JP5795766B2 - 抗ウイルス治療のための2′−フルオロ置換カルバ−ヌクレオシド類似体 - Google Patents
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Description
式中、
R1は、(C1−C8)アルキル、(C4−C8)炭素環式アルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)置換アルキニル、またはアリール(C1−C8)アルキルであり、
R2は、ハロゲンであり、
各R3、R4、またはR5は、独立して、H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C4−C8)炭素環式アルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)置換アルキニル、またはアリール(C1−C8)アルキルであるか、
あるいは隣接する炭素原子上のR3、R4、またはR5のうちのいずれか2つが、一緒になると−O(CO)O−であり、またはそれらが結合する環炭素原子と一緒になると、二重結合を形成し、
R6は、H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、−SO2NR11R12、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C4−C8)炭素環式アルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)置換アルキニル、またはアリール(C1−C8)アルキルであり、
各nは、独立して、0、1、または2であり、
各Raは、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、アリール(C1−C8)アルキル、(C4−C8)炭素環式アルキル、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、または−SO2NR11R12であり、
R7は、H、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、−SO2NR11R12、または
各YまたはY1は、独立して、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、またはN−NR2であり、
W1およびW2は、一緒になって−Y3(C(Ry)2)3Y3−であるか、あるいはW1またはW2の一方がR3またはR4のいずれかと一緒になって、−Y3−であり、W1またはW2のもう一方が式Iaであるか、あるいはW1およびW2が、それぞれ独立して、式Iaの基であり、
各Y2は、独立して、結合、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)、またはS(O)2であり、
各Y3は、独立して、O、S、またはNRであり、
M2は、0、1、または2であり、
各Rxは、独立して、Ryまたは以下の式であり、
各M1a、M1c、およびM1dは、独立して、0または1であり、
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12であり、
各Ryは、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、R、−C(=Y1)R、−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)(N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、−N(R)C(=Y1)N(R)2、−SO2NR2、−CN、−N3、−NO2、−OR、またはW3であるか、あるいは同一炭素原子上の2つのRyが一緒になると、3〜7個の炭素原子の炭素環式環を形成し、
各Rは、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)置換アルキニル、C6−C20アリール、C6−C20置換アリール、C2−C20複素環、C2−C20置換複素環、アリールアルキル、または置換アリールアルキルであり、
W3は、W4またはW5であり、W4は、R、−C(Y1)Ry、−C(Y1)W5、−SO2Ry、または−SO2W5であり、W5は、炭素環または複素環であって、W5は、独立して、0〜3個のRy基で置換され、
各X1またはX2は、独立して、C−R10またはNであり、
各R8は、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NNHR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)炭素環式アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキル、アリール(C1−C8)アルキル、OR11、またはSR11であり、
各R9またはR10は、独立して、H、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NHNR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、R11、OR11、またはSR11であり、
各R11またはR12は、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)炭素環式アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキル、またはアリール(C1−C8)アルキルであるか、あるいはR11およびR12が、それらが結合する窒素と一緒になって、3〜7員複素環式環を形成し、前記複素環式環のいずれか1個の炭素原子は、−O−、−S−、または−NRa−で任意に置換することができ、
式中、各R1、R3、R4、R5、R6、R11、またはR12の各(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、またはアリール(C1−C8)アルキルは、独立して、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2、またはORaで任意に置換され、各前記(C1−C8)アルキルの非末端炭素原子の1つまたは複数は、−O−、−S−、または−NRa−で任意に置換されてもよい化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
