JP7237085B2 - 凝固異常を伴う敗血症の治療及び/又は改善のための医薬 - Google Patents
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Description
〔1〕トロンボモジュリンを有効成分として含む敗血症患者の治療及び/又は改善のための医薬であって、投与直前における国際標準比(INR)の値が1.4より大きい該患者に投与されるための医薬。
〔3〕投与直前におけるトロンビン-アンチトロンビン複合体(thrombin-antithrombin complex:TAT)の値が10ng/mL又はそれ以上である該患者に投与されるための、前記[1]または[2]に記載の医薬。
〔4〕投与直前における血小板数が30,000/mm3を超過し、かつ、Sofaスコアが11以下である患者に投与されるための、前記〔1〕~〔3〕のいずれかに記載の医薬
〔6〕トロンボモジュリンを有効成分として含む敗血症患者の治療及び/又は改善のための医薬であって、投与直前におけるプロトロンビンフラグメント1+2(PROTHROMBIN FRAGMENT 1+2:F1+2)の値が229pmol/Lより大きい該患者に投与されるための医薬。
〔7〕トロンボモジュリンを有効成分として含む敗血症患者の治療及び/又は改善のための医薬であって、投与直前におけるプロトロンビンフラグメント1+2(PROTHROMBIN FRAGMENT 1+2:F1+2)の値が250pmol/L以上である該患者に投与されるための医薬。
〔9〕トロンボモジュリンを有効成分として含む敗血症患者の治療及び/又は改善のための医薬であって、投与直前におけるアンチトロンビンIII(antithrombin III:AT III)活性値が70%より小さい該患者に投与されるための医薬。
〔10〕トロンボモジュリンを有効成分として含む敗血症患者の治療及び/又は改善のための医薬であって、投与直前におけるマイクロパーティクル(microparticle:MP)の値が10nmより大きい該患者に投与されるための医薬。
〔11〕トロンボモジュリンを有効成分として含む敗血症患者の治療及び/又は改善のための医薬であって、投与直前におけるAPACHE IIスコアが35より小さい該患者に投与されるための医薬。
〔13〕肝臓又は腎臓のいずれかのみに臓器障害を有する敗血症患者を除く該患者に投与される、〔12〕に記載の医薬。
〔14〕投与直前において1つ以上3つ以下の臓器障害を有する該患者に投与されるための、〔1〕または〔2〕に記載の医薬。
〔15〕肝臓又は腎臓のいずれかのみに臓器障害を有する敗血症患者を除く該患者に投与される、〔14〕に記載の医薬。
〔16〕トロンボモジュリンを有効成分として含む敗血症患者の治療及び/又は改善のための医薬であって、投与直前におけるD-ダイマーの値が3,500ng/mL以上である該患者に投与されるための医薬。
〔17〕投与直前におけるD-ダイマーの値が3,500ng/mL以上である該患者に投与されるための、〔1〕または〔2〕に記載の医薬。
〔19〕投与直前におけるプロトロンビンフラグメント1+2(PROTHROMBIN FRAGMENT 1+2:F1+2)の値が250pmol/L以上である該患者に投与されるための、〔1〕または〔2〕に記載の医薬。
〔20〕投与直前におけるプロテインC活性値が40%以下である該患者に投与されるための、〔1〕または〔2〕に記載の医薬。
〔21〕投与直前におけるアンチトロンビンIII(antithrombin III:AT III)活性値が70%より小さい該患者に投与されるための、〔1〕または〔2〕に記載の医薬。
〔22〕投与直前におけるマイクロパーティクル(microparticle:MP)の値が10nmより大きい該患者に投与されるための、〔1〕または〔2〕に記載の医薬。
〔23〕投与直前におけるAPACHE IIスコアが35より小さい該患者に投与されるための、〔1〕または〔2〕に記載の医薬。
