KR20150086325A - 바이러스성 질환을 치료하기 위한 2''-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체 - Google Patents

바이러스성 질환을 치료하기 위한 2''-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 B, X, R1, R2, R3 및 R4가 본원에 정의된 바와 같은 하기 화학식 I의 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체를 포함하는 조성물, 및 환자에서 HCV 감염을 치료하거나 또는 예방하는데 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체를 사용하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

바이러스성 질환을 치료하기 위한 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체 {2'-ALKYNYL SUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES FOR TREATING VIRAL DISEASES}
본 발명은 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체, 적어도 하나의 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체를 포함하는 조성물, 및 환자에서 HCV 감염을 치료하거나 또는 예방하는데 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체를 사용하는 방법에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스 (HCV) 감염은 세계 인구의 2-15%인 것으로 추정되는 상당한 수의 감염된 개체에서 만성 간 질환, 예컨대 간경변증 및 간세포성 암종을 유발하는 주요 건강 문제이다. 미국 질병 관리 센터에 따르면, 미국에서만 3백만명 초과의 만성적으로 감염된 사람들이 존재한다. 전세계 약 1억5천만명의 개체가 만성적으로 감염되었고, 적어도 3 내지 4백만명의 사람들이 매년 감염되고 있다. [Hepatitis C Fact Sheet, World Health Organization, July 2012]. 감염되면, 약 20%의 사람들은 바이러스를 제거하지만, 나머지는 그들의 나머지 일생 동안 HCV를 보유한다. 10 내지 20 퍼센트의 만성적으로 감염된 개체는 결국 간을 파괴하는 간경변증 또는 암으로 진행된다. HCV는 오염된 혈액 및 혈액 생성물, 오염된 바늘에 의해 비경구로, 또는 성적으로 및 감염된 모체 또는 보균자 모체로부터 그들의 자손으로 수직적으로 전달된다.
바이러스 세린 프로테이나제 (NS3 프로테아제), 헬리카제 및 RNA-의존성 RNA 폴리머라제 (NS5B)의 억제 및 백신의 개발을 포함하여, HCV 요법에 대한 다양한 접근이 취해져 왔다. HCV 감염에 대한 현행 및 시험용 치료가 문헌 [Poordad et al., Treating hepatitis C: current standard of care and emerging direct-acting antiviral agents. Journal of Viral Hepatitis 19: 449-464 (2012); Asselah et al., Protease and polymerase inhibitors for the treatment of hepatitis C. Liver International 29(s1): 57-67 (2009); G.J. Dore. The changing therapeutic landscape for hepatitis C. Med. J. Australia 196: 629-632 (2012); 및 Balsano, Mini Rev. Med. Chem. 8(4): 307-318, 2008]에서 검토되었다. 치유적 치료 옵션의 이용가능성에도 불구하고, 만성적 HCV 감염은 주요 건강 문제로 남아있다. 또한, HCV에 대한 백신이 확립되어있지 않다. 따라서, 만성 HCV 감염을 효과적으로 퇴치하는 개선된 치료제에 대한 필요성이 존재한다.
HCV 비리온은 약 3,000개 아미노산의 폴리단백질을 코딩하는 약 9400개 염기의 단일 올리고리보뉴클레오티드 게놈 서열을 갖는 외피보유 양성-가닥 RNA 바이러스이다. HCV 유전자의 단백질 생성물은 구조 단백질 C, E1 및 E2, 및 비-구조 단백질 NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B로 이루어진다. 비구조 (NS) 단백질은 바이러스 복제를 위한 촉매 기구를 제공하는 것으로 여겨진다.
NS3 프로테아제는 폴리단백질 쇄로부터 RNA-의존성 RNA 폴리머라제인 NS5B를 방출한다. HCV NS5B 폴리머라제는 HCV의 복제 주기에서 주형의 역할을 하는 양성-가닥 게놈 바이러스 RNA로부터 음성-가닥 RNA 중간체를 합성하기 위해 요구된다. NS5B 폴리머라제는 HCV 복제 복합체에서 필수적인 성분이다. 문헌 [K. Ishi, et al., "Expression of Hepatitis C Virus NS5B Protein: Characterization of Its RNA Polymerase Activity and RNA Binding," Hepatology, 29:1227-1235 (1999) and V. Lohmann, et al., "Biochemical and Kinetic Analyses of NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase of the Hepatitis C Virus," Virology, 249: 108-118 (1998)]을 참조한다. HCV NS5B 폴리머라제의 억제는 이중-가닥 HCV RNA의 형성을 방지하고, 따라서 HCV-특이적 항바이러스 요법의 개발을 위한 매력적인 접근법을 구성한다.
HCV 감염의 치료에 대한 잠재력을 갖는 HCV NS5B 폴리머라제의 억제제의 개발은 문헌 [Poordad et al. (2012), 상기; Asselah et al. (2009), 상기; 및 Chatel-Chaix et al. Direct-acting and host-targeting HCV inhibitors: current and future directions. Current Opinion in Virology, 2:588-598 (2012)]에서 검토되어 왔다. HCV 폴리머라제에 대한 퓨린 리보뉴클레오시드의 활성은 문헌 [A.E. Eldrup et al., "Structure-Activity Relationship of Purine Ribonucleosides for Inhibition of HCV RNA-Dependent RNA Polymerase," J. Med. Chem., 47:2283-2295 (2004)]에 의해 보고되었다. C형 간염의 치료에 유용하다고 언급된 뉴클레오시드 유사체가 WO 2011/035231, WO 2005/003147, WO 2010/0081628, U.S. 7,879,815, WO 2010/075517, WO 2010/002877 및 WO 2009/132123에 개시되어 있다.
본 발명의 개요
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
B는 피리미딘 염기이고;
X는 O, S 또는 CH2이고;
R1은 H,
Figure pct00002
이고;
R2는 H, -C(O)-(C1-C6 알킬) 또는
Figure pct00003
이거나,
또는 R1 및 R2는 연결되어 화학식
Figure pct00004
을 갖는 기를 형성하고;
R3은 H, F, -OR12, NH2, -CN, N3, -SR12 또는 -C≡CR5이고;
R4는 H, F, -OR12, NH2, -CN, N3, -SR12, -O-(C6-C10 아릴) 또는 -C≡CR5이며, R3 및 R4 중 적어도 하나가 -C≡CR5이도록 하고;
R5는 H, C1-C6 알킬, 에티닐, C3-C7 시클로알킬, -C6-C10 아릴이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 기, 상기 에티닐 기, 상기 C3-C7 시클로알킬 기 및 상기 -C6-C10 아릴 기는 1개 이상의 R6 기로 임의로 치환될 수 있고;
각 경우의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로, -OR12, N(R12)2, -CN, C3-C7 시클로알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되고;
R7은 H, C6-C10 아릴, 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴 기, 상기 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 및 상기 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 기는 할로, C1-C6 알킬, -O-(C1-C6 알킬) 또는 -(C1-C3 알킬렌)-C(O)O-(C1-C6 알킬)로 임의로 치환될 수 있고;
R8은 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고;
R9는 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고;
R10은 H, C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C7 시클로알킬) 또는 -(C1-C3 알킬렌)m-(C6-C10 아릴)이고;
R11은 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -(C1-C3 알킬렌)m-C6-C10 아릴, 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴이고;
각 경우의 R12는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬 또는 C6-C10 아릴이고;
각 경우의 m은 독립적으로 0 또는 1이다.
화학식 I의 화합물 (또한 본원에서 "2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체"로 지칭됨) 및 그의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 환자에서 HCV 바이러스 복제 또는 레플리콘 활성을 억제하는데, HCV NS5B 활성을 억제하는데, 및 HCV 감염을 치료하거나 또는 예방하는데 유용할 수 있다. 임의의 특정 이론에 얽매이지 않으면서, 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체는 HCV NS5B를 억제함으로써 HCV 바이러스 복제를 억제하는 것으로 여겨진다.
따라서, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV 감염을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 세부사항은 하기에 기재된 첨부된 상세한 설명에 기재된다.
본 발명의 다른 실시양태, 측면 및 특징은 추가로 기재되거나, 또는 하기 설명, 실시예 및 첨부된 청구범위로부터 명백해질 것이다.
본 발명은 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체, 적어도 하나의 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체를 포함하는 조성물, 및 환자에서 HCV 감염을 치료하거나 또는 예방하는데 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체를 사용하는 방법에 관한 것이다.
정의 및 약어
본원에 사용된 용어는 그의 통상적인 의미를 가지며, 이러한 용어의 의미는 각 경우에 독립적이다. 그럼에도 불구하고, 달리 명시된 경우를 제외하고는, 하기 정의가 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 적용된다. 화학 명칭, 일반 명칭 및 화학 구조는 동일한 구조를 설명하기 위해 상호교환적으로 사용될 수 있다. 화학적 화합물이 화학 구조 및 화학 명칭을 둘 다 사용하여 언급되고 구조와 명칭 사이에 모호성이 존재하면, 구조가 우세하다. 달리 나타내지 않는 한, 이들 정의는 용어가 그 자체로 사용되는지 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는지에 관계없이 적용된다. 따라서, "알킬"의 정의는 "알킬" 뿐만 아니라 "히드록시알킬", "할로알킬", "-O-알킬" 등의 "알킬" 부분에 적용된다.
본원 및 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 바와 같은 하기 용어는, 달리 나타내지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다.
"환자"는 인간 또는 비-인간 포유동물이다. 한 실시양태에서, 환자는 인간이다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 침팬지이다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 장애를 앓는 환자에게 투여 시 바람직한 치료, 개선, 억제 또는 예방 효과를 생성하는데 유효한 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체 및/또는 추가의 치료제, 또는 그의 조성물의 양을 지칭한다. 본 발명의 조합 요법에서, 유효량은 각각의 개별 작용제, 또는 투여되는 모든 작용제의 양이 함께는 유효하지만 조합물의 성분 작용제가 개별적으로는 유효량으로 존재할 수 없는 전체로서의 조합물을 지칭할 수 있다.
HCV 바이러스 감염 또는 HCV-바이러스 관련 장애와 관련하여 본원에 사용된 용어 "예방하는"은 HCV 감염의 가능성 또는 중증도를 감소시키는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 그의 수소 원자 중 1개가 결합으로 대체된 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있고, 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 알킬 기는 약 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자 (C1-C6 알킬) 또는 약 1 내지 약 4개의 탄소 원자 (C1-C4 알킬)를 함유한다. 알킬 기의 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실 및 네오헥실을 포함한다. 알킬 기는 비치환되거나, 또는 동일하거나 또는 상이한 것일 수 있는 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 각각의 치환기는 독립적으로 할로, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시아노, 히드록시, -O-알킬, -O-아릴, -알킬렌-O-알킬, 알킬티오, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(시클로알킬), -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-시클로알킬, -C(O)OH 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 알킬 기는 선형이다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 분지형이다. 달리 나타내지 않는 한, 알킬 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 수소 원자 중 1개가 결합으로 대체된 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알케닐 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있고, 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 알케닐 기는 약 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 알케닐 기는 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐 기의 비제한적 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다. 알케닐 기는 비치환되거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 각각의 치환기는 독립적으로 할로, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시아노, 히드록시, -O-알킬, -O-아릴, -알킬렌-O-알킬, 알킬티오, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(시클로알킬), -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-시클로알킬, -C(O)OH 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 용어 "C2-C6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 알케닐 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 수소 원자 중 1개가 결합으로 대체된 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알키닐 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있고, 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 알키닐 기는 약 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 알키닐 기는 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유한다. 알키닐 기의 비제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다. 알키닐 기는 비치환되거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 각각의 치환기는 독립적으로 할로, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시아노, 히드록시, -O-알킬, -O-아릴, -알킬렌-O-알킬, 알킬티오, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(시클로알킬), -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-시클로알킬, -C(O)OH 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 용어 "C2-C6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 기를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 알키닐 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 알킬 기의 수소 원자 중 1개가 결합으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 알킬렌 기의 비제한적 예는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)- 및 -CH2CH(CH3)CH2-를 포함한다. 한 실시양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 분지형이다. 또 다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 선형이다. 한 실시양태에서, 알킬렌 기는 -CH2-이다. 용어 "C1-C6 알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 한 실시양태에서, 아릴 기는 약 6 내지 약 10개의 탄소 원자를 함유한다. 아릴 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며 하기 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 "고리계 치환기"로 임의로 치환될 수 있다. 한 실시양태에서, 아릴 기는 시클로알킬 또는 시클로알카노일 기에 임의로 융합될 수 있다. 아릴 기의 비제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 한 실시양태에서, 아릴 기는 페닐이다. 달리 나타내지 않는 한, 아릴 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "아릴렌"은 아릴 기의 고리 탄소로부터 수소 원자의 제거에 의해 상기 정의된 바와 같은 아릴 기로부터 유도된 2가 기를 지칭한다. 아릴렌 기는 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계로부터 유도될 수 있다. 한 실시양태에서, 아릴렌 기는 약 6 내지 약 10개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 아릴렌 기는 나프틸렌 기이다. 또 다른 실시양태에서, 아릴렌 기는 페닐렌 기이다. 아릴렌 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며 하기 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 "고리계 치환기"로 임의로 치환될 수 있다. 아릴렌 기는 2가이고, 아릴렌 기 상의 이용가능한 결합은 아릴렌 기에 접하는 각각의 기에 연결될 수 있다. 예를 들어, 아릴렌 기가
Figure pct00005
인 기 "A-아릴렌-B"는
Figure pct00006
둘 다를 나타내는 것으로 이해한다.
