7 beakers R3 and the following substitutions
  • R" in the following substituents, O C C-C ), C -C), C-C) C-C) oxy - - C-C) group and -C -C) 2
  • R" in the following substituents, O C C-C ), C -C), C-C) C-C) oxy - - C-C) group and -C -C) )2
  • the present invention is to provide a sputum composition, which includes the present
  • the antiviral compound and the sputum are acceptable, and the sputum composition can be used in combination with other antiviral agents, or liba.
  • the purpose of this invention is to provide a method of infecting a hepatitis virus, especially a cv, with an effective amount of the present compound.
  • benzate and water acid cool the mixture to C, ) and reverse at room temperature. Instead, extract the reversed ice water, and remove the solution to obtain the b compound of the yellow material.
  • the sodium oxy-acid solution is made to have a p-value of 14, and the wells have phases, , , , BC), at room temperature, carbonation, the mixed heat stream 3, to room temperature, set, water acid, , will get,
  • the aqueous solution of O is reversed at room temperature, and then extracted, re-extracted, and obtained to obtain a solid compound.
  • the step is to dissolve C and 2s4R)-1-oxycarbo-4--t-2- to dimethyl O at room temperature, respectively, to reduce, reverse, reverse, extract, hydrolyic acid, Will, crystallize to the rest of the B.
  • Steps B will be the same as the rest, AT - 7-Azabe zo azo- -y) - -e ame y o m hexaf o op osp ae) 2.1g9 5.76mmo) and
  • the obtained residue is crystallized in the middle to obtain the same C.
  • the compound is obtained.
  • the residue is all in T F, followed by AT R, to P A , at room temperature.
  • wood includes straight and Wood
  • Wood includes straight and
  • Wood "oxy" includes straight and oxy
  • the wood "amino" includes straight and amino groups.
  • wood accepts "in the form of a compound or a sub-form, which may be water-soluble, soluble or dispersed in water or in. It may be obtained in the most sub-steps of the compound, or may be in the form of a sheep. Atoms are obtained separately.
  • Representative examples include acetic acid, , , , , , , sulfonic acid, acid, fatty acid, sulfonic acid, glycerol phosphate, acid, , , , , , , 2-sulfonic acid, lactic acid, , toluenesulfonic acid, sulfonic acid, sulfonic acid, 2-sulfonic acid, oxalic acid, acid, bitter, special, ,,, ethyl chloride, acetic acid, phosphoric acid, carbonic acid, toluenesulfonic acid, and ten.
  • Acceptable inclusions include, sulfuric acid, phosphoric acid, and oxalic acid, , and .
  • Acceptable sub-comprising includes, , , , , aluminum, and toxic sub, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
  • “Wood composition” means a composition comprising at least another combination of the ingredients of the friend, ie, shaping, antiseptic, , , , milk, taste, aroma, bacteria, , , , , In the way and form. 1 1 ) Synthesis of the extract
  • TFA is reused with toluene.
  • the water temperature is not 35 C).
  • the residue is in T F, in order AT 0.06 0.165mmo) C 0. 2mmo), to C
  • T C raw material is reversed, "release, but 5% square",
  • Virus infection J3gg virus (mo 0.1) infection 7.5.1 cells, the same infected cells, infected 8 small, washed with PB.
  • CV is burned 72 small, upper, wavelength 488 m, wavelength 6 m, phase intensity (RF), CV virus.
  • CV subspecific cells p GR-39g extra 7.5 cells in 1 % FB and 5% G, in the ratio of 1:3 1:5, 3-4 times regular.
  • the special cells are connected to 96, 37 C, 5 C 24 small.
  • TT cytotoxic TT 4 small TT solution, 6 small O is measured at 57 m above.