〔24〕心血管系機能障害及び/又は呼吸機能障害を有する重症敗血症患者に投与されるための、前記〔1〕~〔23〕のいずれかに記載の医薬。
〔26〕該トロンボモジュリンが、下記の(1)~(4)の性質を有するトロンボモジュリンである、前記〔1〕~〔25〕のいずれかに記載の医薬;
(1)トロンビンと選択的に結合する作用、
(2)トロンビンによるプロテインCの活性化を促進する作用、
(3)トロンビンによる凝固時間を延長する作用、及び
(4)トロンビンによる血小板凝集を抑制する作用。
(1)トロンビンと選択的に結合する作用、
(2)トロンビンによるプロテインCの活性化を促進する作用、
(3)トロンビンによる凝固時間を延長する作用、
(4)トロンビンによる血小板凝集を抑制する作用、及び
(5)抗炎症作用。
〔28〕該トロンボモジュリンが、配列番号9または配列番号11に記載のアミノ酸配列をコードするDNAを宿主細胞にトランスフェクトして調製された形質転換細胞より取得されるペプチドである、前記〔1〕~〔27〕のいずれかに記載の医薬。
〔29〕該トロンボモジュリンが、下記(i-1)又は(i-2)のいずれかのアミノ酸配列を含むペプチドであって、該ペプチドがトロンボモジュリン活性を有するペプチドである、前記〔1〕~〔28〕のいずれかに記載の医薬;
(i-1)配列番号9又は配列番号11のいずれかに記載のアミノ酸配列における第19~516位のアミノ酸配列、又は
(i-2)上記(i-1)のアミノ酸配列の1つ又は複数のアミノ酸が置換、欠失、又は付加されたアミノ酸配列。
(i)配列番号9又は配列番号11のいずれかに記載のアミノ酸配列における第367~480位のアミノ酸配列を含み、かつ下記(ii-1)又は(ii-2)のいずれかのアミノ酸配列を含むペプチドであって、該ペプチドがトロンボモジュリン活性を有するペプチドである、前記〔1〕~〔29〕のいずれかに記載の医薬;
(ii-1)配列番号9又は配列番号11のいずれかに記載のアミノ酸配列における第19~244位のアミノ酸配列、又は
(ii-2)上記(ii-1)のアミノ酸配列の1つ又は複数のアミノ酸が置換、欠失、又は付加されたアミノ酸配列。
[31]0.005~1mg/kgの該トロンボモジュリンを、1日1回の頻度で、少なくとも連続する4日間にわたって、凝固異常を伴う敗血症患者の静脈内に投与するための、前記[1]または[2]に記載の医薬。
〔32〕投与直前がトロンボモジュリンの投与開始時から遡って24時間以内である、前記[1]~〔31〕のいずれかに記載の医薬。
[33]トロンボモジュリンを有効成分として含む敗血症の治療及び/又は改善のための医薬であって、0.005~1mg/kgのトロンボモジュリンを、1日1回の頻度で、少なくとも連続する4日間にわたって、凝固異常を伴う敗血症患者の静脈内に投与するための医薬。
〔34〕敗血症を治療及び/又は改善する方法であって、投与直前における国際標準比(INR)の値が1.4より大きい該患者にトロンボモジュリンを投与する工程を含む方法。
〔36〕投与直前におけるトロンビン-アンチトロンビン複合体(thrombin-antithrombin complex:TAT)の値が10ng/mL又はそれ以上である該患者にトロンボモジュリンを投与する工程を含む、前記〔34〕又は〔35〕に記載の方法。
〔37〕投与直前における血小板数が30,000/mm3を超過し、かつ、Sofaスコアが11以下である該患者にトロンボモジュリンを投与する工程を含む、前記〔34〕~〔36〕のいずれかに記載の方法。
〔39〕敗血症を治療及び/又は改善する方法であって、投与直前におけるプロトロンビンフラグメント1+2(PROTHROMBIN FRAGMENT 1+2:F1+2)の値が229pmol/Lより大きい該患者にトロンボモジュリンを投与する工程を含む方法。
〔40〕敗血症を治療及び/又は改善する方法であって、投与直前におけるプロトロンビンフラグメント1+2(PROTHROMBIN FRAGMENT 1+2:F1+2)の値が250pmol/L以上である該患者にトロンボモジュリンを投与する工程を含む方法。
