KR20010041533A

KR20010041533A - (2ｅ)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산ｎ-메틸-ｎ-((1ｒ)-1-(ｎ-메틸-ｎ-((1ｒ)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드의신규한 염 형태

Info

Publication number: KR20010041533A
Application number: KR1020007009706A
Authority: KR
Inventors: 제센클라우스율리크
Original assignee: 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느; 노보 노르디스크 에이/에스
Priority date: 1998-03-03
Filing date: 1999-02-26
Publication date: 2001-05-25
Also published as: CN1291994A; TW538047B; ATE254632T1; JP2002505340A; HUP0100998A3; WO1999045029A1; IL137353A0; EP1060190A1; AU3247899A; BR9908399A; EP1060190B1; ZA991572B; DE69912930D1; PL342706A1; CA2322051A1; HUP0100998A2

Abstract

본 발명은 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드의 염 형태, 그것의 제조 및 치료약으로서의 용도에 관한 것이다.

Description

(2Ｅ)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 Ｎ-메틸-Ｎ-((1Ｒ)-1-(Ｎ-메틸-Ｎ-((1Ｒ)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드의 신규한 염 형태{NEW SALT FORMS OF (2E)-5-AMINO-5-METHYLHEX-2-ENOIC ACID N-METHYL-N-((1R)-1-(N-METHYL-N-((1R)-1-(METHYLCARBAMOYL)-2-PHENYLETHYL)CARBAMOYL)-2-(2-NAPHTYL)ETHYL)AMIDE}

성장 호르몬은 성장 능력이 있는 모든 세포의 성장을 자극하는 호르몬이다. 또한, 성장 호르몬은 대사 과정, 예를 들어 단백질 합성 및 유리 지방산 동원의 자극에 많은 영향을 미치고 탄수화물에서 지방산 대사까지의 에너지 대사에 전환을 일으킨다고 알려져 있다. 성장 호르몬의 결핍은 많은 심각한 의학적 질병, 예를 들어 소인증을 초래할수 있다.

성장 호르몬은 뇌하수체로부터 방출된다. 방출은 직접 또는 간접적으로 다수의 호르몬 및 신경전달물질의 엄격한 통제하에 있다. 성장 호르몬 방출은 성장 호르몬 방출 호르몬(GHRH)에 의해 자극될수 있고 성장억제 호르몬에 의해 억제될 수 있다. 두 경우 모두에 있어서 호르몬들은 시상하부에서 방출되지만 그들의 작용은 뇌하수체에 위치한 특정한 수용체에 의하여 주로 매개된다. 뇌하수체로부터 성장 호르몬의 방출을 자극하는 다른 화합물들이 또한 공개되어 있다. 예를 들어 알지닌, L-3,4-디히드록시페닐알라닌(L-Dopa), 글루카곤, 바소프레신, PACAP(뇌하수체 아데닐일 고리화효소 활성 펩티드), 무스카린성 수용체 작용물질 및 합성 헥사펩티드, GHRP(성장 호르몬 방출 펩티드)는 뇌하수체에 대한 직접적인 영향에 의해 또는 시상하부로부터의 GHRP 및/또는 성장억제 호르몬의 방출에 영향을 미침으로서 내인성 성장 호르몬을 방출한다.

화합물 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드가 WO 97/23508에 공개되었다. 그 안에서 염화수소 염이 제조되었다.

상업적인 용도를 위해서는, 좋은 안정성, 좋은 용해도, 비흡습성, 좋은 생체이용률, 좋은 취급성, 및 재현가능한 결정 형태를 가지는 것이 중요하다.

(발명의 개요)

본 발명은 최소한 약 5mg/㎖의 수성 용해도, 및 98% RH에서 약 8 미만의 흡습성을 가지는 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드의 염에 관한 것이다. 특히 본 발명은 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드의 무수 헤미 푸마레이트 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드의 가수된 헤미 푸마레이트 염 및 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드의 L(+)-만델레이트 염에 관한 것이다.

본 발명은 최소한 약 5mg/㎖의 수성 용해도, 및 98% 상대습도(RH)에서 약 8 미만의 흡습성를 가지는, 본원 아래에 나타낸 바와 같은 화학식 Ⅰ을 가지는 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드의 염에 관한 것이다. 그러한 수성 용해도 및 흡습성은 당해 기술분야에 잘 알려진 방법에 의해 측정되었다.

이하 상기 식 Ⅰ의 화합물은 화합물 Ⅰ로 간주된다.

화합물 Ⅰ의 염은 동질 이상 결정의 형태로 제공되며, 이것은 좋은 안정성, 예를 들어 물에서의 좋은 용해도, 좋은 생체 이용률, 좋은 취급성, 및 재현가능한 결정 형태를 가진다.

