ES2614651T3 - Análogos de carbanucleósido 2' -fluorosustituidos para tratamiento antiviral - Google Patents

Análogos de carbanucleósido 2' -fluorosustituidos para tratamiento antiviral Download PDF

Info

Publication number
ES2614651T3
ES2614651T3 ES10763083.2T ES10763083T ES2614651T3 ES 2614651 T3 ES2614651 T3 ES 2614651T3 ES 10763083 T ES10763083 T ES 10763083T ES 2614651 T3 ES2614651 T3 ES 2614651T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
substituted
independently
alkynyl
alkenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10763083.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Aesop Cho
Choung U. Kim
Samuel E. Metobo
Adrian S. Ray
Jie Xu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2614651T3 publication Critical patent/ES2614651T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2458—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aliphatic amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65744—Esters of oxyacids of phosphorus condensed with carbocyclic or heterocyclic rings or ring systems
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03C—PHOTOSENSITIVE MATERIALS FOR PHOTOGRAPHIC PURPOSES; PHOTOGRAPHIC PROCESSES, e.g. CINE, X-RAY, COLOUR, STEREO-PHOTOGRAPHIC PROCESSES; AUXILIARY PROCESSES IN PHOTOGRAPHY
    • G03C7/00—Multicolour photographic processes or agents therefor; Regeneration of such processing agents; Photosensitive materials for multicolour processes
    • G03C7/30—Colour processes using colour-coupling substances; Materials therefor; Preparing or processing such materials
    • G03C7/32—Colour coupling substances
    • G03C7/36—Couplers containing compounds with active methylene groups
    • G03C7/38—Couplers containing compounds with active methylene groups in rings
    • G03C7/381—Heterocyclic compounds
    • G03C7/382—Heterocyclic compounds with two heterocyclic rings
    • G03C7/3825—Heterocyclic compounds with two heterocyclic rings the nuclei containing only nitrogen as hetero atoms
    • G03C7/3835—Heterocyclic compounds with two heterocyclic rings the nuclei containing only nitrogen as hetero atoms four nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Compuesto de Formula I:**Fórmula** o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; en la que: R1 es alquilo (C1-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), alquilo sustituido (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquenilo sustituido (C2-C8), alquinilo (C2-C8), alquinilo sustituido (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8); R2 es F; cada R3, R4 o R5 es independientemente H, ORaN(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, halogeno, alquilo (C1-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), alquilo sustituido (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquenilo sustituido (C2-C8), alquinilo (C2-C8), alquinilo sustituido (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8); o dos cualesquiera de R3, R4 o R5 en atomos de carbono adyacentes cuando se toman conjuntamente son - O(CO)O- o cuando se toman junto con los atomos de carbono de anillo a los que estan unidos forman un doble enlace; R6 es H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, -C(>=O)R11, -C(>=O)OR11, - C(>=O)NR11R12, -C(>=O)SR11 -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, halogeno, alquilo (C1-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), alquilo sustituido (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquenilo sustituido (C2-C8), alquinilo (C2-C8), alquinilo sustituido (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8); cada n es independientemente 0, 1 o 2; cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilalquilo (C1-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), -C(>=O)R11 -C(>=O)OR11, -C(>=O)NR11R12, -C(>=O)SR11, -S(O)R11, S(O)2R11 -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11) o -SO2NR11R12 R7 es H, -C(>=O)R11, -C(>=O)OR11, -C(>=O)NR11R12, -C(>=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, o**Fórmula** cada Y o Y1 es, independientemente, O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) o N-NR2; W1 y W2, cuando se toman conjuntamente, son -Y3(C(Ry)2)3Y3-; o uno de W1 o W2 junto con cualquiera de R3 o R4 es -Y3- y el otro de W1 o W2 es la Formula Ia; o W1 y W2 son cada uno, independientemente, un grupo de Formula Ia:**Fórmula** en la que:**Fórmula** cada Y2 es independientemente un enlace, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O) o S(O)2; cada Y3 es independientemente O, S o NR; M2 es 0, 1 o 2; cada Rx es independientemente Ry o la formula:**Fórmula** en la que: cada M1a, M1c y M1d es independientemente 0 o 1; M12c es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12; cada Ry