〔41〕敗血症を治療及び/又は改善する方法であって、投与直前におけるプロテインC活性値が40%以下である該患者にトロンボモジュリンを投与する工程を含む方法。
〔42〕敗血症を治療及び/又は改善する方法であって、投与直前におけるアンチトロンビンIII(antithrombin III:AT III)活性値が70%より小さい該患者にトロンボモジュリンを投与する工程を含む方法。
〔44〕敗血症を治療及び/又は改善する方法であって、投与直前におけるAPACHE IIスコアが35より小さい該患者にトロンボモジュリンを投与する工程を含む方法。
〔45〕敗血症を治療及び/又は改善する方法であって、投与直前において1つ以上3つ以下の臓器障害を有する該患者にトロンボモジュリンを投与する工程を含む方法。
〔46〕肝臓又は腎臓のいずれかのみに臓器障害を有する敗血症患者を除く該患者に投与する工程を含む、〔45〕に記載の方法。
〔47〕投与直前において1つ以上3つ以下の臓器障害を有する該患者にトロンボモジュリンを投与する工程を含む、〔34〕または〔35〕に記載の方法。
〔48〕肝臓又は腎臓のいずれかのみに臓器障害を有する敗血症患者を除く該患者に投与する工程を含む、〔47〕に記載の方法。
〔50〕投与直前におけるD-ダイマーの値が3,500ng/mL以上である該患者にトロンボモジュリンを投与する工程を含む、〔34〕または〔35〕に記載の方法。
〔51〕投与直前におけるプロトロンビンフラグメント1+2(PROTHROMBIN FRAGMENT 1+2:F1+2)の値が229pmol/Lより大きい該患者にトロンボモジュリンを投与する工程を含む、〔34〕または〔35〕に記載の方法。
〔52〕投与直前におけるプロトロンビンフラグメント1+2(PROTHROMBIN FRAGMENT 1+2:F1+2)の値が250pmol/L以上である該患者にトロンボモジュリンを投与する工程を含む、〔34〕または〔35〕に記載の方法。
〔53〕投与直前におけるプロテインC活性値が40%以下である該患者にトロンボモジュリンを投与する工程を含む、〔34〕または〔35〕に記載の方法。
〔55〕投与直前におけるマイクロパーティクル(microparticle:MP)の値が10nmより大きい該患者にトロンボモジュリンを投与する工程を含む、〔34〕または〔35〕に記載の方法。
〔56〕投与直前におけるAPACHE IIスコアが35より小さい該患者にトロンボモジュリンを投与する工程を含む、〔34〕または〔35〕に記載の方法。
〔57〕0.005~1mg/kgの該トロンボモジュリンを、1日1回の頻度で、少なくとも連続する4日間にわたって、凝固異常を伴う敗血症患者の静脈内に投与するため工程を含む、〔34〕または〔35〕に記載の方法。
[58]投与直前がトロンボモジュリンの投与開始時から遡って24時間以内である、前記[34]~〔57〕のいずれかに記載の方法。
〔59〕敗血症を治療及び/又は改善する方法であって、0.005~1mg/kgのトロンボモジュリンを、1日1回の頻度で、少なくとも連続する4日間にわたって、凝固異常を伴う敗血症患者の静脈内に投与するため工程を含む該方法。
〔61〕該医薬が、投与直前における血小板数が30,000/mm3を超過する該患者に投与される医薬である、前記〔60〕に記載の使用。
〔62〕該医薬が、投与直前におけるトロンビン-アンチトロンビン複合体(thrombin-antithrombin complex:TAT)の値が10ng/mL又はそれ以上である該患者に投与される医薬である、前記〔60〕又は〔61〕に記載の使用。
〔63〕該医薬が、投与直前における血小板数が30,000/mm3を超過し、かつ、Sofaスコアが11以下である患者に投与されるための医薬である、前記〔60〕~〔62〕のいずれかに記載の使用。
[65]投与直前がトロンボモジュリンの投与開始時から遡って24時間以内である、前記[60]~〔64〕のいずれかに記載の方法。