하나의 구체예에서, 화합물 Ⅰ의 염은 최소한 약 7mg/㎖, 바람직하게는 최소한 약 100mg/㎖, 더 바람직하게는 최소한 약 200mg/㎖, 특히 5-400mg/㎖, 예를 들어 150-200mg/㎖와 같은 수성 용해도를 가진다.

더 이상의 구체예에서, 화합물 Ⅰ의 염은 98% RH에서 약 7 미만, 바람직하게는 98% RH에서 0.1-8, 예를 들어 98% RH에서 1-6.5와 같이, 특히 98% RH에서 0.5-7의 흡습성을 가진다.

더 이상의 구체예에서, 화합물 Ⅰ의 염은 헤미 푸마레이트 염이다. 더 이상의 구체예에서, 화합물 Ⅰ의 염은 헤미 푸마레이트, 일수화물 염이다. 더 이상의 구체예에서, 화합물 Ⅰ의 염은 L(+)-만델레이트 염이다.

본 발명은 또한 화합물 Ⅰ의 염의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 적합한 용매에 화합물 Ⅰ을 용해하는 단계, 및 동일한 종류의 용매에 특정한 산을 용해하는 단계, 및 화합물 Ⅰ의 용액에 산의 용액을 가하는 단계, 및 용액으로부터 결과인 염을 결정화하는 단계를 포함한다. 일반적인 용매의 예는 에탄올, 2-프로판올, 2-부탄올, 1-헥산올과 같은, 특히 저급 지방족 알콜 유기 용매 및 아세톤, 이소부틸메틸케톤 및 테트라히드로퓨란과 같은 용매를 제한 없이 포함한다. 이 성분들의 혼합물은 40℃의 온도에서 환류가 알맞게 수행되고, 0-5℃로 냉각된 후, 여과에 의해 결정이 수집된다. 냉각 속도는 얻어진 염의 형태에 영향을 미친다. 선택적으로, 침전이 혼합후 1-2시간 내에 생기지 않는 경우에는 모 결정이 가해진다.

본 발명은 또한 선택적으로 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 화합물 Ⅰ의 염을 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.

화합물 Ⅰ의 염은 성장 호르몬의 방출을 자극하기 위한 인간 및 수의학용 약에 사용될수 있다. 다른 양태에 따라, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 Ⅰ의 치료에 있어서 효과적인 양의 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유류, 예를 들어 인간과 같은 환자의 성장 호르몬의 방출을 자극하기 위한 방법을 제공한다.

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드의 염은 노인층의 성장 호르몬 방출의 자극; 당류코르티코이드의 이화 부작용의 예방, 골다공증의 예방 및 치료, 만성 피로 증후군(CFS)의 치료, 급성 피로 증후군의 치료 및 근육 손실에 따르는 선택 수술, 면역 시스템의 자극, 상처 치유의 촉진, 골절 회복의 촉진, 복잡 골절, 예를 들어 디스크 수축 골다공증의 촉진, 소모성 이차 골절의 치료, 성장 지연의 치료, 성장 지연에 기인한 신부전 또는 기능 부전의 치료, 심근증의 치료, 만성 간질환의 치료, 혈소판감소증의 치료, 크론병의 치료, 짧은 창자 증후군의 치료, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료, 이식수술과 연관된 합병증의 치료, 성장 호르몬 결핍 아동을 포함한 생리학적인 짧은 신장 및 만성 질환과 연관된 짧은 신장의 치료, 비만증 및 비만증과 연관된 성장 지연의 치료, 식욕부진의 치료, 프라더-윌리 증후군 및 튜너 증후군과 연관된 성장 지연의 치료; 부분적 성장 호르몬 무감각 증후군을 가지는 환자의 성장 속도의 증가; 화상 환자의 회복 및 입원기간 감소를 촉진; 자궁내 성장 지연, 골격 이형성증, 하이퍼코르티솔리즘(hypercortisolism) 및 쿠싱 증후군의 치료; 박동성 성장 호르몬 방출의 유도; 스트레스 환자의 성장 호르몬 대체, 골연골이형성증, 누난 증후군, 정신분열증, 우울증, 알쯔하이머병, 지연된 상처 치유 및 심신 결손의 치료, 폐 기능장애 및 인공호흡기 의존의 치료, 심부전증 또는 관련된 혈관기능장애의 치료, 심장 기능 부전의 치료, 심근경색증, 저혈압의 치료 또는 예방, 심실 기능장애에 대한 보호 또는 재난류 사건의 예방; 만성 투석 성인의 치료; 주요 수술후의 단백질 이화 반응의 감쇠, 암 또는 에이즈와 같은 만성 질환에 기인한 악액질 및 단백질 손실의 감소; 랑게르한스섬모세포증을 포함하는 고인슐린혈증의 치료, 배란 유도를 위한 보조 치료제; 흉선 발달 자극 및 나이와 관련된 흉선 기능 저하의 예방, 면역 억제 환자의 치료, 사르코페니아(sarcopenia)의 치료, 에이즈와 연관된 소모성 질환의 치료; 근육 강화, 이동성의 개선, 약한 노인층의 피부 두께, 대사 항상성, 신장 항상성의 유지, 뼈모세포의 자극, 뼈 개조 및 연골 성장, 음식 섭취의 조절; 동반 동물의 면역 시스템의 자극 및 동반 동물의 노화 질병의 치료, 가축류의 성장 촉진자 및 양의 털 성장의 자극, 및 대사 증후군(증후군 X)의 치료; 포유류, 예를 들어 인간에게서 NIDDM을 포함하는 인슐린 내성의 치료, 및 수면 질의 개선 및 REM 수면 증가 및 잠재성 REM 감소에 기인한 상대적인 노화의 저성장증을 고치는데 유용하다. 치료는 또한 예방 치료를 포함한다.

