KR20210113167A - 빈혈 치료 약물 제조에서 항혈소판 트롬볼리신의 응용 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 빈혈 치료 약물 제조에서 항혈소판 트롬볼리신의 응용을 제공한다.
Description
본 발명은 의약 분야에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 빈혈 치료 약물 제조에서 항혈소판 트롬볼리신의 응용에 관한 것이다.
빈혈은 일반적인 임상 증상으로 인체 혈액 중 적혈구 총량이 정상치 이하로 감소하는 상태를 말하며 다양한 계통의 질환에 의해 유발될 수 있다. 적혈구 용량 측정이 비교적 복잡하기 때문에 임상에서는 종종 헤모글로빈 Hb 농도로 대체한다.
임상 특성에 따라 빈혈의 분류가 다르다. 빈혈의 진행 속도에 따라서는 급성 빈혈과 만성 빈혈로 구분되며, 적혈구 형태에 따라서는 거대 세포성 빈혈, 정상 세포성 빈혈, 소세포 저색소성 빈혈로 구분된다. 헤모글로빈 농도에 따라서는 경도, 중등도, 중도 및 최중도로 구분되고, 골수 적혈구 증식 상황에 따라 용혈성 빈혈, 철분 결핍성 빈혈, 거대적아구성 빈혈 등을 포함하는 증식성 빈혈과 재생불량성 빈혈과 같은 증식 저하 빈혈로 구분된다.
임상적으로 그 발병기전 및 병인에 따라 주로 다음과 같다.
1) 조혈 세포, 골수 조혈 미세 환경 및 조혈 원료의 이상은 적혈구 생성에서 적혈구 생성 감소성 빈혈에 영향을 미친다. 예를 들어 재생불량성 빈혈, 진성 적혈구계 무형성증, 선천성 적혈구 생성 이상 빈혈, 조혈계 악성 클론성 빈혈 등이 있다.
2) 조혈 미세 환경 이상으로 인한 빈혈에는 골수 기질과 기질 세포 손상으로 인한 빈혈, 조혈 조절 인자 수치 이상으로 인한 빈혈, 림프구 기능항진 등으로 인한 겸상 적혈구 빈혈과 같은 자체 면역성 용혈성 빈혈 및 조혈 세포 사멸항진으로 인한 빈혈이 포함된다.
3) 조혈 원료 불충분 또는 이용 장애로 인한 빈혈에는 엽산 또는 비타민 B12 결핍 또는 이용 장애로 인한 빈혈, 철분 결핍 및 철 이용 장애로 인한 빈혈이 포함된다.
4) 적혈구 과도 파괴성 빈혈에는 적혈구 자체 이상 및 적혈구 주변 환경 이상 등으로 인한 빈혈이 포함된다.
5) 출혈성 빈혈 등이 있다.
빈혈의 원인, 혈액 산소 운반 능력 저하의 정도, 혈액량 감소의 정도, 빈혈 발생의 속도와 혈액, 순환, 호흡 등 시스템의 대상 및 내성 능력이 모두 빈혈의 임상 증상에 영향을 미친다. 빈혈 증상의 경중은 빈혈의 속도, 빈혈의 정도 및 신체의 대상 능력에 따라 다르다.
겸상 적혈구 빈혈(낫 적혈구 빈혈, 겸형 적혈구 빈혈, sicklemia, Sickle Cell Disease, SCD라고도 함)은 잠재적으로 치명적인 인간 유전 질환이다. 상염색체 유전성 헤모글로빈병으로, 임상 증상은 만성 용혈성 빈혈, 쉽게 감염되는 재발성 동통으로 인한 만성 국소 허혈로 인한 장기 조직 손상으로 나타난다. 겸상으로 변이된 적혈구는 뻣뻣하고 가변형성이 떨어지며 혈관 기제 파괴와 단핵구 대식세포 시스템 식세포 작용으로 인한 용혈이 발생할 수 있고, 모세 혈관이 쉽게 막혀 국소 산소 결핍과 염증 반응이 일어날 수도 있다.