a) 本発明の化合物を含む第1の薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒、またはエステル、および
b) インターフェロン、リバビリンまたはそのリバビリン類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、レニン−アンジオテンシン系拮抗薬、他の抗線維化薬、エンドセリン拮抗薬、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、薬物動態エンハンサー、およびHCVを治療するための他の薬物から成る群から選択される、少なくとも1つの追加の治療薬、およびそれらの組み合わせを含む、第2の薬学的組成物。
式中、
R1は、(C1−C8)アルキル、(C4−C8)炭素環式アルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)置換アルキニル、またはアリール(C2−C8)アルキルであり、
各R3、R4、またはR5は、独立して、H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C4−C8)炭素環式アルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)置換アルキニル、またはアリール(C1−C8)アルキルであるか、
あるいは隣接する炭素原子上のR3、R4、またはR5のうちのいずれか2つが、一緒になると−O(CO)O−であり、またはそれらが結合する環炭素原子と一緒になると、二重結合を形成し、
R6は、H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、−SO2NR11R12、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C4−C8)炭素環式アルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)置換アルキニル、またはアリール(C1−C8)アルキルであり、
各nは、独立して、0、1、または2であり、
各Raは、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、アリール(C1−C8)アルキル、(C4−C8)炭素環式アルキル、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、または−SO2NR11R12であり、
R7は、H、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、−SO2NR11R12、または
各YまたはY1は、独立して、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、またはN−NR2であり、
W1およびW2は、一緒になって−Y3(C(Ry)2)3Y3−であるか、あるいはW1またはW2の一方がR3またはR4のいずれかと一緒になって−Y3−であり、W1またはW2のもう一方が式Iaであるか、あるいはW1およびW2が、それぞれ独立して、式Iaの基であり、
各Y2は、独立して、結合、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)、またはS(O)2であり、
各Y3は、独立して、O、S、またはNRであり、
M2は、0、1、または2であり、
各Rxは、独立して、Ryまたは以下の式であり、
各M1a、M1c、およびM1dは、独立して、0または1であり、
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12であり、
各Ryは、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、R、−C(=Y1)R、−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)(N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、−N(R)C(=Y1)N(R)2、−SO2NR2、−CN、−N3、−NO2、−OR、またはW3であるか、あるいは同一炭素原子上の2つのRyが一緒になると、3〜7個の炭素原子の炭素環式環を形成し、
各Rは、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)置換アルキニル、C6−C20アリール、C6−C20置換アリール、C2−C20複素環、C2−C20置換複素環、アリールアルキル、または置換アリールアルキルであり、
W3は、W4またはW5であり、W4は、R、−C(Y1)Ry、−C(Y1)W5、−SO2Ry、または−SO2W5であり、W5は、炭素環または複素環であって、W5は、独立して、0〜3個のRy基で置換され、
各X1またはX2は、独立して、C−R10またはNであり、
各R8は、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NNHR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)炭素環式アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキル、アリール(C1−C8)アルキル、OR11、またはSR11であり、
各R9またはR10は、独立して、H、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NHNR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、R11、OR11、またはSR11であり、
各R11またはR12は、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)炭素環式アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキル、またはアリール(C1−C8)アルキルであるか、あるいはR11およびR12が、それらが結合する窒素と一緒になって、3〜7員複素環式環を形成し、当該複素環式環のいずれか1個の炭素原子は、−O−、−S−、または−NRa−で任意に置換することができ、
式中、各R1、R3、R4、R5、R6、R11、またはR12の各(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、またはアリール(C1−C8)アルキルは、独立して、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2、またはORaで任意に置換され、各当該(C1−C8)アルキルの非末端炭素原子の1つまたは複数は、−O−、−S−、または−NRa−で任意に置換されてもよい。