본 발명의 용도에 있어서, 화합물 Ⅰ의 염은 종래의 방법을 따르는 비경구, 경구, 비강, 직장, 피하 또는 피내 또는 경피 투여를 위한 약제를 공급하기 위해 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 조제될수 있다. 조제물은 하나 이상의 희석제, 충전제, 유화제, 방부제, 완충제, 부형제 등을 더 포함할수 있고, 액상, 분말, 유탁액, 좌약제, 리포좀, 경피반, 조절 방출, 피부 삽입, 정제 등과 같은 형태로 제공될수 있다.

당해 기술분야의 숙련자는 적합한 방법, 및 Remington's Pharmaceuti-cal Sciences, 1985 또는 Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990, 또는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition(1995)에 공개된 것들과 같은, 용인된 관행에 따라 화합물을 제조할수 있다. 조성물은 종래의 형태, 예를 들어 캡슐, 정제, 연무제, 용액, 현탁액 또는 국소 용법으로 나타날수 있다.

사용된 제약학적 담체 또는 희석제는 종래의 고체상 또는 액체상 담체일수 있다. 고체상 담체의 예는 락토스, 백토, 수크로스, 고리덱스트린, 활석, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 셀룰로스의 저급 알킬 에테르이다. 액체상 담체의 예는 시럽, 낙화생유, 올리브유, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 또는 물이다.

유사하게도, 담체 또는 희석제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은, 단독 또는 밀랍과 혼합된 당해 기술분야에 알려진 어떤 지효성 물질을 포함할수 있다.

본 발명의 조성물은 보통 경구 투여를 위해 적응되었다.

경구 투여를 위해서, 화합물 Ⅰ의 염은 정제 또는 캡슐과 같은, 경구 투여에 적합한 형태로 제조된다. 전형적으로, 화합물 Ⅰ은 담체와 혼합되어 정제로 만들어진다. 이 점에 대해서 적합한 담체는 녹말, 당, 인산이칼슘, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 등을 포함한다. 그러한 조성물은 습윤제, 유화제, 방부제, 안정제, 착색 첨가제 등과 같은 하나 이상의 보조 물질을 더 포함할수 있다.

제약학적 조성물은 하루 또는 한주 당 한번 이상 투여된다. 그러한 제약학적 조성물의 효과적인 양은 임상적으로 현저한 효과를 제공하는 양이다. 그러한 양은, 부분적으로 치료되기 위한 특정한 조건, 나이, 몸무게, 및 환자의 일반적 건강, 및 당해 기술분야의 숙련자들에게 명백한 다른 요소들에 의존할 것이다.

제약학적 조성물은 하루 또는 한주 당 일회 이상의 단위 용량 형태로 투여될수 있다. 또는 달리, 그것은 피부 삽입에 적합한 조절 방출 조제물로서 제공될수 있다. 삽입물은 바람직한 시간에 걸쳐 활성 화합물의 방출을 제공하도록 조제되고, 이것은 몇년 까지도 될수 있다. 조절 방출 조제물은, 예를 들어 Sanders et al., J Pharm Sci 73(1964), 1294-1297, 1984; U.S. Pat. No. 4,489,056; and U.S. Pat. No. 4,210,644에 의해 공개되었고, 이것은 참고자료로서 본원에 포함되었다.