〔66〕敗血症の治療及び/又は改善のための医薬としてのトロンボモジュリンの使用であって、該医薬が、0.005~1mg/kgのトロンボモジュリンを、1日1回の頻度で、少なくとも連続する4日間にわたって、凝固異常を伴う敗血症患者の静脈内に投与するための医薬である、上記の使用。
〔67〕敗血症の治療及び/又は改善のための医薬の製造のためのトロンボモジュリンの使用であって、該医薬が投与直前における患者の血漿検体の国際標準比(INR)の値が1.4より大きい該患者に投与されるための医薬である、上記の使用。
〔68〕該医薬が、投与直前における血小板数が30,000/mm3を超過する該患者に投与される医薬である、前記〔67〕に記載の使用。
〔70〕該医薬が、投与直前における血小板数が30,000/mm3を超過し、Sofaスコアが11以下である患者に投与されるための医薬である、前記〔67〕~〔69〕のいずれかに記載の使用。
〔71〕該医薬が、0.005~1mg/kgのトロンボモジュリンを、1日1回の頻度で、少なくとも連続する4日間にわたって、凝固異常を伴う敗血症患者の静脈内に投与するための医薬である、前記〔67〕又は〔68〕のいずれかに記載の使用。
[72]投与直前がトロンボモジュリンの投与開始時から遡って24時間以内である、前記[67]~[71]のいずれかに記載の方法。
〔73〕敗血症の治療及び/又は改善のための医薬の製造のためのトロンボモジュリンの使用であって、該医薬が、0.005~1mg/kgのトロンボモジュリンを、1日1回の頻度で、少なくとも連続する4日間にわたって、凝固異常を伴う敗血症患者の静脈内に投与するための医薬である、上記の使用。
〔75〕敗血症の治療及び/又は改善のための医薬としてのトロンボモジュリンの使用であって、投与直前におけるプロトロンビンフラグメント1+2(PROTHROMBIN FRAGMENT 1+2:F1+2)の値が229pmol/Lより大きい該患者に投与されるための医薬である上記の使用。
〔76〕敗血症の治療及び/又は改善のための医薬としてのトロンボモジュリンの使用であって、投与直前におけるプロトロンビンフラグメント1+2(PROTHROMBIN FRAGMENT 1+2:F1+2)の値が250pmol/L以上である該患者に投与されるための医薬である上記の使用。
〔77〕敗血症の治療及び/又は改善のための医薬としてのトロンボモジュリンの使用であって、投与直前におけるプロテインC活性値が40%以下である該患者に投与されるための医薬である上記の使用。
〔79〕敗血症の治療及び/又は改善のための医薬としてのトロンボモジュリンの使用であって、投与直前におけるマイクロパーティクル(microparticle:MP)の値が10nmより大きい該患者に投与されるための医薬である上記の使用。
〔80〕敗血症の治療及び/又は改善のための医薬としてのトロンボモジュリンの使用であって、投与直前におけるAPACHE IIスコアが35より小さい該患者に投与されるための医薬である上記の使用。
〔82〕肝臓又は腎臓のいずれかのみに臓器障害を有する敗血症患者を除く該患者に投与されるための医薬である、〔81〕に記載の使用。
〔83〕投与直前において1つ以上3つ以下の臓器障害を有する該患者に投与されるための医薬である、前記〔60〕または〔61〕に記載の使用。
〔84〕肝臓又は腎臓のいずれかのみに臓器障害を有する敗血症患者を除く該患者に投与されるための医薬である、〔83〕に記載の使用。
〔86〕該医薬が、投与直前におけるD-ダイマーの値が3,500ng/mL以上である該患者に投与される医薬である、前記〔60〕または〔61〕に記載の使用。
〔87〕該医薬が、投与直前におけるプロトロンビンフラグメント1+2(PROTHROMBIN FRAGMENT 1+2:F1+2)の値が229pmol/Lより大きい該患者に投与される医薬である、前記〔60〕または〔61〕に記載の使用。
〔88〕該医薬が、投与直前におけるプロトロンビンフラグメント1+2(PROTHROMBIN FRAGMENT 1+2:F1+2)の値が250pmol/L以上である該患者に投与される医薬である、前記〔60〕または〔61〕に記載の使用。