式中、
R1は、CH3、CH2F、またはエチニルであり、残りの変数はすべて、式Iに関して定義される。
各Y2は、独立して、結合、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)、またはS(O)2であり、
各Y3は、独立して、O、S、またはNRであり、
M2は、0、1、または2であり、
各Ryは、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、R、−C(=Y1)R、−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)(N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、または−N(R)C(=Y1)N(R)2、−SO2NR2、−CN、−N3、−NO2、−OR、保護基、もしくはW3であり、または同一炭素原子上の2つのRyが一緒になって、3〜7炭素原子の炭素環式環を形成し、
各Rxは、独立してRy、保護基、または式
式中、
M1a、M1c、およびM1dは、独立して0または1であり、
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12であり、
各Rは、H、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)置換アルキニル、C6−C20アリール、C6−C20置換アリール、C2−C20複素環、C2−C20置換複素環式環、アリールアルキル、置換アリールアルキル、または保護基であり、
W3はW4またはW5であり、W4はR、−C(Y1)Ry、−C(Y1)W5、−SO2Ry、または−SO2W5であり、W5は、炭素環または複素環であり、W5は独立して、0〜3Ry基で置換される。
式I〜IIIの化合物の
式中、M12cは、1、2、または3であり、各Y2は独立して、結合、O、CR2、またはSである。本実施形態の別の態様において、一方のY2b−Rxは、NH(R)であり、もう一方のY2b−Rxは、O−Rxであり、式中、Rxは、
W5は、フェニルまたは置換フェニル等の炭素環である。本実施形態の別の態様において、副構造は、
式中、各Y2は、独立して、−O−または−NH−である。本実施形態の別の態様において、Ryは、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、または(C2−C8)置換アルキニルである。本実施形態の別の態様において、Ryは、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、または(C2−C8)置換アルキニルであり、RはCH3である。本実施形態の別の態様において、Ryは、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、または(C2−C8)置換アルキニルであり、RはCH3であり、各Y2は、−NH−である。本実施形態の態様において、W1およびW2は、独立して、窒素結合、自然発生するアミノ酸、または自然発生するアミノ酸エステルである。本実施形態の別の態様において、W1およびW2は、独立して、自然発生する2−ヒドロキシカルボキシル酸、または自然発生する2−ヒドロキシカルボキシル酸エステルであり、酸またはエステルは、2−ヒドロキシ基を通してPに結合される。
式中、W1およびW2は、独立して、以下の表20.1〜20.37および表30.1における式のうちの1つから選択される。表20.1〜20.37において使用される変数(例えば、W23、R21等)は、他に指定のない限り、表20.1〜20.37のみに関する。
各R21は、独立して、Hまたは(C1−C8)アルキルであり、
各R22は、独立して、H、R21、R23、またはR24であり、各R24は、独立して、0〜3個のR23で置換され、
各R23は、独立して、R23a、R23b、R23c、またはR23dであり、R23がヘテロ原子に結合される場合、R23はR23cまたはR23dであることを条件とし、
各R23aは、独立して、F、Cl、Br、I、−CN、N3、または−NO2であり、
各R23bは、独立して、Y21であり、
各R23cは、独立して、−R2x、−N(R2x)(R2x)、−SR2x、−S(O)R2x、−S(O)2R2x、−S(O)(OR2x)、−S(O)2(OR2x)、−OC(=Y21)R2x、−OC(=Y21)OR2x、−OC(=Y21)(N(R2x)(R2x))、−SC(=Y21)R2x、−SC(=Y21)OR2x、−SC(=Y21)(N(R2x)(R2x))、−N(R2x)C(=Y21)R2x、−N(R2x)C(=Y21)OR2x、または−N(R2x)C(=Y21)(N(R2x)(R2x))であり、
各R23dは、独立して、−C(=Y21)R2x、−C(=Y21)OR2x、または−C(=Y21)(N(R2x)(R2x))であり、
各R2xは、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、アリール、ヘテロアリールであり、またはR2xが、それら両方が結合する窒素と一緒になって、3〜7員複素環式環を形成し、当該複素環式環のあらゆる炭素原子は、任意に、−O−、−S−、または−NR21−で置換することができ、各当該(C1−C8)アルキルの非末端炭素原子の1つまたは複数が、任意に−O−、−S−、または−NR21−で置換されてもよく、
各R24は、独立して、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、または(C2−C8)アルキニルであり、
各R25は、独立して、R24であり、各R24は、0〜3個のR23基で置換され、
各R25aは、独立して、(C1−C8)アルキレン、(C2−C8)アルケニレン、または(C2−C8)アルキニレンであり、当該(C1−C8)アルキレン、(C2−C8)アルケニレン、または(C2−C8)アルキニレンのうちのいずれか1つは、0〜3個のR23基で置換され、
各W23は、独立して、W24またはW25であり、
各W24は、独立して、R25、−C(=Y21)R25、−C(=Y21)W25、−SO2R25、または−SO2W25であり、
各W25は、独立して、炭素環または複素環であり、W25は、独立して、0〜3個のR22基で置換され、
各Y21は、独立してOまたはSである。
HCVポリメラーゼの阻害方法
HCVポリメラーゼ阻害剤のスクリーニング
薬学的製剤
投与の経路
併用療法
