CN104945437B - 一种嘧啶类新化合物 - Google Patents
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Abstract
一种嘧啶类新化合物。一种新化合物(如下式所示)，实验证明可以抑制肿瘤细胞的生长，用于制备抗肿瘤药物，具有较好的有效性和安全性，并经血管刺激性实验证明无溶血及刺激性，可以制备成注射液临床使用。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有抑制肿瘤细胞生长的嘧啶类新化合物，具有较好的水溶性，较阳性对照药具有安全性和有效性的优势，可以制备成注射液用于治疗肿瘤。
背景技术
肿瘤是危害人类健康的严重疾病，肿瘤的防治工作一直是医药研究领域的重点。目前，由于工业发展中带来的环境污染等问题，人类的生存环境质量不断下降，造成肿瘤疾病的发病率与致死率不断上升。放疗、化疗是目前治疗肿瘤的主要手段。但化疗、放疗在抑制了癌细胞发育的同时也抑制了正常细胞的发育，降低了机体免疫力，导致新的并发症。治疗肿瘤疾病的特效药并不能令人满意，目前临床所用细胞毒性药物选择性不高，导致对正常细胞的恶性杀伤，限制了其应用。因此，寻找新的、无创伤、无细胞毒作用的抗肿瘤药物成为国际医药领域的重要方向。
本发明涉及一种新化合物，经过体外、体内抗肿瘤实验证明具有较好的活性，经过溶解性试验证明具有较好的水溶性，安全性和有效性均优于阳性对照药。
发明内容
本发明提供了一种抗肿瘤化合物，是一种新的化合物及其盐，具体为下式所示式1a和1b化合物或其药学上可接受的盐：
合成路线：
实施例1、化合物1a和1b的合成
如合成路线所示：
(1)、化合物4的合成：
将原料2(111.0g，1.0mol)、硫酸钾(17.4g，0.1mol)和无水氯化锂(4.2g，0.1mol)加入到200.0mL苯甲醚中，控温120～125℃，再将3，4-二苯甲酰醛-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-1-甲磺酸酯(548.0g，1.2mol)和400.0mL苯甲醚的混合液滴加至反应瓶中，搅拌反应4h，反应毕，控温60℃以上，慢慢加入300.0mL乙酸乙酯，滴加220.0mL浓盐酸，有大量白色固体析出，搅拌30min。过滤，滤饼再加至1000.0mL水中，搅拌下用碳酸氢钠调节pH到8.0～8.5，然后过滤，滤饼用适量的水洗涤，滤干，真空烘箱干燥，干燥温度保持在65～70℃，真空度保持在0.08～0.1mPa，干燥6h以上，得到405.2g化合物4(3α/3β＝1/7.1)，为白色固体，收率85.7％。HNMR(400Hz，DMSO)：7.98-7.96(m，4H)，7.48-7.46(m，2H)，7.38-7.36(m，4H)，7.30(d，5＝5.6Hz，1H)，6.39(s，1H)，4.95-4.92(m，1H)，4.85-4.83(m，1H)，4.50(d，J＝5.6Hz，1H)，4.25-4.22(m，2H)；MS(m/z)：472.5。
(2)、化合物5的合成：
室温搅拌下，将化合物4(330.0g，0.70mol)溶于700.0mL甲醇中，滴加浓氨水(100.0mL，28％，15.0mol/L)，搅拌反应3h以上。反应结束后，加水700.0mL，减压浓缩溶液至原来体积的1/2即可除去其中的甲醇，加入乙酸乙酯500.0mL，充分搅拌30min。静置分层，分出有机层。水层再加入乙酸乙酯200.0mL 萃取，分出有机层，合并有机层，加入活性炭脱色，过滤。滤液减压浓缩，得残留固体。残留固体用200.0mL异丙醇搅拌溶解，慢慢滴加浓盐酸调pH至3.5～3.7，温度控制在70～75℃搅拌30min，冷却至室温，搅拌析晶3h以上。过滤得白色固体，用真空烘箱干燥，温度保持在45～50℃，真空度保持在0.08～0.1mPa，干燥6h以上，得到153.8克白色固体，为化合物5，收率82.7％。HNMR(400Hz，DMSO)：7.30(d，J＝5.6Hz，1H)，6.39(s，1H)，5.76(d，J＝5.6Hz，1H)，4.12-4.10(m，1H)，3.92-3.90(m，1H)，3.79-3.76(m，2H)，2.00(s，2H)；MS(m/z)：264.2。