한 실시양태에서, 아릴렌 기는 시클로알킬 또는 시클로알카노일 기에 임의로 융합될 수 있다. 아릴렌 기의 비제한적 예는 페닐렌 및 나프탈렌을 포함한다. 한 실시양태에서, 아릴렌 기는 비치환된다. 또 다른 실시양태에서, 아릴렌 기는
Figure pct00007
이다.
달리 나타내지 않는 한, 아릴렌 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3 내지 약 10개의 고리 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 모노- 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 한 실시양태에서, 시클로알킬은 약 5 내지 약 10개의 고리 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 시클로알킬은 3 내지 약 7개의 고리 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 시클로알킬은 약 5 내지 약 6개의 고리 원자를 함유한다. 용어 "시클로알킬"은 또한 아릴 (예를 들어, 벤젠) 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 기를 포괄한다. 모노시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 멀티시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 1-데칼리닐, 노르보르닐 및 아다만틸을 포함한다. 시클로알킬 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며 하기 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 "고리계 치환기"로 임의로 치환될 수 있다. 한 실시양태에서, 시클로알킬 기는 비치환된다. 용어 "3 내지 6-원 시클로알킬"은 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 시클로알킬 기는 비치환된다. 시클로알킬 기의 고리 탄소 원자는 카르보닐 기로서 관능화될 수 있다. 이러한 시클로알킬 기 (또한 본원에서 "시클로알카노일" 기로 지칭됨)의 예시적인 예는 시클로부타노일:
Figure pct00008
을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 할로알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 할로알킬 기는 1 내지 3개의 F 원자로 치환된다. 할로알킬 기의 비제한적 예는 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl 및 -CCl3을 포함한다. 용어 "C1-C6 할로알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 1개 이상이 -OH 기로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 히드록시알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 히드록시알킬 기의 비제한적 예는 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH 및 -CH2CH(OH)CH3을 포함한다. 용어 "C1-C6 히드록시알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 히드록시알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은, 약 5 내지 약 14개의 고리 원자를 포함하며 상기 고리 원자 중 1 내지 4개는 독립적으로 O, N 또는 S이고 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 모노시클릭이고, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 비시클릭이다. 헤테로아릴 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며 하기 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 "고리계 치환기"에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기는 고리 탄소 원자를 통해 연결되고, 헤테로아릴의 임의의 질소 원자는 상응하는 N-옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 벤젠 고리에 융합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기를 포괄한다. 헤테로아릴의 비제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리돈 (N-치환된 피리돈 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥스인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등, 및 그의 모든 이성질체 형태를 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 부분 포화 헤테로아릴 모이어티, 예컨대 예를 들어 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴 등을 지칭한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5-원 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 6-원 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 벤젠 고리에 융합된 5- 내지 6-원 헤테로아릴 기를 포함한다. 달리 나타내지 않는 한, 헤테로아릴 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은, 3 내지 약 11개의 고리 원자를 포함하며 상기 고리 원자 중 1 내지 4개는 독립적으로 O, S, N 또는 Si이고 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 비-방향족 포화 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 헤테로시클로알킬 기는 고리 탄소, 고리 규소 원자 또는 고리 질소 원자를 통해 연결될 수 있다. 한 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭이고, 3 내지 약 7개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭이고, 약 4 내지 약 7개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 비시클릭이고, 약 7 내지 약 11개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭이고, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 한 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 비시클릭이다. 고리계 내에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않는다. 헤테로시클로알킬 고리 내의 임의의 -NH 기는, 예를 들어 -N(BOC), -N(Cbz), -N(Tos) 기 등으로서 보호되어 존재할 수 있고; 이러한 보호된 헤테로시클로알킬 기는 본 발명의 일부로 간주한다. 용어 "헤테로시클로알킬"은 또한 아릴 (예를 들어, 벤젠) 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬 기를 포괄한다. 헤테로시클로알킬 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며 하기 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 "고리계 치환기"에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 모노시클릭 헤테로시클로알킬 고리의 비제한적 예는 옥세타닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 델타-락탐, 델타-락톤, 실라시클로펜탄, 실라피롤리딘 등, 및 그의 모든 이성질체를 포함한다. 실릴-함유 헤테로시클로알킬 기의 비제한적 예시적인 예는
Figure pct00009
을 포함한다.
헤테로시클로알킬 기의 고리 탄소 원자는 카르보닐 기로서 관능화될 수 있다. 이러한 헤테로시클로알킬 기의 예시적인 예는
Figure pct00010
이다.
한 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 5-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬이다. 용어 "3 내지 6-원 모노시클릭 시클로알킬"은 3 내지 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기를 지칭한다. 용어 "4 내지 6-원 모노시클릭 시클로알킬"은 4 내지 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기를 지칭한다. 용어 "7 내지 11-원 비시클릭 헤테로시클로알킬"은 7 내지 11개의 고리 원자를 갖는 비시클릭 헤테로시클로알킬 기를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 헤테로시클로알킬 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "고리계 치환기"는, 예를 들어 고리계 상의 이용가능한 수소를 대체하는, 방향족 또는 비-방향족 고리계에 부착된 치환기를 지칭한다. 고리계 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 선택된다. 고리계 치환기의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -알킬렌-아릴, -아릴렌-알킬, -알킬렌-헤테로아릴, -알케닐렌-헤테로아릴, -알키닐렌-헤테로아릴, -OH, 히드록시알킬, 할로알킬, -O-알킬, -O-할로알킬, -알킬렌-O-알킬, -O-아릴, -O-알킬렌-아릴, 아실, -C(O)-아릴, 할로, -NO2, -CN, -SF5, -C(O)OH, -C(O)O-알킬, -C(O)O-아릴, -C(O)O-알킬렌-아릴, -S(O)-알킬, -S(O)2-알킬, -S(O)-아릴, -S(O)2-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)2-헤테로아릴, -S-알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-알킬렌-아릴, -S-알킬렌-헤테로아릴, -S(O)2-알킬렌-아릴, -S(O)2-알킬렌-헤테로아릴, -Si(알킬)2, -Si(아릴)2, -Si(헤테로아릴)2, -Si(알킬)(아릴), -Si(알킬)(시클로알킬), -Si(알킬)(헤테로아릴), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-시클로알킬, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(알킬), -N(Y1)(Y2), -알킬렌-N(Y1)(Y2), -C(O)N(Y1)(Y2) 및 -S(O)2N(Y1)(Y2) (여기서 Y1 및 Y2는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 -알킬렌-아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 포함한다. "고리계 치환기"는 또한 고리계 상에서 2개의 인접한 탄소 원자 상의 2개의 이용가능한 수소 (각각의 탄소 상의 1개의 H)를 동시에 대체하는 단일 모이어티를 의미할 수 있다. 이러한 모이어티의 예는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(CH3)2- 등일 수 있고, 이는 예컨대 예를 들어
Figure pct00011
와 같은 모이어티를 형성한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 1개 이상의 수소가, 기존의 환경 하에 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않으며 치환이 안정한 화합물을 생성한다는 조건 하에, 표시된 기로부터 선택된 기로 대체되는 것을 의미한다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터의 유용한 순도 등급으로의 단리 및 효능 있는 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 견고한 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 정제된 형태"는 합성 과정으로부터 (예를 들어, 반응 혼합물로부터), 천연 공급원으로부터 또는 그의 조합으로부터 화합물을 단리한 후의 화합물의 물리적 상태를 지칭한다. 용어 "실질적으로 정제된 형태"는 또한 본원에 기재되거나 또는 통상의 기술자에게 널리 공지된 정제 과정 또는 과정들 (예를 들어, 크로마토그래피, 재결정화 등)로부터 화합물을 수득한 후의, 본원에 기재되거나 또는 통상의 기술자에게 널리 공지된 표준 분석 기술에 의해 특성화 가능하도록 충분한 순도를 갖는 화합물의 물리적 상태를 지칭한다.
또한, 본원의 내용, 반응식, 실시예 및 표에서 원자가를 충족하지 않은 임의의 탄소 뿐만 아니라 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소 원자(들)를 갖는 것으로 가정한다는 것에 주의해야 한다.
화합물 내의 관능기가 "보호된" 것으로 지칭되는 경우에, 이는 상기 기가 화합물이 반응에 적용될 때 보호된 부위에서 바람직하지 않은 부반응을 배제하기 위해 변형된 형태임을 의미한다. 적합한 보호기는 통상의 기술자에 의해, 뿐만 아니라 표준 교과서, 예컨대 예를 들어 문헌 [T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New York]을 참조함으로써 인지될 것이다.
임의의 치환기 또는 가변기 (예를 들어, C1-C6 알킬, R5, R6 등)가 임의의 구성성분에서 또는 화학식 I에서 1회 초과로 발생하는 경우, 달리 나타내지 않는 한 각각의 경우에 대한 그의 정의는 그 밖의 모든 경우에서의 그의 정의와 독립적이다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 구체적 양의 구체적 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 구체적 양의 구체적 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포괄하도록 의도된다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 본원에서 고려된다. 전구약물에 대한 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공되어 있다. 용어 "전구약물"은 생체내에서 변환되어 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체 또는 화합물의 제약상 허용되는 염을 수득하는 화합물 (예를 들어, 약물 전구체)을 의미한다. 변환은 다양한 메카니즘 (예를 들어, 대사 또는 화학적 과정)에 의해, 예컨대 예를 들어 혈액 중에서의 가수분해를 통해 일어날 수 있다.
예를 들어 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체 또는 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카르복실산 관능기를 함유하는 경우에, 전구약물은 산 기의 수소 원자를, 예를 들어 (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬 (예컨대 β-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디 (C1-C2)알킬카르바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬 등과 같은 기로 대체시킴으로써 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게, 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체가 알콜 관능기를 함유하는 경우, 전구약물은 알콜 기의 수소 원자 중 하나 이상을, 예를 들어 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알킬, α-아미노(C1-C4)알킬렌-아릴, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α아미노아실 (여기서, 각각의 α-아미노아실 기는 독립적으로 자연 발생 L-아미노산, 또는 글리코실 (탄수화물의 헤미아세탈 형태의 히드록실 기의 제거로부터 생성된 라디칼)로부터 선택됨)과 같은 기로 대체함으로써 형성할 수 있다. 알콜-유래 전구약물의 다른 비제한적 예는 -P(O)(OH)2; -P(O)(-O-C1-C6알킬)2; -P(O)(-NH-(α-아미노아실 기))(-O-아릴); -P(O)(-O-(C1-C6 알킬렌)-S-아실)(-NH-아릴알킬); 2개의 리보스 히드록실 기 사이에 가교를 형성하는 임의의 시클릭 포스페이트 에스테르, 예컨대:
Figure pct00012
(여기서, 시클릭 포스페이트 에스테르는 3'-OH 기 및 5'-OH 기 사이에 가교를 형성함); 미국 특허 번호 7,879,815; 국제 공개 WO2005/003047, WO2008/082602, WO2010/0081628, WO2010/075517 및WO2010/075549; 문헌 [Mehellou, Chem. Med. Chem., 5:1841-1842 (2005); Bobeck et al., Antiviral Therapy 15:935-950 (2010); Furman et al., Future Medicinal Chemistry, 1:1429-1452 (2009); and Erion, Microsomes and Drug Oxidations, Proceedings of the International Symposium, 17th, Saratoga Springs, NY, United States, July 6-10, 2008, 7-12 (2008)]에 기재된 것들을 포함한다.