es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(>=Y1)R, -C(>=Y1)OR, -C(>=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(>=Y1)R, -OC(>=Y1)OR, -OC(>=Y1)(N(R)2), -SC(>=Y1)R, -SC(>=Y1)OR, -SC(>=Y1)(N(R)2), -N(R)C(>=Y1)R, -N(R)C(>=Y1)OR, -N(R)C(>=Y1)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR o W3; o cuando se toman conjuntamente, dos Ry en el mismo atomo de carbono forman un anillo carbociclico de 3 a 7 atomos de carbono; cada R es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquilo sustituido (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquenilo sustituido (C2-C8), alquinilo (C2-C8), alquinilo sustituido (C2-C8), arilo C6-C20, arilo sustituido C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo sustituido C2-C20, arilalquilo o arilalquilo sustituido; W3 es W4 o W5; W4 es R, -C(Y1)Ry, -C(Y1)W5, -SO2Ry o -SO2W5; y W5 es un carbociclo o un heterociclo en donde W5 esta sustituido independientemente con 0 a 3 grupos Ry; cada X1 o X2 es independientemente C-R10 o N; cada R8 es halogeno, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(>=NR11), -CH>=NNHR11, -CH>=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(>=O)NR11R12, -C(>=S)NR11R12, -C(>=O)OR11, alquilo (C1- C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(>=O)alquilo (C1-C8), -S(O)nalquilo (C1-C8), arilalquilo (C1- C8), OR11 o SR11; cada R9 o R10 es independientemente H, halogeno, NR11R12, N(R1)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(>=NR11), -CH>=NHNR11, -CH>=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(>=O)NR11R12, -C(>=S)NR11R12, -C(>=O)OR11, R11, OR11 o SR11; cada R11 o R12 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(>=O)alquilo (C1-C8), -S(O)nalquilo (C1-C8) o arilalquilo (C1-C8); o R11 y R12 tomados junto con un nitrogeno al que estan unidos ambos forman un anillo heterociclico de 3 a 7 miembros en el que un atomo de carbono cualquiera de dicho anillo heterociclico puede estar opcionalmente reemplazado por -O-, -S- o -NRa-; en donde cada alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) de cada R1, R3, R4, R5, R6, R11 o R12 esta opcionalmente sustituido, independientemente, con uno o mas halo, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2 u ORa; y en donde uno o mas de los atomos de carbono no terminales de cada dicho alquilo (C1-C8) puede estar opcionalmente reemplazado por -O-, -S- o -NRa-, con la condicion de que el compuesto de Formula I no sea un compuesto representado por cualquiera de las siguientes formulas en las que R es H:

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
imagen8
imagen9
imagen10
imagen11
imagen12
En otra realización de la Fórmula III, cada R10 es, independientemente, H, halógeno, CN o heteroarilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de la presente realización, R1 es metilo. En otro aspecto de la presente realización, R9 es H, halógeno, o NR11R12. En otro aspecto de la presente realización, R9 es H, halógeno, o NR11R12 y R1 es metilo. En otro aspecto de la presente realización, R8 es NH2 y R9 es H o halógeno. En otro aspecto de la presente realización, 5R8 es NH2 y R9 es H o halógeno y R1 es metilo. En otro aspecto de la presente realización, R8 y R9 son cada uno NH2. En otro aspecto de la presente realización, R8 y R9 son cada uno NH2 y R1 es metilo. En otro aspecto de la presente realización, R8 es OH y R9 es NH2. En otro aspecto de la presente realización, R8 es OH, R9 es NH2 y R1 es metilo. En otro aspecto de la presente realización R6 es H. En otro aspecto de la presente realización R6 es CN. En otro aspecto de la presente realización R6 es ORa. En otro aspecto de la presente realización R6 es OH. En otro 10 aspecto de la presente realización R6 es CH3. En otro aspecto de la presente realización, R4 es H u ORa. En otro aspecto de la presente realización, R4 es ORa y R1 es metilo. En otro aspecto de la presente realización, R4 es ORa , R1 es metilo y al menos uno de X1 oX2 es N. En otro aspecto de la presente realización, R4 es ORa,R1 es metilo y R6 es CN, OH, o CH3. En otro aspecto de la presente realización, R4 es ORa,R1 es metilo y R6 es H. En otro aspecto de la presente realización, R4 es OH y R1 es metilo. En otro aspecto de la presente realización, R4 es OH, R1 es
15 metilo y al menos uno de X1 oX2 es N. En otro aspecto de la presente realización, R4 es OH, R1 es metilo y R6 es CN, OH, o CH3. En otro aspecto de la presente realización, R4 es OH, R1 es metilo y R6 es H.
En una realización de las Fórmulas I-III, R11 oR12 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
20 C(=O)alquilo (C1-C8), -S(O)nalquilo (C1-C8) o arilalquilo (C1-C8). En otra realización, R11 yR12 tomados junto con un nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en el que un átomo de carbono cualquiera de dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente reemplazado con -O-, -S- o -NRa-. Por lo tanto, a modo de ejemplo y no de limitación, el resto - NR11R12 puede estar representado por los heterociclos:
imagen13
y similar.