겸상 적혈구 빈혈은 모자 건강을 심각하게 위협하는 질병이기도 하다. 태아 사망률은 5%에 이르며 산모 사망률은 4.62%에 달한다. β-펩티드 사슬의 6번 위치에 있는 아미노산 글루탐산이 발린(valine)으로 대체되기 때문에 정상 Hb(HbA)를 대체하는 겸상 헤모글로빈(HbS)을 형성한다. 정상 성인 헤모글로빈은 2개의 α 사슬과 2개의 β 사슬이 서로 결합되어 형성된 사합체이며, α 사슬과 β 사슬은 각각 141개와 146개의 아미노산 서열이 연결되어 구성된다. 겸상 적혈구 빈혈 환자는 β 사슬의 6번째 위치에 있는 글루탐산이 발린으로 대체되어 정상 헤모글로빈(HbA)을 대체하는 비정상 헤모글로빈 S(hemoglobin S, HbS)를 형성하고, 산소 분압이 떨어지면 HbS 분자간 상호 작용으로 용해도가 매우 낮은 나선형 폴리머가 되어 적혈구가 겸상 세포로 꼬여 겸상으로 변이된다. 적혈구 내 HbS 농도, 탈산소화 정도, 산증(acidosis), 적혈구 탈수 정도 등과 같은 많은 요인이 적혈구 겸상 변이와 관련이 있다. 적혈구 겸상 변이의 초기는 가역적이며 산소는 가역적 겸상 변이 과정에 사용된다. 그러나 겸상 변이가 이미 적혈구 막을 심각하게 손상시킨 경우, 겸상 변이는 비가역적으로 바뀐다. 즉, 이러한 세포를 호기성 조건에 두어도 적혈구는 겸상을 유지한다. 겸상 변이된 적혈구는 혈액 점도를 높이고 혈류를 늦추며 가변형성을 떨어뜨릴 수도 있다. 또한 모세 혈관이 쉽게 막혀 국소 산소 결핍과 염증 반응을 일으켜 해당 부위에 동통 위기를 유발한다. 이는 주로 근육, 골수, 사지 관절, 흉복부, 특히 관절과 흉복부에 일반적으로 발생한다.
겸상 적혈구 빈혈 환자 혈액이 탈산소화되면 세포가 수분을 잃고 변형된다. 또한 적혈구와 모세 혈관 내피 세포의 점착성이 증가하며, 특히 혈액 속으로 흘러 들어간 혈관 내피 세포가 점착 과정을 촉진하여, 겸상 세포가 크게 증가한다. 이러한 세포는 매우 연약하고 손상되기 쉬워 헤모글로빈 수치가 낮아진다. 심각한 결과는 특정 장기의 모세 혈관이 비정상 세포에 의해 막혀 혈관 폐색 및 용혈 반응을 악화시키는 것이다. 이는 많은 겸상 적혈구 빈혈 환자의 주요 사망 원인이다.
심한 병례에서는 히드록시우레아(hydroxyurea)가 동통 위기와 필요한 수혈의 횟수를 줄일 수 있으며, 흉부 증후군의 발작 빈도를 감소시킬 수도 있다. 본 질환은 주로 산소 결핍으로 인해 적혈구가 겸상으로 변이되어 모세 혈관을 막아 동통 위기를 유발하며, 대체 요법과 혈관 확장제를 사용하는 것이 좋다. 엽산의 보충은 높아진 시스테인(cysteine) 수치를 낮추고 혈관 내피의 기능을 향상시킬 수 있다. 환자를 구하고 삶의 질을 향상시키기 위해 골수 이식과 태아 조혈 줄기 세포 이식도 진행할 수 있다. 간접 유동 혈액 세포 분리기는 환자의 적혈구를 분리하는 동시에 헌혈자의 글리세롤을 제거한 적혈구를 수혈하여 더 나은 치료 효과를 얻는다. 혈액 점도를 낮추기 위해 혈액을 교환하는 동시에 5% 포도당을 정적하는 것을 주장하는 사람들도 있다. 저용량 디쿠마롤(dicoumarol) 치료는 환자의 혈전 형성 전 상태 발생을 줄일 수 있다. 이 병은 환자의 유전적 유전자의 구성 변화가 아직 명확하게 밝혀지지 않았기 때문에 병인 치료는 무의미하다. 현재 일반적인 치료는 산소 결핍, 탈수, 감염을 예방하여 증상을 완화하고 장기 손상 합병증을 줄이며 조혈을 촉진하고 생명을 연장하는 것이다.