  • the present compound has the activity of a hepatitis virus, particularly a hepatitis virus. 5) Lymphocyte CV infection cells 7.5.1 inhibitory activity C 0. Inhibition activity of u , CV subspecific cells (p GR-39g + 7.5 ) C 0.39L

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Description

具有 CV活性的化合物及其用途 木領域
本 涉及 具有抗病毒活性的 合物， 尤指 具有 CV 活性 的 合物及其制各方法和用途。 背景 木
型肝炎病毒 epa s C V s, CV)是 型肝炎的病毒， 全 界大約有 1．7化 感染 CV,70%以上的患者感染 CV 可年 慢性 型 肝炎 C C)， 看病 的延長有 定比例 肝硬 、 肝癌等晚期肝病。
至今， CV 的治行也沒有特效的鈞 。 e比 o , F ) 是目 前惟 相 有效的 CV治行鈞 ，但 F 治行 C C 低且 高， 有些病 近 鈞 副作用而 治行。
型肝炎病毒 CV)是 9．6kb 的 R A， 包括 5非編碼 5- TR)、 框架 ORF)以及3非編碼 3- TR) ORF 戶生 多 ， 它 工成至少 10 神不同的 ， 其中包括
， 包膜 和 2)和 非結 2 3 4 5A 和 5B)。 可以預期的是， CV的 3和 5B 等特意 抑制 的 ， 可 步提高 性病毒 。
因此， 有必要 新型的可抑制 CV 病毒 制的鈞 滿足病 的 需求。 內容
本 的目的 在于提供 具有通 的抗病毒 合物或者 鈞 上可接受的 或水合物，
Figure imgf000003_0001
) 其中， W - O- - -或- - 1 0、 1或多 "取代的 下列 中的取代 C 、 、 、 、 )C -C 、 C -C 、 C -C )C -C 、 C -C 、 C -C )C -C 、 、 )C-C 、 -C 的 基和 C5 -C 的 )C -C R" 下列 中的 取代 素 O C C -C ) C -C) C-C) C -C) 氧基 - - C-C) 基和- -C) )
R
X tA
、
Figure imgf000004_0001
、 、 接形成C5-" H2N
R 或者， R R共 連 Cg飽和或不飽和的 ， 可 0 2 、 和 原子插 ， 或者 可 素、 、 或- RR取代， 其中， R和R 立地 或
"
例 ， 下列 式 合物是R R共 連接形成C 的 ，
Figure imgf000004_0002
、 、 、 或R R C -， 其中 R 、
" Rb 原子 起形成 或
R 下列取代
Figure imgf000004_0003
Figure imgf000005_0001
c
或
Figure imgf000005_0002
休 ， 可 下列取代
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
O ~
N
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000006_0004
R "R R 立地
a) 、 素或氨基， 或
b)C -C 、 、C -C 、C -C 、 、 C-C )C -C 、 C -C )C -C 、 )C -C 、 、 C -C ) - C-C) 或 C-C )1-2氨基 或者
R"和 可連接形成可 取代的 3至7 的 燒杯， 或者可 取代的 1或2 、 和 原子的 3至7 的 燒杯 或 者
R"和 可連接形成可 取代的 3至7 的 燒杯， 或者可 取代的 1或 、 和 原子的 3至7 的 燒杯 R3 和 立地 下列取代
#
和
Figure imgf000007_0001
、 、
和 下
"
Figure imgf000007_0002
0、 1 或多 R取代的 下列 中的取代 C 、 C -O C -C ) - C -C) O C -C ) -O C -C ) - C -C ) - C -C) 、 - C -C ) - C -C ) - C -C ) - C -C) 2、 - C -C 2、 - C-C 2、 和含有0 2 立地 、 O、 原子的 3 7 的羊 或 的 或
下列 中的取代 O 、 素、 氧 、 C C -C 、 氧基 - -C) - C-C) ) - C C -C) 、 - C C -C ) C -C ) - C-C) - C -C ) C -C
