CN113301907A - 用于治疗和/或改善伴有凝血障碍的败血症的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于败血症患者的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其特征在于，该药物用于对即将给药前的国际标准化比(INR)的值大于1.4的该患者进行给药。

Description

用于治疗和/或改善伴有凝血障碍的败血症的药物
技术领域
本发明涉及用于治疗和/或改善伴有凝血障碍的败血症的药物。
背景技术
败血症是因感染所引起的全身炎症反应综合征(systemic inflammatoryresponse syndrome：SIRS)。即，其被定义为除了存在感染外，还满足SIRS项目((1)体温>38℃或<36℃、(2)心率>90/分钟、(3)呼吸频率>20/分钟或PaCO2<32torr、(4)白细胞数>12,000/μL或<4000/μL或者未成熟白细胞>10％)中的2项以上的病态。以往虽然强调了血液中的菌体的存在(菌血症，bacteremia)，但是该定义未必需要血液培养阳性。在败血症中，呈器官功能障碍、器官灌注不足或低血压的状态被称为重症败血症(severe sepsis)。器官灌注不足或灌注异常包括乳酸性酸中毒、少尿、意识模糊等。在重症败血症中，即使进行充分的输液负荷也持续低血压的情况被称为败血症性休克(septic shock)(非专利文献1)。在这些病态中所发现的循环衰竭被认为是因交感神经系统的机能失调或中性粒细胞等释放的介质所产生的，另外器官功能障碍被认为是因组织氧代谢失调(恶性低氧，dysoxia)所产生的。
另一方面，已知血栓调节蛋白是如下的物质，其与凝血酶特异性地结合，具有抑制凝血酶的凝血活性的同时显著促进凝血酶的蛋白C活化能力的作用，已知其具有强大的凝血抑制作用。已知血栓调节蛋白延长通过凝血酶进行凝血的时间，抑制通过凝血酶进行的血小板凝集。蛋白C为在凝血纤溶系统中起到重要作用的维生素K依赖性的蛋白质，其通过凝血酶的作用而被活化，成为活化蛋白C。已知该活化蛋白C在生物体内使凝血系统因子的活性型第V因子和活性型第VIII因子失活，并且与具有血栓溶解作用的纤溶酶原激活剂的产生相关(非专利文献2)。因此，血栓调节蛋白促进通过该凝血酶进行的蛋白C的活化，作为抗凝血剂或血栓溶解剂是有用的，还存在关于血栓调节蛋白对伴随有凝血亢进的疾病的治疗、预防有效的动物实验的报告(非专利文献3)。
以往，血栓调节蛋白作为在以人为首的各种动物种的血管内皮细胞上表达的糖蛋白而被发现获得，之后成功进行了克隆。即，使用基因工程的方法，由人肺cDNA库中对含有信号肽的人血栓调节蛋白前体的基因进行克隆，然后对血栓调节蛋白的全部基因序列进行解析，解明了含有信号肽(通常可例示出18个氨基酸残基)的575个残基的氨基酸序列(专利文献1)。已知信号肽被切断的成熟的血栓调节蛋白从其成熟的肽的N末端一侧起，由N末端区域(第1～226位；认为信号肽为18个氨基酸残基时的位置表示，以下相同)、具有6个EGF样结构的区域(第227～462位)、O型糖链附加区域(第463～498位)、跨膜区域(第499～521位)以及细胞质内区域(第522～557位)这5个区域构成。作为具有与全长的血栓调节蛋白相同活性的部分(即最小活性单元)，已知为具有6个EGF样结构的区域中的主要由从N末端一侧起的第4、5、6个EGF样结构形成的部分(非专利文献4)。
全长的血栓调节蛋白若不在表面活性剂的存在下则难以溶解，作为制剂必须添加表面活性剂，与此相对，已知存在一种即使不存在表面活性剂也可以顺利溶解的可溶性血栓调节蛋白。可溶性血栓调节蛋白按照至少不含有跨膜区域的一部分或全部的方式进行制备即可，例如，确认到仅由N末端区域、具有6个EGF样结构的区域和O型糖链附加区域这3个区域形成(即由序列编号9的第19～516位的氨基酸序列形成)的可溶性血栓调节蛋白可以通过应用重组技术来得到，而且该重组可溶性血栓调节蛋白具有天然的血栓调节蛋白的活性(专利文献1)。作为其他的可溶性血栓调节蛋白的示例，有一些报告(专利文献2～9)。此外，作为天然型还例示出了来源于人尿的可溶性血栓调节蛋白等(专利文献10、11)。
附带提一下，在基因中，如在很多情况下所确认到的那样，通过自然的变异或获得时的变异，在人类中也发现了多样性的变异，目前已经确认到由上述575个残基的氨基酸序列形成的人血栓调节蛋白前体的第473位的氨基酸为Val的序列和为Ala的序列。在编码该氨基酸的碱基序列中，第1418位分别变异为T和C(非专利文献5)。但是，在活性和物性方面完全没有差异，可认为两者实质上相同。
有报告指出，血栓调节蛋白在弥散性(泛发性)血管内凝血综合征(下文中有时称为DIC)的治疗中是有效的(非专利文献6)。作为血栓调节蛋白的用途，除了上述之外，还期待用于例如急性冠状动脉综合征(ACS)、血栓症、末梢血管闭塞症、闭塞性动脉硬化症、脉管炎、心脏手术继发的机能性障碍、器官移植的并发症、心绞痛、短暂性脑缺血发作、妊娠中毒症、糖尿病、肝VOD(Liver veno-occlusive disease；急性肝炎或骨髓移植后的肝静脉闭塞症)、深静脉血栓症(DVT；Deep venous thrombosis)等、以及败血症或成人呼吸窘迫综合征(ARDS)的疾病的治疗和预防中(专利文献12～14)。
已知败血症患者的血浆样本的国际标准化比值(International NormalizedRatio，以下有时简称为“INR”)是表示凝血障碍(Coagulopathy)的值。例如，作为在2003年的国际急救治疗医学会(CCM)中报告的凝血障碍的指标，提出了aPPT>60秒、并且INR>1.5(Crit.Care Med.,2003；31：1250-1256)。但是，该INR值并未经过临床试验等的验证，尚未被确定为明确的结果。实际上，作为抗凝血剂的组织因子途径抑制物Tifacogin在以重症败血症患者作为对象的第3期临床试验中，作为以INR>1.2的患者为主要对象实施试验的结果，报告了INR≦1.2的患者组的效果比INR>1.2的患者组更好(JAMA,July 9,2003,Vol.290.No.2,P238-247)。另一方面，在使用血栓调节蛋白的败血症治疗的相关临床试验结果中，报告了在INR>1.2的患者数据集中具有INR>1.5的患者中的效果高于INR>1.2的患者的倾向(专利文献13)。
这样，在针对败血症进行抗凝血剂的治疗时，通过以伴有凝血障碍的患者作为对象可由一部分试验结果期待较高效果，但也得到了与其相反的结果，等等这些，很难说凝血障碍的定义已经确定。即，关于如何使用INR值来规定对象患者时可得到良好的结果这一命题尚不明确，也不存在关于药剂对具有何种INR值的败血症患者特别有效的技术常识。关于INR值与治疗效果的关系，认为已为人所知的部分充其量不过是针对各药剂的个别情况。
在这样的情况下，本发明人也着眼于抗凝血药中的血栓调节蛋白，对于针对败血症的治疗和/或改善效果进行了深入研究。结果发现，在败血症患者中以具有1个以上的器官功能障碍的重症败血症患者(其中不包括仅具有肝脏或肾脏的器官功能障碍的败血症患者)为对象的情况下，与无器官功能障碍的患者相比，意外地在患者中的INR大于1.4的情况下能够更为有效地进行败血症的治疗和/或改善，即，关于血栓调节蛋白的败血症治疗和/或改善，在败血症患者中具有1个以上的器官功能障碍的重症败血症患者与INR>1.4之间存在本领域技术人员不能预料到的特殊关系。进一步令人惊讶地发现，在INR为大于1.4且为1.6以下的值的重症败血症患者中，具有血栓调节蛋白与安慰剂间的死亡率差大于15％这样的特别显著的效果(专利文献13)。但是，尚未充分阐明用于实现所期望的临床效果的给药方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开昭64-6219号公报
专利文献2：日本特开平5-213998号公报
专利文献3：日本特开平2-255699号公报
专利文献4：日本特开平3-133380号公报
专利文献5：日本特开平3-259084号公报
专利文献6：日本特开平4-210700号公报
专利文献7：国际公开WO92/00325号
专利文献8：国际公开WO92/03149号
专利文献9：国际公开WO93/15755号
专利文献10：日本特开平3-86900号公报
专利文献11：日本特开平3-218399号公报
专利文献12：国际公开WO2003/061687号
专利文献13：国际公开WO2013/073545号
非专利文献
非专利文献1：American Colledge of Chest Physicians,CHEST/101/6/JUNE,1992：1481-1483
非专利文献2：铃木宏治、医学のあゆみ(医学进展)1983；125：901
非专利文献3：Gomi K et al.,Blood 1990；75：1396-1399
非专利文献4：Zushi M et al.,J Biol Chem 1989；246：10351-10353
非专利文献5：Wen DZ et al,Biochemistry 1987；26：4350-4357
非专利文献6：S.M.Bates et al.,Br.J.of Pharmacol.,2005；144：1017-1028
非专利文献7：Crit.Care Med.2003；31：1250-1256
非专利文献8：JAMA 2003；290：238-247
非专利文献9：ART-123の海外における第3相臨床試験結果(速報)について(ART-123在海外的第3期临床试验结果(速报))https://www.asahi-kasei.co.jp/asahi/jp/news/2018/me180802.html(2018年8月2日、旭化成制药株式会社)
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题在于提供用于有效地治疗和/或改善伴有凝血障碍的败血症等的药物、以及用于有效地治疗和/或改善伴有凝血障碍的败血症等的方法。
用于解决课题的手段
本发明人为了解决上述课题着眼于抗凝血药中的血栓调节蛋白就针对败血症的治疗和/或改善效果进行了深入研究。结果发现，对于在即将给予血栓调节蛋白之前确认到伴有凝血障碍的患者，血栓调节蛋白能够非常有效地治疗和/或改善败血症。本发明人进一步发现，将0.005～1mg/kg的血栓调节蛋白以1天1次的频率至少连续4天对伴有凝血障碍的败血症患者进行静脉内给药时，能够非常有效地治疗和/或改善败血症。
另外，本发明人发现，对于在即将给予血栓调节蛋白之前确认到具有一定数量的器官功能障碍的患者，血栓调节蛋白能够非常有效地治疗和/或改善败血症。
即，作为本发明，具体可以举出下述方案。
[1]一种用于败血症患者的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其特征在于，该药物用于对即将给药前的国际标准化比值(INR)的值大于1.4的该患者进行给药。
[2]如上述[1]中所述的药物，其中，该药物用于对即将给药前的血小板数大于30,000/mm3的该患者进行给药。
[3]如上述[1]或[2]中所述的药物，其中，该药物用于对即将给药前的凝血酶-抗凝血酶复合物(thrombin-antithrombin complex：TAT)的值为10ng/mL或其以上的该患者进行给药。
[4]如上述[1]～[3]中任一项所述的药物，其中，该药物用于对即将给药前的血小板数大于30,000/mm3、且Sofa评分为11以下的患者进行给药。
[5]一种用于败血症患者的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其特征在于，该药物用于对即将给药前的凝血酶-抗凝血酶复合物(thrombin-antithrombin complex：TAT)的值为10ng/mL以上的该患者进行给药。
[6]一种用于败血症患者的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其特征在于，该药物用于对即将给药前的凝血酶原片段1+2(PROTHROMBIN FRAGMENT1+2：F1+2)的值大于229pmol/L的该患者进行给药。
[7]一种用于败血症患者的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其特征在于，该药物用于对即将给药前的凝血酶原片段1+2(PROTHROMBIN FRAGMENT1+2：F1+2)的值为250pmol/L以上的该患者进行给药。
[8]一种用于败血症患者的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其特征在于，该药物用于对即将给药前的蛋白C活性值为40％以下的该患者进行给药。
[9]一种用于败血症患者的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其特征在于，该药物用于对即将给药前的抗凝血酶III(antithrombin III：AT III)活性值小于70％的该患者进行给药。
[10]一种用于败血症患者的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其特征在于，该药物用于对即将给药前的微粒(microparticle：MP)的值大于10nm的该患者进行给药。
[11]一种用于败血症患者的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其特征在于，该药物用于对即将给药前的APACHE II评分小于35的该患者进行给药。
[12]一种用于败血症患者的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其特征在于，该药物用于对即将给药前具有1个以上3个以下的器官功能障碍的该患者进行给药。
[13]如[12]中所述的药物，其中，该药物用于对除了仅肝脏或肾脏中的任一者具有器官功能障碍的败血症患者以外的该患者进行给药。
[14]如[1]或[2]中所述的药物，其中，该药物用于对即将给药前具有1个以上3个以下的器官功能障碍的该患者进行给药。
[15]如[14]中所述的药物，其中，该药物用于对除了仅肝脏或肾脏中的任一者具有器官功能障碍的败血症患者以外的该患者进行给药。
[16]一种用于败血症患者的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其特征在于，该药物用于对即将给药前的D-二聚体的值为3,500ng/mL以上的该患者进行给药。
[17]如[1]或[2]中所述的药物，其中，该药物用于对即将给药前的D-二聚体的值为3,500ng/mL以上的该患者进行给药。
[18]如[1]或[2]中所述的药物，其中，该药物用于对即将给药前的凝血酶原片段1+2(PROTHROMBIN FRAGMENT 1+2：F1+2)的值大于229pmol/L的该患者进行给药。
[19]如[1]或[2]中所述的药物，其中，该药物用于对即将给药前的凝血酶原片段1+2(PROTHROMBIN FRAGMENT 1+2：F1+2)的值为250pmol/L以上的该患者进行给药。
[20]如[1]或[2]中所述的药物，其中，该药物用于对即将给药前的蛋白C活性值为40％以下的该患者进行给药。
[21]如[1]或[2]中所述的药物，其中，该药物用于对即将给药前的抗凝血酶III(antithrombin III：AT III)活性值小于70％的该患者进行给药。
[22]如[1]或[2]中所述的药物，其中，该药物用于对即将给药前的微粒(microparticle：MP)的值大于10nm的该患者进行给药。
[23]如[1]或[2]中所述的药物，其中，该药物用于对即将给药前的APACHE II评分小于35的该患者进行给药。
[24]如上述[1]～[23]中任一项所述的药物，其中，该药物用于对具有心血管系统功能障碍和/或呼吸功能障碍的重症败血症患者进行给药。
