TW538047B

TW538047B - New salt forms of (2e)- 5-amino-5- methylhex-2- enoic acid n-methyl-n-((1r)-1-(n- methyl-n-((1r)-1-(methylcarbamoyl)-2- phenylethyl)carbamoyl)-2- (2-naphtyl)ethyl)amide

Info

Publication number: TW538047B
Application number: TW088105002A
Authority: TW
Inventors: Claus Ulrik Jessen
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1998-03-03
Filing date: 1999-03-30
Publication date: 2003-06-21
Also published as: WO1999045029A1; CN1291994A; HUP0100998A3; IL137353A0; JP2002505340A; EP1060190A1; ATE254632T1; EP1060190B1; PL342706A1; HUP0100998A2; DE69912930D1; KR20010041533A; BR9908399A; AU3247899A; ZA991572B; CA2322051A1

Description

538047 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（/ ) 發明領域本發明關於（2Ε)_5·胺基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((lR)-l-(N-甲基-N-((lR)-l-(甲基胺甲醯基)-2-苯基乙基)胺甲醯基)-2-(2-萘基)乙基)醯胺之鹽形式，其製備方法及做爲治療劑之用途。發明背景生長激素爲一種刺激所有能夠進行生長之組織成長的激素。此外，生長激素已知對代謝過程具有許多影響，例如刺激蛋白質合成及自由態脂肪酸代謝，並造成使碳水化合物轉成脂肪酸代謝之能量代謝切換。生長激素缺乏可能導致許多嚴重醫學病症，例如侏儒症。生長激素係從腦下垂體釋出。該釋出作用係直接或間接地，處於許多激素及神經傳遞物質之嚴密控制下。生長激素釋出可受生長激素釋放激素(GHRH)刺激，而受抑生長素抑制。於該二情形下，生長激素係自下丘腦釋出，但是其作用主要經由位於腦下垂體中之特別受體介導。亦曾描述其他可刺激生長激素自腦下垂體釋出之化合物。例如精胺酸、L-3,4-二羥基苯基-丙胺酸(L-Dopa)、胰高血糖激素、後葉加壓素、PACAP (腦下垂體腺苷醯環化酶活化肽）、毒覃鹼性受體拮抗劑與合成六肽、GHRP (生長激素釋放肽 )，藉由直接對腦下垂體作用，或藉由影響GHRH及/或受抑生長素從下丘腦釋出，而使內源性生長激素釋出。化合物，（2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1·(Ν-甲基-N-((lR)-l-(甲基胺甲醯基)-2-苯基乙基）胺甲醯基 ______ 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公璧) ϋ ϋ ϋ ϋ I ϋ I ϋ m i^i ϋ 0 I I n 一一0, ϋ I— ^1- Hi I I ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 538047 A7 B7 五、發明說明（/) )·2-(2_萘基)乙基)醯胺，被描述於W0 97/23508中。其中係製備得鹽酸鹽。關於商業上之用途，重要係具有良好安定性、良好可溶度、非吸濕性、良好生物可利用性、良好掌控性質、及可重複製造結晶形式之生理上可接受鹽類。發明槪述本發明關於（2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((lR)-l-(N-甲基-N-((lR)-l-(甲基胺甲醯基)-2-苯基乙基)胺甲醯基)-2-(2-萘基)乙基)醯胺之鹽類，其具有水溶度爲至少約 5毫克/毫升，及吸濕性少於約8於98% RH下。尤其，本發明亦關於(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((lR)-l-(甲基胺甲醯基)-2-苯基乙基)胺甲醯基-2-(2-萘基）乙基）醯胺之無水半反丁烯二酸鹽。本發明關於 (2E)-5-胺基-5·甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((lR)-l-(甲基胺甲醯基)-2-苯基乙基)胺甲醯基)-2-(2-萘基）乙基)醯胺之含水半反丁烯二酸鹽，及(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N·甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((lR)-l-(甲基胺甲醯基)- 2-苯基乙基)胺甲醯基)-2-(2-萘基）乙基)醯胺之L(+)-扁桃酸〇