2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체가 아민 관능기를 포함하는 경우, 전구약물은 아민 기의 수소 원자를, 예를 들어 R-카르보닐-, RO-카르보닐-, NRR'-카르보닐- (여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7) 시클로알킬, 벤질, 천연 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OY1 (여기서, Y1은 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질임), -C(OY2)Y3 (여기서, Y2는 (C1-C4) 알킬이고, Y3은 (C1-C6)알킬임); 카르복시 (C1-C6)알킬; 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬; -C(Y4)Y5 (여기서, Y4는 H 또는 메틸이고, Y5는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노 모르폴리노임); 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일 등과 같은 기로 대체함으로써 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 에스테르는 하기 기: (1) 히드록실 화합물의 히드록시 기의 에스테르화에 의해 수득된 카르복실산 에스테르 (여기서, 에스테르 기의 카르복실산 부분의 비-카르보닐 모이어티는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, sec-부틸 또는 n-부틸), 알콕시알킬 (예를 들어, 메톡시메틸), 아르알킬 (예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬 (예를 들어, 페녹시메틸), 아릴 (예를 들어, 할로겐, C1-4알킬, -O-(C1-4알킬) 또는 아미노로 임의로 치환된, 예를 들어 페닐로부터 선택됨)); (2) 술포네이트 에스테르, 예컨대 알킬 또는 아르알킬술포닐 (예를 들어, 메탄술포닐); (3) 아미노산 에스테르 (예를 들어, L-발릴 또는 L-이소류실); (4) 포스포네이트 에스테르 및 (5) 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르를 포함한다. 포스페이트 에스테르는, 예를 들어 C1-20 알콜 또는 그의 반응성 유도체에 의해, 또는 2,3-디 (C6- 24)아실 글리세롤에 의해 추가로 에스테르화될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 비용매화 형태, 뿐만 아니라 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포함하도록 의도된다. "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이 물리적 회합은 수소 결합을 비롯한 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리가능할 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 용매화물의 비제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 물인 용매화물이다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 임의로 용매화물로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조법은 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어 문헌 [M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]에는 에틸 아세테이트 뿐만 아니라 물 중 항진균 플루코나졸의 용매화물의 제조법이 기재되어 있다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조법이 문헌 [E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTechours. , 5(1), article 12 (2004); 및 A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기재되어 있다. 전형적인 비제한적 방법은 실온보다 높은 온도에서 목적하는 양의 목적하는 용매 (유기용매 또는 물, 또는 그의 혼합물) 중에 본 발명의 화합물을 용해시키고, 결정이 형성되기에 충분한 속도로 용액을 냉각시킨 다음, 이를 표준 방법에 의해 단리하는 것을 포함한다. 분석 기술, 예컨대 예를 들어 IR 분광분석법은 용매화물 (또는 수화물)로서 결정 내의 용매 (또는 물)의 존재를 보여준다.
2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체는 또한 본 발명의 범위 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원에서 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체에 대한 언급은, 달리 나타내지 않는 한 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산으로 형성된 산성 염, 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기로 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체가 염기성 모이어티, 예컨대 비제한적으로 피리딘 또는 이미다졸, 및 산성 모이어티, 예컨대 비제한적으로 카르복실산 둘 다를 함유하는 경우, 쯔비터이온 ("내부 염")이 형성될 수 있고, 이는 본원에 사용된 용어 "염(들)"에 포함된다. 한 실시양태에서, 염은 제약상 허용되는 (즉, 비독성의 생리학상 허용되는) 염이다. 또 다른 실시양태에서, 염은 제약상 허용되는 염 이외의 것이다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어 염을 침전시키는 것과 같은 매질 또는 수성 매질 중에서 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체를 소정량, 예컨대 등량의 산 또는 염기와 반응시킨 후에 동결건조시킴으로써 형성할 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 (또한 토실레이트로도 공지됨) 등을 포함한다. 또한, 일반적으로 염기성 제약 화합물로부터의 제약상 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 간주되는 산은, 예를 들어 문헌 [P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; 및 The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)]에 논의되어 있다. 이들 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 디시클로헥실아민, t-부틸 아민, 콜린과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 작용제, 예컨대 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 및 디부틸 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등으로 4급화될 수 있다.
이러한 모든 산 염 및 염기 염은 본 발명의 범위 내의 제약상 허용되는 염인 것으로 의도되며, 모든 산 염 및 염기 염은 본 발명의 목적에 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 간주된다.
부분입체이성질체 혼합물은 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 그의 물리 화학적 차이에 기초하여 그의 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과의 반응에 의해 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다. 입체화학적으로 순수한 화합물은 또한 키랄 출발 물질을 사용함으로써 또는 염 분해 기술을 이용함으로써 제조할 수 있다. 또한, 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체의 일부는 회전장애이성질체 (예를 들어, 치환된 비아릴)일 수 있고, 본 발명의 일부로서 고려된다. 거울상이성질체는 또한 키랄 크로마토그래피 기술을 사용하여 직접 분리할 수도 있다.
2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체가 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 모든 이러한 형태가 본 발명의 범위 내에 포함되는 것이 또한 가능하다. 예를 들어, 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태가 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물 (화합물의 염, 용매화물, 수화물, 에스테르 및 전구약물, 뿐만 아니라 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르 포함)의 모든 입체이성질체 (예를 들어, 기하 이성질체, 광학 이성질체 등), 예컨대 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소로 인하여 존재할 수 있는 것들, 예컨대 거울상이성질체 형태 (이는 비대칭 탄소의 부재 시에도 존재할 수 있음), 회전이성질체 형태, 회전장애이성질체 및 부분입체이성질체 형태는 본 발명의 범위 내인 것으로 고려된다. 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체가 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다, 뿐만 아니라 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는, 예를 들어 실질적으로 다른 이성질체가 없을 수 있거나, 또는 예를 들어 라세미체로서 또는 모든 다른 입체이성질체 또는 다른 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고에 의해 정의된 바와 같이 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 위치 이성질체, 라세미체 또는 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물에 동등하게 적용되도록 의도된다.
화학식 I의 화합물에서, 원자는 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나 또는 원자 중 1종 이상은 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인위적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 다양한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 농축은 특정의 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특성화를 위한 표준물로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 동위원소-농축된 화학식 I의 화합물은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는 통상의 기술에 의해, 또는 동위원소-농축된 적절한 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조할 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수소 원자 중 1개 이상이 중수소로 대체된다.
2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체, 및 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체의 염, 용매화물, 수화물, 에스테르 및 전구약물의 다형체 형태가 본 발명에 포함되도록 의도된다.
일부 경우에서, 본 발명의 화합물은 "이성질체 1" 및 "이성질체 2"로 지정된다. 상기 명칭은 시클릭 및 비-시클릭 전구약물에 대해 하기 설명된 바와 같은 5'-전구약물 모이어티의 키랄 인 원자에서의 입체이성질체를 지칭하고, 여기서 구조:
Figure pct00013
는 하기 2개의 인 입체이성질체:
Figure pct00014
를 나타내는 것으로 이해되고, 구조:
Figure pct00015
는 하기 2개의 인 입체이성질체:
Figure pct00016
를 나타내는 것으로 이해된다.
용어 "이성질체 1" 및 "이성질체 2"는 공지된 절대 배위의 이성질체로 지정될 수 있거나, 또는 공지되지 않은 절대 배위의 입체이성질체를 기재하는데 사용될 수 있다. 따라서, 용어 "이성질체 1" 및 "이성질체 2"의 사용은 이성질체 둘 다의 절대 배위가 공지되어 있음을 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
하기 약어가 하기에서 사용되고, 하기 의미를 갖는다: Ac는 아세틸 또는 -C(O)CH3이고, Bu는 부틸이고; DMAP는 N,N-디메틸아미노 피리딘이고; EDTA는 에틸렌디아민테트라아세트산이고; DMSO는 디메틸술폭시드이고; EtOAc는 에틸 아세테이트이고; EtOH는 에탄올이고; HEPES는 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산이고; HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피이고; LiHMDS는 리튬 헥사메틸디실라지드이고; MeOH는 메탄올이고; 오히라-베스트만 시약은 디메틸 1-디아조-2-옥소프로필포스포네이트이고; 양성자 스폰지는 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌이고; TBAF는 테트라 n-부틸암모늄 플루오라이드이고; TEMPO는 (2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-1-일)옥실이고; THF는 테트라히드로푸란이고; TLC는 박층 크로마토그래피이다.
화학식 I의 화합물
본 발명은 하기 화학식 I의 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00017
상기 식에서, B, X, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의되어 있다.
한 실시양태에서, X는 O이다.
또 다른 실시양태에서, X는 N이다.
또 다른 실시양태에서, X는 S이다.
또 다른 실시양태에서, X는 CH2이다.
한 실시양태에서, R3은 -C≡CR5이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 -C≡CH, -C≡C-CH3, -C≡C-CF3 또는 -C≡CH-시클로프로필이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 -C≡CH이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 -C≡CH, -C≡C-CH3, -C≡C-CF3 또는 -C≡CH-시클로프로필이고, R4는 -OH이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 -C≡CH이고, R4는 -OH이다.
한 실시양태에서, R4는 -C≡CR5이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -C≡CH, -C≡C-CH3, -C≡C-CF3 또는 -C≡CH-시클로프로필이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -C≡CH이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -C≡CH, -C≡C-CH3, -C≡C-CF3 또는 -C≡CH-시클로프로필이고, R3은 -OH이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -C≡CH이고, R3은 -OH이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
<화학식 Ia>
Figure pct00018
상기 식에서,
R1은 H,
Figure pct00019
이고;
R2는 H 또는 -C(O)-(C1-C6 알킬)이거나, 또는 R1 및 R2는 연결되어 화학식
Figure pct00020
을 갖는 기를 형성하고;
R5는 H 또는 C3-C7 시클로알킬이고;
R9는 C1-C6 알킬이고;
R10은 C1-C6 알킬이고;
R11은 C1-C6 알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물에 대해, B는
Figure pct00021
이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물에 대해, B는
Figure pct00022
이다.
한 실시양태에서, 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 대해, R1은 H이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 대해, R1은
Figure pct00023
이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 대해, R1은
Figure pct00024
이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 대해, R1은
Figure pct00025
이다.
한 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물에 대해, R1은
Figure pct00026
이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물에 대해, R1은
Figure pct00027
이고, 여기서 R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물에 대해, R1은
Figure pct00028
이고, 여기서 R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물에 대해, R1은
Figure pct00029
이다.
한 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물에 대해, R2는 H이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물에 대해, R2는 -C(O)-(C1-C6 알킬)이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물에 대해, R2는 -C(O)-CH(CH3)2이다.
한 실시양태에서, 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 대해, R1 및 R2는 연결되어 화학식
Figure pct00030
을 갖는 기를 형성하고, R11은 C1-C6 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 대해, R1 및 R2는 연결되어 구조:
Figure pct00031
를 갖는 기를 형성한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 대해, R1 및 R2는 연결되어 구조:
Figure pct00032
를 갖는 기를 형성한다.
한 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물에 대해, R2는 H이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물에 대해, R2는 -C(O)-(C1-C6 알킬)이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물에 대해, R2는 -C(O)-CH(CH3)2이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대한 가변기 B, X, R1, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실질적으로 정제된 형태이다.
화학식 I의 화합물은 본원에서 화학 구조 및/또는 화학 명칭에 의해 지칭될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 구조 및 명칭이 둘 다 제공되고 화학 구조와 상응하는 화학 명칭 사이에 불일치가 존재하는 것이 발견되는 경우, 화학 구조가 우세할 것임을 이해한다.
본 발명의 다른 실시양태는 하기를 포함한다:
(a) 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
(b) HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 군으로부터 선택된 제2 치료제를 추가로 포함하는 (a)의 제약 조성물.
(c) HCV 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제, HCV NS5B 폴리머라제 억제제 및 HCV NS5A 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 (b)의 제약 조성물.
(d) (i) 화학식 I의 화합물 및 (ii) HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제인 제약 조합물이며; 여기서 화학식 I의 화합물 및 제2 치료제는 각각 이들 조합물이 HCV 복제의 억제 또는 HCV 감염의 치료 및/또는 HCV 감염의 가능성 또는 그의 증상의 중증도의 감소에 효과적이도록 하는 양으로 사용되는 것인 제약 조합물.
(e) HCV 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제, HCV NS5B 폴리머라제 억제제 및 HCV NS5A 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 (d)의 조합물.
(f) HCV 복제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, HCV 복제를 억제하는 방법.
(g) HCV 감염의 치료 및/또는 HCV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV 감염을 치료하고/거나 HCV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키는 방법.
(h) 화학식 I의 화합물을 HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 제2 치료제의 유효량과 조합하여 투여하는 것인 (g)의 방법.
(i) HCV 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제, HCV NS5B 폴리머라제 억제제 및 HCV NS5A 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 (h)의 방법.
(j) HCV 복제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 (a), (b) 또는 (c)의 제약 조성물 또는 (d) 또는 (e)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV 복제를 억제하는 방법.