조성물은 보통 경구 복용하기 위해, 본 발명에 따르는 화합물 Ⅰ의 염 0.01-1000mg을 함유하는 단위 복용량 조성물로서 존재한다. 성장 호르몬 방출 효과를 위한 전형적인 용량은 경구 투여의 경우 일회 또는 2-3회 복용량으로 나누어서 하루당 0.1-500mg 사이, 바람직하게는 0.1-280mg 사이, 또는 주당 2-3회 또는 매주 일회 또는 14일 당 일회로 변할수 있다.

바람직한 단위 용량 형태는 고체 형태로 정제 또는 캡슐, 액체 형태로 용액, 현탁액, 유탁액, 엘리시르 또는 동일물로 채워진 캡슐, 또는 살균 주사 용액의 형태로, 또는 반, 배지토리스(vagitories), 질 고리 또는 장기 영속 삽입물을 포함한다.

본 발명의 조성물은 종래의 생약 조제법에 의해 조제될수 있다.

종래의 부형제는 활성 화합물 Ⅰ와 유해한 반응을 하지 않는 비경구 또는 경구 용법에 적합한 그러한 제약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 담체 물질이다.

그러한 담체의 예는 물, 식염 용액, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리히드록시에톡실레이트된 캐스톨유, 시럽, 낙화생유, 올리브유, 젤라틴, 락토스, 백토, 수크로스, 아가, 펙틴, 아카시아, 아밀로스, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 규산산, 스테아르산, 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 히드록시메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈 및 인산칼슘이다.

제약학적 조제물은 살균, 바람직한 경우에 결합제, 윤활제, 방부제, 분해물질, 안정제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주기는 염, 완충제 및/또는 착색 물질 등과 같은 보조제와 혼합될수 있으며, 이것은 활성 화합물과 유해한 반응을 하지 않는다. 비경구적 용법을 위해서, 특히 적합한 것은 주사 용액 또는 현탁액, 바람직하게는 폴리히드록시레이트된 캐스톨유에 용해된 활성 화합물을 가지는 수성 용액이다.

경구 투여를 위해서, 특히 바람직한 것은 정제, 당의정, 또는 활석 및/또는 탄수화물 담체 또는 결합제 등을 가지는 캡슐이며, 담체는 바람직하게 락토스 또는 인산칼슘 및/또는 옥수수 녹말 및/또는 감자 녹말이다. 시럽, 엘리시르 등은 달콤한 용액이 사용될수 있는 경우에 사용될수 있다.

종래의 정제화 제조 기술에 의해 제조될수 있는 전형적인 정제는

활성 화합물 10mg

Lactosum 67.8mg Ph.Eur.

Avicel31.4mg

탈크 1.0mg

Magnesii stearas 0.25mg Ph.Eur

를 함유한다.

본 발명은 다음의 실시예들로 더 설명되지만, 그러나 보호의 범위를 한정함으로서 구성되는 것은 아니다. 전술한 설명 및 다음의 실시예에 공개된 모양은 분리 및 그것들의 어떤 조합으로, 그것들의 다양한 형태로 본 발명을 실현시키기 위한 물질이 될수 있다.

본 발명에 따르는 화합물 Ⅰ의 염은 다음의 실시예에 설명된 바와 같이 합성, 정제 및 결정화되었다.

화합물 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페틸에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드는 본원 아래에 나타낸 바와 같은 화학식 Ⅰ을 가지며 WO 97/23508의 실시예 1에 공개된 바와 같이 제조될수 있다.

(화학식 Ⅰ)

(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드 염화수소 염의 제조

3-히드록시-1,1-디메틸프로필카르밤산 삼차-부틸 에스테르:

단계 A: 0℃에서, 에틸 클로로포르메이트(1.10mL, 11.5mmol)를 테트라히드로퓨란(10mL) 중의 3-삼차-부톡시카르보닐아미노-3-메틸부탄오산(2.50g, 11.5mmol) 및 트리에틸아민(1.92mL, 13.8mmol) 용액에 적하했다. 용액을 0℃에서 40분 동안 교반했다. 형성된 침전을 여과하고 테트라히드로퓨란(20mL)으로 세척했다. 액체를 즉시 0℃로 냉각했다. 테트라히드로퓨란(14.4mL, 28.8mmol) 중의 수소화보론 리튬 2M 용액을 적하하여 가했다. 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 4시간에 걸쳐 실온으로 가온했다. 그것을 0℃로 냉각했다. 메탄올(5mL)을 주의깊게 가했다. 1N 염화수소산(100mL)을 가했다. 용액을 에틸 아세테이트(2×100mL, 3×50mL)로 추출했다. 혼합된 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액(100mL)으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 제거했다. 3-히드록시-1,1-디메틸프로필카르밤산 삼차-부틸 에스테르 1.84g을 얻기 위해 정제되지 않은 생성물을 에틸 아세테이트/헵탄 1:2를 사용하여 실리카(110g) 크로마토그래피했다.