[25]如上述[1]～[24]中任一项所述的药物，其中，该血栓调节蛋白为可溶性血栓调节蛋白。
[26]如上述[1]～[25]中任一项所述的药物，其中，该血栓调节蛋白为具有下述(1)～(4)的性质的血栓调节蛋白，
(1)与凝血酶选择性地结合的作用；
(2)促进基于凝血酶的蛋白C的活化的作用；
(3)延长基于凝血酶的凝血时间的作用；以及
(4)抑制基于凝血酶的血小板凝集的作用。
[27]如上述[1]～[26]中任一项所述的药物，其中，该血栓调节蛋白为具有下述(1)～(5)的性质的可溶性血栓调节蛋白，
(1)与凝血酶选择性地结合的作用；
(2)促进基于凝血酶的蛋白C的活化的作用；
(3)延长基于凝血酶的凝血时间的作用；
(4)抑制基于凝血酶的血小板凝集的作用；以及
(5)抗炎作用。
[28]如上述[1]～[27]中任一项所述的药物，其中，该血栓调节蛋白为由转化细胞获得的肽，该转化细胞是通过将编码序列编号9或序列编号11中记载的氨基酸序列的DNA转染到宿主细胞中而制备的。
[29]如上述[1]～[28]中任一项所述的药物，其中，该血栓调节蛋白为包含下述(i-1)或(i-2)中的任一氨基酸序列的肽且该肽为具有血栓调节蛋白活性的肽，
(i-1)序列编号9或序列编号11任一者中记载的氨基酸序列中的第19～516位的氨基酸序列；或者
(i-2)上述(i-1)的氨基酸序列中取代、缺失或添加了一个或两个以上的氨基酸的氨基酸序列。
[30]如上述[1]～[29]中任一项所述的药物，其中，该可溶性血栓调节蛋白为：
(i)包含序列编号9或序列编号11的任一者中记载的氨基酸序列中的第367～480位的氨基酸序列、且包含下述(ii-1)或(ii-2)中的任一氨基酸序列的肽，该肽为具有血栓调节蛋白活性的肽，
(ii-1)序列编号9或序列编号11的任一者中记载的氨基酸序列中的第19～244位的氨基酸序列；或者
(ii-2)上述(ii-1)的氨基酸序列中取代、缺失或添加了一个或两个以上的氨基酸的氨基酸序列。
[31]如上述[1]或[2]中所述的药物，其用于将0.005～1mg/kg的该血栓调节蛋白以1天1次的频率至少连续4天对伴有凝血障碍的败血症患者进行静脉内给药。
[32]如上述[1]～[31]中任一项所述的药物，其中，即将给药前为从血栓调节蛋白的开始给药时起追溯24小时以内。
[33]一种用于败血症的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其用于将0.005～1mg/kg的血栓调节蛋白以1天1次的频率至少连续4天对伴有凝血障碍的败血症患者进行静脉内给药。
[34]一种治疗和/或改善败血症的方法，其包括对即将给药前的国际标准化比值(INR)的值大于1.4的该患者给予血栓调节蛋白的步骤。
[35]如上述[34]所述的方法，其包括对即将给药前的血小板数大于30,000/mm3的该患者给予血栓调节蛋白的步骤。
[36]如上述[34]或[35]所述的方法，其包括对即将给药前的凝血酶-抗凝血酶复合物(thrombin-antithrombin complex：TAT)的值为10ng/mL或其以上的该患者给予血栓调节蛋白的步骤。
[37]如上述[34]～[36]中任一项所述的方法，其包括对即将给药前的血小板数大于30,000/mm3且Sofa评分为11以下的该患者给予血栓调节蛋白的步骤。
[38]一种治疗和/或改善败血症的方法，其包括对即将给药前的凝血酶-抗凝血酶复合物(thrombin-antithrombin complex：TAT)的值为10ng/mL以上的该患者给予血栓调节蛋白的步骤。
[39]一种治疗和/或改善败血症的方法，其包括对即将给药前的凝血酶原片段1+2(PROTHROMBIN FRAGMENT 1+2：F1+2)的值大于229pmol/L的该患者给予血栓调节蛋白的步骤。
[40]一种治疗和/或改善败血症的方法，其包括对即将给药前的凝血酶原片段1+2(PROTHROMBIN FRAGMENT 1+2：F1+2)的值为250pmol/L以上的该患者给予血栓调节蛋白的步骤。
[41]一种治疗和/或改善败血症的方法，其包括对即将给药前的蛋白C活性值为40％以下的该患者给予血栓调节蛋白的步骤。
[42]一种治疗和/或改善败血症的方法，其包括对即将给药前的抗凝血酶III(antithrombin III：AT III)活性值小于70％的该患者给予血栓调节蛋白的步骤。
[43]一种治疗和/或改善败血症的方法，其包括对即将给药前的微粒(microparticle：MP)的值大于10nm的该患者给予血栓调节蛋白的步骤。
[44]一种治疗和/或改善败血症的方法，其包括对即将给药前的APACHE II评分小于35的该患者给予血栓调节蛋白的步骤。
[45]一种治疗和/或改善败血症的方法，其包括对即将给药前具有1个以上3个以下的器官功能障碍的该患者给予血栓调节蛋白的步骤。
[46]如[45]所述的方法，其包括对除了仅肝脏或肾脏中的任一者具有器官功能障碍的败血症患者以外的该患者进行给药的步骤。
[47]如[34]或[35]所述的方法，其包括对即将给药前具有1个以上3个以下的器官功能障碍的该患者给予血栓调节蛋白的步骤。
[48]如[47]所述的方法，其包括对除了仅肝脏或肾脏中的任一者具有器官功能障碍的败血症患者以外的该患者进行给药的步骤。
[49]一种治疗和/或改善败血症的方法，其包括对即将给药前的D-二聚体的值为3,500ng/mL以上的该患者给予血栓调节蛋白的步骤。
[50]如[34]或[35]所述的方法，其包括对即将给药前的D-二聚体的值为3,500ng/mL以上的该患者给予血栓调节蛋白的步骤。
[51]如[34]或[35]所述的方法，其包括对即将给药前的凝血酶原片段1+2(PROTHROMBIN FRAGMENT 1+2：F1+2)的值大于229pmol/L的该患者给予血栓调节蛋白的步骤。
[52]如[34]或[35]所述的方法，其包括对即将给药前的凝血酶原片段1+2(PROTHROMBIN FRAGMENT 1+2：F1+2)的值为250pmol/L以上的该患者给予血栓调节蛋白的步骤。
[53]如[34]或[35]所述的方法，其包括对即将给药前的蛋白C活性值为40％以下的该患者给予血栓调节蛋白的步骤。
[54]如[34]或[35]所述的方法，其包括对即将给药前的抗凝血酶III(antithrombin III：AT III)活性值小于70％的该患者给予血栓调节蛋白的步骤。
[55]如[34]或[35]所述的方法，其包括对即将给药前的微粒(microparticle：MP)的值大于10nm的该患者给予血栓调节蛋白的步骤。
[56]如[34]或[35]所述的方法，其包括对即将给药前的APACHE II评分小于35的该患者给予血栓调节蛋白的步骤。
[57]如[34]或[35]所述的方法，其包括将0.005～1mg/kg的该血栓调节蛋白以1天1次的频率至少连续4天对伴有凝血障碍的败血症患者进行静脉内给药的步骤。
[58]如上述[34]～[57]中任一项所述的方法，其中，即将给药前为从血栓调节蛋白的开始给药时起追溯24小时以内。
[59]一种治疗和/或改善败血症的方法，其包括将0.005～1mg/kg的血栓调节蛋白以1天1次的频率至少连续4天对伴有凝血障碍的败血症患者进行静脉内给药的步骤。
[60]血栓调节蛋白作为用于治疗和/或改善败血症的药物的应用，其中，该药物用于对即将给药前的患者的血浆样本的国际标准化比值(INR)的值大于1.4的该患者进行给药。
[61]如上述[60]中所述的应用，其中，该药物为对即将给药前的血小板数大于30,000/mm3的该患者进行给药的药物。
[62]如上述[60]或[61]中所述的应用，其中，该药物为对即将给药前的凝血酶-抗凝血酶复合物(thrombin-antithrombin complex：TAT)的值为10ng/mL或其以上的该患者进行给药的药物。
[63]如上述[60]～[62]中任一项所述的应用，其中，该药物为用于对即将给药前的血小板数大于30,000/mm3且Sofa评分为11以下的患者进行给药的药物。
[64]如上述[60]或[61]中所述的应用，其中，该药物为用于将0.005～1mg/kg的血栓调节蛋白以1天1次的频率至少连续4天对伴有凝血障碍的败血症患者进行静脉内给药的药物。
[65]如上述[60]～[64]中任一项所述的方法，其中，即将给药前为从血栓调节蛋白的开始给药时起追溯24小时以内。
[66]血栓调节蛋白作为用于治疗和/或改善败血症的药物的应用，其中，该药物为用于将0.005～1mg/kg的血栓调节蛋白以1天1次的频率至少连续4天对伴有凝血障碍的败血症患者进行静脉内给药的药物。
[67]血栓调节蛋白在用于治疗和/或改善败血症的药物的制造中的应用，其中，该药物为用于对即将给药前的患者的血浆样本的国际标准化比值(INR)的值大于1.4的该患者进行给药的药物。
[68]如上述[67]中所述的应用，其中，该药物为对即将给药前的血小板数大于30,000/mm3的该患者进行给药的药物。
[69]如上述[67]或[68]中所述的应用，其中，该药物为对即将给药前的凝血酶-抗凝血酶复合物(thrombin-antithrombin complex：TAT)的值为10ng/mL或其以上的该患者进行给药的药物。
[70]如上述[67]～[69]中任一项所述的应用，其中，该药物为用于对即将给药前的血小板数大于30,000/mm3且Sofa评分为11以下的患者进行给药的药物。
[71]如上述[67]或[68]中任一项所述的应用，其中，该药物为用于将0.005～1mg/kg的血栓调节蛋白以1天1次的频率至少连续4天对伴有凝血障碍的败血症患者进行静脉内给药的药物。
[72]如上述[67]～[71]中任一项所述的方法，其中，即将给药前为从血栓调节蛋白的开始给药时起追溯24小时以内。
[73]血栓调节蛋白在用于治疗和/或改善败血症的药物的制造中的应用，其中，该药物为用于将0.005～1mg/kg的血栓调节蛋白以1天1次的频率至少连续4天对伴有凝血障碍的败血症患者进行静脉内给药的药物。
[74]血栓调节蛋白作为用于治疗和/或改善败血症的药物的应用，其中，该药物为用于对即将给药前的凝血酶-抗凝血酶复合物(thrombin-antithrombin complex：TAT)的值为10ng/mL以上的该患者进行给药的药物。
[75]血栓调节蛋白作为用于治疗和/或改善败血症的药物的应用，其中，该药物为用于对即将给药前的凝血酶原片段1+2(PROTHROMBIN FRAGMENT 1+2：F1+2)的值大于229pmol/L的该患者进行给药的药物。
[76]血栓调节蛋白作为用于治疗和/或改善败血症的药物的应用，其中，该药物为用于对即将给药前的凝血酶原片段1+2(PROTHROMBIN FRAGMENT 1+2：F1+2)的值为250pmol/L以上的该患者进行给药的药物。
[77]血栓调节蛋白作为用于治疗和/或改善败血症的药物的应用，其中，该药物为用于对即将给药前的蛋白C活性值为40％以下的该患者进行给药的药物。
[78]血栓调节蛋白作为用于治疗和/或改善败血症的药物的应用，其中，该药物为用于对即将给药前的抗凝血酶III(antithrombin III：AT III)活性值小于70％的该患者进行给药的药物。
[79]血栓调节蛋白作为用于治疗和/或改善败血症的药物的应用，其中，该药物为用于对即将给药前的微粒(microparticle：MP)的值大于10nm的该患者进行给药的药物。
[80]血栓调节蛋白作为用于治疗和/或改善败血症的药物的应用，其中，该药物为用于对即将给药前的APACHE II评分小于35的该患者进行给药的药物。
[81]血栓调节蛋白作为用于治疗和/或改善败血症的药物的应用，其中，该药物为用于对即将给药前具有1个以上3个以下的器官功能障碍的该患者进行给药的药物。
[82]如[81]中所述的应用，其中，该药物为用于对除了仅肝脏或肾脏中的任一者具有器官功能障碍的败血症患者以外的该患者进行给药的药物。
[83]如上述[60]或[61]中所述的应用，其中，该药物用于对即将给药前具有1个以上3个以下的器官功能障碍的该患者进行给药的药物。
[84]如[83]中所述的应用，其中，该药物用于对除了仅肝脏或肾脏中的任一者具有器官功能障碍的败血症患者以外的该患者进行给药的药物。
[85]血栓调节蛋白作为用于治疗和/或改善败血症的药物的应用，其中，该药物为用于对即将给药前的D-二聚体的值为3,500ng/mL以上的该患者进行给药的药物。
[86]如上述[60]或[61]中所述的应用，其中，该药物为对即将给药前的D-二聚体的值为3,500ng/mL以上的该患者进行给药的药物。
[87]如上述[60]或[61]中所述的应用，其中，该药物为对即将给药前的凝血酶原片段1+2(PROTHROMBIN FRAGMENT 1+2：F1+2)的值大于229pmol/L的该患者进行给药的药物。
[88]如上述[60]或[61]中所述的应用，其中，该药物为对即将给药前的凝血酶原片段1+2(PROTHROMBIN FRAGMENT 1+2：F1+2)的值为250pmol/L以上的该患者进行给药的药物。
[89]如上述[60]或[61]中所述的应用，其中，该药物为对即将给药前的蛋白C活性值为40％以下的该患者进行给药的药物。
[90]如上述[60]或[61]中所述的应用，其中，该药物为对即将给药前的抗凝血酶III(antithrombin III：AT III)活性值小于70％的该患者进行给药的药物。
[91]如上述[60]或[61]中所述的应用，其中，该药物为对即将给药前的微粒(microparticle：MP)的值大于10nm的该患者进行给药的药物。
[92]如上述[60]或[61]中所述的应用，该药物为用于对即将给药前的APACHE II评分小于35的该患者进行给药的药物。
[93]如上述[60]～[92]中任一项所述的应用，其中，即将给药前为从血栓调节蛋白的开始给药时起追溯24小时以内。
发明的效果
根据本发明，能够有效地治疗和/或改善伴有凝血障碍的败血症。
附图说明
图1是示出实施例中的试验方案的图，其中，对于在24小时以内确认到满足实施例1的凝血障碍基准和器官功能障碍基准的总数816例的病例，在12小时以内进行随机化，从随机化时刻起原则上在4小时以内实施初次给药，在初次给药时对即将给药前的时刻(基线，Baseline)的血小板数和血浆中INR值等进行再测定。另外，图中的R是指结束随机化的时刻。
具体实施方式
以下针对几个优选方式(用于实施本发明的优选方式，以下在本说明书中有时简称为“实施方式”)对本发明进行具体说明，但本发明的范围并不限定于下述说明的特定方式。
本实施方式中的血栓调节蛋白已知具有(1)与凝血酶选择性地结合、(2)促进基于凝血酶的蛋白C的活化的作用。另外优选通常确认到(3)延长基于凝血酶的凝血时间的作用、(4)抑制基于凝血酶的血小板凝集的作用和/或(5)抗炎作用。有时将这些血栓调节蛋白所具有的作用称为血栓调节蛋白活性。
作为血栓调节蛋白活性，优选具有上述(1)和(2)的作用，更优选具有上述(1)～(4)的作用。另外，作为血栓调节蛋白活性，进一步优选全部具备(1)～(5)的作用。
血栓调节蛋白与凝血酶的结合作用例如可以通过以Thrombosis andHaemostasis1993 70(3)：418-422或The Journal of Biological Chemistry1989Vol.264,No.9pp.4872-4876为代表的各种公知文献中记载的试验方法来进行确认。对于促进基于凝血酶的蛋白C的活化的作用，例如可以通过以日本特开昭64-6219号公报为代表的各种公知文献中明确记载的试验方法来容易地确认促进蛋白C的活化的作用的活性量或其有无。另外，对于延长基于凝血酶的凝血时间的作用和/或抑制基于凝血酶的血小板凝集的作用也同样可以容易地确认。进一步，关于抗炎作用，例如可以通过以blood 2008112：3361-3670、The Journal of Clinical Investigation 2005 115 5：1267-1274为代表的各种公知文献中记载的试验方法来进行确认。