(k) HCV 감염의 치료 및/또는 HCV 감염의 가능성 또는 그의 증상의 중증도의 감소를 필요로 하는 대상체에게 (a), (b) 또는 (c)의 제약 조성물 또는 (d) 또는 (e)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV 감염을 치료하고/거나 HCV 감염의 가능성 또는 그의 증상의 중증도를 감소시키는 방법.
본 발명의 추가 실시양태는 상기 (a)-(k)에 기재된 제약 조성물, 조합물 및 방법, 및 하기 논의에서 기재된 용도를 포함하며, 여기서 사용된 본 발명의 화합물은 상기 기재된 화합물의 실시양태, 측면, 부류, 하위부류, 또는 특징 중 하나의 화합물이다. 이들 모든 실시양태에서, 화합물은 임의로 적절한 경우에 제약상 허용되는 염 또는 수화물 형태로 사용될 수 있다. 적용가능한 경우, 화합물에 대한 언급이 그의 현재 형태, 뿐만 아니라 다형체, 용매화물 및 수화물과 같은 다양한 형태의 화합물을 포함할 것임이 이해된다.
상기 (a) 내지 (k)로서 제공된 조성물 및 방법의 실시양태는 실시양태들의 조합으로부터 생성된 실시양태들을 비롯하여 화합물의 모든 실시양태를 포함하는 것으로 이해되어야 함이 추가로 이해되어야 한다.
2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체의 용도
2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체는 세포-기반 시스템에서 HCV의 억제, HCV 감염의 치료 및/또는 HCV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소 및 HCV 바이러스 복제 및/또는 HCV 바이러스 생산의 억제에 유용하다. 예를 들어, 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체는 수혈, 체액의 교환, 교상, 우발적인 주사바늘 찔림, 또는 수술 또는 다른 의학 절차 동안 환자 혈액에 대한 노출과 같은 수단에 의해 HCV에 대한 과거 노출이 의심된 후의 HCV에 의한 감염을 치료하는데 유용하다.
본 발명은 또한 (a) 의약, (b) HCV 복제의 억제 또는 (c) HCV 감염의 치료 및/또는 HCV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소를 위한 (i) 의약 중에서, (ii) 의약으로서, 또는 (iii) 의약의 제조에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다. 이들 용도에서, 본 발명의 화합물은 임의로 하기에 보다 상세하게 논의된 바와 같이 HCV 항바이러스제, 항감염제 및 면역조절제로부터 선택된 하나 이상의 제2 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 HCV NS5B 활성의 억제 또는 HCV에 의한 감염의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에서 HCV NS5B 활성을 억제하거나 또는 HCV에 의한 감염을 예방하고/거나 치료하기 위한 제약 조성물에서의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 포함한다.
본 발명에 따라, 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체를 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 유효량의 적어도 하나의 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, C형 간염 감염은 급성 C형 간염이다. 또 다른 실시양태에서, C형 간염 감염은 만성 C형 간염이다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 유효량의 적어도 하나의 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 구체적 실시양태에서, 투여되는 양은 환자에서 HCV에 의한 감염을 치료하거나 또는 예방하는데 효과적이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 투여되는 양은 환자에서 HCV 바이러스 복제 및/또는 바이러스 생산을 억제하는데 효과적이다.
2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체는 또한 항바이러스 화합물에 대한 스크리닝 검정의 준비 및 실행에 유용하다. 예를 들어, 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체는 보다 강력한 항바이러스 화합물에 대한 탁월한 스크리닝 도구인, NS5B 내에 돌연변이를 보유하는 내성 HCV 레플리콘 세포주를 확인하는데 유용하다. 또한, 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체는 HCV NS5B 폴리머라제에 대한 다른 항바이러스의 결합 부위를 확립하거나 또는 결정하는데 유용하다.
본 발명의 조성물 및 조합물은 임의의 HCV 유전자형과 관련된 감염을 앓는 환자를 치료하는데 유용할 수 있다. HCV 유형 및 하위유형은 문헌 [Holland et al., Pathology, 30(2):192-195 (1998)]에 기재된 바와 같이 그의 항원성, 바이러스혈증의 수준, 유발된 질환의 중증도 및 인터페론 요법에 대한 반응이 다를 수 있다. 문헌 [Simmonds et al., J Gen Virol, 74(Pt11):2391-2399 (1993)]에 기재된 명명법이 널리 사용되고, 분리주를 1 내지 6의 여섯 가지 주요 유전자형으로 분류하고 있으며, 이는 2개 이상의 하위 유형, 예를 들어 1a 및 1b를 갖는다.
조합 요법
또 다른 실시양태에서, HCV 감염을 치료하거나 또는 예방하는 본 방법은 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체가 아닌 하나 이상의 추가의 치료제의 투여를 추가로 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 항바이러스제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 면역조절제, 예컨대 면역억제제이다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 (i) 적어도 하나의 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체 (둘 이상의 상이한 2'-치환된 뉴클레오시드 유도체를 포함할 수 있음), 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (ii) 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체가 아닌 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함하며 투여된 양이 함께 바이러스 감염을 치료하거나 또는 예방하는데 효과적인, 환자에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
환자에게 본 발명의 조합 요법을 투여하는 경우, 조합물 내의 치료제, 또는 치료제를 포함하는 제약 조성물 또는 조성물들은 임의의 순서로, 예컨대 예를 들어 순차적으로, 공동으로, 함께, 동시에 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조합 요법에서 다양한 활성제의 양은 상이한 양 (상이한 투여량) 또는 동일한 양 (동일한 투여량)일 수 있다. 따라서, 비제한적 예시 목적을 위해, 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체 및 추가의 치료제는 단일 투여 단위 (예를 들어, 캡슐, 정제 등) 중의 고정된 양 (투여량)으로 존재할 수 있다.
한 실시양태에서, 적어도 하나의 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체는 추가의 치료제(들)가 그의 예방적 또는 치료적 효과를 발휘하는 동안 투여되거나, 또는 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
또 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체 및 추가의 치료제(들)는 이러한 작용제가 바이러스 감염을 치료하기 위한 단독요법으로서 사용되는 경우에 통상적으로 사용되는 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체 및 추가의 치료제(들)는 이러한 작용제가 바이러스 감염을 치료하기 위한 단독요법으로서 사용되는 경우에 통상적으로 사용되는 용량보다 낮은 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체 및 추가의 치료제(들)는 상승작용적으로 작용하고, 이러한 작용제가 바이러스 감염을 치료하기 위한 단독요법으로서 사용되는 경우에 통상적으로 사용되는 용량보다 낮은 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, 적어도 하나의 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체 및 추가의 치료제(들)는 동일한 조성물 중에 존재한다. 한 실시양태에서, 이 조성물은 경구 투여에 적합하다. 또 다른 실시양태에서, 이 조성물은 정맥내 투여에 적합하다. 또 다른 실시양태에서, 이 조성물은 피하 투여에 적합하다. 또 다른 실시양태에서, 이 조성물은 비경구 투여에 적합하다.
본 발명의 조합 요법 방법을 사용하여 치료하거나 또는 예방할 수 있는 바이러스 감염 및 바이러스-관련 장애는 상기 나열한 것들을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
한 실시양태에서, 바이러스 감염은 HCV 감염이다.
적어도 하나의 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체 및 추가의 치료제(들)는 상가적으로 또는 상승작용적으로 작용할 수 있다. 상승작용적 조합은 하나 이상의 작용제의 보다 낮은 투여량의 사용 및/또는 조합 요법의 하나 이상의 작용제의 보다 덜 빈번한 투여를 허용할 수 있다. 하나 이상의 작용제의 보다 낮은 투여량 또는 보다 덜 빈번한 투여는 요법의 효능을 감소시키지 않으면서 요법의 독성을 낮출 수 있다.
한 실시양태에서, 적어도 하나의 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체 및 추가의 치료제(들)의 투여는 이러한 작용제에 대한 바이러스 감염의 내성을 억제할 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 추가의 치료제의 비제한적 예는 인터페론, 면역조절제, 바이러스 복제 억제제, 안티센스 작용제, 치료 백신, 바이러스 폴리머라제 억제제, 뉴클레오시드 억제제, 바이러스 프로테아제 억제제, 바이러스 헬리카제 억제제, 비리온 생산 억제제, 바이러스 진입 억제제, 바이러스 조립 억제제, 항체 요법 (모노클로날 또는 폴리클로날) 및 RNA-의존성 폴리머라제-관련 장애를 치료하는데 유용한 임의의 작용제를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 상기 기재된 치료제를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 하나 이상의 추가의 치료제와 함께 투여된다.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 바이러스 프로테아제 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 바이러스 복제 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 HCV NS3 프로테아제 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 HCV NS5B 폴리머라제 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 뉴클레오시드 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 인터페론이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 HCV 레플리카제 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 안티센스 작용제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 치료 백신이다.
추가 실시양태에서, 추가의 치료제는 비리온 생산 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 항체 요법이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 HCV NS2 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 HCV NS4A 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 HCV NS4B 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 HCV NS5A 억제제이다
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 HCV NS3 헬리카제 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 HCV IRES 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 HCV p7 억제제이다.
추가 실시양태에서, 추가의 치료제는 HCV 진입 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 HCV 조립 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 HCV 프로테아제 억제제, 인터페론, PEG화 인터페론 및 리바비린으로부터 선택된 하나의 추가의 치료제와 함께 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 HCV 폴리머라제 억제제, 바이러스 프로테아제 억제제, 인터페론 및 바이러스 복제 억제제로부터 선택된 하나의 추가의 치료제와 함께 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 리바비린과 함께 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 HCV 프로테아제 억제제, HCV 복제 억제제, 뉴클레오시드, 인터페론, PEG화 인터페론 및 리바비린으로부터 선택된 2종의 추가의 치료제와 함께 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 HCV 프로테아제 억제제 및 리바비린과 함께 투여된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 PEG화 인터페론 및 리바비린과 함께 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 HCV 프로테아제 억제제, HCV 복제 억제제, 뉴클레오시드, 인터페론, PEG화 인터페론 및 리바비린으로부터 선택된 3종의 추가의 치료제와 함께 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 HCV 폴리머라제 억제제, 바이러스 프로테아제 억제제, 인터페론 및 바이러스 복제 억제제로부터 선택된 2종의 추가의 치료제와 함께 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 리바비린, 인터페론 및 또 다른 치료제와 함께 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 리바비린, 인터페론 및 또 다른 치료제와 함께 투여되며, 여기서 추가의 치료제는 HCV 폴리머라제 억제제, 바이러스 프로테아제 억제제 및 바이러스 복제 억제제로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 리바비린, 인터페론 및 바이러스 프로테아제 억제제와 함께 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 리바비린, 인터페론 및 HCV 프로테아제 억제제와 함께 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 리바비린, 인터페론 및 보세프레비르 또는 텔라프레비르와 함께 투여된다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 리바비린, 인터페론 및 HCV 폴리머라제 억제제와 함께 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 PEG화-인터페론 알파 및 리바비린과 함께 투여된다.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 바이러스 프로테아제 억제제 및 바이러스 폴리머라제 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 바이러스 프로테아제 억제제 및 면역조절제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 폴리머라제 억제제 및 면역조절제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 바이러스 프로테아제 억제제 및 뉴클레오시드를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 면역조절제 및 뉴클레오시드를 포함한다.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 HCV 프로테아제 억제제 및 HCV 폴리머라제 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 뉴클레오시드 및 HCV NS5A 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 바이러스 프로테아제 억제제, 면역조절제 및 뉴클레오시드를 포함한다.
추가 실시양태에서, 추가의 치료제는 바이러스 프로테아제 억제제, 바이러스 폴리머라제 억제제 및 면역조절제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 리바비린이다.
