BR112021008313A2 - Aplicação de trombolisina antiplaquetária na preparação de fármaco para tratar anemia - Google Patents
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Abstract
aplicação de trombolisina antiplaquetária na preparação de fármaco para tratar anemia. é fornecida uma aplicação de trombolisina antiplaquetária na preparação de fármaco para tratar anemia
Description
[001] Este uso reivindica a prioridade do uso da patente chinesa 201811267000.2, depositada no Escritório de Patentes Chinês em 29 de outubro de 2018, intitulado "Application of anti-platelet thrombolysin in preparing drug for treating anemia", cujo conteúdo inteiro é aqui incorporado por referência neste uso.
[002] A invenção se refere ao campo da medicina, em particular ao uso de uma trombolisina antiplaquetária na preparação de um medicamento para o tratamento da anemia.
[003] A anemia é um sintoma clínico comum, que se refere a um estado em que a quantidade total de glóbulos vermelhos no sangue humano diminui abaixo do valor normal.
Pode ser causado por uma variedade de doenças do sistema.
Como a medição do volume de glóbulos vermelhos é mais complicada, a concentração de hemoglobina Hb costuma ser usada clinicamente.
[004] Com base em diferentes características clínicas, existem diferentes classificações de anemia. De acordo com a velocidade de progressão da anemia, ela é dividida em anemia aguda e crônica; de acordo com a morfologia dos glóbulos vermelhos, é dividida em anemia macrocítica, anemia de células normais e anemia hipocrômica de pequenas células; de acordo com a concentração de hemoglobina, é dividida em anemia leve, moderada, grave e muito grave; de acordo com a linha vermelha de proliferação da medula óssea, ela é dividida em anemia proliferativa, incluindo anemia hemolítica, anemia por deficiência de ferro, anemia megaloblástica e anemia hipoplásica, hiperplásica, tal como anemia aplástica.
[005] Clinicamente, de acordo com sua patogênese e etiologia, existem principalmente: 1) a anemia com eritropoiese reduzida devido a células hematopoiéticas anormais, microambiente hematopoiético da medula óssea e matérias-primas hematopoiéticas afetam a produção de glóbulos vermelhos, como anemia aplástica, anemia aplástica de glóbulos vermelhos puros, anemia congênita de produção de glóbulos vermelhos anormais, anemia clonal maligna hematopoiética, etc.; 2) anemia causada por microambiente hematopoiético anormal, incluindo anemia causada por dano estromal da medula óssea e células do estroma, anemia causada por níveis anormais de fatores regulatórios hematopoiéticos e anemia hemolítica autoimune causada por hiperfunção de linfócitos, como anemia falciforme causada por hiperapoptose; 3) anemia causada por materiais hematopoiéticos insuficientes ou distúrbios de utilização, incluindo anemia causada por ácido fólico ou deficiência de vitamina B12 ou distúrbios de utilização, anemia causada por deficiência de ferro e distúrbios de utilização de ferro; 4) anemia de destruição excessiva de glóbulos vermelhos, incluindo anemia causada por glóbulos vermelhos anormais e ambiente circundante anormal de glóbulos vermelhos; 5) anemia hemorrágica, etc.
[006] A causa da anemia, a diminuição da capacidade do sangue de transportar oxigênio, a diminuição do volume de sangue, a velocidade com que ocorre a anemia e as capacidades compensatórias e de tolerância do sangue, a circulação e os sistemas respiratórios afetam as manifestações clínicas de anemia. A gravidade dos sintomas da anemia depende da velocidade da anemia, do grau de anemia e da capacidade do corpo de compensar.
[007] A anemia falciforme (também conhecida como falcemia, doença falciforme, SCD) é uma doença genética humana potencialmente fatal, hemoglobinopatia autossômica hereditária, com manifestações clínicas de anemia hemolítica crônica, suscetibilidade à infecção e dor recorrente, resultando em isquemia crônica causando danos a órgãos e tecidos. Os glóbulos vermelhos falciformes são rígidos e têm pouca deformabilidade. Eles podem ser hemolisados pela destruição dos mecanismos vasculares e fagocitose pelo sistema macrófago mononuclear, e podem facilmente bloquear os capilares e causar hipóxia e inflamação locais.