作为本发明中的血栓调节蛋白没有特别限定，只要具有血栓调节蛋白活性即可，优选为在不存在表面活性剂的情况下可溶于水的可溶性血栓调节蛋白。作为可溶性血栓调节蛋白的溶解性的优选示例，可以举出对于水、例如注射用蒸馏水(在不存在Triton X-100或聚多卡醇等表面活性剂的情况下，通常在中性附近)为1mg/mL以上或10mg/mL以上，优选可以举出15mg/mL以上或17mg/mL以上，进一步优选可例示出20mg/mL以上、25mg/mL以上或30mg/mL以上，特别优选可以举出60mg/mL以上，在某些情况下分别可以举出80mg/mL以上或100mg/mL以上。判断可溶性血栓调节蛋白是否得以溶解时，溶解后，在例如白色光源的正下方约1000lux亮度的位置利用肉眼进行观察，将此时澄清、不含有能够清楚确认到程度的不溶性物质的情况理解为明显的指标。此外，也可以进行过滤来确认有无残渣。
如上所示，血栓调节蛋白只要具有血栓调节蛋白活性，对其分子量即没有限定，作为分子量的上限，优选为100,000以下、更优选为90,000以下、进一步优选为80,000以下、特别优选为70,000以下，作为分子量的下限，进一步优选为50,000以上、特别优选为60,000以上。可溶性血栓调节蛋白的分子量可以利用对蛋白质的分子量进行测定的常规方法容易地测定，优选利用质谱法进行测定，更优选MALDI-TOF-MS法。为了获得目标范围的分子量的可溶性血栓调节蛋白，如下文所述，可以通过利用载体将编码可溶性血栓调节蛋白的DNA转染到宿主细胞中而制备出转化细胞，对该转化细胞进行培养而获得可溶性血栓调节蛋白，利用柱色谱等对该可溶性血栓调节蛋白进行分级，由此获得上述目标范围的分子量的可溶性血栓调节蛋白。
作为本发明中的血栓调节蛋白，优选包含在人类的血栓调节蛋白中作为血栓调节蛋白活性的中心部位已知的序列编号1的第19～132位的氨基酸序列，只要包含序列编号1的第19～132位的氨基酸序列就没有特别限定。该序列编号1的第19～132位的氨基酸序列只要具有促进基于凝血酶的蛋白C的活化的作用、即具有血栓调节蛋白活性，则也可以发生自然或人工的变异，即可以在序列编号1的第19～132位的氨基酸序列中取代、缺失、添加有一个或两个以上的氨基酸。对容许的变异程度没有特别限定，只要具有血栓调节蛋白活性即可，例如作为氨基酸序列，可以例示出50％以上的同源性、优选为70％以上的同源性、更优选为80％以上的同源性、进一步优选为90％以上的同源性、特别优选为95％以上的同源性、最优选为98％以上的同源性。将这样氨基酸序列中取代、缺失、添加有一个或两个以上氨基酸的氨基酸序列称为相同变异序列。对于这些变异，如下文所述，可以使用通常的基因操作技术容易地获得。对血栓调节蛋白没有特别限定，只要具有上述序列、至少作为血栓调节蛋白整体具有与凝血酶选择性地结合而促进基于凝血酶的蛋白C的活化的作用即可，优选同时具有抗炎作用。
序列编号3的序列为序列编号1的第125位的氨基酸Val变异为Ala后的序列，作为本发明中的血栓调节蛋白，也优选包含序列编号3的第19～132位的氨基酸序列。
如此地，作为本发明中的血栓调节蛋白没有特别限定，只要包含序列编号1或序列编号3的第19～132位的序列、或者包含至少具有上述序列的相同变异序列且至少具有血栓调节蛋白活性的肽序列即可，作为优选的示例，可以举出由序列编号1或序列编号3中的第19～132位或第17～132位的序列形成的肽，或由上述序列的相同变异序列形成且至少具有血栓调节蛋白活性的肽，更优选由序列编号1或序列编号3的第19～132位的序列形成的肽。此外，也存在更优选由序列编号1或序列编号3中的第19～132位或第17～132位的相同变异序列形成且至少具有血栓调节蛋白活性的肽的其他方式。
另外，作为本发明中的血栓调节蛋白的其他方式，优选包含序列编号5的第19～480位的氨基酸序列，只要包含序列编号5的第19～480位的氨基酸序列就没有特别限定。该序列编号5的第19～480位的氨基酸序列也可以为其相同变异序列，只要具有促进基于凝血酶的蛋白C的活化的作用、即具有血栓调节蛋白活性即可。
序列编号7的序列为序列编号5的第473位的氨基酸Val变异为Ala后的序列，作为本发明中的血栓调节蛋白，也优选包含序列编号7的第19～480位的氨基酸序列。
如此地，作为本发明中的血栓调节蛋白没有特别限定，只要包含序列编号5或序列编号7的第19～480位的序列、或者包含至少具有上述序列的相同变异序列且至少具有血栓调节蛋白活性的肽序列即可，作为优选例，可以举出由序列编号5或序列编号7中的第19～480位或第17～480位的序列形成的肽，或者由上述序列的相同变异序列形成且至少具有血栓调节蛋白活性的肽，更优选由序列编号5或序列编号7的第19～480位的序列形成的肽。另外还存在更优选由序列编号5或序列编号7中的第19～480位或第17～480位的相同变异序列形成且至少具有血栓调节蛋白活性的肽的其他方式。
另外，作为本发明中的血栓调节蛋白的其他方式，优选包含序列编号9的第19～515位的氨基酸序列，只要包含序列编号9的第19～515位的氨基酸序列就没有特别限定。该序列编号9的第19～515位的氨基酸序列也可以为其相同变异序列，只要具有促进基于凝血酶的蛋白C的活化的作用、即具有血栓调节蛋白活性即可。
序列编号11的序列为序列编号9的第473位的氨基酸Val变异为Ala后的序列，作为本发明中的血栓调节蛋白，也优选包含序列编号11的第19～515位的氨基酸序列。
如此地，作为本发明中的血栓调节蛋白没有特别限定，只要包含序列编号9或序列编号11的第19～515位的序列、或包含至少具有上述序列的相同变异序列且至少具有血栓调节蛋白活性的肽序列即可，作为更优选的示例，可以举出由序列编号9或序列编号11中的第19～516位、第19～515位、第17～516位或第17～515位的序列形成的肽，或者由上述序列的相同变异序列形成且至少具有血栓调节蛋白活性的肽，特别优选由序列编号9中的第19～516位、第19～515位、第17～516位或第17～515位的序列形成的肽。还可以举出这些的混合物作为优选的示例。此外，也存在特别优选由序列编号11中的第19～516位、第19～515位、第17～516位或第17～515位的序列形成的肽的其他方式。还可以举出它们的混合物作为优选的示例。进而还可以举出由上述序列的相同变异序列形成且至少具有血栓调节蛋白活性的肽作为优选的示例。血栓调节蛋白优选同时具有抗炎作用。
如上所述，具有相同变异序列的肽还意味着作为对象的肽的氨基酸序列中可以取代、缺失、添加有一个以上(即一个或两个以上、进一步优选数个(例如1～20个、优选为1～10个、更优选为1～5个、特别优选为1～3个))氨基酸的肽。对容许的变异程度没有特别限定，只要具有血栓调节蛋白活性即可，例如作为氨基酸序列，可以例示出50％以上的同源性、优选为70％以上的同源性、更优选为80％以上的同源性、进一步优选为90％以上的同源性、特别优选为95％以上的同源性、最优选为98％以上的同源性。
进而，作为本发明中的血栓调节蛋白，还可以举出日本特开昭64-6219号公报中的由序列编号14(462个氨基酸残基)形成的肽、由序列编号8(272个氨基酸残基)形成的肽、或者由序列编号6(236个氨基酸残基)形成的肽作为优选的示例。
作为本发明中的血栓调节蛋白没有特别限定，只要是至少具有序列编号1或序列编号3的第19～132位的氨基酸序列的肽即可，其中优选至少具有序列编号5或序列编号7的第19～480位的氨基酸序列的肽，更优选至少具有序列编号9或序列编号11的第19～515位的氨基酸序列的肽。作为至少具有序列编号9或序列编号11的第19～515位的氨基酸序列的肽，可以举出由序列编号9或序列编号11各自的序列中的第19～516位、第19～515位、第19～514位、第17～516位、第17～515位或第17～514位的序列形成的肽作为更优选的示例。另外还可以举出由序列编号9或序列编号11各自的序列中的第19～516位、第19～515位、第19～514位、第17～516位、第17～515位或第17～514位的序列形成的肽针对序列编号9或序列编号11各自的混合物作为更优选的示例。
在一个实施方式中，作为血栓调节蛋白没有特别限定，只要为上述血栓调节蛋白即可，可例示出可溶性血栓调节蛋白。作为其他方式，可例示出人血栓调节蛋白。作为进一步的其他方式，可例示出人可溶性血栓调节蛋白。作为进一步的其他方式，可例示出α-血栓调节蛋白(基因重组)。α-血栓调节蛋白(基因重组)是在日本以药品的形式得到了批准的Recomodulin(注册商标)的有效成分。α-血栓调节蛋白(基因重组)有时也被称为ART-123。
上述混合物的情况下，作为序列编号9或序列编号11各自的序列中的从第17位起的肽与从第19位起的肽的混合比例，可例示出(30：70)～(50：50)，可以举出(35：65)～(45：55)作为优选的示例。
另外，作为序列编号9或者序列编号11各自的序列中的在第514位、第515位以及第516位终止的肽的混合比例，可例示出(0：0：100)～(0：90：10)，在某些情况下可例示出(0：70：30)～(10：90：0)、(10：0：90)～(20：10：70)。
这些肽的混合比例可以通过常规方法求出。
需要说明的是，序列编号1的第19～132位的序列相当于序列编号9的第367～480位的序列，序列编号5的第19～480位的序列相当于序列编号9的第19～480位的序列。另外，序列编号3的第19～132位的序列相当于序列编号11的第367～480位的序列，序列编号7的第19～480位的序列相当于序列编号11的第19～480位的序列。此外，序列编号1、3、5、7、9和11各自的序列中的第1～18位的序列全部为相同的序列。
如下文所述，这些本发明中的血栓调节蛋白可以由转化细胞获得，该转化细胞是利用载体将编码这些肽的DNA(具体地说，序列编号2、序列编号4、序列编号6、序列编号8、序列编号10或序列编号12等的碱基序列)转染到宿主细胞中而制备的。
此外，这些肽具有上述的氨基酸序列即可，可以附加有糖链或不附加糖链，对这一点没有特别限定。另外，在基因操作中，根据所使用的宿主细胞的种类，糖链的种类、附加位置或附加的程度不同，均可以使用。关于糖链的结合位置和种类，已知有日本特开平11-341990号公报中所记载的内容，对于本发明中的血栓调节蛋白，有时也在同样的位置上附加同样的糖链。在本实施方式中的血栓调节蛋白上结合岩藻糖基双触角型和岩藻糖基三触角型两种N结合型糖链，其比例可例示出(100：0)～(60：40)，优选(95：5)～(60：40)，可以举出(90：10)～(70：30)作为更优选的示例。这些糖链的比例可以通过生物化学実験法23糖蛋白質糖鎖研究法(生物化学实验法23糖蛋白质糖链研究法)、学会出版中心(1990年)等中记载的二维糖链图谱进行测定。此外，在调查本实施方式中的血栓调节蛋白的糖组成时，检测中性糖、氨基糖和唾液酸，相对于蛋白质含量，各自独立地示例出以重量比计为1～30％的比例，优选2～20％、更优选5～10％。这些糖含量可以通过新生化学実験講座3糖質I糖タンパク質(上)(新生化学实验讲座3糖质I糖蛋白(上))、东京化学同人(1990年)中记载的方法(中性糖：苯酚-硫酸法、氨基糖：Elson-Morgan法、唾液酸：高碘酸-间苯二酚法)进行测定。
如下文所述，血栓调节蛋白的获得并不限于通过基因操作来获得，但在通过基因操作来获得时，作为可以在表达时使用的信号序列，可以利用编码序列编号9的第1～18位的氨基酸序列的碱基序列、编码序列编号9的第1～16位的氨基酸序列的碱基序列、其他公知的信号序列(例如人组织型纤溶酶原激活剂的信号序列)(国际公开88/9811号公报)。
将编码血栓调节蛋白的DNA序列导入到宿主细胞中时，优选将编码血栓调节蛋白的DNA序列插入到载体(特别优选可以在动物细胞中表达的表达载体)中来进行导入的方法。表达载体是指由启动子序列、对mRNA赋予核糖体结合部位的序列、编码希望表达的蛋白质的DNA序列、剪接信号、转录结束的终止子序列、复制起始序列等构成的DNA分子，作为优选的动物细胞表达载体的示例，可以举出Mulligan RC等人[Proc Natl Acad Sci USA1981,78：2072-2076]报告的pSV2-X、Howley PM等人[Methods in Emzymology 1983,101：387-402、Academic Press]报告的pBP69T(69-6)等。此外还存在插入到在微生物中能够表达的表达载体中的其他优选方式。
作为在制备这些肽时可以使用的宿主细胞，可以举出动物细胞。作为动物细胞，可以举出中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、COS-1细胞、COS-7细胞、VERO(ATCC CCL-81)细胞、BHK细胞、源于狗肾的MDCK细胞、仓鼠AV-12-664细胞等，此外作为人源细胞，可以举出HeLa细胞、WI38细胞、人293细胞、PER.C6细胞。CHO细胞最常见，是优选的，CHO细胞中，更优选二氢叶酸还原酶(DHFR)缺陷CHO细胞。
另外，在基因操作的过程或肽的制备过程中，也较多地使用大肠杆菌等微生物，优选使用适合各自的宿主-载体系统，在上述的宿主细胞中也可以选择适当的载体系统。在基因重组技术中使用的血栓调节蛋白的基因已被克隆，而且使用基因重组技术的血栓调节蛋白的制造例已被公开，进而还已知用于得到其纯化品的纯化方法[日本特开昭64-6219号公报、日本特开平2-255699号公报、日本特开平5-213998号公报、日本特开平5-310787号公报、日本特开平7-155176号公报、J Biol Chem 1989,264：10351-10353]。因此，本发明中使用的血栓调节蛋白可以通过使用上述报告中记载的方法或根据它们之中所记载的方法来制备。例如，在日本特开昭64-6219号公报中，公开了含有包含编码全长血栓调节蛋白的DNA的质粒pSV2TMJ2的大肠杆菌(Escherichia coli)K-12株DH5(ATCC保藏编号67283号)。此外，该菌株还可以使用生命研(现独立行政法人产业技术综合研究所专利生物保藏中心)的菌株(Escherichia coli DH5/pSV2TM J2)(FERM BP-5570)。可以以编码该全长血栓调节蛋白的DNA作为原料，通过公知的基因操作技术来制备本发明的血栓调节蛋白。
本实施方式中，血栓调节蛋白利用现有公知的方法或根据现有公知方法来制备即可，例如可以参考上述山本等人的方法[日本特开昭64-6219号公报]或日本特开平5-213998号公报。即，通过基因操作技术将人源的血栓调节蛋白基因制成例如编码序列编号9的氨基酸序列的DNA，也可以进一步根据需要进行改变。作为该改变，例如为了制成编码序列编号11的氨基酸序列的DNA(具体地说由序列编号12的碱基序列形成)，对编码序列编号9的第473位氨基酸的密码子(特别是序列编号10的第1418位碱基)根据Zoller MJ等人[Methods in Enzymology 1983,100：468-500,Academic Press]的方法进行定点突变。例如，可以使用具有序列编号13所示的碱基序列的变异用合成DNA来制成将序列编号10的第1418位的碱基T转换成碱基C的DNA。
可以将这样制备的DNA插入到例如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中而制成转化细胞，进行适当选择，对该细胞进行培养，由所得到的培养液通过公知的方法制造出纯化的血栓调节蛋白。优选如上所述将编码序列编号9的氨基酸序列的DNA(序列编号10)转染到上述宿主细胞中。
本实施方式中的血栓调节蛋白的生产方法并不限于上述的方法，例如也可以从尿、血液、其他体液等中进行提取纯化，并且也可以从生产血栓调节蛋白的组织或这些组织培养液等中进行提取纯化，还可以根据需要进一步通过蛋白分解酶进行切断处理。
在培养上述转化细胞时，可以使用在通常的细胞培养中使用的培养基，优选事先利用各种培养基培养该转化细胞，选择最佳的培养基。例如，使用将MEM培养基、DMEM培养基、199培养基等公知的培养基作为基本培养基并进一步添加改良或各种培养基用的补充物而成的培养基即可。作为培养方法，可以举出在添加了血清的培养基中进行培养的血清培养、或在未添加血清的培养基中进行培养的无血清培养。对培养方法没有特别限定，优选无血清培养。