본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 HCV 폴리머라제 억제제는 VP-19744 (와이어쓰(Wyeth)/비로파마(ViroPharma)), PSI-7851 (파마셋(Pharmasset)), RG7128 (로슈(Roche)/파마셋), PSI-7977 (파마셋), PSI-938 (파마셋), PSI-879 (파마셋), PSI-661 (파마셋), PF-868554/필리부비르 (화이자(Pfizer)), VCH-759/VX-759 (비로켐 파마(ViroChem Pharma)/버텍스(Vertex)), HCV-371 (와이어쓰/비로파마), HCV-796 (와이어쓰/비로파마), IDX-184 (아이데닉스(Idenix)), IDX-375 (아이데닉스), NM-283 (아이데닉스/노파르티스(Novartis)), GL-60667 (진랩스(Genelabs)), JTK-109 (재팬 토바코(Japan Tobacco)), PSI-6130 (파마셋), R1479 (로슈), R-1626 (로슈), R-7128 (로슈), MK-0608 (이시스(Isis)/머크(Merck)), INX-8014 (인히비텍스(Inhibitex)), INX-8018 (인히비텍스), INX-189 (인히비텍스), GS 9190 (길리아드(Gilead)), A-848837 (애보트(Abbott)), ABT-333 (애보트), ABT-072 (애보트), A-837093 (애보트), BI-207127 (베링거-잉겔하임(Boehringer-Ingelheim)), BILB-1941 (베링거-잉겔하임), MK-3281 (머크), VCH-222/VX-222 (비로켐/버텍스), VCH-916 (비로켐), VCH-716(비로켐), GSK-71185 (글락소 스미스클라인(Glaxo SmithKline)), ANA598 (아나디스(Anadys)), GSK-625433 (글락소 스미스클라인), XTL-2125 (XTL 바이오파마슈티칼스(XTL Biopharmaceuticals)) 및 문헌 [Ni et al., Current Opinion in Drug Discovery and Development, 7(4):446 (2004); Tan et al., Nature Reviews, 1:867 (2002); 및 Beaulieu et al., Current Opinion in Investigational Drugs, 5:838 (2004)]에 개시된 것들을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 유용한 다른 HCV 폴리머라제 억제제는 국제 공개 번호 WO 08/082484, WO 08/082488, WO 08/083351, WO 08/136815, WO 09/032116, WO 09/032123, WO 09/032124 및 WO 09/032125에 개시된 것들; 및 하기 화합물:
Figure pct00033
및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 유용한 인터페론은 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파콘-1 및 석유 에테르G-인터페론 알파 접합체를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. "PEG-인터페론 알파 접합체"는 석유 에테르G 분자에 공유적으로 부착된 인터페론 알파 분자이다. 예시적인 석유 에테르G-인터페론 알파 접합체는 PEG화 인터페론 알파-2a (예를 들어, 상표명 페가시스(Pegasys)™ 하에 판매됨) 형태의 인터페론 알파-2a (로페론(Roferon)™, 호프만 라-로슈(Hoffman La-Roche), 뉴저지주 너틀리), PEG화 인터페론 알파-2b (예를 들어, 쉐링-플라우 코포레이션(Schering-Plough Corporation)으로부터 상표명 석유 에테르G-인트론™ 하에 판매됨) 형태의 인터페론 알파-2b (인트론™, 쉐링-플라우 코포레이션으로부터), 인터페론 알파-2b-XL (예를 들어, 상표명 석유 에테르G-인트론™ 하에 판매됨), 인터페론 알파-2c (베로포르 알파(Berofor Alpha)™, 베링거 잉겔하임, 독일 잉겔하임), 석유 에테르G-인터페론 람다 (브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb) 및 지모제네틱스(ZymoGenetics)), 인터페론 알파-2b 알파 융합 폴리펩티드, 인간 혈액 단백질 알부민과 융합된 인터페론 (알부페론(Albuferon)™, 휴먼 게놈 사이언시스(Human Genome Sciences)), 오메가 인터페론 (인타르시아(Intarcia)), 록테론 제어 방출 인터페론 (바이오렉스(Biolex)/옥토플러스(OctoPlus)), 바이오메드-510 (오메가 인터페론), Peg-IL-29 (지모제네틱스), 록테론 CR (옥토플러스), R-7025 (로슈), IFN-α-2b-XL (플라멜 테크놀로지스(Flamel Technologies)), 벨레로폰 (노틸러스(Nautilus)) 및 자연 발생 인터페론 알파의 컨센서스 서열의 결정에 의해 정의되는 컨센서스 인터페론 (인페젠(Infergen)™, 암젠(Amgen), 캘리포니아주 싸우전드 오크스)을 포함한다.
본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 바이러스 프로테아제 억제제의 예는 HCV 프로테아제 억제제를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 HCV 프로테아제 억제제의 예는 VX-950 (텔라프레비르, 버텍스), VX-500 (버텍스), VX-813 (버텍스), VBY-376 (비로베이(Virobay)), BI-201335 (베링거 잉겔하임), TMC-435 (메디비르(Medivir)/티보텍(Tibotec)), ABT-450 (애보트/에난타), TMC-435350 (메디비르), RG7227 (다노프레비르(Danoprevir), 인터뮨(InterMune)/로슈), EA-058 (애보트/에난타(Enanta)), EA-063 (애보트/에난타), GS-9256 (길리아드), IDX-320 (아이데닉스), ACH-1625 (아킬리온(Achillion)), ACH-2684 (아킬리온), GS-9132 (길리아드/아킬리온), ACH-1095 (길리아드/아킬리온), IDX-136 (아이데닉스), IDX-316 (아이데닉스), ITMN-8356 (인터뮨), ITMN-8347 (인터뮨), ITMN-8096 (인터뮨), ITMN-7587 (인터뮨), BMS-650032 (브리스톨-마이어스 스큅), VX-985 (버텍스) 및 PHX1766 (페노믹스)를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 HCV 프로테아제 억제제의 추가의 예는 하기 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 바이러스 복제 억제제는 HCV 레플리카제 억제제, IRES 억제제, NS4A 억제제, NS3 헬리카제 억제제, NS5A 억제제, NS5B 억제제, 리바비린, AZD-2836 (아스트라 제네카(Astra Zeneca)), 비라미딘, A-831 (애로우 테라퓨틱스(Arrow Therapeutics)), EDP-239 (에난타), ACH-2928 (아킬리온), GS-5885 (길리아드); 안티센스 작용제 또는 치료 백신을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 HCV NS5A 억제제는 ACH-2928 (아킬리온), A-832 (애로우 테라퓨틱스), AZD-7295 (아스트라 제네카/애로우), GS-5885 (길리아드), PPI-461 (프레시디오(Presidio)), PPI-1301 (프레시디오), BMS-824383 (브리스톨-마이어스 스큅) 및 BMS-790052 (브리스톨-마이어스 스큅)를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 조성물 및 방법의 제2 추가 치료제로서 유용한 추가의 HCV NS5A 억제제는 국제 공개 번호 WO 2010/111483에 개시된 것들 및 하기 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
Figure pct00038
Figure pct00039
본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 HCV 레플리카제 억제제는 미국 특허 공개 번호 US20090081636에 개시된 것들을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
HCV 감염의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 조합 요법에서 사용되는 기타 작용제의 용량 및 투여 요법은 포장 삽입물에서 승인된 용량 및 투여 요법; 환자의 연령, 성별 및 전반적 건강; 및 바이러스 감염 또는 관련 질환 또는 장애의 유형 및 중증도를 고려하여 담당 임상의에 의해 결정될 수 있다. 조합하여 투여하는 경우, 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체(들) 및 기타 작용제(들)는 동시에 (즉, 동일한 조성물 중에 또는 개별 조성물로 하나의 투여 직후에 다른 것을 투여함) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이는 조합물의 성분들이 상이한 투여 스케줄로 제공되는 경우, 예를 들어 하나의 성분은 1일 1회 투여되고 또 다른 성분은 6시간마다 투여되는 경우, 또는 바람직한 제약 조성물이 상이한 경우, 예를 들어 하나는 정제이고 하나는 캡슐인 경우에 특히 유용하다. 따라서, 개별 투여 형태를 포함하는 키트가 유리하다.
일반적으로, 적어도 하나의 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체(들) 단독의 또는 조합 요법으로서 투여되는 경우의 총1일 투여량은, 1일당 약 1 내지 약 2500 mg 범위일 수 있지만, 요법의 표적, 환자 및 투여 경로에 따라 반드시 변화가 발생할 것이다. 한 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2-4회의 분할 용량으로 투여되는 약 10 내지 약 1000 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2-4회의 분할 용량으로 투여되는 약 1 내지 약 500 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2-4회의 분할 용량으로 투여되는 약 1 내지 약 100 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2-4회의 분할 용량으로 투여되는 약 1 내지 약 50 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2-4회의 분할 용량으로 투여되는 약 500 내지 약 1500 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2-4회의 분할 용량으로 투여되는 약 500 내지 약 1000 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2-4회의 분할 용량으로 투여되는 약 100 내지 약 500 mg/일이다.
추가 실시양태에서, 추가의 치료제가 리바비린 (쉐링-플라우로부터 레베톨(REBETOL) 리바비린으로서 또는 호프만-라 로슈로부터 코페구스(COPEGUS) 리바비린으로서 상업적으로 입수가능함)인 경우에, 이 작용제는 적어도 24 주 동안 약 600 내지 약 1400 mg/일의 1일 투여량으로 투여된다.
조성물 및 투여
그의 활성으로 인해, 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체는 수의학적 및 인간 의약에 유용하다. 상기 기재된 바와 같이, 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체는 HCV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 HCV 감염을 치료하거나 또는 예방하는데 유용하다.
환자에게 투여하는 경우, 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체는 제약상 허용되는 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물의 성분으로서 투여될 수 있다. 본 발명은 유효량의 적어도 하나의 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 제약 조성물 및 방법에서, 활성 성분은 전형적으로 의도된 투여 형태, 즉 경구 정제, 캡슐 (고체-충전, 반-고체 또는 액체 충전), 구성용 분말, 경구 겔, 엘릭시르, 분산성 과립, 시럽, 현탁액 등과 관련하여 적합하게 선택되고 통상의 제약 실무에 부합하는 적합한 담체 물질과 혼합하여 투여될 것이다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 임의의 제약상 허용되는 경구 비-독성 불활성 담체, 예컨대 락토스, 전분, 수크로스, 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 활석, 만니톨, 에틸 알콜 (액체 형태) 등과 조합될 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카쉐 및 좌제를 포함한다. 분말 및 정제는 약 0.5 내지 약 95 퍼센트의 본 발명의 조성물로 구성될 수 있다. 정제, 분말, 카쉐 및 캡슐은 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로서 사용될 수 있다.
또한, 원하는 경우 또는 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스를 포함한다. 윤활제 중에서, 이들 투여 형태에서 사용하기 위해 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 언급할 수 있다. 붕해제는 전분, 메틸셀룰로스, 구아 검 등을 포함한다. 적절한 경우에 감미제 및 향미제 및 보존제가 또한 포함될 수 있다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함하고, 비경구 주사를 위한 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함할 수 있다.
액체 형태 제제는 또한 비강내 투여를 위한 용액을 포함할 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다.
좌제의 제조를 위해, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 활성 성분을 교반에 의해서 그 안에 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 금형 내로 붓고, 냉각되도록 두어 고체화시킨다.
추가로, 본 발명의 조성물은 임의의 하나 이상의 성분 또는 활성 성분의 속도 제어 방출을 제공하여 치료 효과, 즉 항바이러스 활성 등을 최적화하기 위해 지속 방출 형태로 제제화될 수 있다. 지속 방출 형태에 적합한 투여 형태는 다양한 붕해 속도의 층을 함유하는 다층 정제, 또는 활성 성분이 함침되고 정제 형태로 성형된 제어 방출 중합체 매트릭스, 또는 이러한 함침 또는 캡슐화된 다공성 중합체 매트릭스를 함유하는 캡슐을 포함한다.
한 실시양태에서, 하나 이상의 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체는 경구로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체는 정맥내로 투여된다.
한 실시양태에서, 적어도 하나의 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체를 포함하는 제약 제제는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 유효량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다.
조성물은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 각각 제조될 수 있으며, 본 발명의 조성물은 한 실시양태에서 중량 또는 부피를 기준으로 약 0.1% 내지 약 99%의 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체(들)를 함유할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 한 실시양태에서 중량 또는 부피를 기준으로 약 1% 내지 약 70% 또는 약 5% 내지 약 60%의 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체(들)를 함유할 수 있다.
제제의 단위 용량 중 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체의 양은 약 1 mg 내지 약 2500 mg에서 달라지거나 또는 조절될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 양은 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 1 mg 내지 약 500 mg, 1 mg 내지 약 100 mg, 및 1 mg 내지 약 100 mg이다.
편의를 위해, 총 1일 투여량은 원하는 경우에 1일 동안에 조금씩 나누어 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 1일 투여량은 한 번에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 총 1일 투여량은 24시간의 기간에 걸쳐 2회의 분할 용량으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 총 1일 투여량은 24시간의 기간에 걸쳐 3회의 분할 용량으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 총 1일 투여량은 24시간의 기간에 걸쳐 4회의 분할 용량으로 투여된다.
2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체의 투여량 및 투여 빈도는 환자의 연령, 상태 및 크기 뿐만 아니라 치료될 증상의 중증도와 같은 요인을 고려하여 담당 임상의의 판단에 따라 조절할 것이다. 일반적으로, 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체의 총 1일 투여량은 1일당 약 0.1 내지 약 2000 mg 범위이지만, 요법의 표적, 환자 및 투여 경로에 따라 반드시 변화가 발생할 것이다. 한 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2-4회의 분할 용량으로 투여되는 약 1 내지 약 200 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2-4회의 분할 용량으로 투여되는 약 10 내지 약 2000 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2-4회의 분할 용량으로 투여되는 약 100 내지 약 2000 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2-4회의 분할 용량으로 투여되는 약 500 내지 약 2000 mg/일이다.