Q O
S
)、 □ - R -C R 、 和- R R4b 其中 R
R 和 立地 R"取代或未取代的 下列 中的取代 C 、 "
、 、 、 C -C 、 C -C 、 、 -C 的 、 )C-C 、 C -C )C -C 、 C -C )C -C 、 )C -C 、 和 5 -C 的 )C -C 或者， R"和 Rb 原子 起形成 的
R" 下列 中的取代 素、 O C C-C ) 、 C -C) 、 C-C) C-C) 氧基 - - C-C) 基和- C -C) 2
下列取代
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0003
N
o 、 o
O
、
Figure imgf000008_0004
Figure imgf000008_0005
4a'
Figure imgf000008_0006
其中， R R 和 R 立地 R"
" b 取代或未取代的 下列 中的取 代 C 、 、 、 、 C -C 、 C -C
、 、 -C 的 、 )C-C 、 C-C )C -C 、 C -C )C -C 、 )C -C 、 和 C5 -C 的 )C-C 或者， R 和R
" b 原子 起形成 的
R" 下列 中的取代 素、 O C C-C ) 、 C -C) 、 C-C) C-C) 氧基 - - C-C) 基和- C -C) )2
本 的 休 合物 下所示，
Figure imgf000008_0007
Figure imgf000009_0001
3a) 13 )
Figure imgf000009_0002
14) 5)
Figure imgf000009_0003
6)
本 介 在于提供 鈞物組合物， 其包括本
抗病毒 合物以及鈞 上可接受 休， 其中本 鈞物組合物近可以 其他抗病毒鈞 合使用， 或利巴 。
本 介 在于提供 本 合物在 各預防或 治行病毒感染或抗病毒 鈞物中介用途， 病毒 肝炎病毒， 特別 型肝炎病毒。
本 的目的 在于提供 感染肝炎病毒尤其是 cv的病 予有效量的本 的 合物的方法。
首 中 R =H) 的合成 流程 下所示
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0003
式e f
步驟A
在 的 TB ) 中， 苯甲 和 水 酸 ， 將混合物 降溫至 C， )， 在室溫下 反 。 反 ， 將反 倒 冰水中萃取， ， ， ， 將 中的溶 除去得到 黃 物的 b 合物。
步驟B
在 ( OB ) 的 甲苯 中， b 合物和反 -14- -2- 的甲苯溶液， 得到 紅 的混合物， 混合物用水和 萃取， 有 相， 合井有 相， 在有 相中 C， 室溫下 2 ， ， 合井水相， 在水相中 使其飽和， 接看
至 C， 氧 鈉溶液使其p 值 14， ， 合 井有 相， ， ， ， 碳酸 B C) )， 在室溫 下 反 ， 碳酸 ， 將此混合 熱 流3 ， 降 至室溫， 置 ， 水 酸 ， ， 將 得 ，
得 。 合物。
步驟C
在 。 合物的 和 溶液中， O 水溶液， 室溫下 反 ， 然 萃取， ， 再萃取， ， ， ， 得到 固休， 即得 d 合物。
步驟
將 d 合物、 -碳 C ) 于 中，在 下 熱 流 1 ， 至室溫， R 的 溶液， 18- [5．4．0]十 碳-7- B ) 反 12 小 ， 度使其 p 值 2， 除去 ， 所剩 萃取， ， 水 酸 ， ， 得到固休， 即 e 合物。
步驟
在 e 合物的 溶液中 TFA)， 室溫下 反 3．5 ， 反 ， 蒸餾除去 ， 甲苯， ， 前
， ， 結晶， 得 固休， 即 合物。
Figure imgf000012_0001
O 也
H N 人 O
N R O Q H O H O N S N R H
HATU DIPEA 。 O
O C
R O
TFA O
H S
ChLCI N R
N H H
O
Figure imgf000012_0002
步驟 在室溫下分別將 C 和 2s4R)-1- 氧碳 -4- -t -2- 到二甲 O)中使其溶解， 降溫至 ， ， 反 5 ， 反 ， 萃取， ， 水 酸 ， ， 將 ， 結晶得固休 B中同休。
步驟 將 B中同休、 多 合 AT - 7-Azabe zo azo- -y)- -e ame y o m hexaf o op osp ae) 2.1g9 5.76mmo) 和
C NHS R ' 于 中，降溫至 C， P A) ， 升至室溫 反 12小 ， 反 m 稀釋， 有 分 別 5%的 溶液和飽和食 水 ， 水 酸 ， ， 將