HTL 發明詳述

本發明關於（2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((lR)-l-(N-甲基-N-((lR)-l-(甲基胺甲醯基)-2-苯基乙基)胺甲醯基)-2-(2-萘基)乙基)醢胺之鹽類，其具有如本文下述之結構式I 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ij----------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

一一口、 «^1 ϋ »ϋ ϋ ·ϋ I ϋ ϋ I ϋ ϋ I ϋ ·ϋ mtmf i^i ϋ ϋ ϋ I 538047 A7 ---- B7 五、發明說明（今)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·

式I 其具有水溶度爲至少約5毫克/毫升，及吸濕性於 98%RiTF少於約8。此水溶度及吸濕性係藉由該項技藝中已知之方法測量得。於下文中，將上述式I化合物稱爲化合物工。化合物I之鹽類係以多樣結晶之形式提供，其具有良好安定性特徵、良好可溶度（例如溶於水）、良好生物可利用性、良好掌控性質、及可重複製造之結晶形式。於一項具體貫施例中，化合物I之鹽類具有至少約7 毫克/毫升之水溶度’較佳係至少約1⑻毫克/毫升，更佳爲至少約200笔克/毫升，尤其是5至4〇〇毫克/毫升，例如 150至250毫克/毫升。於另一項具體貫施例中，化合物I之鹽類具有吸濕性 _ 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼(210 x 297公釐7" 訂-------- 線丨· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 538047 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（f) 於98% RH下少於約7，較佳地爲於98%RH下0.1至8，尤其是於98%RH下0.5至7，例如於98%RH下1至6.5。於另一項具體實施例中，化合物I之鹽類係半反丁烯二酸鹽。於另一項具體實施例中，化合物I之鹽類係半反丁烯二酸鹽，單水合物。於另一項具體實施例中，化合物 I之鹽類係L(+)-扁桃酸鹽。本發明亦提供用於製備化合物I鹽類之方法，該方法包含將化合物I溶於適宜溶劑中，並將特定酸類溶解於同一種溶劑中，再將該酸類溶液加至化合物I之溶液中，且使所成之鹽類自該溶液結晶。共用溶劑之實例包括但不限定於有機溶劑，尤其是低碳數脂族醇類例如乙醇、2-丙醇、2-丁醇、1-己醇，及類似丙酮、異丁基甲基酮與四氫呋喃等溶劑。較佳之溶劑爲乙醇、2_丙醇及丙酮。各組成之混合係方便地於40°C至迴流之溫度下完成，隨後冷卻至〇-5°C，並藉由過濾收集結晶。冷卻速率可能影響所得鹽之類型。視需要地，若於混合後1-2小時之內尙未發生沈澱，則添加入晶種。本發明亦提供包含化合物I鹽類，視需要地以及醫藥上可接受之載體或稀釋劑的醫藥組合物。化合物I鹽類可用於人類與獸醫學，以刺激生長激素釋出。因此根據另一層面，本發明提供用於刺激患者（例如哺乳動物如人類）生長激素釋出之方法，其包含投藥治療上有效量之根據本發明化合物I鹽類。 (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基 6 ---τ------------------訂---------線I泰 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) +巩張尺度過用中國國冢標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 538047 A7 B7 五、發明說明（(） -N-((lR)-l-(甲基胺甲醯基)-2-苯基乙基)胺甲醯基)-2-(2-萘基 )乙基）醯胺之鹽類可用於刺激上年紀者之生長激素釋出；預防糖皮質類固醇之代謝副作用，預防及/或治療骨質疏鬆症，治療慢性疲勞徵候群(CFS)，治療選擇手術後之急性疲勞徵候群與肌肉流失，刺激免疫系統，加速傷口癒合，加速骨折修復，加速促進倂發性骨折，例如內脫位之骨生成，治療消耗性第二次骨折，治療生長遲緩，治療因生長遲緩所導致之腎臟衰竭或功能不全，治療慢性肝疾病，治療血小板減少症，治療侷限性迴腸炎，治療短腸徵候群，治療慢性阻塞肺疾病(COPD)，治療與移植有關之倂發症，生理性身材矮小包括生長激素缺乏孩童及與慢性疾病有關之身材矮小，治療肥胖及與肥胖相關之生長遲緩，治療厭食症，治療與普-威徵候群及特納徵候群相關之生長遲緩；增加具有部份生長激素不敏感之患者的生長速率；加速燒傷患者之復原及減低住院期；治療子宮內生長遲緩、骨架發育異常、腎上腺皮質功能亢進及庫欣徵候群；誘發搏動性生長激素釋出；於受壓制病患中取代生長激素，治療骨軟骨發育不良、努南徵候群、精神分裂症、憂鬱症、愛耳滋海默氏症、遲緩之傷口癒合及精神喪失，治療肺功能障礙與供氣器依賴，治療心臟衰竭或相關之血管功能障礙，治療心功能減損，治療或預防心肌梗塞，降低血壓，保護對抗心室功能障礙或預防再灌流事件；治療成人慢性透析；減弱主要手術後之蛋白質降解反應，減少因慢性疾病例如癌症或AIDS所引起之惡病質與蛋白質流失；治療高血胰 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一 δ，I ϋ i^i mmammm I n ϋ I I 11 ϋ an .^1 ϋ 538047 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7____ 五、發明說明（[;) 島素症包括胰島細胞增殖症，用於誘發排卵之佐劑治療；刺激胸腺發育與預防與老化相關之胸腺功能衰退，治療受免疫抑制之患者；治療肉瘤，治療或與AIDS相聯之消瘦 ;促進肌肉結實強度、可運動度，保持皮膚厚度，年長者之代謝自身穩定、腎臟自身穩定，刺激成骨細胞、骨質重建與軟骨生長，調節食物攝取；刺激伴生種動物之免疫系 .統與治療伴生種動物之老化病症，促進家畜生長與刺激綿羊毛之生長，及治療代謝徵候群（徵候群X);治療哺乳動物（例如人類）之胰島素抗性，包括NIDDM，與改善睡眠品質及校正因高度增加REM睡眠與減少REM潛伏所造成之衰老的相對生長激素過少症。治療亦欲包含預防性治療。爲用於本發明，化合物I之鹽類可與醫藥上可接受之載體或賦形劑調配，以提供用於根據本發明非經腸道、口 .月β、鼻部、直腸、皮下或皮內或經皮投藥之醫藥品。配劑可進一步包括一或多種稀釋劑、塡充劑、乳化劑、防腐劑、緩衝劑、賦形劑等，且可以諸如液體、粉末、乳液、栓劑、微脂粒、經皮貼片、受控釋出、皮膚植入物、錠劑等形式。習於該項技藝人士可以適當方式，且根據已接受之慣常技術，例如掲示於雷明頓醫藥科學，1985或雷明頓醫藥翻1曼，吉納羅編著，麥克出版公司，伊斯頓，ΡΑ，1990，或雷明頓：醫藥之科學與慣常技術，第19版(1995)。該等組合物可以習知形式呈現，例如膠囊、錠劑、噴霧劑、溶 ____8 成張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