(3)、化合物1a的合成：
准确量取120.0mL吡啶加入到1.0L的带有温度计的三口圆底烧瓶中，冷却至0-5℃，缓慢滴加92.0克三氯氧磷，滴加的过程中控制温度不超过10℃，滴加完毕后搅拌反应1小时。将化合物5(131.5g，0.50mol)溶于150.0mL吡啶中，然后缓慢滴加到上述反应液中，2小时内滴加完毕，自然升温至室温，搅拌反应过夜。反应结束后，加入500.0mL蒸馏水，慢慢滴加浓盐酸调pH至3.0～4.0，充分搅拌30min，抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤，真空烘干燥，温度保持在45～50℃，真空度保持在0.08～0.1mPa，干燥6h以上，得到化合物1的粗品，用乙醇重结晶后得到103.2克化合物1a，收率66.6％。HNMR(400Hz，DMSO)：7.30(d，J＝5.6Hz，1H)，6.39(s，1H)，5.76(d，J＝5.6Hz，1H)，4.12-4.10(m，1H)，3.92-3.90(m，1H)，3.79-3.76(m，2H)，2.00(s，2H)；MS(m/z)：310.2。
(4)、化合物1b的合成：
准确称取50.0克化合物1a溶于150.0mL乙醇中，然后将13.6克碳酸氢钠溶于50.0mL蒸馏水中，缓慢滴加到上述反应液中，1小时内滴加完毕，搅拌反应2小时。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂得到固体，加入50.0mL蒸馏水复溶，搅拌下，慢慢滴加丙酮直至有沉淀析出，将反应液冷却至-10℃，再滴加50.0mL丙酮，充分搅拌1小时，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，真空烘干燥，温度保持在45～50℃，真空度保持在0.08～0.1mPa，干燥2h以上，得到40.6克化合物1b，收率72.6％。HNMR(400Hz，DMSO)：7.30(d，J＝5.6Hz，1H)，6.39(s，1H)，5.76(d，J＝5.6Hz，1H)，4.12-4.10(m，1H)，3.92-3.90(m，1H)，3.79-3.76(m，2H)，2.00(s，2H)；MS(m/z)：348.2。
实施例2、化合物1b的抑瘤作用比较
建立人胰腺癌裸鼠皮下移植瘤模型，模型建立后20只裸鼠随机分成四组，每组5只，分别给予：对照组(A组)：生理盐水腹腔注射；(B组)：盐酸吉西他滨(GEM)50mg/kg·d腹腔注射，每周2次；(C组)：1b化合物50mg/kg·d，每周2次。给药后定期观察裸鼠的行为及对外界刺激的反应，检测各组裸鼠体重及皮下移植瘤体积的变化，并绘制生长曲线；28天后处死裸鼠，测量各组肿瘤重量，计算抑瘤率，RT-PCR检测瘤组织VEGF、Bcl-2及Bax的mRNA表达水平，免疫组化及免疫印迹法(Westen Blot)检测瘤组织VEGF和Caspase-3的蛋白表达水平。CD34标记血管内皮细胞测定肿瘤的血管密度(MVD)。结果20只裸鼠实验期间无一只死亡，成瘤率100％。
(1)对照组、GEM组、1b组的移植瘤体积分别为(1.256±0.128)cm3、(0.898±0.142)cm3、(0.442±0.117)cm3，瘤体重量分别为(1.412±0.138)g、(0.864±0.112)g、(0.512±0.091)g，GEM组、1b组移植瘤体积及瘤体重量较对照组减小，其中1b组作用最显著，对照组、GEM组、1b组的抑瘤率分别为：(28.3±3.2)％、(48.8±4.2)％、(63.7±6.0)％。
(2)RT-PCR显示GEM组、1b组VEGF mRNA及Bcl-2mRNA表达下调，Bax mRNA表达上调，1b组与对照和GEM组比较均有统计学意义(P0.05)。
(3)免疫组化及免疫印迹法(Westen Blot)显示GEM组、1b组VEGF蛋白表达下调，而Caspase-3蛋白表达上调，CD34标记血管内皮细胞测定肿瘤的血管密度(MVD)显示GEM组、1b组肿瘤的血管密度(MVD)减少，1b组与GEM组比较均有统计学意义(P0.05)。