， 所得殘渣在 中 結晶即得 C中同休。
其中， 多 合 AT
Figure imgf000013_0001
。
步驟 將 C 到 中溶解， 降至 ， T ), 升至室溫 反 2 ， 反 ， 在 蒸餾除去 ， 殘渣
， 析出， ， 固休 ， 即得 中同休。 步驟 將 中同休、 Boc- C R)C 和 AT 的 溶 液 至 ， ， 升至室溫 反 12小 ， 反
稀釋， ， 水 酸 ， ， 將 ，
得 合物。
步驟 將 合物 到 TFA和 ( C ) 中， 室溫反 1 小 ， ， ， 。 然 重新 于 T F)中， 依次 OOCCR4a)R4b)CR5a)Rb)WOC C ) 和 AT 至 C
P A， 室溫反 。 T C 反 完成 ， T F， 殘留物溶解， ， ， 得 1 ) 合物。
步驟 將 1 ) 合物 到 TFA和 C 中， 室溫反 3 ， ， 。 殘留物全部 于T F中， 依次 AT R， 至 P A， 室溫反 。 T C 原料反 ， 醋酸 A)稀釋， 然 ， 。 ， 得本 的 合 物。
在本 明中， 木 " " 包括直 和 木 " 包括直 和
木 " 包括直 和
木 " " 包括直 和
木 " 氧基" 包括直 和 氧基
木 " 氨基" 包括直 和 氨基。
本 的 合物可以以 上可接受的 的形式存在。 在此， 木 上可接受的 " 代表本 合物的 或者 子的形式， 其可以是水 溶性、 溶性或者分散于水或 中。 可以在 合物最 的分 步驟 中 各得到， 也可以羊 的 的 原子反 各得到。 有代 表性的 成 包括 醋酸 、 、 、 、 、 、 磺酸 、 酸 、 、 肪酸 、 磺酸、 、 甘油磷酸 、 酸 、 、 、 、 、 、 、 、 2- 磺酸 、 乳酸 、 、 甲苯磺酸 、 磺酸 、 磺酸 、 、 2- 磺酸 、 草酸 、 、 酸 、 、 苦味 、 特 、 、 、 、 氯 乙 、 醋酸 、 磷酸 、 、 碳酸 、 甲苯磺酸 以及十 。 可以用 形成 上可接受的 成 的 包括 、 、 硫酸、 磷酸， 以及有 草酸、 、 、 。
成 可以在 合物的最 步驟 基因 的 金 子、 子的 氧 物、 碳酸 、 碳酸 或者有 、 、 反 各得到。 上可接受的 的 子包括 、 、 、 、 、 鋁以及 毒的 子 、 、 、 、 二甲 、 、 、 二乙 、 、 、 、 -二甲苯 、 - 、 - 、 二林 、 、 、 - 苯乙 、 - 。 其他有代表性的 于 成 的腰包括 乙二 、 乙醇 、 二乙醇 、 以及 。
木 物組合物" 是指 組合物， 其包括 本友 的 合物 至少 另外的 休的組合， 即 、 賦形 、 防腐刑、 、 、 、 乳 、 、 味 、 、 芳香 、 細菌 、 、 、 ， 休取決于 方式及 形式。 休 方式 1 1 ) 析 合物的合成
首先， 中同 合物 1-氨基- - -2- 的合成 步驟 下
Figure imgf000015_0001
a b
Figure imgf000015_0002
e f
步驟A
在 60. g, 43.2mmo)的 340m ) 中， 苯甲 46.29, 43.2mmo)和 水 酸 319 21.8mmo)， 將混合物 降溫至 C， g m , 65.2mmo)， 30 ， 混合物在室溫下 反 48小 ， 反 ， 將反 倒 冰水中萃取， 得有 相， 水相 提取， 合井有 相， 飽和碳酸 溶 液和飽和食 水 ， 水 酸 ， ， 將 中的溶 除去得到 黃 b 合 81.69)， 可直接 于下 步反 。
步驟B
在 689， 0．85mo)的 甲苯 中， b 合物 81. 9， 0．428mo)和反 -14- -2- 89， 0．364mo)的甲苯溶液， 1 小 ， 得到 紅 的混合物， 混合物用水和 萃取， 得有 相， 水相 萃取， 合井有 相， 在有 相的 合 中 5 m 的 C， 室溫下 2 ， 特移至 漏斗中分 居，得水相，有 相用水萃取，合井水相，在水相中 3 9 使其飽和"， 接看 5 m ) 至 ， mo/ 的 氧 鈉溶液 ， 使其 p 值 14， 得有 相， 水相
2 5 m ) ， 合井有 相， 水 酸 ， ， 至 , 碳酸 969， 0．44m 1)， 在室溫下 反 ， 碳酸 369， 0．16mo)，將此混合 熱 U3 ， 降至室溫， 置 ， 水 酸 ， ， 將 得 ， 通
) 得 合物 23.29)
步驟C
在 c 合物 103.59， 0．405mo)的 m )和 m )溶液 中， 719， 1．69mo)的 4 m 水溶液， 在室溫下， 反