4------- 丨訂---------線------^----- I 538047 A7 B7 五、發明說明（"]) 液、懸浮液或局部塗覆劑。所使用之醫藥載體或稀釋劑可爲習知固體或液體載體。固體載體之貫例爲乳糖、石膏粉、蔗糖、環糊精、滑石、明膠、瓊脂、果酸、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸或纖維素之低碳數烷基醚類。液體載體之實例爲糖漿、花生油、橄攬油、磷脂類、脂肪酸、脂肪酸胺類、聚氧乙烯或水〇同樣，載體或稀釋劑可包括任何已知用於該項技藝之持續釋出材料，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，單獨使用或與蠟混合。本發明之組合物通常適用於口服投藥。對於口服投藥，係將化合物I之鹽類製備成適於口服投藥之形式，例如成片劑或膠囊。代表性地，將化合物I 與載體混合，並鑄模成形爲錠劑。用於此方面之適宜載體包括澱粉、糖類、磷酸二鈣、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等類。此類組合物可進一步包括一或多種輔助物質，例如溼潤劑、乳化劑、防腐劑、安定劑、著色添加劑等。醫藥組合物係每日或每星期進行投藥一或多次。此類醫藥組合物之有效量，爲可提供臨床顯著功效之量。此等量將（一部份）視所欲治療之特殊病況、患者之年齢、體重與一般健康狀況、及其他習於該項技藝人士所熟知之因素而定。醫藥組合物可每日或每星期以單位劑量形式進行投藥一或多次。另供選擇地，彼等可以適合皮膚植入之受控釋 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） IJ----------# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

一#口、 -^1 ϋ -^1 ϋ ϋ i^i I ϋ ϋ ϋ ϋ n il· ϋ ϋ i I I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ I I 538047 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（彳）出配劑提供。將植入物調製成可使活性化合物歷經所希望之時間（其可能長達數年）釋出。受控釋出配劑經（例如 )山德斯等人，i Pham Sci 73 (1964) ^ 1294-1297 ^ 1984 ；美國專利案4,489,056 ;及美國專利案4,210,644所揭示，其倂入本文作爲參考文獻。對於口服劑量，組合物通常係呈含有o.oi-iooo毫克根據本發明之化合物I鹽類之單位劑量組合物。對於生長激素釋出功效之代表性劑量，將於0·1-500毫克間有所變化，較佳係介於0.1-280毫克，每天一次或分成2或3次劑量（當以口服進行投藥時），或每星期2或3次，或每週一次或每14天一次。較佳之單位劑量形式包括呈固體形式，錠片劑或膠囊，呈液體形式，溶液、懸浮液、乳液、酏劑或充以彼等之膠囊，或呈滅菌可注射溶液形式，或爲貼片、陰道環或長效型植入物。本發明之組合物可藉由古醫藥學派之習知方法配製得〇習知賦形劑爲適用於非經腸道或口服施用，而不會與活性化合物產生有害反應之醫藥上可接受的有機或無機載體物質。此類載體之實例爲水、鹽類溶液、醇類、聚乙二醇類、聚羥基乙氧基化蓖麻油、糖漿、花生油、橄欖油、明膠、乳糖、石膏粉、蔗糖、瓊脂、果酸、阿拉伯膠、直鏈澱粉、硬脂酸鎂、滑石、矽酸、硬脂酸、脂肪酸單甘油酯類 _____1Ό_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）一 n ϋ ϋ ϋ n I I ϋ ϋ n ϋ ϋ ϋ I n 一-口、 I ϋ ϋ ·ϋ ^1 I I ^1 «ϋ ^1 ^1 ϋ ^1 ^1 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 538047 A7 B7 活性化合物 Lactosum Avicel® 滑石硬脂酸鎂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（及二甘油酯類、季戊四醇脂肪酸酯類、羥甲基纖維素與聚乙烯基吡咯烷酮及磷酸鈣。醫藥製劑可經滅菌，並若希望，與不會和活性化合物產生有害反應之輔助劑，例如黏著劑、潤滑劑、防腐劑、崩解劑、安定劑、溼潤劑、乳化劑、用於影響滲透壓之鹽類、緩衝劑及/或著色物質等類混合。對於非經腸道投藥，特別適宜者爲可注射溶液或懸浮液，較佳爲具有溶於聚羥基化蓖麻油中之活性化合物的水溶液。對於口服投藥，特別適宜者爲具有滑石及/或碳水化合物載體或黏著劑等類之錠劑、糖錠劑、或膠囊，該載體較佳爲乳糖或磷酸鈣及/或玉米澱粉及/或馬鈴薯澱粉。當可使用甜味賦形劑時，可使用糖漿、酏劑或類似物。可藉由習知成錠劑技術製備得之代表性之錠劑含有： 10 毫克 67.8毫克歐洲藥典 31.4毫克 1.0 毫克 0.25毫克歐洲藥典本發明藉由下列實施例做進一步說明，然而其無意於限制本發明之範圍。以下敘述及下列實施例所揭示之性質，皆分別地及以其任何組合形式，作爲供了解本發明各種形式之材料。根據本發明之化合物I鹽類，係以下列實施例中所述之方法合成、純化及結晶得。 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -· .1 ϋ ϋ ϋ ϋ I ϋ *aJ I ϋ ϋ ϋ ϋ I ϋ I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ^ κ ^ ϋ I ϋ ϋ ϋ ϋ H ϋ I I I I I _ 538047 A7 B7