본 출원은 2018년 10월 29일 중국 특허청에 출원된 출원 번호 201811267000.2, 발명의 명칭 "빈혈 치료 약물 제조에서 항혈소판 트롬볼리신의 응용"의 중국 특허출원을 우선권으로 주장하며, 그 내용은 전체로서 본 출원에 인용되었다.
본 특허의 발명자는 예기치 않게 항혈소판 트롬볼리신이 빈혈 마우스 혈소판-호중구 응집을 현저히 감소시킬 수 있고 빈혈 마우스의 생존 시간을 연장시킬 수 있어 빈혈 치료에 응용할 가능성이 있음을 발견하였다.
이를 고려하여, 본 발명의 목적은 항혈소판 트롬볼리신의 새로운 응용을 제공하는 데에 있다. 본 발명의 항혈소판 트롬볼리신(Antiplatelet thrombolysin, APT, Anfibatide)은 오보사(Agkistrodon acutus)의 뱀독에서 분리한 일종의 C형 렉틴 유사 단백질(C-type lectin like protein)이다. α 사슬, β 사슬의 2개 펩티드 사슬로 구성되며, 그 아미노산 서열인 α 사슬 아미노산 서열은 SEQ ID NO.1로 표시되고, β 사슬 아미노산 서열은 SEQ ID NO.2로 표시된다. 또는 상기 항혈소판 트롬볼리신은 그 α 사슬 아미노산 서열이 치환, 결실 또는 하나 또는 복수의 아미노산 첨가로 유도된 SEQ ID NO.1의 아미노산 서열이 적어도 95%가 일치하며, 그 β 사슬 아미노산 서열이 치환, 결실 또는 하나 또는 복수의 아미노산 첨가로 유도된 SEQ ID NO.2의 아미노산 서열이 적어도 95%가 일치하고, 빈혈 개선 활성을 갖는다.
바람직하게는 상기 빈혈은 겸상 적혈구 빈혈이다.
바람직하게는 본 발명에 따른 약물은 화학적 약물 또는 생물학적 제제이다.
바람직하게는 상기 약물은 항혈소판 트롬볼리신과 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
바람직하게는 본 발명에 의해 제공되는 빈혈 치료 약물은 외용 제제 또는 주사제이다.
보다 바람직하게는 상기 외용 제제는 팅크제, 연고제, 크림제, 세정제, 헹굼제, 리니먼트제 또는 겔이다.
본 발명에 의해 제공되는 빈혈 개선 약물 제조에서 항혈소판 트롬볼리신의 응용은 종래 기술에 공표된 용도와 달리 종래 약물 치료의 단점을 보완할 수도 있다. 체내외 실험에 따르면, 항혈소판 트롬볼리신은 TNF-α 유도의 겸상 적혈구 빈혈 모델 혈소판-호중구 응집을 현저하게 감소시키고, TNF-α 유도 겸상 적혈구 빈혈 생체의 생존 시간을 연장시킬 수 있는 것으로 나타났다.
도 1은 겸상 적혈구 빈혈 마우스 모델의 호중구 세포간 작용을 도시한 것이다.
도 2는 겸상 적혈구 빈혈 마우스 모델의 혈소판-호중구간 작용을 도시한 것이다.