〔89〕該医薬が、投与直前におけるプロテインC活性値が40%以下である該患者に投与される医薬である、前記〔60〕または〔61〕に記載の使用。
〔90〕該医薬が、投与直前におけるアンチトロンビンIII(antithrombin III:AT III)活性値が70%より小さい該患者に投与される医薬である、前記〔60〕または〔61〕に記載の使用。
〔91〕該医薬が、投与直前におけるマイクロパーティクル(microparticle:MP)の値が10nmより大きい該患者に投与される医薬である、前記〔60〕または〔61〕に記載の使用。
〔92〕該医薬が、投与直前におけるAPACHE IIスコアが35より小さい該患者に投与されるための医薬である、前記〔60〕または〔61〕に記載の使用。
[93]投与直前がトロンボモジュリンの投与開始時から遡って24時間以内である、前記[60]~[92]のいずれかに記載の使用。
これらペプチドの混合割合は、通常の方法により求めることができる。
また、敗血症の治療の及び/又は改善としては、例えば「敗血症患者の死亡率を低減すること」が好ましい効果のひとつとして挙げられる。
敗血症(septicemia)としては、血液中の微生物又は他の毒素の存在が確認される状態が例示されるが、感染の存在に加え,SIRS項目((1)体温>38℃または<36℃、(2)心拍数>90/分、(3)呼吸数>20/分またはPaCO2<32 torr、(4)白血球数>12,000/μL又は<4,000/μLまたは未熟型白血球>10%)の2項目以上をみたす病態であればよく、必ずしも血液培養陽性であることを要しない。
全身性炎症反応症候群(SIRS)としては、上記の通りDIC準備段階にある状態が例示される。
敗血症性ショックとしては、低血圧(血圧90mmHg以下又は通常の血圧より40mmHg以下)で、補液による蘇生法にも反応せず、臓器不全を伴うものが例示される。
難治性敗血症性ショックとしては、敗血症性ショックが1時間以上持続し、補液昇圧剤に反応しないものが例示される。
多臓器機能障害(MODS)としては、1臓器以上の機能不全があり、恒常性を保つため医学的介入を要するものが例示される。
INR値
=(被検検体の凝固時間(秒)/コントロール検体の凝固時間(秒))^(ISI値)
式中、被検検体の凝固時間(秒)とは、測定対象の血漿被検検体のPTを示す。
また、ISIは国際感度指数を示す。
呼吸器障害としては、呼吸器障害として一般的に知られているものであれば特に限定されないが、例えば、低酸素血症、急性肺障害、又は呼吸困難が挙げられる。具体的には、人工呼吸器の使用が望ましいか、あるいは必須である状態が挙げられる。
腎障害としては、腎障害として一般的に知られているものであれば特に限定されないが、例えば、腎機能障害、乏尿、又は腎不全が挙げられる。具体的には、クレアチニン≧2.0mg/dLである状態が挙げられる。
肝障害としては、肝障害として一般的に知られているものであれば特に限定されないが、例えば、肝機能障害、黄疸、又は肝不全等が挙げられる。具体的には、ビリルビン≧2.0mg/dLである状態が挙げられる。
なお、「INRが1.4より大きい」は「INR>1.4」と表記されることもある。
コントロール検体としては、市販の正常ヒトプール血漿であれば特に限定されないが、例えばコージンバイオ(株)社や国際バイオ(株)社から購入可能な市販正常人プールクエン酸Na血漿などを使用することができる。
敗血症患者での血糖値の徹底した正常化は,重篤な状態の患者において転帰を改善する。
抗生物質の使用にあたっては、血液、体液もしくは創傷部などの検体を調べ、起因菌に有効な薬剤を選択することができる。例えば、原因不明の敗血症ショックなどでは、ゲンタマイシン又はトブラマイシンと第3世代セファロスポリンの併用投与がなされる場合がある。また耐性ブドウ球菌または腸球菌が疑われる場合には、バンコマイシンが追加される。
コルチコステロイド療法は敗血症の治療に効果を示すことから、補充用量にて投与される場合がある。