¹H-NMR(CDCl₃); d 1.33(s. 6H); 1.44(s, 9H); 1.88(t, 2H); 1.94(br, 1H); 3.75(q, 2H); 4.98(br, 1H).

3-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄알:

단계 B: DMSO(1.22mL, 17.2mmol)를 -78℃에서 디클로로메탄(15mL) 중의 염화 옥살일(1.1mL, 12.9mmol) 용액에 가했다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반했다. 디클로로메탄(10mL) 중의 3-히드록시-1,1-디메틸프로필카르밤산 삼차-부틸 에스테르 용액을 15분에 걸쳐 적하하여 가했다. 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반했다. 트리에틸아민(6.0mL, 43mmol)을 가했다. 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반하고 다음에 실온으로 가온했다. 용액을 디클로로메탄(100mL)으로 희석하고 1N 염화수소산(100mL)으로 추출했다. 수성층을 디클로로메탄(50mL)으로 추출했다. 혼합된 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액(100mL)으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 제거했다. 3-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄알 1.10g을 얻기 위해 정제되지 않은 생성물을 에틸 아세테이트/헵탄(1:3)을 사용하여 실리카(140g) 칼럼 크로마토그래피하여 정제했다.

MHz-¹H-NMR(CDCl₃); d 1.39(s. 6H); 1.45(s, 9H); 2.85(d, 2H); 4.73(br, 1H); 9.80(t, 1H).

에틸(2E)-5-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔오에이트:

단계 C: 트리에틸포스포노아세테이트(1.96mL, 9.8mmol)를 테트라히드로퓨란 (30mL) 중에 용해했다. 칼륨 삼차-부톡시드(1.10g, 9.8mmol)를 가했다. 용액을 실온에서 40분 동안 교반했다. 테트라히드로퓨란(6mL) 중의 3-(삼차-부톡시카르보닐아미드)-3-메틸부탄알(1.10g, 5.5mmol) 용액을 가했다. 용액을 실온에서 75분 동안 교반했다. 그것을 에틸 아세테이트(100mL) 및 1N 염화수소산(100mL)으로 희석했다. 층을 분리했다. 수성층을 에틸 아세테이트(2×50mL)로 추출했다. 혼합된 유기층을 포화 탄산수소나트륨(60mL)으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 제거했다. 에틸(2E)-5-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔오에이트 1.27g을 얻기 위해 정제되지 않은 생성물을 에틸 아세테이트/헵탄(1:4)을 사용하여 실리카(90g) 칼럼 크로마토그래피하여 정제했다.

¹H-NMR(CDCl₃); d 1.30(s. 6H); 1.30(t, 3H); 1.46(s, 9H); 2.62(d, 2H); 4.27(q, 2H); 4.42(br, 1H); 5.88(d, 1H); 6.94(td, 1H).

(2E)-5-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔오산:

단계 D: 에틸 (2E)-5-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔오에이트 (1.233g, 4.54mmol)를 디옥산(20mL) 중에 용해했다. 수산화리튬(0.120g, 5.00 mmol)을 고체로 가했다. 투명한 용액이 될때까지 물(10mL)을 가했다. 용액을 실온에서 16시간 교반했다. 용액을 물(70mL)로 희석하고 삼차-부틸 메틸 에테르 (2×100mL)로 추출했다. 수성층을 1N 황산수소나트륨 용액(pH=1)으로 산성화하고 삼차-부틸메틸에테르(3×70mL)로 추출했다. 유기층을 혼합하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. (2E)-5-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔오산 1.05g을 얻기 위해 용매를 진공 중에서 제거했다. 정제되지 않은 생성물을 다음 합성에 사용했다.

¹H-NMR(DMSO d₉); d 1.15(s. 6H); 1.35(s, 9H); 2.53(d, 2H); 5.75(d, 1H); 6.57(br, 1H); 6.75(td, 1H); 12.15(s, 1H).

N-메틸-N-((R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르밤산 삼차-부틸 에스테르:

단계 E: N-삼차-부톡시카르보닐-N-메틸-D-페닐알라닌(1.22g, 4.4mmol), 1-히드록시벤조트라이졸 수화물(0.59g, 4.4mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보이미드 염화수소(0.88g, 4.6mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(25mL) 중에 용해하고 30분 동안 교반했다. 메틸아민(0.51g의 메탄올 중의 40% 용액, 6.6mmol)을 가하고 혼합물을 하룻밤 교반했다. 염화메틸렌(80mL) 및 물(100mL)을 가하고 층을 분리했다. 유기층을 수산화나트륨(20mL, 1N), 황산수소나트륨(50mL, 10%) 및 물(50mL)로 세척했다. 유기층을 건조시키고(황산마그네슘), N-메틸-N-((R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르밤산 삼차-부틸 에스테르 1.39g을 얻기 위해 용매를 진공 중에서 제거했다.