结论：SZ1501及盐酸吉西他滨(GEM)均具有明显的抗肿瘤作用，1b相对于盐酸吉西他滨组可达到更好的作用，抑瘤作用更加明显，可应用于胰腺癌的联合化疗。实施例3化合物1b的小鼠急性毒性试验
NIH小鼠40只，19-21g，雌雄各半，随机均衡分为两组：给药组与辅料对照组。给药组NIH小鼠尾静脉注射给予1b水溶液(80mg/4ml，经过预实验后选择的剂量)，给药容积：0.2ml/次/10g体重，一日两次，两次给药时间间隔为6小时，即一日给药剂量为：800mg/kg，辅料对照组给予等量的空白辅料(0.1％碳酸钠溶液)，观察记录给药后小鼠急性毒性反应及累积死亡数。试验结果表明：给药后给药组全部小鼠少动，部分小鼠呼吸困难，每次给药2-4小时后都逐渐恢复，辅 料对照组全部小鼠未见异常反应，给药后14天内，给药组及辅料对照组动物均未见死亡例，体重增长良好，给药14天后全部小鼠进行尸体解剖，肉眼未见异常变化，这些研究结果提示1b对NIH小鼠的最大耐受量大于800mg/kg，这一结果提示1b的LD50值应该远大于800mg/kg，而盐酸吉西他滨的静脉注射小鼠LD50为500mg/kg，1b的急性毒性低于盐酸吉西他滨。
实施例4：采用化合物1b制备的注射液：
按处方量准确称取实施例1制备的化合物1b置一容器中，加适量注射用水，搅拌至全溶，并调节pH至8.5-8.8，加注射用水至4000ml，加入2g针用活性炭，煮沸15min，抽滤脱碳，溶液经0.22μm微孔滤膜过滤，溶液灌封于玻璃安瓿内(每支含化合物1：94mg)制剂经115℃加压灭菌30min即可。
实施例5：化合物1b注射液溶血性及刺激性试验
液溶血性试验：
体外溶血试验：向盛有2％红血球混悬液的各支药液管中分别加入不等量的实施例4制备的注射液的低浓度和高浓度(0.63mg/mL和1.88mg/mL)，各支药液管在3小时内不产生溶血作用。说明实施例4制备的注射液体外溶血性试验阴性。具体的实验方法和实验结果如下：
1、受试药物的配制：
(1)高剂量组：取实施例4制备的注射液(4mL：94mg/瓶)1瓶，吸出0.5mL后用0.9％(0.9g/100ml)氯化钠注射液稀释至6.25mL，使成浓度为1.88mg/mL的溶液。
(2)低剂量组：取上述浓度为1.88mg/mL的溶液2mL，用0.9％(0.9g/100ml)氯化钠注射液稀释至6mL，稀释成浓度为0.63mg/mL的溶液。
2、给药方法：
(1)2％红血球混悬液的制备：
取兔血数毫升，放入盛有含玻璃珠的三角瓶中振摇10分钟，除去纤维蛋白原，使成脱纤血液。然后分装在数支离心管中，每管加约10倍量的0.9％氯化钠注射液，摇匀，离心(1500转/分，15分钟)，除去上清液，沉淀的红血球再用 0.9％氯化钠注射液洗涤2-3次，直至上清液不显红色为止。将所得红血球用0.9％氯化钠注射液配成2％的混悬液，供试验用。
取口径大小均匀的洁净试管7只(每管均设平行管)，编号后，用移液管按表1所示配比量依次加入2％红血球混悬液、0.9％氯化钠注射液、注射用水和受试药液，混匀后立即置37℃恒温箱中进行温育，开始每隔15分钟观察一次，1小时后，每隔1小时观察一次，共观察3小时。见表1：
表1：2％红血球混悬液的制备编号
注：其中1-5管为供试品管，第6管为阴性对照管，第7管为阳性对照管。
(2)结果观察：
如试验中溶液呈澄明红色，管底无细胞残留或有少量红细胞残留，即表示有溶血发生；如红细胞全部下沉，上清液体无色澄明，表明无溶血发生。如溶液中有棕红色或红棕色絮状沉淀，振摇后不分散，表明有红细胞凝聚发生。如有红细胞凝聚的现象，需进一步判定是真凝聚还是假凝聚。若凝聚物在试管振荡后又能均匀分散，或将聚集物放在载波片上，在盖玻片边缘滴加2滴0.9％氯化钠注射液，在显微镜下观察，凝聚红细胞能被冲散者为假凝聚；若凝聚物不被摇散或在玻片上不被冲散者为真凝聚。
3、结果判定
当阴性对照管无溶血和凝聚发生，阳性对照管有溶血发生时，若受试物管中的溶液在3小时内不产生溶血和凝聚，则受试物可以注射使用；若受试物管中的溶液在3小时内产生溶血和(或)凝聚，则受试物不宜注射使用。
4、试验结果