1)インターフェロン、例えば、ペグrIFN−α2b(PEG−Intron)、ペグrIFN−α2a(Pegasys)、rIFN−α2b(Intron A)、rIFN−α2a(Roferon−A)、インターフェロンα(MOR−22、OPC−18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、スバリン)、インターフェロンアルファコン−1(Ifergen)、インターフェロンα−n1(Wellferon)、インターフェロンα−n3(Alferon)、インターフェロン−β(Avonex、DL−8234)、インターフェロン−Ω(Ω DUROS、Biomed510)、アルブインターフェロンα−2b(Albuferon)、IFNαXL、BLX−883(Locteron)、DA−3021、グリコシル化インターフェロンα−2b(AVI−005)、PEG−インフェルゲン、PEGインターフェロンλ(PEG IL−29)、およびベレロフォン、
2)リバビリンおよびその類似体、例えば、リバビリン(Rebetol、Copegus)、およびタリバビリン(Viramidine)、
3)HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、例えば、ボセプレビル(SCH−503034、SCH−7)、テラプレビル(VX−950)、VX−813、TMC−435(TMC435350)、ABT−450、BI−201335、BI−1230、MK−7009、SCH−900518、VBY−376、VX−500、GS−9256、GS−9451、BMS−790052、BMS−605339、PHX−1766、AS−101、YH−5258、YH5530、YH5531、およびITMN−191(R−7227)、
4)α−グルコシダーゼ1阻害剤、例えば、セルゴシビル(MX−3253)、ミグリトール、およびUT−231B、
5)肝保護剤、例えば、emericasan(IDN−6556)、ME−3738、GS−9450(LB−84451)、シリビリン、およびMitoQ、
6)HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、例えば、R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX−102、PSI−7851、BCX−4678、バロピシタビン(NM−283)、およびMK−0608、
7)HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、例えば、フィリブビル(PF−868554)、ABT−333、ABT−072、BI−207127、VCH−759、VCH−916、JTK−652、MK−3281、VBY−708、VCH−222、A848837、ANA−598、GL60667、GL59728、A−63890、A−48773、A−48547、BC−2329、VCH−796(ネスブビル)、GSK625433、BILN−1941、XTL−2125、およびGS−9190、
8)HCV NS5A阻害剤、例えば、AZD−2836(A−831)、AZD−7295(A−689)、およびBMS−790052、
9)TLR−7作動薬、例えば、イミキモド、852A、GS−9524、ANA−773、ANA−975、AZD−8848(DSP−3025)、PF−04878691、およびSM−360320、
10)シクロフィリン阻害剤、例えば、DEBIO−025、SCY−635、およびNIM811、
11)HCV IRES阻害剤、例えば、MCI−067、
12)薬物動態エンハンサー、例えば、BAS−100、SPI−452、PF−4194477、TMC−41629、GS−9350、GS−9585、およびロキシスロマイシン、
13)HCVを治療するための他の薬物、例えば、チモシンα1(Zadaxin)、ニタゾキサニド(Alinea、NTZ)、BIVN−401(virostat)、PYN−17(altirex)、KPE02003002、アクチロン(CPG−10101)、GS−9525、KRN−7000、civacir、GI−5005、XTL−6865、BIT225、PTX−111、ITX2865、TT−033i、ANA971、NOV−205、tarvacin、EHC−18、VGX−410C、EMZ−702、AVI4065、BMS−650032、BMS−791325、バビツキシマブ、MDX−1106(ONO−4538)、オグルファニド、FK−788、およびVX−497(メリメポジブ)
14)メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、例えば、スタチン、HMGCoAシンターゼ阻害剤(例えば、ヒメグルシン)、スクアレン合成阻害剤(例えば、ザラゴジン酸)、
15)アンジオテンシンII受容体拮抗薬、例えば、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、
16)アンジオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナァプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル、
17)他の抗線維化剤、例えば、アミロリド、および
18)エンドセリン拮抗薬、例えば、ボセンタンおよびアンブリセンタン。
1)インターフェロン、例えば、ペグrIFN−α2b(PEG−Intron)、ペグrIFN−α2a(Pegasys)、rIFN−α2b(Intron A)、rIFN−α2a(Roferon−A)、インターフェロンα(MOR−22、OPC−18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、スバリン)、インターフェロンアルファコン−1(Infergen)、インターフェロンα−n1(Wellferon)、インターフェロンα−n3(Alferon)、インターフェロン−β(Avonex、DL−8234)、インターフェロン−Ω(オメガDUROS、Biomed510)、アルブインターフェロンα−2b(Albuferon)、IFNαXL、BLX−883(Locteron)、DA−3021、グリコシル化インターフェロンα−2b(AVI−005)、PEG−Infergen、PEGインターフェロンλ(PEG IL−29)、およびベレロフォン、
2)リバビリンおよびその類似体、例えば、リバビリン(Rebetol、Copegus)、およびタリバビリン(Viramidine)、