본 발명의 조성물은 상기 본원에 나열된 것들로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 (i) 적어도 하나의 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염; (ii) 2'-알키닐 치환된 뉴클레오시드 유도체가 아닌 하나 이상의 추가의 치료제; 및 (iii) 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 조성물 중의 양은 함께 HCV 감염을 치료하는데 효과적인 것인 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 제약상 허용되는 담체, 및 HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제를 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 제약상 허용되는 담체, 및 HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2종의 추가의 치료제를 포함하는 조성물을 제공한다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법
화학식 I의 화합물은 공지되어 있거나 또는 용이하게 제조되는 출발 물질로부터 유기 합성 분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 방법이 하기 실시예에 기재되어 있고, 하기 반응식 1에 일반화 되어있다. 대안적 합성 경로 및 유사 구조는 유기 합성 분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
하기 반응식 1은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 나타내며, 여기서 R3 및 R4는 각각 -C≡C-R5이다.
Figure pct00040
화학식 A의 화합물을 DIBAL-H를 사용하여 환원시켜 화학식 B의 알릴 알콜을 제공한다. 예를 들어, B에서의 올레핀의 mCPBA를 사용한 샤프리스-유형 에폭시화로 화학식 C의 에폭시드를 제공한다. C의 올레핀 모이어티의 알키닐화로 화학식 D의 알키닐 디올을 제공하고, 이어서 퍼아이오데이트를 사용하여 이를 산화시켜 화학식 E의 알키닐 알데히드를 제공한다. E의 알데히드 모이어티와 오히라-베스트만 시약의 반응으로 화학식 F의 디-알키닐 화합물을 제공하고, 이를 추가로 정교화하여 화학식 I의 화합물 (여기서, R3 및 R4는 각각 -C=C-R5임)을 제공한다.
유기 합성 분야의 통상의 기술자는 다양한 반응성 관능기, 예컨대 -OH 및 NH2를 갖는 화합물의 합성이 특정 관능기의 보호 (즉, 특정 반응 조건과의 화학적 상용성의 목적을 위한 유도체화)를 필요로 할 수 있음을 인지할 것이다. 이들 화합물의 다양한 관능기에 적합한 보호기 및 그의 도입 및 제거 방법은 유기 화학 분야에 널리 공지되어 있다. 많은 이들 방법의 개요는 문헌 [Greene]에서 찾아볼 수 있다.
유기 합성 분야의 통상의 기술자는 또한 부속 치환기의 선택에 따라 화학식 I의 화합물의 합성을 위한 하나의 경로가 보다 바람직할 수 있음을 인지할 것이다. 추가로, 통상의 기술자는 일부 경우에서 관능기 비상용성을 회피하기 위해 반응의 순서가 본원에 제시된 것과 상이할 수 있으며, 이에 따라 합성 경로를 수정할 수 있음을 인지할 것이다.
반응식 1에 기재된 방법을 사용하여 제조된 사용된 출발 물질 및 중간체를, 원하는 경우에 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 통상의 기술을 사용하여 단리시키고 정제할 수 있다. 이러한 물질은 물리 상수 및 스펙트럼 데이터를 비롯한 통상적인 수단을 사용하여 특성화할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 비제한적 예는 하기 실시예에 기재된 화합물 1-32 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
실시예
일반적 방법
상업적으로 입수가능한 용매, 시약 및 중간체는 입수한 그대로 사용하였다. 상업적으로 입수가능하지 않은 시약 및 중간체는 하기 기재된 방식으로 제조하였다. 1H NMR 스펙트럼은 배리안(Varian) VNMR 시스템 400 (400 MHz) 상에서 수득하였고, Me4Si로부터의 ppm 다운필드와 괄호안에 나타낸 양성자 수, 다중도 및 헤르츠 단위의 커플링 상수로 기록하였다. LC/MS 데이터가 제시되는 경우, 분석은 애질런트(Agilent) 6110A MSD 또는 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems) API-100 질량 분광계 및 시마즈(Shimadzu) SCL-10A LC 칼럼: 알테크 플레티넘(Altech platinum ) C18, 3 마이크로미터, 33 mm x 7mm ID; 구배 유량: 0분 - 10% CH3CN, 5분 - 95% CH3CN, 5-7분 - 95% CH3CN, 7분 - 정지를 사용하여 수행하였다. 모 이온이 제공되었다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피는 이스코(Isco), 바이오타지, 인크.(Biotage, Inc.)로부터의 사전 패킹된 정상 실리카 또는 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific)으로부터의 벌크 실리카를 사용하여 수행하였다. 달리 나타내지 않는 한, 실리카 겔 상의 크로마토그래피는 100% 헥산에서 100% 에틸 아세테이트까지의 헥산/에틸 아세테이트의 구배 용리를 사용하여 수행하였다.
실시예 1
중간체 화합물 Int-1d 및 Int-1e의 제조
Figure pct00041
단계 1A - 화합물 Int-1b의 합성
우리딘 (Int-1a, 10.0 g, 40.9 mmol)을 피리딘 (50 mL)과 공비혼합한 다음 피리딘 (50 mL) 중에 용해시켰다. 용액에 테트라이소프로필디실록산디클로라이드 (15.0 mL, 40.9 mmol)를 적가하고, 생성된 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 10% 수성 HCl 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 추가 분량의 10% 수성 HCl로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 백색 고체로서의 목적하는 보호된 뉴클레오시드 Int-1b (19.89g; 100%)를 수득하였다. 정제 없이 사용하였다. [M+H] = 487.43.
단계 1B - 화합물 Int-1c의 합성
화합물 Int-1b (25.01g, 51.4 mmol)를 디클로로메탄 (122 mL) 중에 용해시키고, 브로민화칼륨 (0.947g; 7.96mmol)에 이어서 TEMPO (1.243g; 7.96mmol)를 첨가하였다. 최종적으로, 물 (80mL) 중 중탄산나트륨 (13.37g; 159mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 격렬하게 교반하고, 빙조에 넣었다. 수성 차아염소산나트륨 (6%; 122 mL)을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 빙조에서 냉각시키면서 교반한 다음, EtOAc와 10% 수성 티오황산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 추가의 10% 수성 티오황산나트륨, 10% 수성 HCl (X2), 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 목적 케톤 Int-1c (26.22g; 105%)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. [M+H] = 485.20.
단계 1C - 화합물 Int-1d 및 화합물 Int-1e의 합성
500mL 둥근 바닥 플라스크에 에티닐트리메틸실란 (9.12g; 93mmol)을 계량하여 바로 넣고, 무수 THF (100mL)를 첨가하고, 용액을 질소 분위기 하에 -78℃로 냉각시켰다. N-부틸리튬 (헥산 중 1.6M 용액 58mL; 93mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 무수 THF (40mL) 중 조 케톤 Int-1c (15.0g; 30.9mmol)를 적가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 교반을 -78℃에서 3시간의 기간 동안 계속하였다. 용리액으로서 헥산 중 0에서 25% EtOAc를 사용하여 포화 수성 칼럼 크로마토그래피하였다. 백색 발포체로서의 Int-1d (10.31g; 57.2%) [M+H]=583.29에 이어서 또한 백색 발포체로서 Int-1e (1.29g; 7.15%) [M+H]=583.30을 수득하였다.
실시예 2
화합물 1의 제조
Figure pct00042
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1M 용액 1.34mL; 1.34mmol)를 THF (4mL) 중 실릴 에테르 Int-1e (0.380g; 0.688mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 중 0에서 10% 메탄올을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 트리올 1 (0.070g; 38%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00043
실시예 3
화합물 11의 제조
Figure pct00044
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1M 용액 51.5mL; 51.5mmol)를 실릴 에테르 Int-1d (10.0g; 17.16mmol)에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 0에서 10% 메탄올 구배를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 트리올 11 (2.60g; 56.5%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00045
실시예 4
화합물 2의 제조
Figure pct00046
Tert-부틸마그네슘 클로라이드 (THF 중 1.0M 용액 2.237mL; 2.237mmol)를 무수 THF (1 mL) 중 뉴클레오시드 1 (0.200g; 0.746mmol)의 교반 용액에 빙조 중에서 냉각시키면서 질소 분위기 하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하고, 무수 THF (1mL) 중 펜타플루오로페닐 에스테르 (0.406g; 0.895mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭한 다음, EtOAc와 포화 수성 염화암모늄 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 0에서 10% MeOH를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 포스페이트 2 (0.180g; 44.9%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00047
실시예 5
화합물 3의 제조
Figure pct00048
Tert-부틸마그네슘 클로라이드 (THF 중 1.0M 용액 3.355mL; 3.355mmol)를 무수 THF (1mL) 중 뉴클레오시드 1 (0.300g; 1.118mmol)의 용액에 빙조 중에서 냉각시키면서 질소 분위기 하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하고, 무수 THF (1mL) 중 펜타플루오로페닐 에스테르 (0.608g; 1.342mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭한 다음, EtOAc와 포화 수성 염화암모늄 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 0에서 10% MeOH 구배를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 포스페이트 3 (0.193g; 32.1%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00049
실시예 6
화합물 4의 제조
Figure pct00050
이소부티릴 클로라이드 (0.043 mL; 0.409mmol; 2당량)를, 천천히, THF (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 포스페이트 2 (0.110g; 0.205mmol), 트리에틸아민 (0.086 mL; 0.614mmol) 및 DMAP (0.003g; 0.025mmol)의 혼합물에 빙조 중에서 냉각시키면서 첨가하였다. 1시간의 기간 후에, 이소부티릴 클로라이드 (0.5당량)의 추가 부분을 첨가하였다. 추가 15분 동안 교반한 후, 반응물을 수성 HCl을 사용하여 pH=6-7로 산성화시키고, 유기부를 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 0에서 10% MeOH를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 포스페이트 4 (0.089g; 71.6%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00051
실시예 7
화합물 5의 제조
Figure pct00052
이소부티릴 클로라이드 (0.027mL; 0.260mmol; 1.5당량)를, 천천히, THF (5mL) 및 물 (5mL) 중 포스페이트 3 (0.093g; 0.173mmol), 트리에틸아민 (0.072mL; 0.519mmol) 및 DMAP (0.0025g; 0.021mmol)의 혼합물에 빙조 중에 냉각시키면서 첨가하였다. 1시간의 기간 후에, 이소부티릴 클로라이드 (0.5당량)의 추가 부분을 첨가하였다. 추가 15분 동안 교반한 후, 반응물을 수성 HCl을 사용하여 pH=6-7로 산성화시키고, 유기부를 EtOAc (X2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 0에서 10% MeOH를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 포스페이트 5 (0.089g; 85.0%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00053
실시예 8
화합물 6 및 7의 제조
Figure pct00054
1-이소프로폭시-N,N,N',N'-테트라이소프로필포스핀디아민 (0.426g; 1.465mmol)을 무수 THF (3mL) 중에 용해시키고, 밀봉된 튜브 중 무수 THF (2 mL) 중 뉴클레오시드 1 (0.300g; 1.118mmol)에 첨가하였다. 이어서, 5-(에틸티오)-테트라졸 (0.153g; 1.174mmol)을 혼합물에 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 2.5시간의 기간 동안 100℃ (오일 조 온도)로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 튜브를 열고, tert-부틸 히드로퍼옥시드 (이소옥탄 중 5.5M 용액 11.2 mL; 61.5mmol)를 첨가하고, 교반을 밤새 계속하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 0에서 10% MeOH를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. (i) 백색 고체로서의 화합물 6 (이성질체 1; 0.139g; 33.4%) [M+H], 373.29에 이어서 또한 백색 고체로서의 화합물 7 (이성질체 2; 0.039g; 9.37%) [M+H], 373.29를 수득하였다.
실시예 9
화합물 15 및 16의 제조
Figure pct00055
포스포릴 클로라이드 (0.0404g; 0.145mmol)를 무수 THF (1mL) 중에 용해시키고, 무수 THF (1mL) 중 N-메틸이미다졸 (0.0288g; 0.291mmol) 및 뉴클레오시드 2 (0.0130g; 0.048mmol)의 교반 혼합물에 35℃에서 적가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응 혼합물을 이 온도에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 0에서 2% MeOH를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 화합물 14 (0.0030g; 8.25%)에 이어서 화합물 13 (0.0070g; 28.4)을 수득하였다.