¹H-NMR(CDCl₃); d 1.25(2s(br). 9H); 2.73-2.94(m, 7H); 3.30-3.50(m, 1H); 4.68,4.90(2m, 1H); 5.90,6.12(2s(br), 1H); 7.12-7.25(m, 5H).

(R)-N-메틸-2-메틸아미노-3-페닐프로피온아미드

단계 F: N-메틸-N-((R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르밤산 삼차-부틸 에스테르(1.39g, 7.23mmol)를 트리플루오로아세트산(5mL) 및 염화메틸렌(10mL)의 혼합물 중에 용해하고 45분 동안 교반했다. 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하고 잔여물을 에틸 아세테이트(100mL) 및 물(100mL)의 혼합물로 교반했다. 탄산수소나트륨(50mL, 포화된)을 가하고 층을 분리했다. 유기층을 건조시키고(황산마그네슘) (R)-N-메틸-2-메틸아미노-3-페닐프로피온아미드 330mg을 얻기 위해 용매를 진공 중에서 제거했다.

¹H-NMR(CDCl₃); d 2.1(s(br). 3H); 2.32(s, 3H); 2.77(dd, 1H); 2.81(2s, 3H); 3.21(dd, 1H), 3.32(dd, 1H), 7.12(s(br), 1H); 7.20-7.34(m, 5H).

N-메틸-N-{(R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸}카르밤산 삼차-부틸 에스테르:

단계 G: (R)-삼차-부톡시카르보닐-N-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피온산 (548mg, 1.66mmol)을 염화메틸렌(5mL) 중에 용해했다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(227mg, 1/66mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2mL)와 함께 가했다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염화수소(351mg, 1.83mmol)를 가하고 용액을 15분 동안 교반했다. (R)-N-메틸-2-메틸아미노-3-페닐프로피온아미드(320mg, 1.66 mmol)를 염화메틸렌(4mL) 및 디이소프로필에틸아민(0.28mL, 1.66mmol) 중에 용해하고 혼합물을 하룻밤 교반했다. 염화메틸렌(50mL)을 가하고 유기층을 물(100mL), 황산수소나트륨(50mL, 5%) 및 탄산수소나트륨(50mL, 포화된)으로 세척했다. 유기층을 건조시키고(황산마그네슘) 용매를 진공 중에서 제거했다. N-메틸-N-{(R)-1-(N- 메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르밤산 삼차-부틸 에스테르 604mg을 얻기 위해 잔여물을 에틸아세테이트 /염화 메틸렌(1:1)를 사용하여 크로마토그래피(실리카, 2×45cm)했다.

¹H-NMR(CDCl₃); d 1.05, 1.31, 1.56(3s. 9H); 2.28-3.37(몇개의 m, 13H); 5.04, 5.17, 5.29, 5.48(4dd, 2H); 7.05-7.79(m, 12H).

(2R)-N-메틸-2-메틸아미노-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드:

단계 H: N-메틸-N-{(R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르밤산 삼차-부틸 에스테르(600mg, 1.19mmol)를 트리플루오로아세트산/염화메틸렌(1:1, 1.5mL) 중에서 10분 동안 교반하고 휘발성 물질을 진공 중에서 제거했다. 잔여물을 디에틸에테르(2×5mL)로 발색하고 메탄올(2mL) 중에 용해하고 탄산수소나트륨(10mL) 및 에틸아세테이트(15mL)와 혼합했다. 유기층을 분리하고 (2R)-N-메틸-2-메틸아미노-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드 420mg을 얻기 위해 건조시켰다(황산마그네슘).

¹H-NMR(CDCl₃); (선택된 값)d 1.69(s. 3H); 2.80(d, 3H); 2.54(s, 3H); 2.76(dd, 1H); 2.92(dd, 1H), 3.12(dd, 1H), 3.31(dd, 1H); 3.72(dd, 1H) ,4.95 (q(br), 1H); 5.50(dd, 1H).