3)HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、例えば、ボセプレビル(SCH−503034、SCH−7)、テラプレビル(VX−950)、VX−813、TMC−435(TMC435350)、ABT−450、BI−201335、BI−1230、MK−7009、SCH−900518、VBY−376、VX−500、GS−9256、GS−9451、BMS−790052、BMS−605339、PHX−1766、AS−101、YH−5258、YH5530、YH5531、およびITMN−191(R−7227)、
4)α−グルコシダーゼ1阻害剤、例えば、セルゴシビル(MX−3253)、ミグリトール、およびUT−231B、
5)肝保護剤、例えば、エメリカサン(IDN−6556)、ME−3738、GS−9450(LB−84451)、シリビリン、およびMitoQ、
6)HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、例えば、R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX−102、PSI−7851、BCX−4678、バロピシタビン(NM−283)、およびMK−0608、
7)HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、例えば、フィリブビル(PF−868554)、ABT−333、ABT−072、BI−207127、VCH−759、VCH−916、JTK−652、MK−3281、VBY−708、VCH−222、A848837、ANA−598、GL60667、GL59728、A−63890、A−48773、A−48547、BC−2329、VCH−796(ネスブビル)、GSK625433、BILN−1941、XTL−2125、およびGS−9190、
8)HCV NS5A阻害剤、例えば、AZD−2836(A−831)、AZD−7295(A−689)、およびBMS−790052、
9)TLR−7作動薬、例えば、イミキモド、852A、GS−9524、ANA−773、ANA−975、AZD−8848(DSP−3025)、PF−04878691、およびSM−360320、
10)シクロフィリン阻害剤、例えば、DEBIO−025、SCY−635、およびNIM811、
11)HCV IRES阻害剤、例えば、MCI−067、
12)薬物動態エンハンサー、例えば、BAS−100、SPI−452、PF−4194477、TMC−41629、GS−9350、GS−9585、およびロキシスロマイシン、
13)HCVを治療するための他の薬物、例えば、チモシンα1(Zadaxin)、ニタゾキサニド(Alinea、NTZ)、BIVN−401(virostat)、PYN−17(altirex)、KPE02003002、アクチロン(CPG−10101)、GS−9525、KRN−7000、シバシル、GI−5005、XTL−6865、BIT225、PTX−111、ITX2865、TT−033i、ANA 971、NOV−205、タルバシン、EHC−18、VGX−410C、EMZ−702、AVI 4065、BMS−650032、BMS−791325、バビツキシマブ、MDX−1106(ONO−4538)、オグルファニド、FK−788、およびVX−497(メリメポジブ)、
14)メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、例えば、スタチン、HMGCおAシンターゼ阻害剤(例えば、ヒメグルシン)、スクアレン合成阻害剤(例えば、ザラゴジン酸)、
15)アンジオテンシンII受容体拮抗薬、例えば、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、
16)アンジオテンシン−変換酵素阻害剤、例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル、
17)他の抗線維化薬、例えば、アミロリド、および
18)エンドセリン拮抗薬、例えば、ボセンタンおよびアンブリセンタン。
a) 本発明の化合物を含む第1の薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒、またはエステル、および
b) HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、インターフェロン、リバビリン類似体、NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、シクロフィリン阻害剤、肝保護剤、HCVの非ヌクレオシド阻害剤、およびHCVを治療するための他の薬物から成る群から選択される、少なくとも1つの追加の治療薬、およびそれらの組み合わせを含む、第2の薬学的組成物。
本発明の化合物の代謝物
化合物2
化合物3
クロロトリメチルシランの代わりに1,2−ビス−[(クロロジメチル)シラニル]エタンを使用する化合物3bの代替手順
化合物4
化合物5
ヌクレオシド三リン酸を調製するための基本手順
化合物TP−1
化合物TP−2
化合物TP−3
ヌクレオシドプロドラッグを調製するための基本手順(方法A):
化合物A−1
ヌクレオシドプロドラッグを調製するための基本手順(方法B):
化合物B−1
化合物B−2
化合物B−3
化合物B−8
ヌクレオシドプロドラッグを調製するための代替手順(方法C):
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 8.21(s,2 H),7.41−7.20(m,7 H),4.22−4.05(m,3 H),2.46(s,2 H),1.99(dd,J=23.0,20.1 Hz,2 H),1.68(s,1 H),1.20−1.05(m,8 H).
31P NMR(162 MHz,CDCl3):δ−2.79(dd,J=28.0,4.2 Hz).
LC MS m/z 422.99[M+H+]。
化合物C−1
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.87(s,1 H),7.24−7.10(m,4 H),7.03(t,J=7.2 Hz,1H),6.81(d,J=4.6 Hz,1 H),6.52(d,J=4.7 Hz,1 H),5.61(s,2H),4.46(dd,J=24.0,11.4 Hz,2 H),4.33−4.14(m,2 H),4.06(dt,J=7.2,4.2 Hz,2 H),3.82−3.70(m,1 H),3.63(t,J=10.6 Hz,2 H),1.98(s,1 H),1.17(dd,J=14.8,7.6 Hz,3 H),0.82(dd,J=22.8,6.8 Hz,6 H).