En otra realización de las Fórmulas I-III, cada R3,R4,R5,R6,R11 oR12 es, independientemente, alquilo (C1-C8),
30 alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8), en la que dichos alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) están opcionalmente sustituidos, independientemente, con uno o más halo, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2 u ORa. Por lo tanto, a modo de ejemplo y no de limitación, R3,R4,R5,R6,R11 oR12 podrían representar restos tales como -CH(NH2)CH3, -CH(OH)CH2CH3, -CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2CF3, -(CH2)2CH(N3)CH3, -(CH2)6NH2 y similar.
35 En otra realización de la Fórmula I-III, R3,R4,R5,R6,R11 oR12 es alquilo (C1-C8) en la que uno o más de los átomos de carbono no terminales de cada dicho alquilo (C1-C8) puede estar opcionalmente reemplazado con -O-, -S- o -NRa. Por lo tanto, a modo de ejemplo y no de limitación, R3,R4,R5,R6,R11 oR12 podrían representar restos tales como -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2SCH3, -(CH2)6OCH3, - (CH2)6N(CH3)2 y similar.
40
En otra realización, las Fórmulas I-III son un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en
imagen14
14
imagen15
imagen16
imagen17
imagen18
imagen19
19
imagen20
imagen21
imagen22
imagen23
imagen24
imagen25
imagen26
imagen27
imagen28
imagen29
imagen30
imagen31
imagen32
imagen33
imagen34
imagen35
imagen36
imagen37
imagen38
imagen39
imagen40
imagen41
imagen42
imagen43
imagen44
imagen45
imagen46
imagen47
imagen48
imagen49
imagen50
imagen51
imagen52
imagen53
imagen54
imagen55
imagen56
imagen57
imagen58
imagen59
imagen60
imagen61
imagen62
imagen63
imagen64
imagen65
imagen66
imagen67
imagen68
Tabla 1. Listado de abreviaturas y acrónimos
Abreviatura
Significado
Ac2O
anhídrido acético
AIBN
2,2’-azobis(2-metilpropionitrilo)
Bn
bencilo
BnBr
bromuro de bencilo
BSA
bis(trimetilsilil)acetamida
BzCl
cloruro de benzoílo
CDI
carbonil diimidazol
DABCO
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
DBN
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
DDQ
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
DBU
1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-5-eno
DCA
dicloroacetamida
DCC
diciclohexilcarbodiimida
DCM
diclorometano
DMAP
4-dimetilaminopiridina
DME
1,2-dimetoxietano
DMTCl
cloruro de dimetoxitritilo
DMSO
dimetilsulfóxido
DMTr
4,4’-dimetoxitritilo
DMF
dimetilformamida
EtOAc
acetato de etilo
ESI
ionización por electronebulización
HMDS
hexametildisilazano
HPLC
Cromatografía líquida a alta presión
LDA
diisopropilamida de litio
LRMS
espectro de masas de baja resolución
MCPBA
ácido meta-cloroperbenzoico
MeCN
acetonitrilo
MeOH
metanol
MMTC
cloruro de mono metoxitritilo
m/z o m/e
proporción de masa con respecto a carga
MH+
masa más 1
MH
masa menos 1
MsOH
ácido metanosulfónico
MS o ms
espectro de masas
NBS
N-bromosuccinimida
Ph
fenilo
ta o t.a.
temperatura ambiente
TBAF
fluoruro de tetrabutilamonio
69
imagen69
imagen70
imagen71
imagen72
imagen73
imagen74
imagen75
imagen76
imagen77
imagen78
imagen79
imagen80
imagen81
imagen82
imagen83
imagen84
imagen85
imagen86
imagen87
imagen88
imagen89
imagen90
imagen91
imagen92
compuesto, respectivamente Se puede usar un control positivo, tal como (2R,3R,4R,5R)-2-(2-amino-6-hidroxi-purin9-il)-5-hidroximetil-3-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol, dosificado mediante sonda oral de 200 microlitros/ratón de la misma manera que los grupos anteriores. Un grupo adicional se trata solamente con el fluido de vehículo.
5 El día 3 después de la infección se toman muestras de sangre de aproximadamente 100 microlitros (anticoagulado con citrato sódico) de los ratones mediante punción retroorbital bajo anestesia con isoflurano. El plasma se obtiene de cada muestra de sangre por centrifugación y se congela instantáneamente en nitrógeno líquido para el análisis del ensayo de la plaga. Las muestras de plasma recogidas se analizan mediante ensayo de plaga como se describe en Schul et al. Las citoquinas también se analizan tal como describe Schul. Los niveles de proteína NS1 se analizan
10 usando un kit Platelia™ (BioRad Laboratories). Un efecto antiviral está indicado por una reducción en los niveles de citoquinas y/o niveles de proteína NS1.