실시예 10
화합물 17의 제조
Figure pct00056
단계 10A - 화합물 Int-10a의 합성
보호된 아세틸렌 Int-1e (0.740g; 1.269mmol)를 메탄올 (4mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (0.307g; 1.269mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 10% 수성 HCl로 중화시키고, 유기부를 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산 중 0에서 30% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 Int-10a (0.176g; 27.1%)를 백색 고체로서 수득하였다 [M+H], 511.35.
단계 10B - 화합물 Int-10b의 합성
DMAP (0.178g; 1.457mmol)를 무수 디클로로메탄 (4 mL) 중 뉴클레오시드 10a (0.372; 0.728mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.477g; 2.185mmol) 및 트리에틸아민 (0.381mL; 2.185mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드와 1N 수성 HCl 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 0에서 10% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 생성물 Int-10b (0.346g; 66.8%)를 수득하였다. [M+H], 711.55.
단계 10C - 화합물 Int-10c의 합성
n-부틸리튬 (헥산 중 1.6M 용액 0.669 mL; 1.071mmol)을 무수 THF (4 mL) 중 Int-10b (0.346g; 0.487mmol)의 용액에 -78℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고, HMPA (0.249 mL; 1.431mmol) 및 메틸 아이오다이드 (0.039g; 0.633mmol)를 첨가하였다. 추가 2시간 동안 교반한 후, 포화 수성 염화암모늄을 첨가하였다. 유기부를 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 헥산 중 0에서 10% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 알킬화 생성물 Int-10c (0.100g; 28.3%)를 수득하였다. [M+H], 725.59.
단계 10D - 화합물 Int-10d의 합성
디클로로메탄 (2mL) 중 트리플루오로아세트산 (0.4mL)의 혼합물을 카르보네이트 Int-10c에 첨가하고, 생성된 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중 0에서 30% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적하는 탈보호된 생성물 Int-10d (0.060g; 83%)를 수득하였다. [M+H], 525.48.
단계 10E - 화합물 17의 합성
TBAF의 용액 (THF 중 1.0M 0.229mL; 0.229mmol)을 THF (2mL) 중 실릴 에테르 Int-10d (0.060g; 0.114mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 0에서 10% MeOH를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 뉴클레오시드 17 (0.023g; 71.3%)을 수득하였다.
Figure pct00057
실시예 11
화합물 29의 제조
Figure pct00058
단계 11A - 화합물 Int-11a 및 Int-11b의 합성
N-부틸리튬 (헥산 중 1.6M 용액 11.61 mL; 18.57mmol)을 무수 THF (50 mL)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃로 냉각시켰다. 트리플루오로메틸아세틸렌 기체를 용액을 통해 5분 동안 버블링하고, 교반을 15분 동안 계속하였다. 무수 THF (4 mL) 중 케톤 Int-1c (3.00g; 6.19mmol)를 첨가하고, 교반을 추가 1시간 동안 계속하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하였다. 실온으로 가온시킨 후, 유기부를 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산 중 0에서 30% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 (i) Int-11a (0.605g; 18.15%) [M+H], 551.57에 이어서 (ii) Int-11b (0.110g; 3.07%), [M+H], 551.57을 수득하였다.
단계 11B - 화합물 19의 합성
TBAF (THF 중 1.0M 용액 0.45 mL; 0.45mmol)를 THF (3 mL) 중 실릴 에테르 Int-11b (0.130g; 0.225mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 0에서 10% MeOH를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 트리올 19 (0.012g; 15.89%)를 수득하였다. [M+H], 309.31.
실시예 12
화합물 26의 제조
Figure pct00059
단계 12A - 화합물 Int-12a의 합성
LiHMDS (톨루엔 중 1.0M 용액 0.515mL; 0.515mmol)를 무수 THF (5mL) 중 알콜 Int-1d (0.100g; 0.172mmol)의 용액에 -78℃에서 질소의 분위기 하에 첨가하였다. 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 포화 수성 염화암모늄을 첨가하고, 유기부를 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 메틸 에테르 Int-12a (0.045g; 43.9%)를 수득하였다. [M+H], 525.36
단계 12B - 화합물 26의 합성
TBAF (THF 중 1.0M 0.201mL; 0.201mmol)를 THF (3mL) 중 메틸 에테르 Int-12a (0.040g; 0.067mmol)에 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 0에서 10% MeOH를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 디올 26 (0.0112g; 59.2%)을 수득하였다.
Figure pct00060
실시예 13
화합물 29의 제조
Figure pct00061
Figure pct00062
단계 13A - 화합물 Int-13a의 합성
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (16.85g; 47.2mmol)를 무수 THF (160mL) 중에 현탁시키고, 빙조 중에서 질소 분위기 하에 냉각시켰다. 칼륨 헥사메틸디실라지드의 용액 (톨루엔 중 0.5M 용액 90mL; 45mmol)을 현탁액에 적가하였다. 생성된 오렌지색 현탁액을 0.5시간 동안 교반한 다음, 무수 THF (60mL) 중 케톤 Int-1c (6.0g; 12.38mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 냉장고에 보관한 다음, 3시간 동안 실온에 두었다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 유기부를 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 헥산 중 0에서 30% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 2회 정제하였다. 이와 같이 하여 알켄 Int-13a (2.61g; 43.7%)를 백색 고체로서 수득하였다. [M+H] = 483.19
단계 13B - 화합물 Int-13b의 합성
TBAF (톨루엔 중 1.0M 용액 20.72mL; 20.72mmol)를 무수 THF (20mL) 중 실릴 에테르 Int-14a (5.00g; 10.36mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 5 내지 10% MeOH를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 2회 정제하였다. 이와 같이 하여 메틸 에테르 Int-13b (2.16g; 87%)를 수득하였다.
단계 13C - 화합물 Int-13c의 합성
트리이소프로필실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (2.417mL; 8.99mmol) 및 2,6-루티딘 (1.257mL; 10.79mmol)을 무수 디클로로메탄 (20mL) 중 디올 Int-13b (2.16g; 8.99mmol)의 용액에 빙조 중에서 냉각시키면서 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하고, 밤새 실온으로 가온하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 0에서 10% MeOH를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 2회 정제하였다. 이와 같이 하여 약간의 sec-실릴 에테르를 함유하는 메틸 에테르 Int-13c (1.27g; 65%)를 수득하였다. [M+H], 397.47.
단계 13D - 화합물 Int-13d의 합성
카르보닐디이미다졸 (0.88g; 5.44 mmol)을 무수 디클로로메탄 (20 mL) 중 알콜 Int-13c (1.35g; 2.72 mmol)의 교반 용액에 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 백색 고체 반응 부가물을 수득하였다. 이 부가물을 피리딘 (20mL)에 첨가한 다음, 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.94g, 13.59 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 0에서 10% MeOH를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 메틸 에테르 Int-13d (0.965g)를 수득하였다. [M+H], 456.45.
단계 E - 화합물 Int-13e의 합성
펜타플루오로벤조일 클로라이드 (0.315g; 1.364mmol)를 디클로로메탄 (2mL) 중에 용해시키고, 무수 디클로로메탄 (18mL) 중 N-히드록시카르바메이트 Int-13d (0.518g; 1.137mmol) 및 트리에틸아민 (0.238mL; 1.71mmol)의 교반 혼합물에 빙조 중에서 냉각시키면서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 10% 수성 HCl 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 헥산 중 0에서 100% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 에스테르 Int-13e (0.720g; 97%)를 백색 고체로서 수득하였다. [M+H], 650.57.
단계 13F - 화합물 Int-13f의 합성
물 (1mL) 중 칼륨 오스메이트 (0.0204g; 0.06mmol)를 tert-부탄올 (24mL) 및 물 (8mL) 중 펜타플루오로페닐 에스테르 Int-13e (0.720g; 1.11mmol)에 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 아황산나트륨 (200mg)으로 켄칭하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 디클로로메탄을 잔류물에 첨가하고, MgSO4로 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 0에서 5% MeOH를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 시클릭 카르바메이트 Int-13f (0.321g; 63.3%)를 백색 고체로서 수득하였다. [M+H] = 456.45.
단계 13G - 화합물 Int-13g의 합성
데스-마르틴 퍼아이오디난 (0.598g; 1.41mmol)을, 한 번에, 디클로로메탄 (10mL) 중 알콜 Int-13f (0.321g; 0.705mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 10% 수성 티오황산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조 생성물 Int-13g (0.320g)를 정제 없이 사용하였다. [M+H], 454.44.
단계 13H - 화합물 Int-13h의 합성
탄산칼륨 (0.195g; 1.41mmol)을, 한 번에, 메탄올 (5mL) 중 조 알데히드 Int-13g (0.321g; 0.705mmol) 및 오히라-베스트만 시약 (0.203g; 1.06mmol)의 교반 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 오히라-베스트만 시약 (0.102g)의 추가의 부분을 첨가하고, 교반을 추가 1.5시간 동안 계속하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 0에서 10% MeOH를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 알킨 Int-13h (0.167g; 52.7%)를 수득하였다. [M+H], 450.44.
단계 13I - 화합물 Int-13i의 합성
DMAP (0.136g; 1.11mmol)를, 한 번에, 디클로로메탄 (3mL) 중 시클릭 카르바메이트 Int-13h (0.167g; 0.371mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.243g; 1.11mmol)의 교반 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가량의 DMAP (0.100g) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.100g)를 첨가하고, 교반을 추가 1.0시간 동안 계속하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중 0에서 50% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 카르바메이트 Int-13i (0.165g; 68.4%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 13J - 화합물 Int-13j의 합성
탄산세슘 (0.017g; 0.2 mmol)을, 한 번에, 메탄올 (4mL) 중 시클릭 카르바메이트 Int-13i (0.165g; 0.254mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 용리액으로서의 헥산 중 0에서 50% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 카르바메이트 Int-13j (0.131g; 83%)를 백색 고체로서 수득하였다. [M+H], 624.66.
단계 13K - 화합물 Int-13k의 합성
디클로로메탄 (4mL) 및 트리플루오로아세트산의 혼합물 (0.8mL)을 빙조 중에서 냉각시키면서 카르바메이트 Int-13j (0.131g; 0.21 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 정치하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 디클로로메탄을 잔류물에 첨가하고, 재농축시키고, 반복하였다. 최종적으로, 디클로로메탄의 추가의 부분을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민을 첨가하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 용리액으로서의 디클로로메탄 중 0에서 5% MeOH를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 실릴에테르 Int-13k (0.074g; 83%)를 백색 고체로서 수득하였다. [M+H] = 424.46.
단계 13L - 화합물 29의 합성
TBAF (THF 중 1M 용액 0.19mL; 0.19mmol)를 THF (2mL) 중 실릴 에테르 Int-13k (0.074g; 0.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 정치되도록 하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 0에서 15% MeOH를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 2회 정제하였다. 이와 같이 하여 뉴클레오시드 29 (0.042g; 90%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00063
실시예 14
5'-트리포스페이트의 제조
개시된 트리포스페이트의 제조를 트리링크 바이오테크놀로지스(TriLink biotechnologies, 캘리포니아주 샌디에고)와의 계약 협정 하에 수행하거나 또는 Int-14a의 Int-14b로의 전환에 대해 기재된 바와 같이 수행하였다.
Figure pct00064
트리메틸포스페이트 (1.0 mL) 중 1-[(2R,3R,4S,5R)-3-시아노-4-히드록시-5-(히드록시메틸)-3-메틸옥솔란-2-일]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-2,4-디온 (Int-14a, 15 mg, 0.05 mmol, 1.00 당량)의 용액을 질소 분위기 하에 두었다. 이 용액에 양성자 스폰지 (17 mg, 0.08 mmol, 1.50 당량)를 첨가하고, 생성된 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 냉각된 용액에 포스포릴 트리클로라이드 (32 mg, 0.21 mmol, 4.50 당량)를 첨가하고, 생성된 반응물을 4시간 동안 0℃에서 교반되도록 하였다. 이어서, 피로포스페이트 (200 mg, 0.37 mmol, 5.00 당량), N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL) 및 트리부틸아민 (0.03 mL, 10.00 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 반응물을 추가 1시간 동안 0℃에서 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 트리에틸암모늄 비카르보네이트 완충제 (1M) 3.0 mL의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 하기와 같은 정제용 HPLC를 사용하여 정제하였다: (1#-정제용 HPLC-001(시마즈)): 칼럼, 1#-PrepC-008(아틀란티스 HILIC 실리카 19*150 186003959 0110182551kk 03), 이동상: 50 mmol 중탄산암모늄을 함유하는 아세토니트릴 및 물; 검출기, UV 220 & 254 nm. 이와 같이 하여 담황색 고체로서 화합물 Int-14b 0.7 mg을 수득하였다.