五、發明說明（| 實施例化合物，（2E)-5-胺基-5-甲基己-2·烯酸N-甲基-N-((1R)- 1- (N_甲基-N-((lR)-l-(甲基胺甲醯基)-2-苯基乙基)胺甲醯基- 2- (2-萘基)乙基)酿胺，其具有如本文下述之結構式I

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣式I 且可如WO 97/23508之實施例1所述製備得： (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N·甲基-N-((1R)-1-(N-甲基 -N-((lR)-l-(甲基胺甲醯基)-2·苯基乙基)胺甲醯基)-2-(2-萘基 )乙基)醯胺氫氯酸鹽之製備 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

一^I Μ· 瞧^ MM 11101 W MM IB MM Η·· I 538047 A7

3·羥基-1，1-二甲基丙基胺甲酸第三丁酯：

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製步驟A :於（TC下，將氯甲酸乙酯（1.10毫升，11.5毫莫耳）逐滴加入含3-第三-丁氧羰基胺基-3-甲基丁酸（2.50 克，11.5毫莫耳）與三乙胺（1.92毫升，13.8毫莫耳）溶於四氫呋喃（10毫升）之溶液中。將溶液於〇°C下攪拌40 分鐘。將所形成之沈澱過濾出，並以四氫呋喃（20毫升）洗滌。將液體立刻冷卻至0°C。將硼氫化鋰溶於四氫呋喃 (14.4毫升，28.8毫莫耳）之2M溶液逐滴加入。將溶液於0°C下攪拌2小時，然後加溫至室溫。歷時4小時後，將其冷卻至0 C。將甲醇（5 升）小心地加入。將1N氫氯酸（100毫升）加入。將溶液以乙酸乙酯（2X100毫升，3X50毫升）萃取。將所組合之有機層以飽和碳酸氫鈉溶液（100毫升）萃洗，並通過硫酸鎂乾燥。將溶劑於真空中去除。將粗製產物於矽石（110克）上，以乙酸乙酯/ 庚烷1:2進行層析術，而得1.84克3-羥基-1，1-二甲基丙基胺甲酸第三丁酯。 ___J3_ (度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) '

1 -^1 ϋ I ϋ ϋ I ϋ ^1 I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ >^1 ϋ I ϋ -^1 ϋ d- ϋ ^1 ϋ ϋ 1^— I 538047 A7 B7 五、發明說明（|x iH-NMR (CDC13): d 1.33 (s，6H) ; 1.44 (s，9H) ; 1.88 (t 2H) ; 1.94 (br，1H) ; 3.75 (q，2H) ; 4.98 (br，1H)。 3-(第三丁氧羰基胺基)-3-甲基丁醛：