[008] A anemia falciforme também é uma doença que compromete gravemente a saúde materno-infantil, fazendo com que a taxa de mortalidade fetal atinja 5% e a mortalidade materna 4,62%. Como o aminoácido ácido glutâmico na posição 6 da cadeia -peptídica é substituído por valina, ele forma a hemoglobina falciforme (HbS), que substitui a Hb normal (HbA). A hemoglobina adulta normal é um tetrâmero composto por duas cadeias alfa e duas cadeias beta. A cadeia alfa e a cadeia beta são compostas por 141 e 146 aminoácidos, respectivamente. Em pacientes com anemia falciforme, o ácido glutâmico na 6ª posição da cadeia é substituído por valina, formando hemoglobina S anormal (HbS), que substitui a hemoglobina normal (HbA), e quando a pressão parcial das interações intermoleculares de gotas de oxigênio de HbS formam um polímero em forma de espiral com solubilidade muito baixa, que transforma os glóbulos vermelhos em células falciformes, ou seja, afoiçamento. Muitos fatores, como a concentração de HbS nos glóbulos vermelhos, o grau de desoxigenação, acidose e o grau de desidratação dos glóbulos vermelhos, estão relacionados ao afoiçamento dos glóbulos vermelhos. O estágio inicial de afoiçamento dos glóbulos vermelhos é reversível e o oxigênio pode ser usado para reverter o processo de afoiçamento. Mas quando a “foice” danifica gravemente a membrana dos glóbulos vermelhos, ela se torna irreversível. Mesmo que as células sejam colocadas em condições aeróbicas, as hemácias permanecem em forma de foice. Os glóbulos vermelhos falciformes também podem aumentar a viscosidade do sangue, diminuir o fluxo sanguíneo.
Devido à sua pouca deformabilidade, é fácil de bloquear os capilares, causando hipóxia e inflamação local, levando a crises dolorosas nas partes correspondentes, que ocorrem principalmente em músculos, ossos, membros e articulações, tórax e abdômen, principalmente articulações e tórax e abdômen são comuns.
[009] Quando o sangue é desoxigenado em pacientes com anemia falciforme, as células perdem água e se deformam.
Além disso, a adesão das hemácias às células endoteliais capilares aumenta, principalmente as células endoteliais vasculares que caem no sangue promovem o processo de adesão, as células falciformes aumentam bastante, essas células são extremamente frágeis e facilmente danificadas, resultando em baixos níveis de hemoglobina. A consequência grave é que os capilares de certos órgãos são bloqueados por células anormais, o que agrava a obstrução dos vasos sanguíneos e a hemólise. Esta é a principal causa de morte de muitos pacientes com anemia falciforme.
[0010] Em casos graves, a hidroxiureia pode reduzir o número de crises dolorosas e transfusões de sangue necessárias, e também pode reduzir a frequência da síndrome torácica.
Essa doença é causada principalmente pela hipóxia,
que faz os glóbulos vermelhos formarem foice e obstruir os capilares, causando uma crise dolorosa.
Tratamento alternativo e vasodilatadores devem ser usados.
A suplementação de ácido fólico pode reduzir o aumento do nível de cisteína e melhorar a função do endotélio vascular.
Há também o transplante de medula óssea e o transplante de células-tronco hematopoéticas do fígado fetal para salvar os pacientes e melhorar a qualidade de vida.
O separador de células sanguíneas de fluxo indireto é usado para separar os glóbulos vermelhos do paciente e, ao mesmo tempo, os glóbulos vermelhos do doador de sangue sem glicerol são infundidos e um efeito melhor pode ser obtido.
Também há defensores da troca parcial de sangue durante a infusão intravenosa de glicose a 5% para reduzir a viscosidade do sangue.
O tratamento com bicoumarina em baixas doses pode reduzir a ocorrência de condições pré-trombóticas nos pacientes.
Não há uma mudança genética clara na composição genética do indivíduo afetado, portanto, o tratamento etiológico da doença não tem sentido.
O tratamento convencional atual é prevenir a hipóxia, a desidratação e a infecção para aliviar os sintomas, reduzir complicações de danos aos órgãos, promover hematopoiese e prolongar a vida.
[0011] O inventor da presente patente constatou inesperadamente que a trombolisina antiplaquetária pode reduzir significativamente a agregação de neutrófilos de plaquetas em camundongos anêmicos, prolongar o tempo de sobrevivência de camundongos anêmicos e deve ser aplicada ao tratamento de anemia.