Figure pct00065
하기에 의해 예시됨:
Figure pct00066
실시예 15
화합물 31의 제조
Figure pct00067
단계 15A - 화합물 Int-15b의 합성
nBuLi (헥산 중 1.6M 용액; 0.285mmol)을 무수 THF (1mL) 중 아세틸렌 (0.028g; 0.285mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 무수 THF (1mL) 중 케톤 Int-15a (0.150g; 0.285mmol)를 첨가하였다. 추가 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하였다. 유기부를 EtOAc로 추출하고, 분리하고, 건조시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 헥산 중 EtOAc (1:1)를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 또 다른 성분을 함유하는 목적 부가 생성물 Int-15b (0.040g)를 수득하였다. [M+H], 624.2.
단계 15B - 화합물 31의 합성
TBAF (THF 중 1.0M 용액 0.071mL)를 THF (1mL) 중 실릴 에테르 Int-15B (0.022g; 0.035mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 10% MeOH를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 뉴클레오시드 유사체 31 (0.002g; 18.3%)을 수득하였다.
Figure pct00068
실시예 16
화합물 32의 제조
Figure pct00069
단계 16A - 화합물 Int-16b의 합성
DAST (0.698mL; 5.33)를 무수 톨루엔 (1mL) 중 아세틸렌 Int-16a (0.466g; 0.888mmol)의 교반 용액에 -20℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 추가 45분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 유기부를 EtOAc로 추출하고, 분리하고, 건조시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 헥산 중 EtOAc (1:4)를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 부가 생성물 Int-16b (0.106g; 22.7%)를 수득하였다. [M+H], 527.37.
단계 16B - 화합물 32의 합성
TBAF (THF 중 1M 용액 0.668mL; 0.688mmol)를 THF (2mL) 중 아세틸렌 Int-16a (0.177g; 0.344mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 실온에서 45분 동안 교반한 후, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 MeOH (1:10)를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 생성물 32 (0.060g; 63.2%)를 수득하였다.
Figure pct00070
실시예 17
뉴클레오시드 트리포스페이트 유사체에 의한 HCV NS5B 폴리머라제의 억제
본 발명의 뉴클레오시드 트리포스페이트 화합물에 의한 HCV NS5B RNA-의존성 RNA 폴리머라제의 효소적 활성의 억제를 측정하기 위해, 방사성표지된 뉴클레오티드 혼입 검정을 사용하였다. 본 검정은 국제 공개 번호 WO2002/057287에 기재된 검정의 수정된 버전이다. 간략하게, 20 mM HEPES (pH 7.3); 7.5 mM DTT; 20 유닛/mL RNasIN; 각각 1 μM의 ATP, GTP, UTP 및 CTP; 20 μCi/mL [33P]-CTP; 10 mM MgCl; 60 mM NaCl; 100 μg/mL BSA; 0.021 μM DCoH 이종중합체 RNA 주형; 및 5 nM NS5B (1b-BKΔ55) 효소를 함유하는 50 μL 반응물을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 500 mM EDTA (50 μL)의 첨가에 의해 검정을 종결하였다. 반응 혼합물을 밀리포어 DE81 필터 플레이트로 옮기고, 표지된 CTP의 혼입을 팩커드 탑카운트(Packard TopCount)를 사용하여 결정하였다. 이어서, 화합물 IC50 값을 억제제의 10회 연속 3배 희석액을 사용한 실험으로부터 2벌로 계산할 수 있다. NTP 억제제의 고유 효력 (Ki)을 문헌 [Cheng et al., Biochem Pharmacol 22:3099-3108 (1973)]에 기재된 바와 같은 경쟁적 억제제에 대한 쳉-프루소프 방정식: Ki = IC50 / (1+[S]/Km) (여기서, [S] = 1 μM이고, Km은 외인성 억제제가 부재한 검정에서 반수 최대 효소 활성을 생성하는 동족 NTP의 농도임)을 사용하여 그의 NS5B IC50으로부터 유도하였다.
이 방법을 사용하여 본 발명의 하기 선택된 화합물의 NTP 유사체에 대한 데이터를 획득하였고, 하기에 기재하였다. 이 데이터는 화합물의 뉴클레오시드 트리포스페이트 (NTP)가 HCV NS5B 폴리머라제의 강력하고 효과적인 억제제라는 것을 나타낸다.
Figure pct00071
상기 표의 화합물은 본 발명의 다양한 뉴클레오시드 화합물의 뉴클레오시드 트리포스페이트 유도체의 트리에틸아민 염이다.
실시예 18
레플리콘 활성 및 세포독성 검정
본 발명의 화합물의 세포-기반 항-HCV 활성을 측정하기 위해, 레플리콘 세포 (1b-Con1)를 본 발명의 화합물로의 처리 하루 전에 96-웰 플레이트에 5000개 세포/웰로 시딩하였다. 이어서, DMSO 중 다양한 농도의 본 발명의 시험 화합물을 검정 배지 중 0.5%의 DMSO 및 10%의 태아 소 혈청의 최종 농도로 레플리콘 세포에 첨가하였다. 세포를 투여 3일 후에 수확하고, 레플리콘 RNA 수준을 내인성 대조군으로서 GAPDH RNA를 사용하여 실시간 RT-PCR (택맨 검정)을 사용하여 결정하였다. EC50 값을 억제제의 10회 연속 2배 희석액을 사용한 실험으로부터 3벌로 계산하였다. 억제제의 레플리콘 세포 중 세포독성을 측정하기 위해, MTS 검정을 투여 3일 후에 레플리콘 활성 검정에서와 동등하게 처리된 세포 상에서 셀타이터 96 애퀴어스 원 솔루션(CellTiter 96 Aqueous One Solution) 세포 증식 검정 (프로메가(Promega), Cat # G3580)에 대한 제조업체의 프로토콜에 따라 수행하였다. CC50은 비히클-처리된 세포와 비교하여 50% 억제를 생성하는 억제제의 농도이다. 다른 유형의 세포에서의 세포독성을 동일한 MTS 프로토콜을 사용하여 측정할 수 있다.
이 방법을 사용하여 본 발명의 선택된 화합물에 대한 데이터를 획득하였고, 하기에 기재하였다. 이 데이터는 화합물이 레플리콘 활성에 대해 유의한 세포독성 윈도우를 보유한다는 것을 나타낸다.
Figure pct00072
실시예 19
미토콘드리아 독성 검정
억제제의 레플리콘 세포 중 미토콘드리아 독성을 핵 유전자 대조군과 비교한 미토콘드리아 게놈 카피수에 대한 그의 효과에 의해 평가할 수 있다. 레플리콘 세포를 억제제 처리 하루 전에 6-웰 플레이트에 60,000개 세포/웰로 시딩하였다. 배양 배지 중 다양한 농도의 억제제를 처리 제1일에 첨가하고, 투여 배지를 그 후 3일마다 새로이 공급하였다. 투여 후 지정일에 세포를 수확하고; 총 DNA를 DNeasy 혈액 & 조직 키트 (퀴아젠(Qiagen), Cat # 69504)를 사용하여 단리하고, 표준 분광광도측정 방법에 의해 정량화하였다. 2종의 미토콘드리아-특이적 DNA 프라이머의 대안적 세트를 사용할 수 있다: 1) 5'-CACCCAAGAACAGGGTTTGT-3' (서열 1) (F3212, 정방향), 5'-TGGCCATGGGTATGTTGTTAA-3' (서열 2) (R3319, 역방향), 6-FAM-5'-TTACCGGGCTCTGCCATCT-3'-TAMRA (서열 3) (프로브) (문헌 [Bai et al., Ann NY Acad Sci 1011:304-309 (2004)] 참조); 또는 2) 5'-TGCCCGCCATCATCCTA-3' (서열 4) (COX II, 정방향), 5'-CGTCTGTTATGTAAAGGATGCGT-3' (서열 5) (COX II, 역방향), 6-FAM-5'-TCCTCATCGCCCTCCCATCCC-3'-TAMRA (서열 6) (프로브) (문헌 [Stuyver et al., Antimicrob Agents Chemother 46:3854-3860 (2002)] 참조). 택맨 정량적 PCR 검정에서 500 nM 프라이머 및 200 nM 프로브를 사용하였다. 핵 유전자 대조군 정량화를 ABI PDAR 파트 # 4310875 (20X)를 사용하여 18S DNA에 대해 동시에 구동하였다. 억제제-처리된 세포로부터의 ΔCT 값 (mt DNA와 18S DNA 사이의 CT 차이)을 비히클-처리된 세포의 값과 비교하였다. 다른 유형의 세포에서의 미토콘드리아 독성을 동일한 프로토콜을 사용하여 측정할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 일부 측면의 예시로서 의도되는 실시예에 개시된 구체적 실시양태에 의해 제한되지는 않으며, 기능적으로 동등한 임의의 실시양태는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 실제로, 본원에 나타내고 기재한 것 이외에 본 발명의 다양한 변형은 통상의 기술자에게 명백할 것이며, 첨부된 청구범위 내에 포함되도록 의도된다.
다수의 참고문헌이 본원에서 인용되었으며, 그 개시내용의 전문은 본원에 참조로 포함된다.
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Claims (19)

  1. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00073

    상기 식에서,
    B는 피리미딘 염기이고;
    X는 O, S 또는 CH2이고;
    R1은 H,
    Figure pct00074
    이고;
    R2는 H, -C(O)-(C1-C6 알킬) 또는
    Figure pct00075
    이거나,
    또는 R1 및 R2는 연결되어
    화학식
    Figure pct00076
    을 갖는 기를 형성하고;
    R3은 H, F, -OR12, NH2, -CN, N3, -SR12 또는 -C≡CR5이고;
    R4는 H, F, -OR12, NH2, -CN, N3, -SR12, -O-(C6-C10 아릴) 또는 -C≡CR5이며, R3 및 R4 중 적어도 하나가 -C≡CR5이도록 하고;
    R5는 H, C1-C6 알킬, 에티닐, C3-C7 시클로알킬, -C6-C10 아릴이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 기, 상기 에티닐 기, 상기 C3-C7 시클로알킬 기 및 상기 -C6-C10 아릴 기는 1개 이상의 R6 기로 임의로 치환될 수 있고;
    각 경우의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로, -OR12, N(R12)2, -CN, C3-C7 시클로알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되고;
    R7은 H, C6-C10 아릴, 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴 기, 상기 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 및 상기 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 기는 할로, C1-C6 알킬, -O-(C1-C6 알킬) 또는 -(C1-C3 알킬렌)-C(O)O-(C1-C6 알킬)로 임의로 치환될 수 있고;
    R8은 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고;
    R9는 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고;
    R10은 H, C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C7 시클로알킬) 또는 -(C1-C3 알킬렌)m-(C6-C10 아릴)이고;
    R11은 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -(C1-C3 알킬렌)m-C6-C10 아릴, 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴이고;
    각 경우의 R12는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬 또는 C6-C10 아릴이고;
    각 경우의 m은 독립적으로 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 O인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, B가 우리딘인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 -C≡CR5인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -C≡CR5인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염,
    <화학식 Ia>
    Figure pct00077

    상기 식에서,
    R1은 H,
    Figure pct00078
    이고;
    R2는 H 또는 -C(O)-(C1-C6 알킬)이거나, 또는 R1 및 R2는 연결되어 화학식
    Figure pct00079
    을 갖는 기를 형성하고;
    R5는 H 또는 C3-C7 시클로알킬이고;
    R9는 C1-C6 알킬이고;
    R10은 C1-C6 알킬이고;
    R11은 C1-C6 알킬이다.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00080
    인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R1이
    Figure pct00081
    인 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 연결되어 화학식
    Figure pct00082
    를 갖는 기를 형성하고, R11이 C1-C6 알킬인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R1 및 R2가 연결되어 구조
    Figure pct00083
    를 갖는 기를 형성하는 것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00084

    Figure pct00085

    Figure pct00086
  12. 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, HCV 프로테아제 억제제, HCV NS5A 억제제 및 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 제3 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  15. HCV NS5B 활성의 억제 또는 HCV에 의한 감염의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에서 HCV NS5B 활성을 억제하거나 또는 HCV에 의한 감염을 예방하고/거나 치료하기 위한 의약의 제조에서, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  16. HCV에 의해 감염된 환자에서 HCV에 의한 감염을 예방하고/하거나 치료하기에 효과적인 양의 (i) 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 (ii) 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, HCV에 감염된 환자를 치료하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, HCV 프로테아제 억제제, HCV NS5A 억제제 및 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 제3 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  19. HCV NS5B 활성의 억제 또는 HCV에 의한 감염의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에서 HCV NS5B 활성을 억제하거나 또는 HCV에 의한 감염을 예방하고/거나 치료하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
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