Por lo general, se obtienen reducciones de viremia de aproximadamente 5-100 veces, más habitualmente de 10-60 veces, lo más habitualmente de 20-30, con 5-50 mg/kg de dosificaciones dos veces al día de los compuestos de la
15 invención.
Determinación de la CI50 del VHC
Protocolo de Ensayo: en este ensayo se usó encima de polimerasa mutante de tipo silvestre o S282T (Migliaccio, et
20 al., J. Biol Chem. 2003, 49164-49170; Klumpp, et al., J. Biol. Chem. 2006, 3793-3799). El ensayo de polimerasa NS5b (40 µl) se preparó mediante la adición de 28 µl de una mezcla de polimerasa (concentración final: Tris-HCl 50 mM a pH 7,5, KCl 10 mM, MgCl2 5 mM, DTT 1 mM, EDTA 10 mM, 4 ng/µl de molde de ARN, y HCV ∆21 NS5b polimerasa 75 nM) para someter a ensayo las placas seguido de 4 µl de la dilución del compuesto. La polimerasa y el compuesto se incubaron previamente a 35 ºC durante 10 minutos antes de la adición de 8 µl de mezcla de
25 sustrato de nucleótidos (nucleótido de competición etiquetado con 33P-α a KM y 0,5 mM de los tres nucleótido restantes). Las placas de ensayo se cubrieron y se incubaron a 35 ºC durante 90 min. A continuación, las reacciones se filtraron a través de placas de filtro DEAE-81 de 96 pocillos mediante vacío. A continuación, las placas de filtro se lavaron al vacío con múltiples volúmenes de NaHPO4 0,125 M, agua, y etanol para retirar la etiqueta no incorporada. A continuación, se hizo el recuento de las placas en TopCount para evaluar el nivel de síntesis del producto con
30 respecto a los controles de fondo. El valor de CI50 se determina usando el programa de ajuste Prism.
Preferentemente, los compuestos que se describen en el presente documento inhiben la NS5b polimerasa con una CI50 inferior a 1000 µM, más preferentemente inferior a 100 µM, y lo más preferentemente inferior a 10 µM. Por ejemplo, el compuesto TP1 tiene una CI50 de 0,15 µM tanto frente a la VHC polimerasa de tipo silvestre como frente 35 a la enzima mutante S282T. La Tabla II que sigue a continuación muestra la actividad de TP1 y TP2 tanto frente a la de tipo silvestre como la enzima mutante S282T en comparación con las actividades obtenidas con el trifosfato de 2’-metil guanidina y el trifosfato de (2R,3R,4R,5R)-2-(4-aminopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-3,4-dihidroxi-5(hidroximetil)-3-metil-tetrahidrofurano-2-carbonitrilo. Esto demuestra que la sustitución del OH en la posición 2’ de los pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il nucleósidos con un F en la posición 2’ confiere de forma inesperada una actividad frente
40 a cepas mutantes de S282T V resistentes.
Tabla II
WT
S282T
Trifosfato
CI50 (uM) CI50 (uM) Nota
de J. Bio. Chem., 2003, 278,
0,1
20 49164 (desplazamiento 200
veces)
0,15
0,15
(desplazamiento 1 vez)
94
Documento
0,525
111 WO/2009/132135
(desplazamiento 242 veces)
0,24
1,60 (desplazamiento 7 veces)
imagen93
0,034
Determinación de la CE50 del VHC
Las células de replicón se sembraron en placas de 96 pocillos a una densidad de 8 x 103 células por pocillo en
5 100 µl de medio de cultivo, excluyendo Geneticina. El compuesto se diluyó en serie en DMSO al 100 % y a continuación se añadió a las células a una dilución a 1:200, consiguiendo una concentración final de DMSO al 0,5 % y un volumen total de 200 µl. Las placas se incubaron a 37 ºC durante 3 días, tras lo cual el medio de cultivo se retiró y las células se lisaron en tampón de lisis proporcionado mediante el sistema de ensayo de luciferasa de Promega. Siguiendo las instrucciones del fabricante, se añadieron 100 µl de sustrato de luciferasa a las células lisadas y la
10 actividad de luciferasa se midió en un luminómetro TopCount. Preferentemente, los compuestos que se describen en el presente documento tienen una CE50 inferior a 1000 µM, más preferentemente inferior a 100 µM, y lo más preferentemente inferior a 10 µM. Las actividades de los compuestos representativos de Fórmula I se muestran en la Tabla que sigue a continuación.