[0012] Diante disso, o objetivo da presente invenção é proporcionar um novo uso da trombolisina antiplaquetária.
A trombolisina antiplaquetária (APT, Anfibatide) da presente invenção é uma proteína semelhante à lecitina do tipo C isolada do veneno de cobra de Agkistrodon acutus. É composto por duas cadeias peptídicas de cadeia e cadeia . A sequência de aminoácidos da cadeia da sequência de aminoácidos é mostrada na SEQ ID NO. 1, e a sequência de aminoácidos da cadeia é mostrada na SEQ ID NO. 2; ou a trombolisina antiplaquetária é derivada de sua sequência de aminoácidos de cadeia por substituição, deleção ou adição de um ou mais aminoácidos e tem pelo menos 95% de identidade com a SEQ ID NO. 1, ou é derivado de sua sequência de aminoácidos de cadeia por substituição, deleção ou adição de um ou mais aminoácidos e tem pelo menos 95% de identidade com a SEQ ID NO. 2, e a trombolisina antiplaquetária tem uma atividade de melhorar a anemia.
[0013] De um modo preferido, a anemia é a anemia falciforme.
[0014] De um modo preferido, o medicamento da presente invenção é um fármaco químico ou uma preparação biológica.
[0015] De um modo preferido, o medicamento compreende trombolisina antiplaquetária e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0016] De um modo preferido, o medicamento para o tratamento da anemia proporcionado pela presente invenção é uma preparação externa ou uma injeção.
[0017] De um modo mais preferido, a preparação externa é tintura, pomada, creme, loção, enxágue, linimento ou gel.
[0018] O uso da trombolisina antiplaquetária fornecida na presente invenção na preparação de um medicamento para melhorar a anemia não é o mesmo que o publicado na técnica anterior e, também, pode suplementar as deficiências dos tratamentos medicamentosos existentes.
Experimentos in vivo e in vitro confirmaram que a trombolisina antiplaquetária pode reduzir significativamente a agregação de neutrófilos de plaquetas em um modelo de anemia falciforme induzida por TNF- e prolongar o tempo de sobrevivência de organismos vivos com anemia falciforme induzida por TNF-.
[0019] A Figura 1 mostra a interação entre neutrófilos em um modelo de camundongo de anemia falciforme.
[0020] A Figura 2 mostra a interação entre plaquetas e neutrófilos em um modelo de camundongo com anemia falciforme.
[0021] A Figura 3 é uma imagem representativa da microscopia intravital, da esquerda para a direita são o grupo BSA, grupo IgG, grupo trombolisina antiplaquetária, grupo antiPDI, grupo antiPDI + trombolisina antiplaquetária e a seta grande e a seta pequena mostram o fluxo sanguíneo e a direção de rolamento de neutrófilos, respectivamente.
[0022] A Figura 4 mostra o tempo de sobrevivência de camundongos com anemia falciforme após a administração.
[0023] A presente invenção fornece o uso de trombolisina antiplaquetária na preparação de um medicamento para o tratamento da anemia. Aqueles versados na técnica podem alcançá-lo em vista desta divulgação e da melhoria apropriada dos parâmetros do processo. Em particular, deve ser salientado que todas as substituições e modificações semelhantes são óbvias para as pessoas versadas na técnica e todas são consideradas incluídas na presente invenção. O método e o uso da presente invenção foram descritos através dos exemplos preferidos. É óbvio que aqueles versados na técnica podem fazer alterações ou modificações e combinações adequadas aos métodos e usos descritos neste documento, sem se afastar do conteúdo, da essência e do escopo da presente invenção para alcançar e aplicar a tecnologia da presente invenção.
[0024] Os reagentes usados na presente invenção são todos produtos comuns disponíveis comercialmente e todos estão disponíveis no mercado.
[0025] Os seguintes exemplos ilustram ainda mais a presente invenção.