在血清培养中，向培养基中添加血清的情况下，优选牛血清。牛血清有胎牛血清、新生小牛血清、小牛血清、成牛血清等，只要是适合于细胞培养的牛血清则可以使用任何一种。另一方面，在无血清培养中，所使用的无血清培养基可以使用市售的培养基。市售有适合于各种细胞的无血清培养基，例如对于CHO细胞，有由Invitrogen公司销售的CD-CHO、CHO-S-SFMII、CHO-III-PFM、由Irvine Scientific公司销售的IS CHO、IS CHO-CD培养基等。这些培养基可以直接使用，也可以添加改良或补充物来使用。进而，作为无血清培养基，可以例示出分别按照达到5mg//L的方式添加了胰岛素、转铁蛋白和亚硒酸的DMEM培养基。如此地，只要是能够产生本实施方式中的血栓调节蛋白的培养基，就没有特别限定。培养方法没有特别限定，可以为分批培养、反复分批培养、补料分批培养、灌注培养等任意的培养法。
通过上述细胞培养方法制备本发明中的血栓调节蛋白时，有时通过蛋白质的翻译后修饰会确认到N末端氨基酸具有多样性。例如，序列编号9中的第17位、18位、19位或22位的氨基酸有时会形成N末端。另外，例如像第22位的谷氨酸转换成焦谷氨酸那样，有时N末端氨基酸会被修饰。优选第17位或19位的氨基酸形成N末端，更优选第19位的氨基酸形成N末端。另外，还具有优选第17位的氨基酸形成N末端的其他方式。以上的修饰或多样性等对于序列编号11也可以举出同样示例。
此外，在使用具有序列编号10的碱基序列的DNA制造可溶性血栓调节蛋白时，有时会确认到C末端氨基酸的多样性，有时会制备出少1个氨基酸残基的肽。即，如第515位的氨基酸形成C末端、进而该第515位被酰胺化的情况那样，有时C末端氨基酸会被修饰。另外，还有时会制备出少2个氨基酸残基的肽。即，有时第514位的氨基酸形成C末端。因此，可能会制备出N末端氨基酸和C末端氨基酸富有多样性的肽或它们的混合物。优选第515位的氨基酸或第516位的氨基酸形成C末端、更优选第516位的氨基酸形成C末端。另外还具有优选第514位的氨基酸形成C末端的其他方式。以上的修饰或多样性等对于具有序列编号12的碱基序列的DNA也是同样的。
利用上述方法得到的血栓调节蛋白有时为在N末端和C末端确认到多样性的肽的混合物。具体地说，可以举出由序列编号9中的第19～516位、第19～515位、第19～514位、第17～516位、第17～515位或第17～514位的序列形成的肽的混合物。
接着，对于从通过上述获得的培养上清或培养物中分离纯化血栓调节蛋白的方法，可以根据公知的手法[堀尾武一编集、蛋白質·酵素の基礎実験法(蛋白质·酶的基础实验法)、1981]来进行。例如，还优选使用固定有与血栓调节蛋白具有相反电荷的官能团的色谱载体和利用了血栓调节蛋白间的相互作用的离子交换色谱或吸附色谱。另外还可以举出利用与血栓调节蛋白的特异性亲和性的亲和色谱作为优选的示例。作为吸附体的优选示例，可以举出利用作为血栓调节蛋白的配体的凝血酶或血栓调节蛋白的抗体的示例。作为该抗体，可以利用具有适当的性质或识别适当的表位的血栓调节蛋白的抗体，例如可以举出日本特公平5-42920号公报、日本特开昭64-45398号公报、日本特开平6-205692号公报等中记载的示例。另外，可以举出利用了血栓调节蛋白的分子量大小的凝胶过滤色谱或超滤。而且，还可以举出利用固定有疏水性基团的色谱载体以及利用与血栓调节蛋白所具有的疏水性部位间的疏水结合的疏水性色谱。此外，作为吸附色谱还可以使用羟磷灰石作为载体，例如可以举出日本特开平9-110900号公报中记载的示例。这些方法可以适当组合。纯化的程度可以根据使用目的等进行选择，优选纯化至例如电泳(优选SDS-PAGE)的结果得到单一条带、或者分离出的纯化品的凝胶过滤HPLC或反相HPLC的结果形成单一峰。当然，使用两种以上血栓调节蛋白时，优选形成实质上仅为血栓调节蛋白的条带，不要求形成单一的条带。
若具体地例示出本发明中的纯化方法，则可以举出以血栓调节蛋白活性为指标进行纯化的方法，例如可以举出下述纯化方法：通过离子交换柱的Q-琼脂糖Fast Flow对培养上清液或培养物进行粗纯化，回收具有血栓调节蛋白活性的级分，接着利用亲和柱的DIP-凝血酶-琼脂糖(diisopropylphosphorylthrombin agarose)柱进行主纯化，回收血栓调节蛋白活性强的级分，将回收级分浓缩，经过凝胶过滤以纯品的形式获得血栓调节蛋白活性级分[Gomi K et al、Blood 1990；75：1396-1399]。对于作为指标的血栓调节蛋白活性，可以举出例如基于凝血酶的蛋白C活化的促进活性。此外，如下例示出优选的纯化法。
选择与血栓调节蛋白具有良好的吸附条件的适当的离子交换树脂，进行离子交换色谱纯化。作为特别优选的示例，为使用利用包含0.18mol/L NaCl的0.02mol/L三羟甲基氨基甲烷盐酸盐缓冲液(pH7.4)进行了平衡的Q-琼脂糖Fast Flow的方法。适当洗涤后，利用例如包含0.3mol/L NaCl的0.02mol/L三羟甲基氨基甲烷盐酸盐缓冲液(pH7.4)进行洗脱，可以得到粗纯化品的血栓调节蛋白。
接着，例如可以将与血栓调节蛋白具有特异亲和性的物质固定在树脂上进行亲和色谱纯化。作为优选的示例，可以举出DIP-凝血酶-琼脂糖柱的示例和抗血栓调节蛋白单克隆的抗体柱的示例。DIP-凝血酶-琼脂糖柱预先用例如包含100mmol/L NaCl和0.5mmol/L氯化钙的20mmol/L三羟甲基氨基甲烷盐酸盐缓冲液(pH7.4)进行平衡，填充上述粗纯化品，进行适宜的洗涤，用例如包含1.0mol/L NaCl和0.5mmol/L氯化钙的20mmol/L三羟甲基氨基甲烷盐酸盐缓冲液(pH7.4)洗脱，可以得到纯化品的血栓调节蛋白。另外，在抗血栓调节蛋白单克隆的抗体柱中，可例示出下述方法：使溶解有抗血栓调节蛋白单克隆抗体的含有0.5mol/L NaCl的0.1mol/L NaHCO3缓冲液(pH8.3)与预先利用CNBr活化的琼脂糖4FF(GEHealthcare Bio-Sciences公司)接触，预先用例如包含0.3mol/L NaCl的20mmol/L磷酸盐缓冲液(pH7.3)对填充有琼脂糖4FF与抗血栓调节蛋白单克隆抗体发生了偶联的树脂的柱进行平衡，适当洗涤后，用例如包含0.3mol/L NaCl的100mmol/L甘氨酸盐酸缓冲液(pH3.0)进行洗脱。洗脱液用适当的缓冲液中和，也可以获得纯化品的形式。
接着，将所得到的纯化品调整为pH3.5后，填充到利用包含0.3mol/L NaCl的100mmol/L甘氨酸盐酸缓冲液(pH3.5)进行了平衡的阳离子交换体(优选作为强阳离子交换体的SP-琼脂糖FF(GE Healthcare Bio-Sciences公司))中，用相同缓冲液洗涤，得到非吸附级分。将所得到的级分用适当的缓冲液中和，可以得到高纯度纯化品。它们优选通过超滤进行浓缩。
此外还优选进行基于凝胶过滤的缓冲液交换。例如，可以向利用包含50mmol/LNaCl的20mmol/L磷酸盐缓冲液(pH7.3)进行了平衡的Sephacryl S-300柱或S-200柱中填充通过超滤进行了浓缩的高纯度纯化品，用包含50mmol/L NaCl的20mmol/L磷酸盐缓冲液(pH7.3)进行展开分级，确认基于凝血酶的蛋白C活化的促进活性，回收活性级分，从而获得经缓冲液交换的高纯度纯化品。对于如此得到的高纯度纯化品，为了提高安全性，优选使用适当的病毒除去膜、例如Planova 15N(旭化成医疗株式会社)进行过滤，其后可以通过超滤浓缩至目标浓度。优选最后利用无菌过滤膜进行过滤。
作为本发明的一个方式，提供一种用于败血症患者的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其中，该药物用于对即将给药前的患者的血浆样本的国际标准化比值(INR)的值大于1.4的该患者进行给药。
另外，作为本发明的另一方式，提供一种用于败血症患者的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其中，该药物用于对即将给药前的患者的血浆样本的国际标准化比值(INR)的值大于1.4、且即将给药前的患者的该样本中的血小板数大于30,000/mm3的该患者进行给药。
此外，作为本发明的另一方式，提供一种用于败血症的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其中，该药物用于对上述患者将0.005～1mg/kg的血栓调节蛋白以1天1次的频率至少连续4天进行败血症患者的静脉内给药。
另外，作为本发明的另一方式，提供一种用于败血症患者的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其中，该药物用于对即将给药前的患者的血浆样本的国际标准化比值(INR)的值大于1.4、且即将给药前的患者的该样本中的凝血酶-抗凝血酶复合物(thrombin-antithrombin complex：TAT)的值为10ng/mL或其以上的该患者进行给药。
此外，作为本发明的另一方式，提供一种用于败血症患者的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其中，该药物用于对患者(其并非为未对感染部位进行适当地控制的患者)进行给药。
另外，作为本发明的另一方式，提供一种用于败血症患者的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其中，该药物用于对即将给药前的患者的血浆样本的国际标准化比值(INR)的值大于1.4、即将给药前的患者的该样本中的血小板数大于30,000/mm3、且Sofa评分为11以下的患者进行给药。
另外，作为本发明的另一方式，提供一种用于败血症患者的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其中，该药物用于对即将给药前的患者的该样本中的凝血酶-抗凝血酶复合物(thrombin-antithrombin complex：TAT)的值为10ng/mL以上的患者进行给药。
另外，作为本发明的另一方式，提供一种用于败血症患者的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其中，该药物用于对即将给药前的患者的该样本中的凝血酶原片段1+2(PROTHROMBIN FRAGMENT 1+2：F1+2)的值大于229pmol/L的患者进行给药。
另外，作为本发明的另一方式，提供一种用于败血症患者的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其中，该药物用于对即将给药前的患者的该样本中的凝血酶原片段1+2(PROTHROMBIN FRAGMENT 1+2：F1+2)的值为250pmol/L以上的患者进行给药。
另外，作为本发明的另一方式，提供一种用于败血症患者的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其中，该药物用于对即将给药前的患者的该样本中的蛋白C活性值为40％以下的患者进行给药。
另外，作为本发明的另一方式，提供一种用于败血症患者的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其中，该药物用于对即将给药前的患者的该样本中的抗凝血酶III(antithrombin III：AT III)活性值小于70％的患者进行给药。
另外，作为本发明的另一方式，提供一种用于败血症患者的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其中，该药物用于对即将给药前的患者的该样本中的微粒(microparticle：MP)的值大于10nm的患者进行给药。
另外，作为本发明的另一方式，提供一种用于败血症患者的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其中，该药物用于对即将给药前的APACHE II评分小于35的患者进行给药。
另外，作为本发明的另一方式，提供一种用于败血症患者的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其中，该药物用于对即将给药前具有1个以上3个以下的器官功能障碍的患者进行给药。
另外，作为本发明的另一方式，提供一种用于败血症患者的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其中，该药物用于对除了仅肝脏或肾脏中的任一者具有器官功能障碍的败血症患者以外的、即将给药前具有1个以上3个以下的器官功能障碍的患者进行给药。
另外，作为本发明的另一方式，提供一种用于败血症患者的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其中，该药物用于对即将给药前的国际标准化比值(INR)的值大于1.4、且即将给药前的血小板数大于30,000/mm3、且即将给药前具有1个以上3个以下的器官功能障碍的患者进行给药。
另外，作为本发明的另一方式，提供一种用于败血症患者的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其中，该药物用于对即将给药前的国际标准化比值(INR)的值大于1.4、且即将给药前的血小板数大于30,000/mm3、且除了仅肝脏或肾脏中的任一者具有器官功能障碍的败血症患者以外的、即将给药前具有1个以上3个以下的器官功能障碍的患者进行给药。
本发明的方式中，即将给药前是指从血栓调节蛋白的开始给药时起追溯24小时以内、优选12小时以内、更优选8小时以内、进一步优选4小时以内、特别优选2小时以内，但在从开始给药时起追溯24～48小时以内所采集的血浆样本满足上述条件的情况下，有时也能够实现高有效性。
作为败血症的治疗的和/或改善，例如可以举出“防止由于败血症引起的患者的死亡”作为优选的效果之一。另外还可以举出“防止由于败血症引起的患者的全身状态恶化”作为优选的效果。
另外，作为败血症的治疗的和/或改善，例如可以举出“降低败血症患者的死亡率”作为优选的效果之一。
作为凝血标记物的D-二聚体的血中浓度的上升暗示出了正在进行纤维素溶解(2次纤溶、纤维蛋白溶解)等，可能表现出与血栓塞栓症或凝血性亢进状态相关的作为其他症状特征的纤维蛋白血栓的形成。对患者给予本发明的药物时，更优选与不给药的情况相比观察到血中D-二聚体浓度的减少或抑制其增加。
作为凝血标记物的凝血酶-抗凝血酶复合物(thrombin-antithrombin complex：TAT)是凝血酶和作为其代表性的抑制因子的抗凝血酶以1：1的比例结合而成的复合物。通常，随着凝血活化，凝血酶的一部分迅速与抗凝血酶结合，形成TAT。正常血中的TAT的浓度大致低于3～4ng/mL。通过测定血中TAT的浓度，可以获知采血时的凝血活化的程度。对患者给予本发明的药物时，更优选与不给药的情况相比观察到血中TAT浓度的减少或抑制其增加。
已知凝血酶原片段1+2(PROTHROMBIN FRAGMENT 1+2：F1+2)也与TAT同样地为凝血活化标记物，其可以是在由凝血酶原转换成凝血酶时从凝血酶原中游离出的肽。在对患者给予本发明的药物时，更优与不给药的情况相比选观察到血中凝血酶原片段1+2浓度的减少或抑制其增加。
在对患者给予本发明的药物时，更优选与不给药的情况相比观察到血小板数的增加或抑制其减少。
抗凝血酶III(antithrombin III：AT III)是生理性的抗凝血因子之一，通过与活化第X因子或活化第II因子(凝血酶)等凝血因子以1比1结合来抑制其作用，由此发挥出抗凝血作用。
微粒(microparticle：MP)是由血小板、单核细胞和血管内皮细胞等各种细胞生成的膜囊泡体，已知其具有促进凝血、促进炎症反应的作用。