도 3은 생체 마이크로이미징 대표도이다. 왼쪽에서 오른쪽 순서대로 BSA 그룹, IgG 그룹, 항혈소판 트롬볼리신 그룹, antiPDI 그룹, antiPDI + 항혈소판 트롬볼리신 그룹이며, 큰 화살표와 작은 화살표는 각각 혈류와 호중구 흐름 방향을 나타낸다.
도 4는 겸상 적혈구 빈혈 마우스의 투여 후 생존 시간을 도시한 것이다.
도 2는 겸상 적혈구 빈혈 마우스 모델의 혈소판-호중구간 작용을 도시한 것이다.
도 3은 생체 마이크로이미징 대표도이다. 왼쪽에서 오른쪽 순서대로 BSA 그룹, IgG 그룹, 항혈소판 트롬볼리신 그룹, antiPDI 그룹, antiPDI + 항혈소판 트롬볼리신 그룹이며, 큰 화살표와 작은 화살표는 각각 혈류와 호중구 흐름 방향을 나타낸다.
도 4는 겸상 적혈구 빈혈 마우스의 투여 후 생존 시간을 도시한 것이다.
본 발명은 빈혈 치료 약물 제조에서 항혈소판 트롬볼리신의 응용을 제공하며, 본 발명이 속한 기술분야의 당업자는 본원 내용을 기반으로 적절하게 공정 파라미터를 개선할 수 있다. 당업자는 유사한 모든 치환과 수정을 용이하게 수행할 수 있으며 이는 모두 본 발명에 포함되는 것으로 간주됨에 유의해야 한다. 본 발명의 방법 및 응용은 비교적 바람직한 실시예를 통해 설명하였으며, 당업자는 본 발명의 내용, 사상 및 범위 내에서 본원에 기재된 방법 및 응용을 기반으로 수정을 가하거나 적절하게 변경하여 조합함으로써 본 발명의 기술을 구현 및 응용할 수 있음을 이해한다.
본 발명에서 사용된 시약은 모두 일반적으로 시판되는 물품이며 모두 시중에서 구매할 수 있다.
이하에서는 실시예를 통해 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
실시예 1 항혈소판 트롬볼리신이 TNF-α 유도 겸상 적혈구 빈혈 마우스 모델 혈소판-호중구 응집 작용 감소
호중구(neutrophil)는 혈액의 비특이적 세포 면역계에서 매우 중요한 역할을 수행한다. 활성화된 호중구는 화학 주성을 통해 병변 부위에 도달하며, 이것이 운반하는 살균 물질은 국소적으로 대량 방출되어 각각의 손상 작용을 통해 조직 손상을 유발한다. 나아가 기관 장애를 유발하며, 호중구가 하나의 장기에 침입하면 기타 중요 장기 중 호중구의 응집이 유도되어 다기관 손상을 입을 수 있다. 동시에 혈소판 선택 수용체는 활성화된 혈소판과 호중구의 결합 및 점착을 매개하여 호중구가 응집되고 조직 손상이 가속화된다. 다른 측면에서 혈소판은 호중구와 점착되어 혈소판 응집을 촉진하고 혈관 폐색을 매개하는 동시에, 호중구의 세포막은 테트라엔산(tetraenoic acid)을 방출할 수 있으며, 효소의 작용 하에서 이것이 다시 생성한 트롬복산(thromboxane)과 프로스타글란딘(prostaglandin) 등은 혈광 구경과 투과성을 조절하는 데 현저한 작용을 일으키며 염증 반응과 동통도 유발할 수 있다. 겸상 적혈구 빈혈의 혈액 내 겸상 변이된 적혈구는 뻣뻣하고 가변형성 떨어지며 모세 혈관을 막아 국소 산소 결핍과 염증 반응을 유발하기 쉽다. 이의 임상 증상은 만성 용혈성 빈혈, 간섭이 용이한 재발성 동통으로 나타나며, 국소 허혈로 인해 장기 조직이 손상된다. 현재 겸상 적혈구 빈혈의 일반적인 치료는 산소 결핍, 탈수 및 감염을 예방하여 증상을 완화하고 장기 손상 합병증을 줄이며 조혈을 촉진하고 생명을 연장하는 것이다.