， 反 ， a 5 m , 6 m 水和 萃取， 得到 水相， 有 5 m 的 0．5 aO 溶液提取， 合井水相， mo/ 的 溶液 ， 使其 p 值 4， 萃取三次 5 m )， 合井 有 相， 飽和食 水 ， 水 酸 ， ， 將 得到 固休， 即得 d 合物 g09)
步驟
將 d 合物 26.1g, .1 5mo), -碳 C 24.39, . 5mo) 于40 m 新蒸餾的 中， 在 的情況下 熱 流 1 ， 至室溫， 18.29， 0． 5mo)的 )溶液， 18- [5．4．0]十 碳-7- B ) 24m ， ．16mo) 反 12小 ， mo/ 的 溶液 ，使其p 值 2， 除去 ， 所剩 萃取 2x4 m )， 合井有 ， 有 飽和氯 鈉 溶液 ， 水 酸 ， ， 得到固休， 即 e 合物 36.29)
步驟
在 e 合物 36.29， 0． o)的 30 m )溶液中 30 m
， 室溫下 反 3．5 ， 反 ， 蒸餾除去 ， 在殘渣 中 2 m 甲苯， ， 夏 次上面的 ， 得到的混合 物用 "』， 。" 固休 1 合物) 259). 接看， ) 析 合物的合成 下
Figure imgf000018_0001
步驟 式B 中同休
在室溫下分別將 4- -7- 氧基-2-苯基 34.969, 39.2mmo)和 2s4R)-1- 氧碳 -4- -t -2- 29.649,38.4mmo) 到二甲 中使其溶解， 降溫至 10C， 59.969, 160.8mmo)， 保持 C 溫度不 ， 反 5小 ， 反 ， 萃取， 有 分 別 的磷酸 溶液和飽和食 水 ， 水 酸 ， ， 將 ， 結晶， 所得固休即 B 中同休 55.29)
步驟 中同休
將 B 中同休 1.499, 3.84mmo) 多 合 AT 2.1g9, 5.76mmo) 和 1-氨基- - -2- 合物 ．129 4．22mmo) 于 m 中， 降溫至 C， 1299, .5mmo) ， 升至室溫 反 12小 ， 反 5 m 稀釋， 有 分別 5%的 溶液和飽和食 水 ， 水 酸 ， ， 將 ， 所得殘渣在 中 』即得 1中同休 2 g). 步驟 中同休
將 1 中同休 1.699， 2． mo) 到 5 m 中溶解， 降溫至 0 C， ， 升至室溫 反 2 ， 反 ， 在 蒸餾的情況下除去 ， 所得殘渣 ， 析出， ， 所得固休 ， 即得 中同休 1499).
步驟 中同休
將 中同休 1.499, 3.84mmo) Boc- - 1129 4.22mmo) 和 AT 2.1g9， 5．76mmo)的 溶液 至 ，
1.299, 1.5mmo)， 升至室溫 反 12 小 ， 反 稀釋， 有 分別 5% 溶液和飽和食 水 ， 水 酸 ， ， 將 ， 所得 即得 中同休 0.899)
步驟 1 ) 析 合物
將 中同休 139， 1． mo) 到 TFA和 C )中， 室溫反 1 ， ， 殘留物 于 A中， 再用飽和 a CO 至中性， g 。 得到中同休 0.89， 1．2mmo)。重新 于 8m T F 中， 然 依次 25)-2- 11-二甲 )-丁二 -4- 11-二甲 ) 0.39, . mo)和 AT 0.689, 1.8mmo) 至 C P A .ggm , mo)， 室溫反 。 第二天 T C 原料反 ， T F, 7 殘留物 5 m A溶解，在分別 5% m )、飽和食 水
) ， 酸 。 得到 1 ) 析 合 物。
): +1 902
- R40 zC C3 6 10.05 b s ) 8.07 8.09 ) 7.86 7.87 2 ) 7.43 749 m 4 ) 7. 7.21 ) 7.06 7.08 2 ) 6.29 ) 5.72 5.79 ) 5.20 ) 5.24 5.36 ) 5.09 5.16 ) 4.57 4.64 ) 4.43 4.47 m ) 4.11 4.15 m ) 3.96 s 3 ) 2.89 2.95 m ) 2.2.73 2.79 m ) 2.57 2.66 m ) 2.44 2.52m ) 2.34 2.41 ) 2.18 2.28 2 ) .80 1.94 m ) .40 s g ) 1.17 1.35 2 ) .03 1.14 ) 0.81 0.95 ). 2 2) 析 合物的合成
DIPEA
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