31P NMR(162 MHz,CDCl3):δ 5.11.
19F NMR(376 MHz,CDCl3):δ−152.28.
LC MS m/z 591.21[M+H+]。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.19(s,2 H),7.44−7.03(m,7 H),4.11(s,2 H),3.81(d,J=44.5 Hz,1H),2.04(s,3 H),1.61(s,2 H),1.21(d,J=6.1 Hz,2 H),1.01−0.65(m,4 H).
31P NMR(162 MHz,CDCl3)δ−2.00(d,J=12.9 Hz).
LC MS m/z 455.03[M+H+]。
化合物C−2
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.96(d,J=15.8 Hz,1H),7.40−7.06(m,13H),6.93(d,J=6.7 Hz,1H),6.70(s,1H),5.98(s,1H),4.54(dd,J=21.6,11.7 Hz,2H),4.32(d,J=12.0 Hz,2H),4.14(dt,J=13.0,6.4 Hz,4H),2.44(d,J=7.5 Hz,2H),2.00(d,J=16.2 Hz,5H),1.89(s,2H),1.35−1.13(m,7H).
31P NMR(162 MHz,CDCl3)δ 4.12,3.58.
19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ−152.28(s).
LC MS m/z 623.27[M+H+]。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.18−8.03(m,3 H),7.29−7.08(m,8 H),7.36−6.98(m,3 H),4.41−4.11(m,1 H),4.15−3.95(m 2 H),3.68−3.80(m,1 H),3.33−3.04(m,2 H),1.06−1.17(m,3 H).
31P NMR(162 MHz,CDCl3)δ−2.87,−2.99.
LC MS m/z 510.03[M+H+]。
化合物C−3
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.27(s,1H),7.84(s,1H),7.47(s,1H),7.36−6.77(m,11 H),6.57(s,1 H),4.40−3.96(m,6 H),3.20(s,4 H),2.60(s,1H),1.30−1.04(m,6 H).
31P NMR(162 MHz,CDCl3)δ 4.02,3.75
19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ−152.13.
LC MS m/z 678.32[M+H+]。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.15(t,J=8.7 Hz,2H),7.43−7.11(m,10 H),7.04(ddd,J=11.4,6.7,2.9 Hz,2 H),4.32(ddd,J=15.3,11.3,6.1 Hz,4 H),4.15−3.99(m,7 H),3.74(td,J=11.0,5.0 Hz,8 H),3.01(d,J=5.7 Hz,2 H),1.17(td,J=7.1,5.2 Hz,2 H).
31P NMR(162 MHz,CDCl3)δ−2.97,−2.99.
LC MS m/z 471.03[M+H+]。
化合物C−4
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.92(d,J=13.2 Hz,1H),7.46−6.97(m,17H),6.91(s,1H),6.75(s,1H),4.10(dd,J=29.6,19.2 Hz,8H),2.97(s,3H),1.32−1.05(m,7H).
31P NMR(162 MHz,CDCl3)δ 5.11.
19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ−152.34(s).
LC MS m/z 639.24[M+H+]。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.20(d,J=7.8 Hz,2 H),7.45−7.08(m,7 H),4.37(td,J=8.0,3.8 Hz,2 H),4.17−3.98(m,2 H),3.61−3.34(m,2 H),2.21−1.77(m,3 H),1.19(td,J=7.1,3.8 Hz,3 H).
31P NMR(162 MHz,CDCl3)δ−3.92,−3.96.
LC MS m/z 420.98[M+H+]。
化合物C−5
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.95(d,J=4.5 Hz,1 H),7.39−7.10(m,4 H),6.92(dd,J=16.0,4.6 Hz,1 H),6.69(s,1H),6.03(bs,2 H),4.46−4.36(m,1 H),4.36−3.96(m,4 H),3.37(d,J=58.9 Hz,2 H),2.26−1.66(m,4 H),1.39−1.12(m,8 H).
31P NMR(162 MHz,CDCl3)δ 3.47,2.75.
19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ−152.36.
LC MS m/z 589.14[M+H+]。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.93(s,1 H),7.89(s,1 H),7.35−7.01(m,5 H),6.93(d,J=2.8 Hz,,1 H),6.58(d,J=2.8 Hz,1H),5.79(bs,2 H),4.30(s,6 H),4.11(d,J=7.0 Hz,6H),3.10−2.84(m,3 H),2.75(s,3 H),2.54(s,6 H),1.31−1.15(m,6 H).