Berkeley 마우스 골수를 6주령의 치명적인 용량으로 방사된 WT 마우스 체내에 이식함으로써, 키메라 대조군과 Berkeley 마우스를 생성한다. 이식 3개월 후 PCR과 전기영동 분석을 통해 키메라를 확인한다. 이러한 키메라 Berkeley 마우스가 바로 겸상 적혈구 빈혈 마우스이다.
겸상 적혈구 빈혈 모델 마우스 혈소판(2x107개/ml)과 호중구(1x106개/ml)를 취하여 각각 DyLight488-항CD42C와 Alexa Fluor647-항Ly-6G 항체를 이용해 마킹하고, 인간 호중구와 혈소판은 각각 Alexa Fluor 488-항CD41과 FITC-항L 셀렉틴 항체로 마킹한다. 호중구는 20ng/ml TNF-α로 5분 동안 유도하고, 혈소판은 각각 대조군 IgG(10μg/ml), anti PDI 항체(PDI 억제제, 10μg/ml), BSA(0.2μg/ml), 항혈소판 트롬볼리신(0.2μg/ml) 및 항혈소판 트롬볼리신 + anti PDI와 상온에서 30분간 사전 배양한 후 0.025U/ml 트롬빈(thrombin)과 37℃에서 5분간 배양한 다음, 50uM PPACK과 배양하고, 1000rpm으로 혈소판 및 호중구를 교반 혼합하며, 5분 후 고정하고 유세포 분석기로 분석한다.
병리 발생 시, 혈소판은 호중구와 점착되고 혈소판 응집을 촉진하며 혈관 폐색을 매개하여 병리 생리학적 반응을 가중시킨다. 시험 결과에 따르면, 0.2μg/ml의 항혈소판 트롬볼리신은 겸상 적혈구 빈혈 모델 마우스 호중구 간의 응집 작용을 저하시킬 수 있으며(도 1), 혈소판과 호중구 간의 결합 작용도 감소시킬 수 있으므로(도 2), 혈관 손상 억제 작용을 일으킨다.
도 1에서 세로 좌표는 대조군에 대한 세포와 세포간 작용이고, 가로 좌표는 실험군으로 왼쪽에서 오른쪽 방향으로 순서대로 대조군 IgG 그룹, anti PDI 그룹, BSA 그룹, anfibatide 그룹, IgG + BSA 그룹, anti PDI + anfibatide 그룹이다.
도 2에서 세로 좌표는 대조군에 대한 혈소판과 호중구간 작용이고, 가로 좌표는 실험군으로 왼쪽에서 오른쪽 방향으로 순서대로 대조군 IgG 그룹, anti PDI 그룹, BSA 그룹, anfibatide 그룹, IgG + BSA 그룹, anti PDI + anfibatide 그룹이다.
실험 데이터는 ANOVA와 Tukey's 검사 통계를 통해 분석한다.
n=4, *P < 0.05, **P < 0.01, or ***P < 0.001
실시예 2 겸상 적혈구 빈혈 마우스에 대한 항혈소판 트롬볼리신의 치료 작용
Berkeley 마우스 골수를 6주령의 치명적인 용량으로 방사된 WT 마우스 체내에 이식함으로써, 키메라 대조군과 Berkeley 마우스를 생성한다. 이식 3개월 후 PCR과 전기영동 분석을 통해 키메라를 확인한다. 이러한 키메라 Berkeley 마우스가 바로 겸상 적혈구 빈혈 마우스이다. 성공적으로 모델링된 마우스에 500ng TNF-α를 복강에 주사하여 심한 염증을 유발하고, 3시간 유도 후 단일 맹검 투여를 채택한다. 투여군은 IgG 대조군(1.5μg/g), antiPDI(BD34, 1.5μg/g), BSA(25ng/g), anfibatide(25ng/g), antiPDI(1.5μg/g) +anfibatide(25ng/g)을 포함한다.