CH,〇 H,C CH. h3c^J 11 H，C入。人NH

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製步驟B :於-78°C下，將DMSO ( 1.22毫升，17.2毫莫耳）加入草醯氯（1.1毫升，12.9毫莫耳）溶於二氯甲烷（ 15毫升）之溶液中。將混合物於-78°C下攪拌15分鐘。將 3-羥基-1,1-二甲基丙基胺甲酸第三丁酯（1.75克，8.6毫莫耳）溶於二氯甲烷（10毫升）之溶液歷時15分鐘逐滴加入。將溶液於-7KC下再另攪拌15分鐘。將三乙胺（6.0毫升，43毫莫耳）加入。將溶液於-78°C下攪拌5分鐘，然後加溫至室溫。將溶液以二氯甲烷（100毫升）稀釋，並以 1N氫氯酸（100毫升）萃取。將水相以二氯甲烷（50毫升 )萃取。將所組合之有機層以飽和碳酸氫鈉溶液（100毫升）萃洗，並通過硫酸鎂乾燥。將溶劑於真空中去除。將粗製產物於矽石（140克）上，以乙酸乙酯/庚烷（1:3)進行層析術，而得1.10克3-(第三丁氧羰基胺基)-3-甲基丁醛。 MHz^H-NMR (CDCh): d 1.39 (s，6H) ; 1.45 (s，9H) ; 2.85 (d ，2H) ; 4.73 (br，1H) ; 9.80 (t，1H)。 (2E)-5-(第三-丁氧羰基胺基)-5-甲基己-2-烯酸乙酯： CH, :火。人

H3C CH

14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ^1 1^— ^1 ϋ I 1 I I 1 n ϋ ϋ ·ϋ ϋ ϋ Βϋ ^1 ϋ I ^1 ϋ ϋ -«^1 ^1 ^1 ^1 _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 538047 A7 _ B7 五、發明說明q、）步驟C :將三乙膦酸基乙酸酯(1.96毫升，9.8毫莫耳 )溶於四氫呋喃（30毫升）中。將第三丁醇化鉀（1.10克 .，9.8毫莫耳）加入。將溶液於室溫下攪拌40分鐘。將3-( 第三丁氧羰基胺基)-3-甲基丁醛（1.10克，5.5毫莫耳）溶於四氫呋喃（6毫升）之溶液加入。將溶液於室溫下攪拌 75分鐘。將其以乙酸乙酯（1〇〇毫升）及1N氫氯酸（100 毫升）稀釋。使各相分離。將水相以乙酸乙酯（2X50毫升）萃取。將所組合之有機層以飽和碳酸氫鈉溶液（60毫升）萃洗，並通過硫酸鎂乾燥。將溶劑於真空中去除。將粗製產物於矽石（90克）上，以乙酸乙酯/庚烷(1:4)進行層析術，而得1.27克(2E)-5-(第三-丁氧羰基胺基)-5-甲基己-2-烯酸乙酯。 W-NMR (CDC13): d 1.30 (s，6H) ; 1.30 (t，3H) ; 1.46 (s ，9H) ; 2.62 (d，2H) ; 4.27 (q，2H) ; 4.42 (br，1H) ; 5.88 (d ，1H) ; 6.94 (td，1H)。 (2E)-5-(第三· 丁氧羰基胺基)-5-甲基己-2·烯酸：

步驟D :將（2E)-5-(第三-丁氬羰某胺某）-5-甲基己-2-烯酸乙酯（ 1.233克，4.54毫莫耳）溶於二噁烷（20毫升）中。將氫氧化鋰（0.120克，5.00毫莫耳）成固體加入。將水 (10毫升）加入，直到溶液達澄淸爲止。將溶液於室溫下 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ϋ n n 1 ϋ ^^1 1 1^1 ^^1 ^^1 ^^1 1 i^i ^^1 ϋ ^^1 ^^1 ϋ ^^1 I _1 1_1 i^i II ϋ —B^i ^^1 ϋ ·ϋ ^^1 ^^1 ^^1 ϋ·« *__1 —^1 ·ϋ_ .—^1 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 538047 A7 B7 五、發明說明（1 + ) 攪拌16小時。將溶液以水（70毫升）稀釋，並以第三丁基甲基醚（2X100毫升）萃取。將水相以1N硫酸氫鈉溶液(pH=l)酸化，並以第三丁基甲基醚（3X70毫升）萃取。將有機層組合，並通過硫酸鎂乾燥。將溶劑於真空中去除，而得L05克(2E)-5-(第三-丁氧羰基胺基)-5-甲基己-2-烯酸。該粗製產物被使用作爲進一步合成。 ^-NMR (DMS〇 d6): d 1.15 (s，6H) ; 1.35 (s，9H) ; 2.53 (d，2H) ; 5.75 (d，1H) ; 6.57 (br，1H) ; 6.75 (td，1H); 12.15 (s，1H)。 N-甲基-N-((R)-l-(甲基胺甲醯基)-2-苯基乙基)胺甲酸第三丁酯：