已知本实施方式中的败血症是如下的重度全身性感染症：以感染症、恶性肿瘤、肝硬化、肾功能衰竭、糖尿病、异常分娩等疾病；或留置导管、输液器具、透析、气管切开等针对创伤或疾病进行的治疗为起因而使微生物从感染灶不断地或断续地侵入到血液中。若症状发展，则诱发败血性休克，即由于急剧的血压降低、末梢循环功能衰竭诱发全身性的休克，从而由于肺、肾脏、肝脏、心脏、消化道、以及中枢神经系统等重要器官的障碍而导致死亡。此外，作为伴随败血症的并发症，会诱发DIC，或由于与中性粒细胞的活化和对肺实质的游走累积相伴的肺毛细血管障碍而诱发以肺间质的水肿、出血或急性呼吸功能衰竭为特征的成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，预后变得非常差。
作为本实施方式中的败血症，为由感染引起的全身性炎症反应综合症(systemicinflammatory response syndrome：SIRS)。即，除了感染的存在以外，可以举出满足SIRS项目((1)体温>38℃或<36℃、(2)心率>90/分钟、(3)呼吸频率>20/分钟或PaCO2<32torr、(4)白细胞数>12,000/μL或<4000/μL或未成熟白细胞>10％)中的2项以上的病态，基本上可以以该病态诊断为败血症。
作为败血症的诊断方法存在几种方法。这些方法在Levy M.et al,Crit.Care.Med.,31:1250-1256中进行了总结。例如有通过医生进行该诊断的方法、或者使用检查值等的方法。作为后者的示例，有下述方法：在1)体温>38℃或<36℃、2)心率>90/分钟、3)呼吸频率>20/分钟或需要进行人工呼吸、4)白细胞数>12,000/μL或<4,000/μL、或者胚细胞>10％这4项中，在满足2项时诊断为SIRS，将被证明为或疑似为以微生物为病因的SIRS诊断为败血症[LaRosa S.,The Cleveland Clinic的主页]。与此近似的方法记载于Members of the American College of Chest Physicians/Society of Critical CareMedicine Consensus Conference:Crit Care Med,20,864-874(1992)中。
作为败血症(sepsis)的状态，可例示出例如菌血症、败血症(septicemia)、全身性炎症反应综合症(SIRS)、败血症(被证明为或疑似为以微生物为病因的SIRS)、重症败血症、败血症性休克、难治性败血症性休克、或者多器官功能障碍(以下有时称为MODS)(哈里逊内科学原著第15版124项P828-833株式会社Medical Sciences International)。可例示出上述各状态作为本发明的治疗和/或改善剂有效的症状。
作为败血症，只要是满足上述诊断基准的败血症就没有特别限定，本发明的药物的适用对象为败血症中的特别是伴有凝血障碍的败血症(sepsis with coagulopathy)。作为凝血障碍的指标，可以举出例如INR，这种情况下，只要为患者的血浆样本的INR大于1.2的状态就没有特别限定，优选大于1.3，更优选大于1.4。
或者，作为伴有凝血障碍的败血症中的凝血障碍的指标，代替INR、或者在INR的基础上可以举出血小板数的异常减少(例如血小板减少症)。作为其基准值的下限，可例示出2万/mm3、2.5万/mm3、3万/mm3，作为其基准值的上限，可例示出20万/mm3、18万/mm3、15万/mm3。作为表示血小板数的异常减少的优选范围，可以举出血小板数大于3万/mm3、小于15万/mm3的范围。或者作为表示血小板数的异常减少的基准，还可以举出表示在24小时以内大于30％的血小板数减少。
或者，作为伴有凝血障碍的败血症中的凝血障碍的指标，代替INR、或者在INR的基础上可以举出凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)值的异常增加。作为其基准值的下限，可例示出4ng/mL、8ng/mL、10ng/mL、12ng/mL。另外，作为上限，可例示出2,000ng/mL、5,000ng/mL、10,000ng/mL。
或者，作为伴有凝血障碍的败血症中的凝血障碍的指标，代替INR、或者在INR的基础上可以举出凝血酶原片段1+2(F1+2)值的异常增加。作为其基准值的下限，可例示出200pmol/L、229pmol/L、230pmol/L、250pmol/L。另外，作为上限，可例示出10,000pmol/L、20,000pmol/L、40,000pmol/L。
或者，作为伴有凝血障碍的败血症中的凝血障碍的指标，代替INR、或者在INR的基础上可以举出蛋白C值的异常减少。作为其基准值的上限，可例示出40％、50％、60％。另外，作为下限，可例示出5％、8％、10％。
或者，作为伴有凝血障碍的败血症中的凝血障碍的指标，代替INR、或者在INR的基础上可以举出微粒(MP)值的异常增加。作为其基准值的下限，可例示出5nm、8nm、10nm。另外，作为上限，可例示出350nm、370nm、400nm。
或者，作为伴有凝血障碍的败血症中的凝血障碍的指标，代替INR、或者在INR的基础上可以举出抗凝血酶III(AT III)值的异常减少。作为其基准值的上限，可例示出45％、60％、70％。另外，作为下限，可例示出5％、8％、10％。
或者，作为伴有凝血障碍的败血症中的凝血障碍的指标，代替INR、或者在INR的基础上可以举出D-二聚体值的异常增加。作为其基准值的下限，可例示出2,000ng/mL、3,000ng/mL、3,500ng/mL。另外，作为上限，可例示出50,000ng/mL、60,000ng/mL、70,000ng/mL。
关于1)进行败血症患者是否为伴有凝血障碍的败血症患者的诊断、判定或确认的时刻(时刻1)、以及2)使用了本发明的药物的该患者的治疗和/或改善的开始时刻(时刻2)，只要不脱离本发明的宗旨，从时刻1到时刻2的经过时间就没有特别限定，例如从时刻1到时刻2的经过时间也可以为24小时。
作为菌血症，可例示出确认到血液中存在细菌的状态，该细菌的存在是通过血液培养阳性来证明的。
作为败血症(septicemia)，可例示出确认到血液中存在微生物或其他毒素的状态，除了感染的存在以外，只要为观察到SIRS项目((1)体温>38℃或<36℃、(2)心率>90/分钟、(3)呼吸频率>20/分钟或PaCO2<32torr、(4)白细胞数>12,000/μL或<4,000/μL或未成熟白细胞>10％)中的2项以上的病态即可，未必需要血液培养阳性。
作为全身性炎症反应综合症(SIRS)，可例示出如上所述处于DIC准备阶段的状态。
作为重症败血症，可例示出伴随有代谢性酸中毒、器官灌注不足、急性脑病、少尿、低氧血症或弥散性血管内凝血等器官功能障碍或低血压的症状中的一种或两种以上的败血症。在败血症中，呈器官功能障碍、器官灌注不足或低血压的状态被称为重症败血症(severesepsis)。器官灌注不足或灌注异常包括乳酸性酸中毒、少尿、意识模糊等。在重症败血症中，即使进行充分的输液负荷也持续低血压的情况被称为败血症性休克(septicshock)。
作为本实施方式中的重症败血症，更具体地说如下所示。
作为败血症性休克，可以例示出在低血压(血压90mmHg以下或比通常的血压低40mmHg)下对通过补液进行的复苏法无反应、伴随有器官功能衰竭的病症。
作为难治性败血症性休克，可例示出败血症性休克持续1小时以上、对补液升压剂无反应的病症。
作为多器官功能障碍(MODS)，可例示出存在1个以上器官的功能衰竭、为了保持稳定性需要医学介入的病症。
Sofa(序贯器官衰竭评估，Sequential organ failure assessment)评分是将重要器官的损害度数值化而得到的指数，对于呼吸器官、凝血系统、肝功能、心血管系统、中枢神经系统、肾功能这6个项目以0点至4点的5个阶段对器官功能障碍的程度进行评价。分数大于5时，认为死亡率为20％左右。本分数在推测败血症的重症度方面是有用的。除了Sofa评分以外，还已知有Apache(急性生理与慢性健康评估，acute physiology and chronichealth evaluation)II评分，是能够使用呼吸、循环等12个指标对死亡率等进行预测的分数。
作为败血症的原因的感染症没有特别限定，可以举出肺炎(肺的急性感染症)、尿道感染症、肠道感染症、血流感染症等。本发明的药物所适用的作为败血症的原因的感染症优选为尿道感染症以外(肺的急性感染症、肠道感染症、血流感染症等)的感染症。
本实施方式中的INR是定义血液凝血障碍的检查指标之一。INR是指将凝血活性酶制剂的制造批次间的差异标准化的凝血酶原时间(prothrombin time，以下有时简称为PT)，INR如下进行定义。
INR值＝(被测样本的凝血时间(秒)/对照样本的凝血时间(秒))＾(ISI值)
式中、被测样本的凝血时间(秒)表示测定对象的血浆被测样本的PT。
另外，ISI表示国际灵敏度指数。
如上所述，本实施方式中的重症败血症可以例示出伴随有代谢性酸中毒、急性脑病、少尿、低氧血症或弥散性血管内凝血等器官功能障碍或低血压的症状中的一种或两种以上的败血症。重症指的是攸关生命的严重的病态。特别是作为重症败血症，可以举出具有1种以上的器官功能障碍的败血症。对器官功能障碍没有特别限定，只要是由于败血症而产生功能障碍的器官功能障碍即可，优选对生命维持所必须的器官障碍。作为1种以上的器官功能障碍，可以举出选自由循环器官障碍、呼吸器官障碍、肾功能障碍和肝功能障碍组成的组中的1种以上的器官功能障碍，优选为选自由呼吸器官障碍、循环器官障碍和肾功能障碍组成的组中的1种以上的器官功能障碍，更优选为选自由呼吸器官障碍和循环器官障碍组成的组中的1种以上的器官功能障碍。器官功能障碍的数量为1种以上即可，没有特别限定，有时优选为两种以上。特别优选同时具有呼吸器官障碍和循环器官障碍这两种器官功能障碍。此处，也可以将呼吸器官障碍称为呼吸功能障碍、将循环器官障碍称为心血管系统功能障碍。
另外，本实施方式中的患者的器官功能障碍的数目有时优选为1个以上3个以下。另外，作为器官功能障碍，有时优选至少具有循环器官障碍或呼吸器官障碍中的任一者。
作为循环器官障碍，只要是通常已知作为循环器官障碍的状态就没有特别限定，例如可以举出血压降低或休克。具体地说，可以举出循环激动剂的使用。另外，作为另一示例，可例示出动脉血乳酸值>2mmol/L的状态。
作为呼吸器官障碍，只要是通常已知作为呼吸器官障碍的状态就没有特别限定，例如可以举出低氧血症、急性肺损伤或呼吸困难。具体地说，可以举出希望或必须使用人工呼吸器官的状态。
作为肾功能障碍，只要是通常已知作为肾功能障碍的状态就没有特别限定，例如可以举出肾功能障碍、少尿或肾功能衰竭。具体地说，可以举出肌酸酐≧2.0mg/dL的状态。
作为肝功能障碍，只要是通常已知作为肝功能障碍的状态就没有特别限定，例如可以举出肝功能障碍、黄疸或肝功能衰竭等。具体地说，可以举出胆红素≧2.0mg/dL的状态。
这些各器官功能障碍如申请前公知出版物“敗血症の解明と治療戦略(败血症的解明和治疗战略)”(舟田久2006医药杂志社，p38～)、或者“Surviving Sepsis Campaign:international guidelines for management of severe sepsis and septic shock2008”(Crit Care Med.2008Jan；36(1):296-327)等中所记载，通常为已知的。
需要说明的是，作为重症败血症患者，假定了由药物性器官功能障碍等不限定于败血症的原因所表现出的可能性，因而优选不包括仅具有肝脏或肾脏的器官功能障碍的患者。另外，作为器官功能障碍的结果，已知产生了血小板减少症(Thrombocytopenia)。只要给予本实施方式中的药物的患者中的血小板数小于30万/μL就没有特别限定，优选小于20万/μL，并且优选小于15万/μL。
另外，本实施方式中的患者优选Apache(急性生理与慢性健康评估)II评分小于35。另外，还可例示出为25以上。
作为本实施方式中的败血症患者的血浆样本的INR的值，只要大于1.4就没有特别限定，在INR大于1.4的情况下，血栓调节蛋白对具有1个以上的器官功能障碍的败血症患者更为有效。作为INR的上限，可例示出2.0以下，优选为1.9以下、更优选为1.8以下、进一步优选为1.7以下、特别优选为1.6以下。也存在优选1.5以下的情况。另外，有时优选不包括INR＝1.7的情况。
需要说明的是，“INR大于1.4”有时也记为“INR>1.4”。
本实施方式中，DIC是如下的疾病或综合征：由于各种疾病中的组织障碍而流出大量的血管凝固促进物质，凝血系统的功能极度亢进，在全身的血管中产生小的血栓(形成微小血栓)，堵塞小的血管；同时由此使控制出血所必需的血小板或凝血因子被消耗而变得不足，结果引起止血异常。具体地说，由于形成血管内纤维蛋白，发现由于消耗性凝血纤溶障碍引起出血症状或由于形成微血栓引起器官功能衰竭症状。DIC有时也被称为弥散性血管内凝血综合征或泛发性血管内凝血综合征。
DIC的临床症状根据基础病态的种类而不同，作为DIC的诊断方法，除了观察出血症状、器官症状之外，优选通过如下所述的几个检查值获得DIC分数，达到某一定以上的分数时诊断为DIC。作为检查值，例如可以举出血中的血小板数、经纤溶酶分解的纤维蛋白以及纤维蛋白原分解产物(下文中有时简称为FDP)浓度、D-二聚体浓度、纤维蛋白原浓度或凝血酶原时间等。此外，也可以不获得DIC分数，由血小板降低、D-二聚体或FDP浓度上升等来诊断preDIC(中川雅夫，“播種性血管内凝固(DIC)診断基準の利用に関する調査報告(关于利用弥散性血管内凝血(DIC)诊断标准的调查报告)”厚生省特定疾患血液凝固异常症调查研究班，平成11年度研究报告书，1999：65-72；出口克已“DIC早期治療開始基準に関する試案について(关于DIC早期治疗开始标准的试行方案)”厚生省特定疾患血液凝固异常症调查研究班，平成11年度研究报告书，1999：73-77；中川克、辻肇，“DIC診断の現状－アンケート調査結果報告(DIC诊断的现状-问卷调查结果报告)”临床血液，1999,40：362-364)。
另外，本实施方式中，可以将患者血浆样本的INR的值大于1.2、优选大于1.3、更优选大于1.4的败血症患者称为广义的DIC患者，本实施方式中的用于败血症的治疗和/或改善的药物有时可以作为用于治疗和/或改善INR值大于1.4的DIC的药物来使用。
本实施方式中的药物有时也可以针对DIC进行使用。败血症也被定位为由感染性的危重的临床侵袭所引起的SIRS，与以感染症为成因疾病的DIC存在密切的关系。败血症中经常并发DIC，有时也可以对这种并发有DIC的败血症患者使用本实施方式中的药物。即，本实施方式中的药物有时可以对患有或疑似患有DIC或败血症中的任意一种或两种的患者使用。
本实施方式中的INR例如可以如下进行测定。即，在添加柠檬酸钠所得到的血浆(被测样本)中添加组织凝血致活酶、Ca2+，测定至凝血(纤维蛋白析出)为止的时间(PT)，用其秒数进行判定，按照与对照样本的相对比(活性率)进行评价。活性率通过“被测样本的凝血时间(秒)/对照样本的凝血时间(秒)”来求出，由于所使用的组织凝血活性酶的灵敏度不同，通过检查实施机构而产生检查值的差别。INR值是为了消除这样的差别而想出的，通过用经国际灵敏度指数(International sensitivity Index、下文中有时简称为ISI)修正的INR值来评价PT，可以消除设施间差别而得到标准的结果。ISI表示与国际标准试样有多大的差异。ISI根据各组织凝血活性酶试剂而决定，附于试剂中。作为凝血活性酶试剂，可以例示出Thromborel S(注册商标：Sysmex公司制造)、Thromboplastin C+(注册商标：Sysmex公司制造)等，但不限定于这些。Thromborel S(注册商标)中使用人胎盘凝血活性酶(ISI值接近1.0)，Thromboplastin C+(注册商标)中使用兔脑凝血活性酶(ISI值为约1.8)。
组织凝血活性酶试剂中被赋予了ISI，INR值通过上述式1的计算式来求出。
作为对照样本，只要是市售的正常人混合血浆就没有特别限定，例如可以使用可由Kojin-Bio Co.,Ltd.或International Bioscience Inc.购入的市售正常人混合柠檬酸钠血浆等。