將 1 得的 1 ) 合物 . 9， 0． mo) 到 T 和 C 中，室溫反 3 ， 1 ) 合物全部 ， ， 殘留 TFA再用甲苯蒸餾帶走水溫不 35 C)。 殘留物全部 于 T F中， 依次 AT 0.0639, .165mmo) 0.0189, . 2mmo) 至 C P A .0719， 0．55mmo)， 室溫反 。 T C 原料反 ， 1 A稀釋， 然 分別 5% 5m X 3)和飽和食 水 5m ), g 。 濾除 得到 0．189。 各 先用 /石油 1/2 3 ， 再用 /石油 / ．5 2 ) 得到 2) 析 合物。
): +1 901
- R40 zC ) 6 10.3 b s ) 8.05 8.06 2 ) 8.00 8.02 ) 7.49 7.56 3 ) 7.39 7.40 J 2.4 z ) 7.24 7.27 ) 7.08 7.11 ) 5.71 5.81 ) 5.57 5.58 ) 5.27 5.34 ); 5.05 5.15 ) 4.44 4.82 3 ) 4.13 4.17 m ) 3.96 s 3 ); 2.93 2.9g m ) 2.62 2.70 m ) 2.46 2.5 m ) 2.20 2.40 m 3 ); 2.15 2.19 ) 1.77 1.89 ) 1.38 1.46 m 2 ) 1.22m ) 1. 2 1.08 m ) 0.82 0.89 m 2 )0.60 0.67 s g ). 合物的合成
Figure imgf000021_0001
O O
Figure imgf000021_0002
(3a) (3b)
將 1 得的 1 ) 合物 . 9， 0． mo) 到 T 和 C 中，室溫反 3 ， 1 ) 合物全部 ， ， 殘留 TFA再用甲苯蒸餾帶走水溫不 35C)。 殘留物全部 于 T F中， 依次 AT 0.0639， 0．165mmo)、 0. mmo)， 至 C
P A .0719， 0．55mmo)， 室溫反 。 T C 原料反 ， 1 稀釋， 然 分別 5% 5m X 3)和飽和食 水 5m ), g 。 濾除 得到 0．189。 各
先用 1/2 3 ， 再用 / ．5 2 ) 得 到 13a) 析 合物和 13b) 析 合物。
13a) 析 合物的 下 xac ass: 912.45
o .W． 913.13
): +1 913
- R40 zC C3 0.03 b s ) 8.04 8.06 J J 7.6 z 2 ) 7.95 7.99 dd J 6.0 a d g.2 z ) 7.45 7.55 4 ) 7.06 7.10 ) 7.00 s ) 6.20 6.29 ) 5.72 5.84 ) 5.38 b s ) 5.11 5.26 2 ) 4.70 472 d J g.2 z ) 4.44 4.53 m 2 ) 4.10 4.17 m 2 ) 3.97 s 3 ) 2.85 2.96 m ) 2.59 2.64 m ) 2.46 2.53 ) 2.15 2.25 ) 2.06 2.13 4 ) 1.95 1.98 ) 1.84 1.87 ) 1.40 1.52 2 ) 1.24 1.36 m 5 ) .12 1.23 ) 1.08 ) .04 ) 0.78 0.92m 2 ).
13b) 析 合物的 下 xac ass: 912.45
o .W.: 913.13
): +1 913
- R40 zC C3 0.03 b s ) 8.04 806 d J 8.4 z 2 ) 7.95 799 d J g.2 z ) 7.44 7.58 4 ) 7.06 7.10 ) 7.0 s ) 6.42 6.46 b s ) 5.73 5.83 ) 5.38 b s ) 5.11 5.26 2 ) 4.70 4.72 d J g.2 z ) 4.44 4.53 m 2 ) 4.10 4.17 m ) 3.97 s 3 ) 2.85 2.96 m ) 2.59 2.64 m ) 2.46 2.53 ) 2.15 2.25 ) 2.06 2.13 4 ) 1.95 1.98 ) 1.84 1.87 ) 1.40 1.52 2 ) 1.24 1.36 m 5 ) .12 1.23 ) 1.08 ) .04 ) 0.78 0.92m 2 ). 4 4) 析 合物的合成 。
□ 。
Figure imgf000023_0001
( )
、
將 1 的 "(11) 合物 . 9， 0． mo) 到 T 和 C 中，室溫反 3小 ， 化合物全部 ， ， 留 TFA再用甲苯 走水溫" 不 " 。
殘 35 C) " "
。 殘留物全 于 T F中， 。
次 AT ．0639， 0．165mmo)、 0． 2mmo)， 至 C
P A 9， 0．55mmo ， "
.071 ) 反 "