Compuesto N.º
CE50, µM
A-1
23
B-1
1,4-4,3
B-3
16-28
B-4
8,4-19
B-5
1,93-25,5
B-6
3,75-11,1
B-7
63-73
B-8
35-60
C-1
67-70
C-2
3,9-12
C-3
43-84
C-4
9,8-31
95
imagen94

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    102
    imagen7
    imagen8
    imagen9
    imagen10
    imagen11
    imagen12
ES10763083.2T 2009-09-21 2010-09-20 Análogos de carbanucleósido 2' -fluorosustituidos para tratamiento antiviral Active ES2614651T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24429709P 2009-09-21 2009-09-21
US244297P 2009-09-21
PCT/US2010/049471 WO2011035231A1 (en) 2009-09-21 2010-09-20 2' -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2614651T3 true ES2614651T3 (es) 2017-06-01

Family

ID=43031517

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16196457T Active ES2730805T3 (es) 2009-09-21 2010-09-20 Análogos de carba-nucleósido sustituido por 2'-fluoro para el tratamiento antiviral
ES10763083.2T Active ES2614651T3 (es) 2009-09-21 2010-09-20 Análogos de carbanucleósido 2' -fluorosustituidos para tratamiento antiviral

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16196457T Active ES2730805T3 (es) 2009-09-21 2010-09-20 Análogos de carba-nucleósido sustituido por 2'-fluoro para el tratamiento antiviral

Country Status (32)

Country Link
EP (2) EP2480552B1 (es)
JP (3) JP5795766B2 (es)
KR (2) KR101818779B1 (es)
CN (1) CN102596958A (es)
AP (1) AP2012006189A0 (es)
AU (4) AU2010295373B2 (es)
BR (3) BR122021012877B8 (es)
CA (1) CA2773772C (es)
CL (1) CL2012000707A1 (es)
CR (2) CR20190103A (es)
CY (1) CY1118605T1 (es)
DK (1) DK2480552T3 (es)
EA (1) EA201200525A1 (es)
EC (1) ECSP12011817A (es)
ES (2) ES2730805T3 (es)
HR (1) HRP20170197T1 (es)
HU (1) HUE032252T2 (es)
IL (2) IL218599A (es)
LT (1) LT2480552T (es)
ME (1) ME02656B (es)
MX (1) MX352646B (es)
NZ (1) NZ599402A (es)
PE (3) PE20120995A1 (es)
PL (1) PL2480552T3 (es)
PT (1) PT2480552T (es)
RS (1) RS55699B1 (es)
SG (1) SG179194A1 (es)
SI (1) SI2480552T1 (es)
SM (1) SMT201700091B (es)
UA (1) UA110466C2 (es)
WO (1) WO2011035231A1 (es)
ZA (1) ZA201202175B (es)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2398684T3 (es) 2008-04-23 2013-03-21 Gilead Sciences, Inc. Análogos de carbanucleósido para el tratamiento antiviral
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
CL2009002207A1 (es) 2008-12-23 2011-02-18 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de 3-hidroxi-5-(9h-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il, inhibidor de la replicacion de arn viral dependiente de arn; composicion farmaceutica; uso para el tratamiento de hepatitis c.
WO2010075517A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
SG172363A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Synthesis of purine nucleosides
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
MX2012003126A (es) * 2009-09-21 2012-06-19 Gilead Sciences Inc Procesos e intermedios para la preparacion de analogos de 1'-carbonucleosidos sustituidos.
US7973013B2 (en) * 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
EP2480552B1 (en) * 2009-09-21 2016-11-09 Gilead Sciences, Inc. 2' -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
AP3515A (en) * 2010-03-31 2016-01-11 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TW201201815A (en) * 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
BR112013001267A2 (pt) 2010-07-19 2016-05-17 Gilead Sciences Inc métodos para a preparação de pró-fármacos de fosforamidato diasteromericamente puro
US20120027752A1 (en) 2010-07-22 2012-02-02 Gilead Sciences, Inc. Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections
TW201305185A (zh) * 2010-09-13 2013-02-01 Gilead Sciences Inc 用於抗病毒治療之２’－氟取代之碳－核苷類似物
PE20131165A1 (es) * 2010-09-20 2013-10-14 Gilead Sciences Inc Analogos de carba-nucleosidos sustituidos con 2'-fluoro para tratamiento antiviral
ME01980B (me) 2010-11-19 2015-05-20 Gilead Sciences Inc Terapeutske kompozicije koje sadrže rilpivirin hcl i tenofovir dizoproksil fumarat
AU2011349844B2 (en) 2010-12-20 2017-06-01 Gilead Sciences, Inc. Combinations for treating HCV
US9403863B2 (en) 2011-09-12 2016-08-02 Idenix Pharmaceuticals Llc Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
UA116087C2 (uk) 2011-09-16 2018-02-12 Гіліад Фармассет Елелсі Композиція для лікування вірусу гепатиту c
EP2768838A1 (en) 2011-10-14 2014-08-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
JP6242378B2 (ja) * 2012-03-13 2017-12-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス処置のための２’−置換カルバヌクレオシド類似体
US9242988B2 (en) 2012-10-17 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
AR092959A1 (es) 2012-10-17 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Derivados de nucleosidos 2-metil sustituidos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales
US9457039B2 (en) 2012-10-17 2016-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-disubstituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
MX2015006248A (es) 2012-11-19 2015-08-14 Merck Sharp & Dohme Derivados de nucleosido 2'-alquinilo sustituido para el tratamiento de enfermedades virales.