败血症的治疗中，通常基于公知文献(Surviving Sepsis Campaign：International guidelines for management of severe sepsis and septic shock：Crit Care Med.2008 36296-327.,Crit Care Med.2003 32(3)1250-56)进行下述基础治疗，有时会将血栓调节蛋白与其他药剂合用，但合用并不限于这些药剂。
对于败血症性休克的患者，在中心静脉压(CVP)上升至目标值后仍持续低血压的情况下，为了使平均血压至少上升至60mmHg，有时会给予多巴胺。并且，在多巴胺用量超过20μg/kg/分钟的情况下，有时会添加其他血管收缩剂(通常为去甲肾上腺素)。
为了治疗败血症的病原菌，通常使用抗生物质。在抗生物质的选择中，需要基于可疑的原因、临床状况、微生物的知识以及与其特定的住院楼共通的敏感性的图案相关的知识和事先的培养检查结果等的有根据地进行推测。
败血症患者中的血糖值的彻底正常化会改善危重状态的患者的转换期。
在使用抗生物质时，可以调查血液、体液或创伤部等样本，选择对病原菌有效的药剂。例如，在原因不明的败血症休克等中，有时会一并给予庆大霉素或妥布霉素与第三代头孢菌素。另外在怀疑为耐性葡萄球菌或肠球菌的情况下，追加万古霉素。
通常通过胰岛素的持续静脉注射来调节给药量，以将血糖值保持在80～110mg/dL(4.4～6.1mmol/L)。
皮质类固醇疗法对败血症的治疗显示出效果，因此有时以补充剂量进行给药。
在死亡风险高的患者(APACHE II评分≧25、败血症所致的多器官功能衰竭、败血症休克、败血症所致的ARDS)中，在无禁忌症(出血等)的情况下，有时给予重组型活化蛋白C(rhAPC；dorotrecogin-α)。
尽管对象患者受到限定，但有时以Hb 7.0～9.0g/dL为目标进行浓集红细胞的输血。
败血症患者中，在因肾功能衰竭而导致红细胞生成障碍时，有时会给予促红细胞生成素(Erythropoietin(EPO))。
在重症败血症中，有时通过给予低剂量肝素或者低分子肝素来进行DVT的预防给药。
本发明的药物可以含有载体。作为能够在本发明中使用的载体，优选水溶性的载体，通常优选作为药品的添加剂能够容许的等渗剂、缓冲剂、增稠剂、表面活性剂、保存剂、防腐剂、无痛剂、pH调节剂等。例如可以加入蔗糖、甘油等及其他无机盐的pH调节剂等作为添加剂而进行制备。也可以进一步根据需要如日本特开平1-6219号公报和日本特开平6-321805号公报中所公开添加氨基酸、盐类、糖质、表面活性剂、白蛋白、明胶等。对它们的添加方法没有特别限定，可以举出下述方法：在冷冻干燥的情况下，如通常所进行的那样，例如将含有选自免疫抑制剂、造血系统恶性肿瘤治疗剂中的至少一种的溶液与含有血栓调节蛋白的溶液进行混合，之后添加混合添加物的方法；或者预先将添加物与溶解于水、注射用蒸馏水或适当缓冲液中的选自免疫抑制剂、造血系统恶性肿瘤治疗剂中的至少1种进行混合，之后添加混合含有血栓调节蛋白的溶液，利用该方法制备溶液，进行冷冻干燥的方法。本发明的药物为将各药物成分组合而成的药物的情况下，各药物优选通过适宜的制造方法添加载体而进行制造。作为本发明的药物，可以以注射液的形态提供，或者也可以以在使用时将冻干制剂溶解来使用的形态提供。
在制剂化步骤中，可以向安瓿或小瓶中填充例如0.5～10mL的含有0.1～10mg的血栓调节蛋白、注射用水、以及添加剂的溶液，以水溶液注射用制剂的形式进行制备。另外，还可以例示出进行冷冻并在减压下干燥而以冻干制剂的形式进行制备的方法。
本发明的药物优选通过非口服给药法、例如静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药等来进行给药。另外，还可以进行口服给药、直肠内给药、鼻内给药、舌下给药等。本发明的药物为将各药物成分组合而成的药物的情况下，各药物成分优选通过适宜的给药方法进行给药。
在静脉内给药的情况下，可以举出一次性给予所期望的量的方法(静脉推注)或滴注静脉内给药。
从给药时间短的方面出发，优选一次性给予所期望的量的方法(静脉推注)。特别是败血症的患者大多情况紧迫，有时优选在短时间内进行给药。在一次性给药的情况下，用注射器给药所需的时间通常具有一定幅度，作为给药所需的时间，根据给予的液量而不同，可例示出5分钟以下、优选3分钟以下、更优选2分钟以下、进一步优选1分钟以下、特别优选30秒以下。另外，作为下限没有特别限定，优选1秒以上、更优选5秒以上、进一步优选10秒以上。给药量只要为上述的优选给药量就没有特别限定。另外，从容易将血栓调节蛋白的血药浓度保持恒定的方面出发，优选滴注静脉内给药。
本发明中的药物的1天给药量根据患者的年龄、体重、疾病的程度、给药途径等而不同，通常以血栓调节蛋白的量计，作为上限优选为20mg/kg以下、更优选为10mg/kg以下、进一步优选为5mg/kg以下、特别优选为2mg/kg以下、最优选为1mg/kg以下，作为下限优选为0.001mg/kg以上、更优选为0.005mg/kg以上、进一步优选为0.01mg/kg以上、特别优选为0.02mg/kg以上、最优选为0.05mg/kg以上。
在静脉推注的情况下，只要是上述的优选给药量就没有特别限定，作为1天的给药量的上限，优选为1mg/kg以下、更优选为0.5mg/kg以下、进一步优选为0.1mg/kg以下、特别优选为0.08mg/kg以下、最优选为0.06mg/kg以下，作为下限优选为0.005mg/kg以上、更优选为0.01mg/kg以上、进一步优选为0.02mg/kg以上、特别优选为0.04mg/kg以上。
对体重超过100kg的患者给药的情况下，血液量与体重不成比例，从相对于体重的血液量相对降低的方面出发，有时优选以6mg的固定用量进行给药。
滴注静脉内给药的情况下，只要是上述的优选给药量就没有特别限定，作为1天的给药量的上限，优选为1mg/kg以下、更优选为0.5mg/kg以下、进一步优选为0.1mg/kg以下、特别优选为0.08mg/kg以下、最优选为0.06mg/kg以下，作为下限，优选为0.005mg/kg以上、更优选为0.01mg/kg以上、进一步优选为0.02mg/kg以上、特别优选为0.04mg/kg以上。
对体重超过100kg的患者进行给药的情况下，血液量与体重不成比例，从相对于体重的血液量相对降低的方面出发，有时优选以6mg的固定用量进行给药。
每1天给药1次或根据需要给药数次。关于给药间隔，可以2天至14天给药1次、优选2天至7天给药1次、进一步优选3天至5天给药1次。
[序列表的说明]
序列编号1：用于生产TME456的基因所编码的氨基酸序列
序列编号2：编码序列编号1的氨基酸序列的碱基序列
序列编号3：用于生产TME456M的基因所编码的氨基酸序列
序列编号4：编码序列编号3的氨基酸序列的碱基序列
序列编号5：用于生产TMD12的基因所编码的氨基酸序列
序列编号6：编码序列编号5的氨基酸序列的碱基序列
序列编号7：用于生产TMD12M的基因所编码的氨基酸序列
序列编号8：编码序列编号7的氨基酸序列的碱基序列
序列编号9：用于生产TMD123的基因所编码的氨基酸序列
序列编号10：编码序列编号9的氨基酸序列的碱基序列
序列编号11：用于生产TMD123M的基因所编码的氨基酸序列
序列编号12：编码序列编号11的氨基酸序列的碱基序列
序列编号13：进行定点突变时所使用的变异用合成DNA
实施例
下面通过实施例和试验例对本发明进行具体说明，但本发明不受这些示例的任何限定。
试验例中使用的本发明的血栓调节蛋白是根据上述山本等人的方法(日本特开昭64-6219号公报中记载的方法)制备的。下面示出其制造例。需要说明的是，本次的制造例中得到的血栓调节蛋白通过使用了大鼠和猴的单次和反复静脉内给药试验、小鼠生殖试验、局部刺激性试验、安全性药理试验、病毒灭活试验等确认了其安全性。
[制造例1]
<血栓调节蛋白的获得>
通过上述方法获得血栓调节蛋白，即，将编码序列编号9的氨基酸序列的DNA(具体地说，由序列编号10的碱基序列构成)转染到中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中，用上述常规方法的纯化法从该转化细胞的培养液中获得利用包含50mmol/L NaCl的20mmol/L磷酸盐缓冲液(pH7.3)回收了活性级分的高纯度纯化品。进一步利用超滤进行浓缩，获得11.0mg/mL的血栓调节蛋白(本说明书中有时简称为TMD123)溶液。
<聚山梨醇酯溶液制备>
在玻璃烧杯中量取0.39g的聚山梨醇酯80，加入注射用水30mL进行溶解。
<药液制备·填充>
在5L的不锈钢制容器中加入上述得到的TMD123溶液2239mL(以可溶性血栓调节蛋白的蛋白质量计相当于24.63g。其中过量加入5％)。进一步加入上述得到的聚山梨醇酯溶液，加入氯化钠27.9g。加入注射用水600mL并进行搅拌。添加1mol/L盐酸溶液，将pH调整为6.0。进一步加入注射用水使总量为3940g，均匀地混合搅拌。将该药液用孔径为0.22μm的过滤器(Millipore制MCGL10S)进行过滤灭菌。将滤液分别以1.1g填充到安瓿中，得到TMD123制剂。
[制造例2]
将编码序列编号11的氨基酸序列的DNA(具体地说，由序列编号12的碱基序列构成)转染到中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中，用上述常规方法的纯化法从该转化细胞的培养液中获得纯化的血栓调节蛋白(本说明书中有时简称为TMD123M)溶液，利用与上述相同的方法获得TMD123M制剂。
[制造例3]
将编码序列编号1的氨基酸序列的DNA(具体地说，由序列编号2的碱基序列构成)转染到中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中，用上述常规方法的纯化法从该转化细胞的培养液中获得纯化的血栓调节蛋白(本说明书中有时简称为TME456)，利用与上述相同的方法获得TME456制剂。
[制造例4]
将编码序列编号3的氨基酸序列的DNA(具体地说，由序列编号4的碱基序列构成)转染到中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中，用上述常规方法的纯化法从该转化细胞的培养液中获得纯化的血栓调节蛋白(以下有时简称为TME456M)，利用与上述相同的方法获得TME456M制剂。
[制造例5]
将编码序列编号5的氨基酸序列的DNA(具体地说，由序列编号6的碱基序列构成)转染到中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中，用上述常规方法的纯化法从该转化细胞的培养液中获得纯化的血栓调节蛋白(本说明书中有时简称为TMD12)，利用与上述相同的方法获得TMD12制剂。
[制造例6]
将编码序列编号7的氨基酸序列的DNA(具体地说，由序列编号8的碱基序列构成)转染到中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中，用上述常规方法的纯化法从该转化细胞的培养液中获得纯化的血栓调节蛋白(以下有时简称为TMD12M)，利用与上述相同的方法获得TMD12M制剂。
[制造例7]安慰剂制剂的制备
<聚山梨醇酯溶液制备>
在玻璃烧杯中量取0.4g的聚山梨醇酯80，加入注射用水30mL进行溶解。
<药液制备·填充>
在5L的不锈钢制容器中加入注射用水2000mL。并且加入上述得到的聚山梨醇酯溶液。进一步加入注射用水，使总量为4000g，均匀地混合搅拌。将该药液利用孔径为0.22μm的过滤器(Millipore制MCGL10S)进行过滤灭菌。将滤液分别以1.1g填充到安瓿中，得到安慰剂制剂。
[实施例1]
<试验方法>
将根据制造例1制造的TMD-123用作血栓调节蛋白，以伴有凝血障碍的重症败血症患者为对象进行随机双盲安慰剂(Placebo)对象的试验。对象患者数的总数为816例，其中402例被分配为TMD-123给药组，414例被分配为安慰剂给药组。其中使给予了试验药物的患者为800例(TMD-123给药组395例、安慰剂给药组405例)来实施试验。TMD-123以0.06mg/kg的用量进行1天1次、最多6天的连续静脉推注。作为安慰剂使用依据制造例7制造的制剂。需要说明的是，对于体重大于100kg的患者，为了抑制因过量给药所致的副作用的出现，一律以6mg的固定用量进行1天1次连续6天的静脉推注。
本试验中，伴有凝血障碍表示：1)INR>1.4，并且表示2)血小板数大于3万/mm3小于15万/mm3、或者24小时以内大于30％的血小板数减少。
试验药物给药前的患者的血浆中INR值通过上述式1中记载的方法进行测定。患者的血小板数通过本身惯用的方法进行测定。
本试验中，设对象患者为具有败血症相关的器官功能障碍a和/或器官功能障碍b的患者。
1)器官功能障碍a为了维持平均动脉压65mmHg以上而需要充分的输液负荷和升压剂这两者的心血管系统功能障碍
2)器官功能障碍b具有人工呼吸的迫切必要性，PaO2/FiO2比小于250(其中，在肺为感染部位的情况下，小于200)的呼吸功能障碍
上述心血管系统功能障碍有时被称为循环器官障碍。另外，上述呼吸功能障碍有时被称为呼吸器官障碍。
本试验中，对于在24小时以内确认到满足上述的凝血障碍基准和上述的器官功能障碍基准的总数816例的病例，在12小时以内进行随机化，从随机化时刻起原则上在4小时以内实施初次给药。在该初次给药时对即将给药前的时刻(Baseline)的血小板数和血浆中INR值等进行再测定(图1)。
需要说明的是，上述的“在24小时以内确认到满足上述的凝血障碍基准和上述的器官功能障碍基准”是指从初次满足INR值、血小板数以及器官功能障碍中的任一基准起到确认到全部满足余下的基准的时刻为止为24小时以内。另外，上述的“在12小时以内进行随机化”是指，从确认到满足上述的凝血障碍基准和上述的器官功能障碍基准的时刻起到获得患者的知情同意(Informed Consent：IC)、临床试验协调中心(Clinical CoordinatingCenter：CCC)处的参加试验的患者的合格性确认、试验登录、以及随机化结束的时刻为止为12小时以内(图1)。
确认从给药开始起第28天的转换期，作为主要有效性评价项目，计算出各患者组的死亡率(Mortality)。另外，以差值(Difference)的方式计算出TMD-123与安慰剂间的死亡率差。
此外，作为主要安全性评价项目，对严重不良事件(Serious Adverse Events；SAE)、严重出血事件(Serious Major Bleeding Event；MBE)和抗药物抗体(Anti-Drug-Antibody；ADA)进行观察。
<试验结果>
将上述800例作为全分析集(Full analysis set；FAS)，对于全分析集的有效性和基于各种观点的该部分数据集的有效性进行分析(表1)。
[表1-1]
Figure BDA0003028388500000411
[表1-2]
Figure BDA0003028388500000421
[表1-3]
Figure BDA0003028388500000422
上述表中，“BL INR>1.4”是指全分析集中的由即将给药前(Baseline)的时刻的INR大于1.4的患者形成的数据集。
上述表中，“BL INR≦1.4”是指全分析集中的由即将给药前(Baseline)的时刻的INR为1.4以下的患者形成的数据集。
上述表中，“BL INR>1.4且PLT>30,000(mm3)”是指全分析集中的由即将给药前(Baseline)的时刻的INR大于1.4且即将给药前(Baseline)的时刻的血小板数大于30,000(mm3)的患者形成的数据集。
上述表中，“BL INR≦1.4和/或PLT≦30,000(mm3)”是指全分析集中的由即将给药前(Baseline)的时刻的INR为1.4以下和/或即将给药前(Baseline)的时刻的血小板数为30,000(mm3)以下的患者形成的数据集。