。 T C 原料反 ， 但A ，然 分別 5% 5m 3 飽和食 水 5m ), g 。 濾除 得到 0．189。
各 先用 /石油 1/2 3 ， 再用 /石油 / ．5 2 ) 得到 4) 析 合物。 )．． "+1 927．7
Figure imgf000023_0002
將 1 的 11) 合物 0 9， 0． mmo) 到 m TFA和 m C 中，室溫反 3 ， 1 ) 合物全部 ， ，
" " 。
殘留 " "
TFA再用甲苯 走水溫不 35 C)。 殘留物全 于T F中， 依次 AT 0.06 0.165mmo) C 0. 2mmo), 至 C
P A "
.071 "
9， 0．55mmo)， 反 。 T C 原料反 ， "釋， 然 方別 5% " 、
1 A稀 5m X 3)和飽和食 水 " 5m 1), g 。 濾除 得到 0．189。 各
先用 /石油 1/2 3 ， 再用 / ．5 2 ) 得到 5 析 合物。 ): +1 913．8
2 效果 1 本 的 合物 CV休外感染 細胞 7．5．1 的活性作用
5 得的 5 析 合物。
7．5．1細胞的 各 7．5．1細胞接神于96 中， 37 C, 5%C 24
病毒感染 J3gg 病毒上 (mo 0．1) 感染 7．5．1細胞， 同 感染的細胞 ， 感染 8小 ， 以 PB 清洗。
在J3gg 病毒感染的 7．5．1細胞中 不同 度的 ， ， 。 ， 倍 ， 分別 ， 72小 。
CV 焚 72小 ， 上， 波長 488 m， 波長 6 m， 相 強度 (RF ) ， CV病毒， 。
TT (3- 45-二甲 )-25- 苯基 氮 ) 細胞毒性 摻 TT ， 4小 TT溶解液， 6小 在 上57 m 測得 O 。
結果 CVJ3gg 感染 7．5．1細胞的 教 結果可 : CV有非常 的抑制活性， 5 析 合物
CV的抑制活性 C 0．17L 效果 2 本 的 合物 CV 子特 細胞( GR-39g + 7.5 ) 的活性作用
5 得的 5 析 合物。
CV 子特 細胞 p GR-39g 特 7．5細胞在 1 %FB 和 5%G 的 中 ，以 1:3 1:5的比例，3-4 次規律 。 將特 細胞接神于96 中， 37 C, 5 C 24小 。
在 CV 子特 的 7．5．1細胞中 不同 度的 ， ， 。 最高
， 倍 ， 分別 ， 72小 。
鈞 72小 ， 將細胞裂解， Re a
。 在 上， 相 強度 (R ) ， CV病毒抑制 。
TT 細胞毒性 摻 TT ， 4小 TT溶解液， 6小 在 上57 m 測得O 。
結果 CV 子p GR-39g 特 7．5細胞的相 強度抑制 結果可 ， 受 CV有非常 的抑制活性， 5) 析 合物 CV的抑制活性 C5 0．39L 並 用性
本 的 合物具有 的 肝炎病毒的活性， 尤其是 型肝炎病 毒。 5) 析 合物 CV休外感染 細胞 7．5．1的抑制活性 C 0． u ， CV 子特 細胞 (p GR-39g + 7.5 ) 的抑制活 性 C 0.39L

Claims

要 求
1． 具有通 的 合物，
Figure imgf000026_0001
) 或者 鈞 上可接受的 或水合物， 其中，
W - O- - O -或- O- 取代或未取代的 下列 中的取代 C 、 、 、 、 )C -C 、 C-C 、 C -C )C -C 、 C-C 、 C -C )C -C 、 、 )C-C 、 C5- 的 基和 C5-C 的 )C -C
R 或者， R R共 連接形成C5-Cg飽和或不飽和的 ， 可 0 2 、 和 原子插 ， 或者 可 素、 、 或- RR取代， 其中， R和R 立地 或
" b
R 、 、 、 或R R C -， 其中 R 、
" 原子 起形成 或
R R R R R 立地
a) 、 素或氨基， 或
b)C -C 、 、C -C 、C -C 、 、 C-C )C -C 、 C -C )C -C 、 )C -C 、 、 C -C ) - C-C) 或 C-C )1-2氨基 或者
R"和R 可連接形成可 取代的 3至7 的 燒杯， 或者可 取代的 1或2 、 和 原子的 3至7 的 燒杯 或 者
"和 可連接形成可 取代的 3至7 的 燒杯， 或者可 取代的 1或2 、 和 原子的 3至7 的 燒杯 取代或未取代的 下列 中的取代 C 、 、 -O C -C ) - C-C) -O C -C ) -O C-C ) - - C-C ) - C -C) - C -C ) 、 - C -C ) - C -C ) - C-C) ) - C -C