分别加入低浓度为0.63mg/mL和高浓度为1.88mg/mL的注射液溶液的各支 药液管在3小时内均不产生溶血作用，体外溶血性试验阴性。详见下表2和表3。
表2：注射液(高剂量组)溶血性试验结果(肉眼观察)
注：“+”表示全溶血，“-”表示不溶血；第6管为阴性对照管，第7管为阳性对照管。
表3：注射液(低剂量组)溶血性试验结果(肉眼观察)
注：“+”表示全溶血，“-”表示不溶血；第6管为阴性对照管，第7管为阳性对照管。
注射液血管刺激性试验
兔血管刺激性试验：试验选用健康新西兰兔8只，采用同体左右侧耳朵自身对比法，左侧耳缘静脉注射受试药物，给药体积5ml/kg体重，各给药组给予相应剂量的实施例4制备的注射液，低剂量组和高剂量组剂量分别是3.15mg/kg·bw和9.4mg/kg·bw，(按浓度计算其低浓度和高浓度分别为0.63mg/mL和1.88mg/mL，是临床一次静脉滴注拟用浓度的0.7-1.4倍和2-4倍)，右耳给予等体积0.9％(0.9g/100ml)氯化钠注射液作对照，每天一次，连续3天。8只兔依次给予受试药的高浓度和低浓度后，再分别给予0.9％氯化钠注射液。各取低剂量和高剂量的2只兔于末次给药后48小时剖检，余下低浓度和高浓度的4只兔在末次给药2周恢复期结束后剖检。结果8只动物双耳血管轮廓较清晰，兔耳厚薄均匀，未见明显改变；病理组织学检查，动物双耳血管未见有毒理学意义的改变。说明实施例4制备的注射液血管刺激性试验符合规定。具体的实验方法和实验结果如下：
1、受试物的配制：
(1)高剂量组：取实施例4制备的注射液(4mL：94mg/瓶)2瓶，吸出8mL后用0.9％(0.9g/100ml)氯化钠注射液稀释至100.0mL，使成浓度为1.88mg/mL的溶液。
(2)低剂量组：取上述浓度为1.88mg/mL的溶液30mL，用0.9％氯化钠注射液稀释至90.0mL，稀释成浓度为0.63mg/mL的溶液。
2、动物称重：给药前及末次给药后48小时和14天各称重一次。
3、一般观察与动物取材：
每天给药前观察并记录动物和血管注射部位的反应，末次给药后48小时，分别放血处死受试药物的高浓度和低浓度的2只新西兰兔，肉眼观察并记录血管组织的反应后，从耳根部剪下双兔耳(先剪左耳，后剪右耳，并标记)，然后分别剪取一段兔耳标本固定在10％中性甲醛溶液中(标本长约8cm，宽约1cm；远心端切口距第一针眼约0.5cm处，近心端切口距第三针眼约2cm处，挂线端为近心端)。各留下受试药物的高浓度和低浓度2只动物继续观察至末次给药后14天，进行如下病理检查：以第一针眼为界，远端切一段；以第三针眼为界，近端切二段；制片时血管横切，常规石蜡制片，切片厚度约4-5μm，H-E染色，然后进行病理组织学检查。
4、结果判定
根据肉眼观察和病理检查的结果进行综合判断。
5、试验结果
5.1肉眼观察：
每天给药前肉眼观察并记录动物血管注射部位的反应，给药期间肉眼可见受试药物高浓度和低浓度的部分动物给药侧和对照侧兔耳进针部位血管表皮内外侧呈红色，面积由0.1cm×0.2cm至0.2cm×1.0cm。在末次给药后48小时，受试药物的高浓度和低浓度的4只兔的双侧兔耳血管轮廓较清晰，兔耳厚薄均匀，未见明显改变，详见表4和表5。末次给药后14天剖检受试药物的高浓度和低浓度的4只兔，双侧兔耳血管轮廓较清晰，兔耳厚薄均匀，未见明显改变。
5.2病理检查：
受试药物的高浓度和低浓度的4只兔于末次给药后48小时剖检，余下 受试药物的高浓度和低浓度的4只兔在2周恢复期结束后剖检。病理组织学检查均未见血管组织有变性或坏死等显著刺激性反应。结果见表4和表5：
表4：注射液(高剂量组)对兔耳血管刺激反应(末次给药后48小时肉眼观察结果)
表5：注射液(低剂量组)对兔耳血管刺激反应(末次给药后48小时肉眼观察结果)
以上结果说明采用实施例1中的化合物1制备的注射液经过溶血性和血管刺激性试验表明具有良好的安全性，适宜制备成注射液在临床使用。
Claims (2)
1.如下所示结构的化合物：
。
2.权利要求1所述化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
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