上述表中，“TAT≧10(ng/mL)”是指全分析集中的由凝血酶-抗凝血酶复合物(thrombin-antithrombin complex：TAT)为10ng/mL以上的患者形成的数据集。
另外，上述表中的“TAT”当然是指即将给药前(Baseline)的时刻的凝血酶-抗凝血酶复合物(thrombin-antithrombin complex：TAT)的测定值。
上述表中，“BL F1+2≧250(pmol/L)”是指全分析集中的由即将给药前(Baseline)的凝血酶原片段1+2(PROTHROMBIN FRAGMENT 1+2：F1+2)为250pmol/L以上的患者形成的数据集。
上述表中，“BL F1+2>229(pmol/L)”是指全分析集中的由即将给药前(Baseline)的凝血酶原片段1+2(PROTHROMBIN FRAGMENT 1+2：F1+2)大于229pmol/L的患者形成的数据集。
“BL AT III<70％”是指全分析集中的由即将给药前(Baseline)的抗凝血酶III(antithrombin III：AT III)小于70％的患者形成的数据集。
上述表中，“BL MP>10(nm)”是指全分析集中的由即将给药前(Baseline)的微粒(microparticle)大于10nm的患者形成的数据集。
上述表中，“BL蛋白C≦40％”是指全分析集中的由即将给药前(Baseline)的时刻的蛋白C为40％以下的患者形成的数据集。
上述表中，“BL蛋白C>40％”是指全分析集中的由即将给药前(Baseline)的时刻的蛋白C大于40％的患者形成的数据集。
上述表中，“BL APACHE II评分≧25”是指全分析集中的由即将给药前(Baseline)的时刻的APACHE II评分为25以上的患者形成的数据集。
上述表中，“BL APACHE II评分<25”是指全分析集中的由即将给药前(Baseline)的时刻的APACHE II评分小于25的患者形成的数据集。
上述表中，“BL APACHE II评分≧35”是指全分析集中的由即将给药前(Baseline)的时刻的APACHE II评分为35以上的患者形成的数据集。
上述表中，“BL APACHE II评分<35”是指全分析集中的由即将给药前(Baseline)的时刻的APACHE II评分小于35的患者形成的数据集。
上述表中，“BL器官功能障碍的数目”是指全分析集的患者中的在即将给药前(Baseline)时刻所具有的器官功能障碍的数目。
上述表中，“1≦BL器官功能障碍的数目≦3”是指全分析集中的由即将给药前(Baseline)时刻所具有的器官功能障碍的数目为1～3的患者形成的数据集。
上述表中，“BL INR>1.4且PLT>30,000(mm3)且1≦BL器官功能障碍的数目≦3”是指全分析集中的由即将给药前(Baseline)的时刻的INR大于1.4、且即将给药前(Baseline)的时刻的血小板数大于30,000(mm3)、且即将给药前(Baseline)时刻所具有的器官功能障碍的数目为1～3的患者形成的数据集。
上述表中，“BL动脉血乳酸≦6(mmol/L)”是指全分析集中的由即将给药前(Baseline)的动脉血乳酸为6mmol/L以下的患者形成的数据集。
上述表中，“BL动脉血乳酸>6(mmol/L)”是指全分析集中的由即将给药前(Baseline)的动脉血乳酸大于6mmol/L的患者形成的数据集。
上述表中，“BL血清肌酸酐<2(mg/dL)”是指全分析集中的由即将给药前(Baseline)的血清肌酸酐小于2mg/dL的患者形成的数据集。
上述表中，“BL血清肌酸酐≧2(mg/dL)”是指全分析集中的由即将给药前(Baseline)的血清肌酸酐为2mg/dL以上的患者形成的数据集。
上述表中，“糖尿病罹患者”是指全分析集中的由即将给药前(Baseline)的并发有糖尿病的患者形成的数据集。
上述表中，“糖尿病非罹患者”是指全分析集中的由即将给药前(Baseline)的未并发糖尿病的患者形成的数据集。
上述表中，“肝素使用者”是指全分析集中的由即将给药前(Baseline)的使用了低剂量肝素的患者形成的数据集。
上述表中，“肝素非使用者”是指全分析集中的由即将给药前(Baseline)的未使用低剂量肝素的患者形成的数据集。
上述表中，“4次以上的给药”是指全分析集中的由进行了4次或其以上(即4～6次)的试验药物(TMD-123或安慰剂)的给药的患者形成的数据集。
需要说明的是，上述表中的“4次以上的给药”当然是指“至少连续4天的给药”。
上述表中，“BL INR>1.4且4次以上的给药”是指全分析集中的由即将给药前(Baseline)的时刻的INR大于1.4的患者且进行了4次或其以上(即4～6次)试验药物(TMD-123或安慰剂)的给药的患者形成的数据集。
上述表中，“BL INR>1.4、4次以上的给药且PLT>30,000(mm3)”是指全分析集中的由即将给药前(Baseline)的时刻的INR大于1.4、进行了4次或其以上(即4～6次)试验药物(TMD-123或安慰剂)的给药、且即将给药前(Baseline)的时刻的血小板数大于30,000(mm3)的患者形成的数据集。
上述表中，“BL D-二聚体≧3,500(ng/mL)”是指全分析集中的由即将给药前(Baseline)的D-二聚体为3,500ng/mL以上的患者形成的数据集。
上述的“BL INR>1.4且PLT>30,000(mm3)”(634病例)中，将从即将给药前(Baseline)的时刻起到初次给药时为止的经过时间(表2的最左栏)、在该经过时间内给予了试验药物的患者组所表现出的有效性(表2的最右栏)等汇总于表中(表2)。
[表2]
Figure BDA0003028388500000451
在全分析集(800例)中，将从确认到满足24小时以内的凝血障碍基准和上述的器官功能障碍基准的时刻(初次测定时)起到即将给药前(Baseline)时刻(再测定时刻)为止的经历对患者的血浆中INR值带来的影响汇总于下述表中(表3)。
[表3]
Figure BDA0003028388500000461
在全分析集(800例)中，将从确认到满足24小时以内的凝血障碍基准和上述的器官功能障碍基准的时刻(初次测定时)起到即将给药前(Baseline)时刻(再测定时刻)为止的经历对患者的血小板数带来的影响汇总于下述表中(表4)。
[表4]
Figure BDA0003028388500000462
关于血小板数，从该测定时起的24小时以内，从凝血障碍性的方面来看未观察到显著变动。另外可知，对于表现出INR>1.4的患者，从该测定起24小时以内，其70％以上维持INR>1.4(凝血障碍的维持)。
如上所述，在确认到患者的血小板数和血浆中INR值的测定值满足上述条件(INR>1.4且血小板数>30,000(mm3))后最迟24小时以内开始给药可获得高的有效性，因而认为是优选的，作为其理由之一，上述两个表格揭示出，在24小时以内大致维持了凝血障碍性。
另外，在给予了试验药物的全部患者800例和上述的“BL INR>1.4且PLT>30,000(mm3)”(634病例)中，严重的重大出血事件的出现率没有明显差异，并且，与安慰剂组之间也没观察到明显差异。
需要说明的是，本发明中规定的Sofa评分并非为通常的Sofa评分的计算方法，其是通过除了格拉斯哥昏迷评分法(Glasgow Coma Scale)的评价以外的5个器官(呼吸器官、循环器官、肝脏、肾脏、凝血)的评价而计算出的分数，分数的范围为0～20。另外，呼吸器官和循环器官的Sofa评分使用按照下述基准进行评价的暂定值。
呼吸器官：在P/F比缺测的患者中，设存在人工呼吸管理的情况为3分、不存在的情况为0分。
循环器官：设满足临床试验中设定的循环器官的选择基准的患者<1>为3分，设给予了“多巴酚丁胺(Dobutamine)”或“未被指定为>5ug/kg/min的多巴胺(Dopamine)”的患者<2>为2分。设不符合<1>和<2>、但合格性确认时的平均血压小于70mmHg的患者<3>为1分，设<1>至<3>均不符合的患者为0分。
需要说明的是，本发明中规定的APACHE(急性生理与慢性健康评估)II评分是用于评价进入集中治疗室的患者中的病态的重症度的评分系统，是对于12种生理学指标、年龄和并发的慢性疾病进行评价并以所赋予的分数的总和的形式求出的。分数越高，判定为重症度越高，分数的范围为0～71。
工业实用性
本发明的含有血栓调节蛋白的药物作为能够有效地治疗和/或改善伴有凝血障碍的败血症的药物是有用的。
序列表
<110> 旭化成制药株式会社
<120> 用于治疗和/或改善伴有凝血障碍的败血症的药物
<130> 181522WO01
<150> US 62/748,706
<151> 2018-10-22
<150> US 62/771,628
<151> 2018-11-27
<150> US 62/813,352
<151> 2019-03-04
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1 　　　 5　　　　　　　 　 10　　　　　　　　 15
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50 　　　　 　　　　55 　　　　　　　　 60
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Glu Gly Tyr Ile Leu Asp Asp Gly Phe Ile Cys Thr Asp Ile Asp Glu
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cagctaatgt gcaccgcgcc gcccggagcg gtccaggggc actgggccag ggaggcgccg 720
ggcgcttggg actgcagcgt ggagaacggc ggctgcgagc acgcgtgcaa tgcgatccct 780
ggggctcccc gctgccagtg cccagccggc gccgccctgc aggcagacgg gcgctcctgc 840
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gtcaacacac agggtggctt cgagtgccac tgctacccta actacgacct ggtggacggc 1080
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His Asp Cys Phe Ala Leu Tyr Pro Gly Pro Ala Thr Phe Leu Asn Ala
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145 150 155 160
Lys Ala Asp Gly Phe Leu Cys Glu Phe His Phe Pro Ala Thr Cys Arg
165 170 175
Pro Leu Ala Val Glu Pro Gly Ala Ala Ala Ala Ala Val Ser Ile Thr
180 185 190
Tyr Gly Thr Pro Phe Ala Ala Arg Gly Ala Asp Phe Gln Ala Leu Pro
195 200 205
Val Gly Ser Ser Ala Ala Val Ala Pro Leu Gly Leu Gln Leu Met Cys
210 215 220
Thr Ala Pro Pro Gly Ala Val Gln Gly His Trp Ala Arg Glu Ala Pro
225 230 235 240
Gly Ala Trp Asp Cys Ser Val Glu Asn Gly Gly Cys Glu His Ala Cys
245 250 255
Asn Ala Ile Pro Gly Ala Pro Arg Cys Gln Cys Pro Ala Gly Ala Ala
260 265 270
Leu Gln Ala Asp Gly Arg Ser Cys Thr Ala Ser Ala Thr Gln Ser Cys
275 280 285
Asn Asp Leu Cys Glu His Phe Cys Val Pro Asn Pro Asp Gln Pro Gly
290 295 300
Ser Tyr Ser Cys Met Cys Glu Thr Gly Tyr Arg Leu Ala Ala Asp Gln
305 310 315 320
His Arg Cys Glu Asp Val Asp Asp Cys Ile Leu Glu Pro Ser Pro Cys
325 330 335
Pro Gln Arg Cys Val Asn Thr Gln Gly Gly Phe Glu Cys His Cys Tyr
340 345 350
Pro Asn Tyr Asp Leu Val Asp Gly Glu Cys Val Glu Pro Val Asp Pro
355 360 365
Cys Phe Arg Ala Asn Cys Glu Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn Gln Thr
370 375 380
Ser Tyr Leu Cys Val Cys Ala Glu Gly Phe Ala Pro Ile Pro His Glu
385 390 395 400
Pro His Arg Cys Gln Met Phe Cys Asn Gln Thr Ala Cys Pro Ala Asp
405 410 415
Cys Asp Pro Asn Thr Gln Ala Ser Cys Glu Cys Pro Glu Gly Tyr Ile
420 425 430
Leu Asp Asp Gly Phe Ile Cys Thr Asp Ile Asp Glu Cys Glu Asn Gly
435 440 445
Gly Phe Cys Ser Gly Val Cys His Asn Leu Pro Gly Thr Phe Glu Cys
450 455 460
Ile Cys Gly Pro Asp Ser Ala Leu Ala Arg His Ile Gly Thr Asp Cys
465 470 475 480
Asp Ser Gly Lys Val Asp Gly Gly Asp Ser Gly Ser Gly Glu Pro Pro
485 490 495
Pro Ser Pro Thr Pro Gly Ser Thr Leu Thr Pro Pro Ala Val Gly Leu
500 505 510
Val His Ser Gly
515
<210> 12
<211> 1548
<212> DNA
<213> 人
<400> 12
atgcttgggg tcctggtcct tggcgcgctg gccctggccg gcctggggtt ccccgcaccc 60
gcagagccgc agccgggtgg cagccagtgc gtcgagcacg actgcttcgc gctctacccg 120
ggccccgcga ccttcctcaa tgccagtcag atctgcgacg gactgcgggg ccacctaatg 180
acagtgcgct cctcggtggc tgccgatgtc atttccttgc tactgaacgg cgacggcggc 240
gttggccgcc ggcgcctctg gatcggcctg cagctgccac ccggctgcgg cgaccccaag 300
cgcctcgggc ccctgcgcgg cttccagtgg gttacgggag acaacaacac cagctatagc 360