KR20140119012A (ko) 2013-01-31 2014-10-08 길리어드 파마셋 엘엘씨 두 항바이러스 화합물의 병용 제형물
EP3010512B1 (en) 2013-06-18 2017-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic phosphonate substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
UA119050C2 (uk) 2013-11-11 2019-04-25 Ґілеад Саєнсиз, Інк. ПІРОЛО[1.2-f][1.2.4]ТРИАЗИНИ, ЯКІ ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РЕСПІРАТОРНО-СИНЦИТІАЛЬНИХ ВІРУСНИХ ІНФЕКЦІЙ
EP3083654A1 (en) * 2013-12-18 2016-10-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 4'-or nucleosides for the treatment of hcv
TWI678369B (zh) 2014-07-28 2019-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療呼吸道合胞病毒感染之噻吩並［３,２-ｄ］嘧啶、呋喃並［３,２-ｄ］嘧啶及吡咯並［３,２-ｄ］嘧啶化合物類
US10526363B2 (en) 2014-08-15 2020-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted phosphoramidate compounds and uses thereof
TWI673283B (zh) 2014-08-21 2019-10-01 美商基利科學股份有限公司 ２’－氯胺基嘧啶酮及嘧啶二酮核苷類
TWI687432B (zh) 2014-10-29 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 絲狀病毒科病毒感染之治療
RS62434B1 (sr) 2014-12-26 2021-11-30 Univ Emory Antivirusni n4-hidroksicitidin derivati
WO2016160646A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making phosphoramidate protected nucleoside compounds
CN104945437B (zh) * 2015-05-19 2017-03-01 广州诺威生物技术有限公司 一种嘧啶类新化合物
BR112018005048B8 (pt) 2015-09-16 2021-03-23 Gilead Sciences Inc uso de um composto antiviral ou sal do mesmo para o tratamento de uma infecção por coronaviridae
TWI740910B (zh) * 2016-03-09 2021-10-01 美商艾洛斯生物製藥公司 非環抗病毒劑
RS65129B1 (sr) 2016-03-28 2024-02-29 Incyte Corp Jedinjenja pirolotriazina kao inhibitori tam
CN106083962B (zh) * 2016-06-08 2018-12-18 成都倍特药业有限公司 一种具有环磷酰胺结构的化合物及其制备方法
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
WO2018011163A1 (en) * 2016-07-14 2018-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine and 6,7-dihydro-4h-triazolo[1,5-a]pyrazine compounds for the treatment of infectious diseases
CN109890831A (zh) * 2016-08-12 2019-06-14 詹森生物制药有限公司 被取代的核苷、核苷酸以及它们的类似物
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
EP4331677A3 (en) 2017-03-14 2024-05-29 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating feline coronavirus infections
US10836787B2 (en) 2017-05-01 2020-11-17 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (S)-2-ethylbutyl 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5- (4-aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
WO2019014247A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Gilead Sciences, Inc. COMPOSITIONS COMPRISING POLYMERASE RNA INHIBITOR AND CYCLODEXTRIN FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
CN111372592A (zh) 2017-12-07 2020-07-03 埃默里大学 N4-羟基胞苷及衍生物和与其相关的抗病毒用途
KR102526964B1 (ko) 2018-02-26 2023-04-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물
CN113454086A (zh) * 2019-02-07 2021-09-28 百济神州有限公司 作为tlr7激动剂的咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺衍生物
CN114127082A (zh) 2019-05-09 2022-03-01 阿里戈斯治疗公司 作为sting调节剂的经修饰的环状二核苷化合物
CA3163424A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating sars cov-2 infections
TWI775313B (zh) 2020-02-18 2022-08-21 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TWI791193B (zh) 2020-02-18 2023-02-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TW202322824A (zh) 2020-02-18 2023-06-16 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
JP7429799B2 (ja) 2020-02-18 2024-02-08 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス化合物
JP7554841B2 (ja) 2020-03-12 2024-09-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド １’－シアノヌクレオシドを調製する方法
US11701372B2 (en) 2020-04-06 2023-07-18 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carba-nucleoside analogs
KR20230018473A (ko) 2020-05-29 2023-02-07 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 렘데시비르 치료 방법
CN115996928A (zh) 2020-06-24 2023-04-21 吉利德科学公司 1’-氰基核苷类似物及其用途
AU2021331214B2 (en) 2020-08-27 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