((3E)-1,1-디메틸-4-(N-메틸-N-(N-메틸-N-((1R)-1-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)부트-3-엔일)카르밤산 삼차-부틸 에스테르:

단계 I: (2E)-5-(삼차-부틸옥시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔오산(200mg, 0.82mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(112mg, 0.82mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염화수소(173mg, 0.910mmol)를 염화메틸렌(10mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(1mL) 중의 혼합물에 용해하고 15분 동안 교반했다. 염화메틸렌(5mL) 및 디이소프로필에틸아민(0.14mL) 중에 용해된 N-메틸-2-메틸아미노-2-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드(332mg, 0.82mmol)를 가하고 이 혼합물을 질소 분위기 하에서 하룻밤 교반했다. 혼합물을 염화메틸렌(50mL)으로 희석하고, 물(50mL), 탄산수소나트륨(30mL, 포화된), 및 황산수소나트륨(30mL, 5%)으로 세척했다. 층을 분리하고 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 중에서 증발시켰다. ((3E)-1,1-디메틸-4-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)부트-3-엔일)카르밤산 삼차-부틸 에스테르 450mg을 얻기 위해 잔여물을 크로마토그래피(실리카, 2×40mL)했다.

¹H-NMR(CDCl₃); (선택된 값)d 1.20, 1.22, 1.24, 1.30, 1.41, 1.55(6s. 15H); 4.30, 4.40(2s(br), 1H); 5.08, 5.8, 5.32, 5.60, 5.87(5dd, 2H); 6.05(dd, 1H), 6.75(m, 1H).

단계 J: ((3E)-1,1-디메틸-4-(메틸-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)부트-3-엔일)카르밤산 삼차 부틸 에스테르 (403mg, 0.63mmol)를 트리플루오로아세트산(4mL) 및 염화메틸렌(4mL)의 혼합물 중에서 10분 동안 교반했다. 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하고 정제되지 않은 생성물을 염화메틸렌, 에탄올 및 암모니아(물중에 25%)(80/18/2)의 혼합물을 용출액으로 사용하여 실리카(400g) 크로마토그래피했다. 분리된 생성물을 에틸 아세테이트 중의 3M 염화수소산에 용해하고 증발시켰고, 다음에 염화메틸렌에 다시 용해하고 타이틀 화합물 140mg을 얻기 위해 두번 증발시켰다.

¹H-NMR(CDCl₃); (선택된 값)d 1.05, 1.10, 1.15, 1.16(4s. 6H); 2.70 (s(br), 3H); 5.12, 5.32, 5.40, 5.60, 5.91(5dd, 2H); 6.05, 6.14(2d, 1H), 6.80(m, 1H)

HPLC: R_t=29.02분(방법 A1)

ESMS: m/z=529(100%)(M+H)⁺.

실시예 1

화합물 Ⅰ, 헤미 푸마레이트의 합성(이하 화합물 Ⅰ, hfum)

화합물 Ⅰ 미정제 생성물(대략 10-20% 잔여 용매 함유) 20.5g(MW: 528.7g)을 45℃에서 2-프로판올 200㎖ 중에 용해하고 온도를 75℃로 승온시켰다. 푸마르산 2.0g(MW: 116.1g; 17mmol)을 75℃에서 2-프로판올 100㎖ 중에 용해하고 천천히 가했다. 반응 온도를 75℃로 유지했다. 그것이 수득율 및 순도에 네가티브한 영향을 미치므로, 너무 많은 양의 푸마르산을 과잉 투여하지 않는 것이 중요하다. 침전이 1시간 내에 생기지 않는 경우에 모 결정을 가했다. 교반을 70-75℃에서 하룻밤 계속했다. 다음날 가열 장치를 제거하고 반응 혼합물을 대략 4시간에 걸쳐 반응속도가 평형이되도록 했다. 혼합물을 0-5℃로 냉각하고 2시간 동안 그 온도를 유지했다. 현탁액은 쉽게 여과되며 여과 케이크를 차가운 2-프로판올로 세척했다. 생성물을 40℃ 진공 선반 건조기에서 하룻밤 건조시키면, 백색 결정으로 화합물 Ⅰ, hfum(MW:586.7g) 18.1g(푸마르산으로부터 계산된 98%)이 남는다.

실시예 2

화합물 Ⅰ, 헤미 푸마레이트 일수화물의 합성

화합물 Ⅰ 미정제 생성물(대략 10-20% 잔여 용매 함유) 50.8g을 70℃에서 에탄올(또는 2-프로판올) 500㎖ 중에 용해하고 70℃ 에탄올(또는 2-프로판올) 250㎖ 중에 용해된 푸마르산 5.4g(47mmol)을 가했다. 가열 장치를 제거하고 혼합물을 하룻밤 반응속도가 평형이되도록 했다. 모 결정의 첨가 후에 60℃ 근처에서 침전이 생긴다. 다음날 현탁액을 0-5℃로 2시간 동안 냉각하고 작은 결정을 얻기 위해 여과했다. 여과는 매우 어렵다. 여과 케이크를 차가운 에탄올(또는 2-프로판올)로 세척하고 40℃ 진공 선반 건조기에서 하룻밤 건조시키면, 흰색 결정으로 화합물 Ⅰ, hfum 일수화물 35.3g(푸마르산으로부터 계산된 65%)이 남는다.