투약 후 생체 현미경 관찰을 통해 연구 기간 동안 각 마우스의 생존 시간을 기록하며, 기록 시간은 TNF-α 주사에서 시작하며, 마우스 사망 또는 TNF-α 6시간 주사에서 종료한다. GraphPad Prism 7 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석한다. Student’s t-검사와 ANOVA를 통해 통계학적 분석을 수행한다. n=8/그룹, *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, ****P<0.0001이다.
결과에 따르면, 생체 현미경 관찰에서 BSA 대조군에 비해 25ng/g 항혈소판 트롬볼리신이 SCD 마우스의 혈관벽 상 혈소판과 호중구의 점착 증가를 해소시켰다(도 3). 도면에서 각각 DyLight488-항CD42C와 Alexa Fluor647-항Ly-6G 항체를 이용해 혈소판과 호중구를 마킹하였으며, 큰 화살표는 혈류 방향을, 작은 화살표는 호중구 유동 방향을 나타낸다. TNF-α 유래 자극 및 생체 현미경 외과 수술은 급성 혈관 색전증을 유발하여 대부분의 SCD 마우스를 사망시켰다. 실험 관찰 기간은 마우스 사망 또는 TNF α 투여 6시간이다.
대조군에 비해, BSA와 항혈소판 트롬볼리신 그룹 비교는 P=0.0249, BSA + IgG와 BSA + antiPDI 그룹 비교는 P=0.028, BSA + IgG와 항혈소판 트롬볼리신 antiPDI 병용 그룹 비교는 P=0.0165이고, 항혈소판 트롬볼리신(Anfibatide)로 처리한 마우스의 50% 생존 시간은 5.0h으로 각 투여 그룹 중 마우스의 생존 시간이 가장 길었다(도 4 참조). 이는 겸상 적혈구 빈혈 생체 빈혈 치료에 대한 항혈소판 트롬볼리신의 효과가 개선됨을 의미한다.
SEQUENCE LISTING
<110> ZHAOKE PHARMACEUTICAL (HEFEI) COMPANY LIMITED
<120> APPLICATION OF ANTI-PLATELET THROMBOLYSIN IN PREPARING DRUG FOR TREATING
ANEMIA
<160> 2
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 130
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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100 105 110
Cys Ser Lys Lys His Tyr Phe Val Cys Lys Phe Lys Leu
115 120 125
Claims (6)
- 빈혈 치료 약물 제조에서 항혈소판 트롬볼리신의 응용에 있어서,
상기 항혈소판 트롬볼리신은 α 사슬, β 사슬의 2개 펩티드 사슬로 구성되며, 그 α 사슬 아미노산 서열은 SEQ ID NO.1로 표시되고, β 사슬 아미노산 서열은 SEQ ID NO.2로 표시되거나; 또는 상기 항혈소판 트롬볼리신은 그 α 사슬 아미노산 서열이 치환, 결실 또는 하나 또는 복수의 아미노산 첨가로 유도된 SEQ ID NO.1의 아미노산 서열이 적어도 95%가 일치하며, 그 β 사슬 아미노산 서열이 치환, 결실 또는 하나 또는 복수의 아미노산 첨가로 유도된 SEQ ID NO.2의 아미노산 서열이 적어도 95%가 일치하고, 빈혈 개선 활성을 갖는 빈혈 치료 약물 제조에서 항혈소판 트롬볼리신의 응용. - 제1항에 있어서,
상기 빈혈은 겸상 적혈구 빈혈인 것을 특징으로 하는 응용. - 제1항에 있어서,
상기 약물은 화학적 약물 또는 생물학적 제제인 것을 특징으로 하는 응용. - 제1항에 있어서,
상기 약물은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.것을 특징으로 하는 응용. - 제1항에 있어서,
상기 약물은 경구 제제 또는 주사제인 것을 특징으로 하는 응용. - 제5항에 있어서,
상기 경구 제제는 정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 점적환제, 마이크로캡슐제 또는 마이크로환제인 것을 특징으로 하는 응용.
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