対象患者は限定されるものの、濃厚赤血球をHb 7.0~9.0g/dLを目標として輸血される場合がある。
重症敗血症では低用量ヘパリンあるいは低分子ヘパリン投与によるDVTの予防投与が行われる場合がある。
静脈内投与の場合、一度に所望の量を投与する方法(静脈内急速投与)または点滴静脈内投与が挙げられる。
1日あたり1回または必要に応じて数回投与する。投与間隔は、2日から14日に1回、好ましくは2日から7日に1回、さらに好ましくは3日から5日に1回にとすることも可能である。
配列番号1:TME456の生産に用いた遺伝子がコードするアミノ酸配列
配列番号2:配列番号1のアミノ酸配列をコードする塩基配列
配列番号3:TME456Mの生産に用いた遺伝子がコードするアミノ酸配列
配列番号4:配列番号3のアミノ酸配列をコードする塩基配列
配列番号5:TMD12の生産に用いた遺伝子がコードするアミノ酸配列
配列番号6:配列番号5のアミノ酸配列をコードする塩基配列
配列番号7:TMD12Mの生産に用いた遺伝子がコードするアミノ酸配列
配列番号8:配列番号7のアミノ酸配列をコードする塩基配列
配列番号9:TMD123の生産に用いた遺伝子がコードするアミノ酸配列
配列番号10:配列番号9のアミノ酸配列をコードする塩基配列
配列番号11:TMD123Mの生産に用いた遺伝子がコードするアミノ酸配列
配列番号12:配列番号11のアミノ酸配列をコードする塩基配列
配列番号13:部位特異的変異を行う際に使用する変異用合成DNA
<トロンボモジュリンの取得>
上記の方法、すなわち、配列番号9のアミノ酸配列をコードするDNA(具体的には、配列番号10の塩基配列よりなる)を、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞にトランスフェクションして、この形質転換細胞の培養液より前述した定法の精製法にて、50mmol/L NaClを含む20mmol/Lリン酸塩緩衝液(pH7.3)で活性画分を回収した高純度精製品を取得した。さらに限外濾過膜を用いて濃縮し、11.0mg/mLのトロンボモジュリン(本明細書においてTMD123と略すことがある)溶液を取得した。
ガラスビーカーにポリソルベート80を0.39g量り、注射用水を30mL加えて溶解した。
5Lのステンレス製容器に、上記得られたTMD123溶液2239mL(可溶性トロンボモジュリンのたん白質量として24.63gに相当。ただし5%過量仕込み。)を入れた。さらに、上記で得られたポリソルベート溶液を加え、塩化ナトリウム27.9gを加えた。注射用水を600mL加え撹拌した。1mol/L塩酸溶液を添加して、pHを6.0に調整した。さらに注射用水を加えて全量を3940gとして均一に混合撹拌した。この薬液を、孔径が0.22μmのフィルター(ミリポア製MCGL10S)で濾過滅菌した。濾過液を1.1gずつアンプルに充填して、TMD123製剤を得た。
配列番号11のアミノ酸配列をコードするDNA(具体的には、配列番号12の塩基配列よりなる)を、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞にトランスフェクションして、この形質転換細胞の培養液より前述した定法の精製法にて精製されたトロンボモジュリン(本明細書においてTMD123Mと略すことがある)溶液を取得し、上記と同様の方法によりTMD123M製剤を取得する。
配列番号1のアミノ酸配列をコードするDNA(具体的には、配列番号2の塩基配列よりなる)を、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞にトランスフェクションして、この形質転換細胞の培養液より前述した定法の精製法にて精製されたトロンボモジュリン(本明細書においてTME456と略すことがある)を取得し、上記と同様の方法によりTME456製剤を取得する。