WO2022219636A1 (en) * 2021-04-14 2022-10-20 Yeda Research And Development Co. Ltd. Anti-viral and anti-tumoral compounds, and uses thereof
EP4323362A1 (en) 2021-04-16 2024-02-21 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides
JP2024518530A (ja) * 2021-05-14 2024-05-01 ビーエム ファーマ コンサルティング ピーティーワイ リミテッド ウイルス感染の予防及び治療のための二環式複素環化合物
US12116380B2 (en) 2021-08-18 2024-10-15 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and methods of making and using the same
TW202400185A (zh) 2022-03-02 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染的化合物及方法

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816570A (en) 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
DK0533833T3 (da) 1990-06-13 1996-04-22 Arnold Glazier Phosphorprolægemidler
EP0481214B1 (en) 1990-09-14 1998-06-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Prodrugs of phosphonates
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
DE19912636A1 (de) 1999-03-20 2000-09-21 Aventis Cropscience Gmbh Bicyclische Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide und pharmazeutische Mittel
CA2389745C (en) 1999-11-04 2010-03-23 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
CN1427722A (zh) 2000-02-18 2003-07-02 希拉生物化学股份有限公司 用核苷类似物治疗或预防黄病毒感染的方法
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
EP1411954B1 (en) 2000-10-18 2010-12-15 Pharmasset, Inc. Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
EP1539188B1 (en) * 2001-01-22 2015-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
JP2005536440A (ja) 2001-09-28 2005-12-02 イデニクス（ケイマン）リミテツド ４’位が修飾されたヌクレオシドを使用するフラビウイルスおよびペスチウイルスの治療のための方法および組成物
CA2506129C (en) 2002-11-15 2015-02-17 Idenix (Cayman) Limited 2'-branched nucleosides and flaviviridae mutation
SI3109244T1 (sl) 2004-09-14 2019-06-28 Gilead Pharmasset Llc Priprava 2'fluoro-2'-alkil-substituiranih ali drugih neobvezno substituiranih ribofuranozil pirimidinov in purinov in njihovih derivatov
US20080280842A1 (en) * 2004-10-21 2008-11-13 Merck & Co., Inc. Fluorinated Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidine Nucleosides for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
CN101043893A (zh) * 2004-10-21 2007-09-26 默克公司 治疗RNA－依赖性RNA病毒感染的氟化吡咯并[2,3－d]嘧啶核苷
WO2006116557A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006121820A1 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
WO2007027248A2 (en) 2005-05-16 2007-03-08 Valeant Research & Development 3', 5' - cyclic nucleoside analogues for treatment of hcv
EP1945222B1 (en) 2005-11-02 2012-12-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]-triazin-4-ylamines as igf-1r kinase inhibitors for the treatment of cancer and other hyperproliferative diseases
US7842672B2 (en) * 2006-07-07 2010-11-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate inhibitors of HCV
US7951789B2 (en) * 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
JP2010515680A (ja) 2007-01-05 2010-05-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染症の治療用としてのヌクレオシドアリールホスホロアミデート
NZ578556A (en) * 2007-01-12 2012-04-27 Biocryst Pharm Inc Antiviral nucleoside analogs
CN101730699A (zh) 2007-03-21 2010-06-09 百时美施贵宝公司 可用于治疗增殖性、变应性、自身免疫性和炎症性疾病的稠合杂环化合物
ES2393038T3 (es) 2007-05-10 2012-12-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de tretrahidrofuro[3,4-D]dioxolano para su utlilización en el tratamiento de las infecciones víricas y del cáncer
US8227431B2 (en) * 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
ES2398684T3 (es) 2008-04-23 2013-03-21 Gilead Sciences, Inc. Análogos de carbanucleósido para el tratamiento antiviral
WO2010002877A2 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
EP2480552B1 (en) * 2009-09-21 2016-11-09 Gilead Sciences, Inc. 2' -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
MX2012003126A (es) * 2009-09-21 2012-06-19 Gilead Sciences Inc Procesos e intermedios para la preparacion de analogos de 1'-carbonucleosidos sustituidos.