31P NMR(162 MHz,CDCl3)δ 3.39,3.33.
19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ−152.40
LC MS m/z 655.24[M+H+]。
化合物6
化合物7
化合物8
化合物9
LC MS m/z 387.95[M+H+]。
化合物10
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.98(s,1 H),7.01(d,J=4.7 Hz,1 H),6.72(d,J=4.7 Hz,1 H),6.04(bs,2 H),5.74−5.61(m,4 H),4.91(ddt,J=12.6,9.4,6.3 Hz,2 H),4.64−4.28(m,4 H),1.37−1.19(m,15 H).
31P NMR(162 MHz,CDCl3)δ−4.06.
19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ−76.58,−151.95 TFA塩.
LC MS m/z 620.03[M+H+]。
化合物11
化合物13
化合物15
化合物16
化合物17
化合物18
化合物20
化合物21
化合物22
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.11(d,J=9.0 Hz,2 H),8.02(s,1 H),7.48(t,J=7.5 Hz,2 H),7.42−7.25(m,4 H),7.21(dt,J=14.9,5.5 Hz,2 H),7.08(t,J=7.3 Hz,2 H),5.17−5.03(m,2 H),4.99(dd,J=16.5,9.7 Hz,2 H),3.44(s,1H),3.35−3.21(m,2 H),3.19(d,J=9.2 Hz,1H),3.00−2.80(m,2 H).
31P NMR(162 MHz,CDCl3)δ 4.27.
LC MS m/z 452.09[M+H+]。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.76(d,J=6.3 Hz,1H),7.38(t,J=8.2 Hz,1 H),7.27−7.12(m,4 H),7.06−6.81(m,3 H),6.74(dd,J=4.6,3.5 Hz,1 H),4.95−4.79(m,1 H),4.35−3.90(m,4 H),3.23(dt,J=3.2,1.6 Hz,3H),3.18−3.05(m,2 H),2.82(dt,J=14.7,7.3 Hz,2 H),1.15(d,J=22.4 Hz,3 H).
31P NMR(162 MHz,CD3OD)δ 10.76,10.71.
LC MS m/z 620.05[M+H+]。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.72(s,1H),7.91(s,1 H),7.95−7.89(bs,2 H),7.41(d,J=7.7 Hz,1 H),7.26(d,J=8.1 Hz,1 H),7.19−6.66(m,3 H),4.20−3.75(m,3 H),2.99(dd,J=16.5,9.6 Hz,2 H),2.89−2.70(m,2 H),2.48−2.58(m,8 H),1.10(d,J=22.3 Hz,3 H).
31P NMR(162 MHz,DMSO−d6)δ 7.49.
19F NMR(376 MHz,DMSO−d6)δ−154.89.
LC MS m/z 530.21[M+H+]。
化合物23
1H−NMR(400MHz;CD3OD):δ 8.15(s,1H),7.40(d,1H;J=4.8Hz),7.09(d,1H;J=4.8Hz),4.64(dd,1H;J=24Hz,7.2Hz ),4.50−4.36(m,3H),1.32(d,3H;J=22Hz).
19F−NMR(376MHz;CD3OD):δ−153.11.
31P−NMR(162MHz;CD3OD):δ−2.20.
MS[M+H+]=370.2.
化合物24
1H−NMR(400MHz;DMSO−d6):δ 8.26(br,1H),8.15(br,1H),7.97(s,1H),7.00(d,1H;J=4.4Hz),6.88(d,1H;J=4.4Hz),4.59−4.51(m,2H),4.37−4.25(m,2H),1.23(d,3H;J=22.8Hz).
19F−NMR(376MHz;CD3OD):δ−151.72.
31P−NMR(162MHz;CD3OD):δ−5.69.
MS[M+H+]=412.0.
化合物25
1H−NMR(400MHz;CD3OD):δ 7.91(s,1H),6.98(d,1H;J=4.8Hz),6.92(d,1H;J=4.8Hz),5.29(dd,1H;J=24.4Hz,8.8Hz),4.66−4.60(m,2H),4.48−4.40(m,1H),4.15−4.11(m,3H),3.92(dd,1H;J=9.6Hz,7.2Hz),1.67−1.64(m,3H),1.40−1.27(m,15H),0.91−0.87(m,6H).
19F−NMR(376MHz;CD3OD):δ−151.46.
31P−NMR(162MHz;CD3OD):δ 7.36.
MS[M+H+]=539.4.