配列番号3のアミノ酸配列をコードするDNA(具体的には、配列番号4の塩基配列よりなる)を、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞にトランスフェクションして、この形質転換細胞の培養液より前述した定法の精製法にて精製されたトロンボモジュリン(以下、TME456Mと略すことがある)を取得し、上記と同様の方法によりTME456M製剤を取得する。
配列番号5のアミノ酸配列をコードするDNA(具体的には、配列番号6の塩基配列よりなる)を、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞にトランスフェクションして、この形質転換細胞の培養液より前述した定法の精製法にて精製されたトロンボモジュリン(本明細書においてTMD12と略すことがある)を取得し、上記と同様の方法によりTMD12製剤を取得する。
配列番号7のアミノ酸配列をコードするDNA(具体的には、配列番号8の塩基配列よりなる)を、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞にトランスフェクションして、この形質転換細胞の培養液より前述した定法の精製法にて精製されたトロンボモジュリン(以下、TMD12Mと略すことがある)を取得し、上記と同様の方法によりTMD12M製剤を取得する。
<ポリソルベート溶液調製>
ガラスビーカーにポリソルベート80を0.4g量り、注射用水を30mL加えて溶解した。
5Lのステンレス製容器に、注射用水を2000mLを入れた。さらに、上記で得られたポリソルベート溶液を加えた。さらに注射用水を加えて全量を4000gとして均一に混合撹拌した。この薬液を、孔径が0.22μmのフィルター(ミリポア製MCGL10S)で濾過滅菌した。濾過液を1.1gずつアンプルに充填して、プラセボ製剤を得た。
<試験方法>
製造例1に準じて製造したTMD-123をトロンボモジュリンとして使用し、凝固異常を伴う重症敗血症患者を対象とした無作為二重盲検プラセボ(Placebo)対象の試験を行った。対象患者数は総数816例であり、その内、402例がTMD-123投与群に割り付けされ、414例がプラセボ投与群に割り付けされた。そのうち治験薬が投与された患者が800例(TMD-123投与群395例、プラセボ投与群405例)として試験を実施した。TMD-123は、0.06mg/kgの用量で1日1回、最大6日間連続静脈内急速投与された。プラセボとしては製造例7に準じて製造されたものを用いた。なお、体重100kgを超える患者に対しては、過量投与による副作用発現を抑える目的で、一律6mgの固定用量にて1日1回、6日間連続静脈内急速投与された。
1)臓器障害a 平均動脈圧65mmHg以上を維持するために十分な輸液負荷と昇圧剤の両方を要する、心血管系機能障害
2)臓器障害b 人工呼吸の急性の必要性を有し、PaO2/FiO2比が250未満である(ただし、肺が感染部位の場合には、200未満)である、呼吸機能障害
上記心血管系機能障害は、循環器障害と呼ばれる場合がある。また、上記呼吸機能障害は、呼吸器障害と呼ばれる場合がある。
上記表において、「BL INR ≦ 1.4」とは、最大解析対象集団のうち、投与直前(Baseline)時点におけるINRが1.4以下である患者から形成される集団を意味する。
上記表において、「BL INR > 1.4 かつPLT > 30,000(mm3)」とは、最大解析対象集団のうち、投与直前(Baseline)時点におけるINRが1.4より大きい患者であってかつ投与直前(Baseline)時点における血小板数が30,000(mm3)より大きい患者から形成される集団を意味する。
上記表において、「TAT ≧ 10(ng/mL)」とは、最大解析対象集団のうち、トロンビン-アンチトロンビン複合体(thrombin-antithrombin complex:TAT)が10ng/mL以上である患者から形成される集団を意味する。