유사한 실험을 2-프로판올로 수행했고, 동일한 결과를 얻었다.

화합물 Ⅰ, hfum의 무수물 형태를 높은 습도에, 예를들어 98% RH에 10주간 노출하면 함수 형태를 생성한다.

실시예 3

화합물 Ⅰ,L-(+)만델레이트의 합성

화합물 Ⅰ 미정제 생성물(대략 10-20% 잔여 용매 함유) 2.0g을 아세톤 10㎖중에 용해했다. L-만델산 0.58g(MW:152.2; 3.8mmol)을 아세톤 10㎖ 중에 용해하고 가했다. 혼합물을 환류하며 가열했다. 모 결정의 첨가 후, 5분 내에 침전이 생긴다. 환류를 2시간 동안 계속했다. 가열 장치를 제거하고 현탁액을 반응속도가 평형이되도록 했다. 현탁액을 여과했다. 여과 케이크를 아세톤으로 세척했다. 생성물을 40℃ 진공 선반 건조기에서 하룻밤 건조시키면, 흰색 결정으로 화합물 Ⅰ, L-(+) 만델레이트(MW:680.8g) 1.5g(L-(+)만델산으로부터 계산된 58%)이 남는다.

실시예 4

화합물 Ⅰ, D-(-)만델레이트의 합성

화합물 Ⅰ 미정제 생성물(대략 10-20% 잔여 용매 함유) 7.9g을 아세톤 160㎖중에 용해했다. D-만델산 2.3g(MW:152.2; 15mmol)을 아세톤 40㎖ 중에 용해하고 가했다. 혼합물을 환류하며 가열했다. 모 결정의 첨가 후, 10분 내에 침전이 생긴다. 환류를 3시간 동안 계속했다. 가열 장치를 제거하고 현탁액을 반응속도가 평형이되도록 했다. 현탁액을 여과했다. 여과 케이크를 아세톤으로 세척했다. 생성물을 40℃ 진공 선반 건조기에서 하룻밤 건조시키면, 흰색 결정으로 화합물 Ⅰ, D-(-)만델레이트(MW:680.8g) 6.6g(D-(-)만델산으로부터 계산된 65%)이 남는다.

실시예 5

화합물 Ⅰ, 말리에이트의 생성

0.44g 말레산을 환류하며 아세톤 10㎖ 중에 용해했다. 화합물 Ⅰ 미정제 생성물(대략 10-20% 잔여 용매 함유) 2.0g을 아세톤 10㎖ 중에 용해하고 가했다. 혼합물을 45℃에서 하룻밤 교반했다. 밤동안 결정화가 일어났다. 가열 장치를 제거하고 혼합물을 반응속도가 평형이되도록 했다. 현탁액을 여과했다. 여과 케이크를 아세톤으로 세척했다. 생성물을 40℃ 진공 선반 건조기에서 하룻밤 건조시키면, 흰색 결정으로 화합물 Ⅰ, 말리에이트(MW:644.8g) 1.57g(말레산으로부터 계산된 65%)가 남는다.

Claims

최소한 약 5mg/㎖의 수성 용해도, 및 98% RH에서 약 8 미만의 흡습성을 가지는 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드의 염.
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드, 헤미 푸마레이트.
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드, 헤미 푸마레이트 일수화물.
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드, L(+)-만델레이트.
제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 따르는 염의 제조 방법에 있어서, 적합한 용매에 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드를 용해하는 단계, 및 동일한 종류의 용매에 특정한 산을 용해하는 단계, 및 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드의 용액에 산의 용액을 첨가하는 단계, 및 용액으로부터 결과된 염을 결정화하는 단계를 포함하는 방법.
제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 따르는 염을 포함하는 제약학적 조성물.
제 6 항에 있어서, 하루 당 약 0.01-1000mg을 함유하는 용량 단위 형태인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께, 치료에 효과적인 양의 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 따르는 염을 포함하는 환자의 성장 호르몬의 방출을 자극하기 위한 제약학적 조성물.
제 8 항에 있어서, 성장 호르몬 결핍 아동의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
환자의 성장 호르몬의 방출을 자극하기 위한 제약학적 조성물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 따르는 염의 용도.
효과적인 양의 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 따르는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자의 성장 호르몬의 방출을 자극하기 위한 방법.