化合物26
抗ウイルス活性
細胞に基づくフラビ科ウイルス免疫検出分析
細胞ベースのフラビ科ウイルス細胞変性効果分析
デング感染のマウスモデルにおける抗ウイルス活性
HCV IC50の決定
HCV EC50の決定
細胞毒性細胞培養アッセイ(CC50の決定)
CC50を決定するためのアッセイプロトコル:
1.MT−2細胞を、5%ウシ胎仔血清および抗生物質を補充したRPMI−1640培地に維持する。
2.細胞を96ウェルプレートに分配し(ウェル当たり100μL中20,000細胞)、種々の濃度の試験化合物を添加して3倍にする(100μL/ウェル)。未処理の対照を含む。
3.細胞を5日間、37℃でインキュベートする。
4.XTT溶液(アッセイプレート当たり6mL)を暗所で、リン酸緩衝生理食塩水pH7.4中、2mg/mLの濃度で調製する。溶液を水浴中55℃で5分間加熱する。50μLのN−メチルフェナゾニウムメタ硫酸(5μg/mL)/6mL XTT溶液を添加する。
5.100μLの培地をアッセイプレート上の各ウェルから除去し、ウェル当たり100μLのXTT基剤溶液を添加する。CO2インキュベーター内で45〜60分間、37℃でインキュベートする。
6.ウェル当たり20μLの2% Triton X−100を添加し、XTTの代謝変換を止める。
7.450nmにおける吸収を読み取り、650nmにおける背景から控除する。
8.未処理の対照に対する吸収パーセンテージをプロットし、CC50値を細胞成長の50%阻害を生じる薬物濃度として推定する。吸収は、細胞成長に直接比例すると考えられる。
Claims (17)
- 式IIの化合物
式中、
R1は、(C1−C8)アルキルであり、
R3 およびR5は、それぞれ独立してHであり、
R 4 はOR a であり、
R6は、H、ORa、CN、または(C1−C8)アルキルであり、
各Raは、独立して、H、または(C1−C8)アルキルであり、
R7は、Hまたは
各YまたはY1は、独立して、Oであり、
W1またはW2の一方がR3またはR4のいずれかと一緒になって、−Y3−であり、W1またはW2のもう一方が式Iaであるか、あるいはW1およびW2が、それぞれ独立して、式Iaの基であり、
各Y2は、独立して、O、またはNRであり、
各Y3は、Oであり、
M2は、0、1、または2であり、
各Rxは、独立して、Ryまたは以下の式であり、
各M1a、M1c、およびM1dは、独立して、0または1であり、
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12であり、
各Ryは、独立して、H、R、−C(=Y1)OR、−OC(=Y1)OR、または−SC(=Y1)Rであり、
各Rは、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)置換アルキル、C6−C20アリール、C6−C20置換アリール、C2−C20複素環、またはアリールアルキルであり、
X1は、C−R10またはNであり、
X 2 はC−R 10 であり、
R8は、ハロゲン、NR11R12、またはOR11あり、
R9は、H、NR11R12、またはSR11であり、
各R10はHであり、そして
各R11またはR12は、独立して、H、または(C1−C8)アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R6は、H、ORa、CN、またはメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R6は、Hである、請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
- R6は、CNである、請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、CH3である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝臓保護剤、メバロン酸塩デカルボキシラーゼ拮抗薬、レニン−アンジオテンシン系拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、他の抗線維化剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HCV
NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、薬物動態エンハンサー、ならびにHCVを治療するための他の薬物から成る群から選択される、少なくとも1つの追加治療薬、またはそれらの混合物をさらに含む、請求項11に記載の薬学的組成物。 - 治療有効量の請求項1に記載の化合物または薬学的組成物を含む、フラビウイルス科ウイルス感染を治療するための薬学的組成物。
- 前記ウイルス感染は、C型肝炎ウイルス感染である、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 前記ウイルス感染は、C型肝炎ウイルスのS282T変異株によって引き起こされる、請求項13または14に記載の薬学的組成物。
- インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝臓保護剤、メバロン酸塩デカルボキシラーゼ拮抗薬、レニン−アンジオテンシン系拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、他の抗線維化剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HCV
NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、薬物動態エンハンサー、およびHCVを治療するための他の薬物から成る群から選択される、少なくとも1つの追加治療薬、またはそれらの混合物とともに用いられる、請求項13〜15のいずれか1項に記載の薬学的組成物。 - フラビウイルス科ウイルス感染、C型肝炎ウイルス感染、またはC型肝炎ウイルスのS282T変異株感染の治療または予防のための薬物を製造するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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