Also Published As

Publication number Publication date
AU2020202600A1 (en) 2020-05-14
JP2013505265A (ja) 2013-02-14
CR20120186A (es) 2012-07-04
PL2480552T3 (pl) 2017-06-30
MX2012003391A (es) 2012-06-27
SG179194A1 (en) 2012-05-30
EP3150608A1 (en) 2017-04-05
RS55699B1 (sr) 2017-07-31
JP5795766B2 (ja) 2015-10-14
UA110466C2 (ru) 2016-01-12
EA201200525A1 (ru) 2012-09-28
IL218599A (en) 2016-12-29
CA2773772A1 (en) 2011-03-24
EP2480552B1 (en) 2016-11-09
KR20180006499A (ko) 2018-01-17
BR112012006261A2 (pt) 2020-08-18
WO2011035231A1 (en) 2011-03-24
IL218599A0 (en) 2012-05-31
HRP20170197T1 (hr) 2017-04-07
AU2016262676B2 (en) 2018-03-29
AU2016262676A1 (en) 2016-12-08
JP2015187126A (ja) 2015-10-29
AU2010295373A1 (en) 2012-04-26
JP2017075146A (ja) 2017-04-20
CA2773772C (en) 2018-06-26
ECSP12011817A (es) 2013-02-28
CY1118605T1 (el) 2017-07-12
NZ599402A (en) 2014-02-28
LT2480552T (lt) 2017-02-10
PE20160217A1 (es) 2016-05-18
AU2020202600B2 (en) 2021-07-01
PE20120995A1 (es) 2012-08-01
PT2480552T (pt) 2017-02-14
BR112012006261B1 (pt) 2021-12-21
AU2018204449A1 (en) 2018-07-12
EP2480552A1 (en) 2012-08-01
KR20120102605A (ko) 2012-09-18
HUE032252T2 (en) 2017-09-28
BR122021012877B1 (pt) 2021-10-19
IL248110A0 (en) 2016-11-30
SMT201700091B (it) 2017-03-08
JP6033362B2 (ja) 2016-11-30
ZA201202175B (en) 2012-11-28
DK2480552T3 (en) 2017-02-20
AU2010295373B2 (en) 2016-09-29
PE20210668A1 (es) 2021-04-05
KR101818779B1 (ko) 2018-01-15
CR20190103A (es) 2019-09-19
SI2480552T1 (sl) 2017-02-28
ES2730805T3 (es) 2019-11-12
AU2018204449B2 (en) 2020-01-23
ME02656B (me) 2017-06-20
EP3150608B1 (en) 2019-04-10
CN102596958A (zh) 2012-07-18
BR122021012877B8 (pt) 2021-12-14
BR122021021135B1 (pt) 2022-08-30
AP2012006189A0 (en) 2012-04-30
CL2012000707A1 (es) 2012-08-31
MX352646B (es) 2017-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2614651T3 (es) Análogos de carbanucleósido 2' -fluorosustituidos para tratamiento antiviral
US10544184B2 (en) Uracyl spirooxetane nucleosides
EP2227482B1 (en) 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
RU2651892C2 (ru) Нуклеозидфосфорамидаты в качестве противовирусных агентов
JP2019524795A (ja) 置換ヌクレオシド、ヌクレオチド、及びそのアナログ
EA024847B1 (ru) 4'-азидо,3'-фторзамещенные производные нуклеозидов в качестве ингибиторов репликации рнк вируса гепатита с
WO2007027248A2 (en) 3', 5' - cyclic nucleoside analogues for treatment of hcv
JP2008517912A (ja) ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染治療用フッ素化ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンヌクレオシド
BR112015020472A2 (pt) novo composto de fosforamidato de nucleosídeo e seu uso
CA2597685A1 (en) Tricyclic-nucleoside compounds for treating viral infections
Wei et al. Potency and pharmacokinetics of GS-441524 derivatives against SARS-CoV-2
Najda-Bernatowicz et al. Studies on the anti-hepatitis C virus activity of newly synthesized tropolone derivatives: identification of NS3 helicase inhibitors that specifically inhibit subgenomic HCV replication
Zhao et al. 5-Iodotubercidin inhibits SARS-CoV-2 RNA synthesis
Guo et al. Discovery of pyrimidine nucleoside dual prodrugs and pyrazine nucleosides as novel anti-HCV agents
Vu et al. 4′-C-methyl-2′-deoxyadenosine and 4′-C-ethyl-2′-deoxyadenosine inhibit HIV-1 replication
WO2017142984A1 (en) Inhibitors of zika virus
Bidet et al. Non-nucleoside structures retain full anti-HCMV potency of the dideoxy furanopyrimidine family
Hassan et al. Synthesis and Anti-Hepatitis C Virus Activity of Nucleoside Derivatives of N 3, 5′-Anhydro-4-(β-d-Ribofuranosyl)-8-Azapurin-2-Ones
Seela et al. Synthesis of 9‐Halogenated 9‐Deazaguanine N7‐(2′‐Deoxyribonucleosides)
TW200848057A (en) 1,1-dioxo-1-thia-5,10-diazadibenzocycloheptenes useful as hepatitis C virus inhibitors
OA17153A (en) Uracyl spirooxetane nucleosides