- C -C )、 和含有0 2 立地 、 O、 原子的 3 7 的羊 或 的 或 。
2． 要求 1 的 合物， 其特 在于， R
Figure imgf000027_0001
其中， 、 O 、 素或Y-R2"， Y 連接 、 、 或 2 b 20" 取代或未取代的 下列 中的取代 C -C) 、 C- C -C) 、 C -C) 、 C -C) 、 C3-C7) 、 和含有 0 2 立地 、 O、 原子的 5 6元芳 或 R 、 C -C) 或 C-C) R2 R 和R25 立地 、 素或Y-R2"， 其中 Y2 力連接 、 、 、 O或 , R C -C) C-C) C-C) C3-C7) 或 C-C ) C-C)
R22 O - - C -C) - - C -C) 或- C-C) )
或 1。
3． 要求2 的 合物， 其特 在于， 2" 1 3 2"取 代的 下列 中的取代 C -C) 、 C-C) C C -C) 、 C-C) 、 C3-C7) 、 和含有 0 2 立地 、 O、 原子的 5 6元芳 或 ， R2" 下列 中的取代 素、 可 性地
- - C-C) 或- - C -C) 取代的 C-C) 、 C -C) 、 C3-C7) - - -C) e - - C -C) 基和- C-C) )2
4． 要求3 的 合物， 其特 在于，
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0003
． 求"1 的 合物， 其特 在于， R 1 或多 R"取 代的 下列 中的取代 C -C 、 C -C 、 C -C 、 、 )C-C 、 C-C 、 C -C )C -C 、 C -C 、 C -C )C -C 、 、 )C -C 、 C -C 的 基和 C -C 的 )C -C
R" 下列 中的取代 素、 O C C-C ) 、 C -C) 、 C-C) C-C6) 氧基 - - C-C) 基和- -C) 2.
6． 要求 5 的 合物， 其特 在于， R
Figure imgf000030_0001
、
7． 要求 1 的 合物， 其特 在" H2N
于， 1 或多 R取 代的 下列 中的取代 C -C 、 、 、 -O C -C ) - C -C) -O C-C ) -O C -C ) - - C -C ) - C-C) - C -C ) - C-C ) 、 - C -C ) - C -C) ) - C -C ) - C -C
和含有0 2 立地 、 O、 原子的 3 7 的羊 或 的
或
下列 中的取代 O 、 素、 氧 、 C C-C 、 氧基 - -C) - C-C) ) - C C -C) 、 - C C -C ) C -C ) - C-C) - C -C ) C -C
Q O
S
)、 、 - O2R4 、 -C 2 O2R4 、 和- R R4b
其中， R4 R 和 立地 R"取代或未取代的 下列 中的取
"
代 C 、 、 、 、 C -C 、 C -C
、 、 -C 的 、 )C-C 、 C-C )C -C 、 C -C )C -C 、 )C -C 、 和 5 -C 的 )C-C 或者， R 和 原子 起形成 的
"
R" 下列 中的取代 素、 O C C-C ) 、 C -C) 、 C-C) C-C) 氧基 - - C-C) 基和- C -C) ).
8． 要求7 的 合物， 其特 在于， R
Figure imgf000031_0001
N 二 N乙
N N N
、 O
N N N N
O C
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000031_0003
其中， R R 和 R
" b 立地 R"取代或未取代的 下列 中的取 代 C 、 、 、 、 C -C 、 C -C
、 、 -C 的 、 )C-C 、 C-C )C -C 、 C -C )C -C 、 )C -C 、 和 C5 -C 的 )C-C 或者， R 和R 子 起形成 的
" b 原
R" 下列 中的取代 素、 O C C-C ) 、 C -C) 、 C-C) C-C) 氧基 - - C-C) 基和- C -C) ).
9． 要求 1 的 合 特 在于， R、R"和Rb 立地
、
和
Figure imgf000031_0004
和
"
Figure imgf000031_0005
10． 要求 1 的 合物在 各治行 于抗病毒鈞物中的用途， 病毒 肝炎病毒， 特別 型肝炎病毒。
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