aggtgggcac ggctcgacct caatggggct cccctctgcg gcccgttgtg cgtcgctgtc 420
tccgctgctg aggccactgt gcccagcgag ccgatctggg aggagcagca gtgcgaagtg 480
aaggccgatg gcttcctctg cgagttccac ttcccagcca cctgcaggcc actggctgtg 540
gagcccggcg ccgcggctgc cgccgtctcg atcacctacg gcaccccgtt cgcggcccgc 600
ggagcggact tccaggcgct gccggtgggc agctccgccg cggtggctcc cctcggctta 660
cagctaatgt gcaccgcgcc gcccggagcg gtccaggggc actgggccag ggaggcgccg 720
ggcgcttggg actgcagcgt ggagaacggc ggctgcgagc acgcgtgcaa tgcgatccct 780
ggggctcccc gctgccagtg cccagccggc gccgccctgc aggcagacgg gcgctcctgc 840
accgcatccg cgacgcagtc ctgcaacgac ctctgcgagc acttctgcgt tcccaacccc 900
gaccagccgg gctcctactc gtgcatgtgc gagaccggct accggctggc ggccgaccaa 960
caccggtgcg aggacgtgga tgactgcata ctggagccca gtccgtgtcc gcagcgctgt 1020
gtcaacacac agggtggctt cgagtgccac tgctacccta actacgacct ggtggacggc 1080
gagtgtgtgg agcccgtgga cccgtgcttc agagccaact gcgagtacca gtgccagccc 1140
ctgaaccaaa ctagctacct ctgcgtctgc gccgagggct tcgcgcccat tccccacgag 1200
ccgcacaggt gccagatgtt ttgcaaccag actgcctgtc cagccgactg cgaccccaac 1260
acccaggcta gctgtgagtg ccctgaaggc tacatcctgg acgacggttt catctgcacg 1320
gacatcgacg agtgcgaaaa cggcggcttc tgctccgggg tgtgccacaa cctccccggt 1380
accttcgagt gcatctgcgg gcccgactcg gcccttgccc gccacattgg caccgactgt 1440
gactccggca aggtggacgg tggcgacagc ggctctggcg agcccccgcc cagcccgacg 1500
cccggctcca ccttgactcc tccggccgtg gggctcgtgc attcgggc 1548
<210> 13
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成DNA
<400> 13
aatgtggcgg gcaagggccg a 21

Claims (21)

1.一种用于败血症患者的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其特征在于，该药物用于对即将给药前的国际标准化比值即INR的值大于1.4的该患者进行给药。
2.如权利要求1所述的药物，其中，该药物用于对即将给药前的血小板数大于30,000/mm3的该患者进行给药。
3.如权利要求1或2所述的药物，其中，该药物用于对即将给药前的凝血酶-抗凝血酶复合物即TAT的值为10ng/mL以上的该患者进行给药。
4.如权利要求1～3中任一项所述的药物，其中，该药物用于对即将给药前的血小板数大于30,000/mm3、且Sofa评分为11以下的该患者进行给药。
5.一种用于败血症患者的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其特征在于，该药物用于对即将给药前的凝血酶-抗凝血酶复合物即TAT的值为10ng/mL以上的该患者进行给药。
6.一种用于败血症患者的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其特征在于，该药物用于对即将给药前的凝血酶原片段1+2即F1+2的值大于229pmol/L的该患者进行给药。
7.一种用于败血症患者的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其特征在于，该药物用于对即将给药前的蛋白C活性值为40％以下的该患者进行给药。
8.一种用于败血症患者的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其特征在于，该药物用于对即将给药前的抗凝血酶III即AT III活性值小于70％的该患者进行给药。
9.一种用于败血症患者的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其特征在于，该药物用于对即将给药前的微粒即MP的值大于10nm的该患者进行给药。
10.一种用于败血症患者的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其特征在于，该药物用于对即将给药前的APACHE II评分小于35的该患者进行给药。
11.一种用于败血症患者的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其特征在于，该药物用于对即将给药前具有1个以上3个以下的器官功能障碍的该患者进行给药。
12.如权利要求1或2所述的药物，其中，该药物用于对即将给药前具有1个以上3个以下的器官功能障碍的该患者进行给药。
13.一种用于败血症患者的治疗和/或改善的药物，其包含血栓调节蛋白作为有效成分，其特征在于，该药物用于对即将给药前的D-二聚体的值为3,500ng/mL以上的该患者进行给药。
14.如权利要求1或2所述的药物，其中，该药物用于对即将给药前的D-二聚体的值为3,500ng/mL以上的该患者进行给药。
15.如权利要求1或2所述的药物，其中，该药物用于对即将给药前的凝血酶原片段1+2即F1+2的值大于229pmol/L的该患者进行给药。
16.如权利要求1或2所述的药物，其中，该药物用于对即将给药前的蛋白C活性值为40％以下的该患者进行给药。
17.如权利要求1或2所述的药物，其中，该药物用于对即将给药前的抗凝血酶III即ATIII活性值小于70％的该患者进行给药。
18.如权利要求1或2所述的药物，其中，该药物用于对即将给药前的微粒即MP的值大于10nm的该患者进行给药。
19.如权利要求1或2所述的药物，其中，该药物用于对即将给药前的APACHE II评分小于35的该患者进行给药。
20.如权利要求1或2所述的药物，其中，该药物用于将0.005mg/kg～1mg/kg的该血栓调节蛋白以1天1次的频率至少连续4天对伴有凝血障碍的败血症患者的静脉内进行给药。
21.如权利要求1～20中任一项所述的药物，其中，即将给药前为从血栓调节蛋白的开始给药时起追溯24小时以内。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050148029A1 (en) * 2003-09-29 2005-07-07 Biosite, Inc. Methods and compositions for determining treatment regimens in systemic inflammatory response syndromes
CN101522206A (zh) * 2006-10-06 2009-09-02 旭化成制药株式会社 弥散性血管内凝血综合征的治疗剂和/或改善剂
CN103974710A (zh) * 2011-11-15 2014-08-06 旭化成制药株式会社 用于败血症的治疗和/或改善的药物
CN104285148A (zh) * 2012-05-07 2015-01-14 美迪恩斯生命科技株式会社 检测弥散性血管内凝血或感染性弥散性血管内凝血的方法
CN105008397A (zh) * 2013-03-15 2015-10-28 拜尔健康护理有限责任公司 作为治疗试剂的Gla结构域

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2738428B2 (ja) 1987-01-08 1998-04-08 旭化成工業株式会社 トロンビンによるプロテインｃの活性化を促進する作用を有するペプチド
DE3876124T2 (de) 1987-04-01 1993-05-06 Mitsubishi Gas Chemical Co Immunoassay fuer thrombomodulin.
DK299087D0 (da) 1987-06-12 1987-06-12 Novo Industri As Proteins and derivatives thereof
JPS6445398A (en) 1987-08-13 1989-02-17 Kowa Co Antithrombin-binding substance monoclonal antibody, hybridoma producing said antibody and method for purifying and measuring thrombin-binding substance utilizing said monoclonal antibody
JPH0720997B2 (ja) 1988-08-29 1995-03-08 興和株式会社 新規なトロンビン結合性物質及びその製法
JPH0798840B2 (ja) 1988-12-27 1995-10-25 持田製薬株式会社 尿由来の抗血液疑固物質、その製法およびそれを含有する医薬組成物
JPH02255699A (ja) 1989-03-28 1990-10-16 Asahi Chem Ind Co Ltd 新規血液抗凝固物質及びその製法
CA2022713A1 (en) 1989-08-11 1991-02-12 Nils U. Bang Human thrombomodulin derivatives
JPH03259084A (ja) 1990-03-06 1991-11-19 Kowa Co トロンビン結合性物質の製造法
AU643306B2 (en) 1990-06-27 1993-11-11 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Anticoagulant polypeptides
JPH05213998A (ja) 1990-08-03 1993-08-24 Asahi Chem Ind Co Ltd 新規なポリペプチド及びこれを有効成分とする 医薬組成物
ES2170747T3 (es) 1990-08-15 2002-08-16 Paion Gmbh Analogos superiores de trombomodulina para uso farmaceutico.
JP3220174B2 (ja) 1990-12-12 2001-10-22 第一製薬株式会社 組換ヒトトロンボモジュリン誘導体
AU675422B2 (en) 1992-02-05 1997-02-06 David Richard Light Protease-resistant thrombomodulin analogs
JPH05310787A (ja) 1992-05-01 1993-11-22 Asahi Chem Ind Co Ltd 新規なポリペプチド
JPH06205692A (ja) 1993-01-08 1994-07-26 Asahi Chem Ind Co Ltd 新規な抗ヒトトロンボモジュリンモノクロ−ナル抗体およびその抗体を用いたヒトトロンボモジュリンの高感度測定方法
JP3007785B2 (ja) 1993-03-16 2000-02-07 旭化成工業株式会社 トロンボモジュリン組成物およびその変性防止方法
JP2824392B2 (ja) 1994-05-31 1998-11-11 旭化成工業株式会社 トロンビンによるプロテインｃの活性化を促進する作用を有するペプチドを含有する培養上澄液
JP3745805B2 (ja) 1995-10-24 2006-02-15 日本ケミカルリサーチ株式会社 トロンボモジュリンの精製方法
JP4157644B2 (ja) 1998-03-30 2008-10-01 旭化成ファーマ株式会社 高純度可溶性トロンボモジュリンの製造方法
EP1475098B1 (en) 2002-01-18 2015-08-05 Asahi Kasei Pharma Corporation High-concentration preparation of soluble thrombomodulin
AU2006333077A1 (en) * 2005-12-15 2007-07-12 Becton, Dickinson And Company Diagnosis of sepsis
JP2013520475A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 アゲンニックス・アーゲー 重症敗血症の治療における経口ラクトフェリン

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050148029A1 (en) * 2003-09-29 2005-07-07 Biosite, Inc. Methods and compositions for determining treatment regimens in systemic inflammatory response syndromes
CN101522206A (zh) * 2006-10-06 2009-09-02 旭化成制药株式会社 弥散性血管内凝血综合征的治疗剂和/或改善剂
CN103974710A (zh) * 2011-11-15 2014-08-06 旭化成制药株式会社 用于败血症的治疗和/或改善的药物
CN104285148A (zh) * 2012-05-07 2015-01-14 美迪恩斯生命科技株式会社 检测弥散性血管内凝血或感染性弥散性血管内凝血的方法
CN105008397A (zh) * 2013-03-15 2015-10-28 拜尔健康护理有限责任公司 作为治疗试剂的Gla结构域

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ASAHI KASEI PHARMA AMERICA: "Asahi Kasei Pharma America Initiates Phase 3 Clinical Trial for ART-123 in Severe Sepsis Patients with Coagulopathy", pages 1 - 2, Retrieved from the Internet <URL:https://www.cnbc.com/2012/10/31/asahi-kasei-pharma-america-initiates-phase-3-clinical-trial-for-art123-in-severe-sepsis-patients-with-coagulopathy.html> *

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