Exemplo 1. A trombolisina antiplaquetária reduz a agregação de neutrófilos de plaquetas em um modelo de camundongo de anemia falciforme induzida por TNF-
[0026] Os neutrófilos (neutrófilos) desempenham um papel muito importante no sistema imunológico celular não específico do sangue. Os neutrófilos ativados alcançam o local da doença por meio da quimiotaxia e as substâncias bactericidas que eles carregam são liberadas localmente. Por meio de seus respectivos efeitos destrutivos, eles causarão danos aos tecidos e ainda levarão a doenças de órgãos. Depois que os neutrófilos invadem um órgão, eles induzem o acúmulo de neutrófilos em outros órgãos importantes, resultando em danos a múltiplos órgãos. Ao mesmo tempo, os receptores seletivos de plaquetas medeiam a ligação e adesão de plaquetas e neutrófilos ativados, agregam neutrófilos e aceleram o dano ao tecido; por outro lado, as plaquetas aderem aos neutrófilos, promovem a agregação plaquetária e medeiam a oclusão vascular. Ao mesmo tempo, a membrana celular dos neutrófilos pode liberar ácido tetraenoico. Sob a ação de enzimas, o tromboxano e as prostaglandinas produzidas pelo ácido tetraenoico têm um efeito significativo na regulação do diâmetro e da permeabilidade dos vasos sanguíneos, podendo também causar inflamação e dor. Os glóbulos vermelhos falciformes no sangue da anemia falciforme são rígidos e têm pouca deformabilidade, e são fáceis de bloquear os capilares e causam hipóxia e inflamação locais. As manifestações clínicas são anemia hemolítica crônica, interferência fácil e dor recorrente, e a isquemia leva a danos em órgãos e tecidos. O tratamento de rotina atual da anemia falciforme é prevenir a hipóxia, a desidratação e a infecção para aliviar os sintomas, reduzir complicações de danos aos órgãos, promover hematopoiese e prolongar a vida.
[0027] Ao transplantar a medula óssea de camundongos Berkeley em camundongos WT de 6 semanas de idade que foram irradiados com uma dose letal, controle quimérico e camundongos Berkeley foram gerados. Três meses após o transplante, a quimera foi confirmada por PCR e análise de eletroforese. Estes camundongos Berkeley quiméricos são camundongos com anemia falciforme.
[0028] As plaquetas de camundongo modelo de anemia falciforme (2 x 107 células/ml) e neutrófilos (1 x 106 células/ml) foram tomadas e marcadas com anticorpos DyLight488-anti-CD42C e Alexa Fluor647-anti-Ly-6G.
Neutrófilos humanos e plaquetas foram marcados respectivamente com anticorpos Alexa Fluor 488-anti-CD41 e FITC-anti-L-selectin. Os neutrófilos foram induzidos com 20 ng/ml de TNF- por 5 minutos, e as plaquetas foram pré- incubadas com IgG de controle (10 g/ml) e anticorpos anti- PDI (inibidor de ligação dissulfeto de proteína isomerase, 10 g/ml), BSA (0,2 g/ml ), trombolisina antiplaquetária (0,2 g/ml) e trombolisina antiplaquetária + antiPDI por 30 minutos, respectivamente, à temperatura ambiente e, em seguida, incubados com 0,025 U/ml de trombina a 37 °C por 5 minutos e, em seguida, incubados com 50 uM de PPACK, agitados e misturados com plaquetas e neutrófilos a 1000 rpm, fixados após 5 minutos e analisados por citometria de fluxo.
[0029] Durante a patologia, as plaquetas aderem aos neutrófilos, promovem a agregação plaquetária, medeiam a oclusão vascular e agravam as reações fisiopatológicas. Os resultados do teste mostraram que 0,2 g/ml de trombolisina antiplaquetária pode reduzir a agregação de neutrófilos em camundongos modelo de anemia falciforme (Figura 1), e também pode reduzir a combinação de plaquetas e neutrófilos (Figura 2), desempenhando assim um papel na inibição dos danos aos vasos sanguíneos.
[0030] Na Figura 1, a ordenada é a interação célula- célula em relação ao grupo de controle, e a abcissa é o grupo experimental da esquerda para a direita: grupo IgG de controle, grupo anti PDI, grupo BSA, grupo anfibatide, IgG + BSA grupo, grupo anti PDI + anfibatide.
[0031] Na Figura 2, a ordenada é a interação entre plaquetas e neutrófilos em relação ao grupo de controle, e a abcissa é o grupo experimental da esquerda para a direita: grupo IgG de controle, grupo anti PDI, grupo BSA, grupo anfibatide, IgG + Grupo BSA, grupo anti PDI + anfibatide.