上記表において、「BL F1+2> 229 (pmol/L)」とは、最大解析対象集団のうち、投与直前(Baseline)におけるプロトロンビンフラグメント1+2(PROTHROMBIN FRAGMENT 1+2:F1+2)が229pmol/Lより大きい患者から形成される集団を意味する。
「BL AT III< 70%」とは、最大解析対象集団のうち、投与直前(Baseline)におけるアンチトロンビンIII(antithrombin III:AT III)が70%より小さい患者から形成される集団を意味する。
上記表において、「BL プロテインC ≦ 40%」とは、最大解析対象集団のうち、投与直前(Baseline)時点におけるプロテインCが40%以下である患者から形成される集団を意味する。
上記表において、「BL APACHE IIスコア≧25」とは、最大解析対象集団のうち、投与直前(Baseline)時点におけるAPACHE IIスコアが25以上である患者から形成される集団を意味する。
上記表において、「BL APACHE IIスコア≧35」とは、最大解析対象集団のうち、投与直前(Baseline)時点におけるAPACHE IIスコアが35以上である患者から形成される集団を意味する。
上記表において、「BL 臓器障害の数」とは、最大解析対象集団の患者が、投与直前(Baseline)時点において有する臓器障害の数を意味する。
上記表において、「BL INR > 1.4 かつPLT > 30,000(mm3)かつ1≦BL 臓器障害の数 ≦3」とは、最大解析対象集団のうち、投与直前(Baseline)時点におけるINRが1.4より大きく、かつ投与直前(Baseline)時点における血小板数が30,000(mm3)より大きく、かつ投与直前(Baseline)時点において有する臓器障害の数が1以上3以下である患者から形成される集団を意味する。
上記表において、「BL 動脈血乳酸 > 6 (mmol/L)」とは、最大解析対象集団のうち、投与直前(Baseline)における動脈血乳酸が6mmol/Lより大きい患者から形成される集団を意味する。
上記表において、「BL 血清クレアチニン ≧2 (mg/dL)」とは、最大解析対象集団のうち、投与直前(Baseline)における血清クレアチニンが2mg/dL以上である患者から形成される集団を意味する。
上記表において、「糖尿病非罹患者」とは、最大解析対象集団のうち、投与直前(Baseline)において、糖尿病を併発していない患者から形成される集団を意味する。
上記表において、「ヘパリン非使用者」とは、最大解析対象集団のうち、投与直前(Baseline)において、低用量ヘパリンが使用されていない患者から形成される集団を意味する。
なお、上記表における「4回以上の投与」が「少なくとも連続する4日間にわたっての投与」を意味することは、説明するまでもない。
呼吸器:P/F比が欠測している患者では、人工呼吸管理がある場合は3点、ない場合は0点とした。
循環器:臨床試験で設定した循環器の選択基準を満たした患者<1>は3点、「Dobutamine」または「>5 ug/kg/minと特定されていないDopamine」が投与されている患者<2>は2点とした。<1>および<2>に合致しないが、適格性確認時の平均血圧が70mmHg未満の患者<3>は1点、<1>から<3>のいずれにも該当しない患者は0点とした。
Claims (2)
- トロンボモジュリンを有効成分として含む敗血症患者の治療及び/又は改善のための医薬であって、トロンボモジュリンの投与開始時点から遡って4時間以内におけるトロンビン-アンチトロンビン複合体(thrombin-antithrombin complex:TAT)の値が10ng/mL以上である該患者に投与されるための医薬。
- トロンボモジュリンを有効成分として含む敗血症患者の治療及び/又は改善のための医薬であって、トロンボモジュリンの投与開始時点から遡って4時間以内におけるプロテインC活性値が40%以下である該患者に投与されるための医薬。
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