[0032] Os dados experimentais foram analisados estatisticamente por ANOVA e teste de Tukey.
[0033] n = 4, *P < 0,05, **P < 0,01 ou ***P < 0,001 Exemplo 2. Efeito terapêutico da trombolisina antiplaquetária em camundongos com anemia falciforme
[0034] Ao transplantar a medula óssea de camundongos Berkeley em camundongos WT de 6 semanas de idade que foram irradiados com uma dose letal, controle quimérico e camundongos Berkeley foram gerados. Três meses após o transplante, a quimera foi confirmada por PCR e análise de eletroforese. Estes camundongos Berkeley quiméricos são camundongos com anemia falciforme. Camundongos modelados com sucesso foram injetados com 500 ng de TNF- por meio de injeção intraperitoneal para induzir inflamação grave. Após 3 horas de indução, a administração simples-cega foi usada.
Os grupos de administração incluíram: IgG de controle (1,5 g/g), antiPDI (BD34, 1,5 g/g), BSA (25 ng/g), anfibatide (25 ng/g), antiPDI (1,5 g/g) + anfibatida (25 ng/g).
[0035] Após a administração, os camundongos foram observados por microscópio intravital. Durante o estudo, o tempo de sobrevivência de cada camundongo foi registrado. O tempo de registro começou a partir da injeção de TNF- e terminou quando os camundongos morreram ou 6 h após a injeção de TNF-. O software GraphPad Prism 7 foi usado para analisar os dados. A análise estatística foi realizada pelo teste t de Student e ANOVA. n = 8/grupo, *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001.
[0036] Os resultados mostraram que, em comparação com o grupo de controle BSA, 25 ng/g de trombolisina antiplaquetária eliminou a adesão de plaquetas e neutrófilos na parede do vaso sanguíneo de camundongos com SCD por observação ao microscópio intravital (Figura 3). Os anticorpos DyLight488-anti-CD42C e Alexa Fluor647-anti-Ly- 6G foram usados na figura para marcar as plaquetas e os neutrófilos, respectivamente. A seta grande indica a direção do fluxo sanguíneo e a seta pequena indica a direção de rotação dos neutrófilos. A estimulação com TNF- e a cirurgia de microscopia intravital podem causar embolia vascular aguda, levando à morte da maioria dos camundongos com DF. O período experimental de observação é a morte dos camundongos ou 6 horas após a administração do TNF-.
[0037] Em comparação com os grupos de controle, P = 0,0249 para a comparação entre BSA e o grupo trombolisina antiplaquetária, P = 0,028 para a comparação entre o grupo BSA + IgG e BSA + anti-PDI, P = 0,0165 para a comparação entre BSA + Grupo IgG e trombolisina antiplaquetária anti- PDI. O tempo de sobrevivência de 50% dos camundongos tratados com trombolisina antiplaquetária (Anfibatide) foi de 5,0 h, que foi o tempo de sobrevivência mais longo dos camundongos em todos os grupos de administração (ver Figura 4), mostrando que a trombolisina antiplaquetária tem efeito de melhoria eficaz contra a anemia falciforme em corpos vivos.
Claims (6)
1. Uso de trombolisina antiplaquetária na preparação de um medicamento para tratar anemia, caracterizado pelo fato de que a referida trombolisina antiplaquetária consiste em duas cadeias peptídicas de cadeia α e cadeia β, e a sequência de aminoácidos da cadeia α é mostrada em SEQ ID NO.1, a sequência de aminoácidos da cadeia β é mostrada em SEQ ID NO. 2; ou a trombolisina antiplaquetária é derivada de sua sequência de aminoácidos da cadeia α por substituição, deleção ou adição de um ou mais aminoácidos e tem pelo menos 95% de identidade com a SEQ ID NO. 1, ou é derivada de sua sequência de aminoácidos de cadeia β por substituição, deleção ou adição de um ou mais aminoácidos e tem pelo menos 95% de identidade com a SEQ ID NO. 2, e a trombolisina antiplaquetária tem uma atividade de melhorar a anemia.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a anemia é anemia falciforme.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o medicamento é um fármaco químico ou uma preparação biológica.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o medicamento compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o medicamento é uma preparação oral ou uma injeção.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a preparação oral é um comprimido, uma cápsula, uma pílula, um grânulo, uma pílula para gotejamento, uma microcápsula ou uma pelota.
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