步驟』··將N-第三-丁氧羰基胺基-N-甲基-D-苯基丙胺酸（1.22克，4.4毫莫耳）、1-羥基苯并三唑水合物（0.59 克，4.4毫莫耳）及氫氯化丨_乙基！(3-二甲胺基丙基)羰二亞醯胺（0.88克，4.6毫莫耳）溶於N，N-二甲基甲醯胺（25 毫升）中’並攪拌30分鐘。將甲胺（0.51克存於甲醇之 40%溶液’ 6.6毫莫耳）加入，並將混合物攪拌過夜。將二氯甲院（80毫升）及水（100毫升）加入，並使各相分離。將有機相以氫氧化鈉（2〇毫升，1N)、硫酸氫鈉（50毫尽、、氏張尺度過用T國國豕才示準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 纛經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一-口， ·ι·μ am w 瞧 ϋ ϋ I iai i^i .1^ n I I I I i>— .^1 ϋ I ϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 538047 A7 ___ B7 五、發明說明（l〈）升’ 10%)及水（50毫升）萃洗。將有機相乾燥（硫酸鎂 •)，並將溶劑於真空中去除，而得1.39克N-甲基-N-((R)-1-(甲基胺甲醯基)-2-苯基乙基)胺甲酸第三丁酯。 W-NMR (CDCL·): d 1.25，1.35 (二 s(br)，9H) ; 2·73-2·94 (m，7Η) ; 3.30-3.50 (m，1Η) ; 4.68，4.90 (二 m，1Η) ; 5.90 ，6.12 (二 s(br)，1H) ; 7.12-7.25 (m，5H)。 (R)-N-甲基-2-甲胺基-3-苯基丙醯胺： Η# 步驟F :將N_甲基-N-((R)-l-(甲基胺甲醯基)-2-苯基乙基)胺甲酸第三丁酯（1.39克，7.23毫莫耳）溶於含三氟乙酸（5毫升）及二氯甲烷（10毫升）之混合物中，並攪拌 45分鐘。將揮發物於真空中去除，並將殘餘物與含乙酸乙酯（100毫升）及水（100毫升）之混合物攪拌。將碳酸氫 .鈉（50毫升）加入，並使各相分離。將有機相乾燥（硫酸鎂），並將溶劑於真空中去除，而得330毫克(R)-N-甲基-2-甲胺基-3-苯基丙醯胺。 iH-NMR (CDCh): d 2·1 (s(br)，3H) ; 2·32 (s，3H) ; 2.77 (dd，1Η) ; 2.81 (二 s，3Η) ; 3·21 (dd，1Η) ; 3.32 (dd，1Η) ;7.12 (s(br)，1H) ; 7.20-7.34 (m，5H)。 N-甲基-N-{(1R)-1-(N-甲基-N-((lR)-l-(甲基胺甲醯基)-2- 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂------ 線丨·丨 538047 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（|L) 苯基乙基)胺甲醯基)-2-(2-萘基)乙基}胺甲酸第三丁酯：

步驟G.:····將(R)_第三-丁氧羰基甲胺基-3·(2-萘基)丙酸（ 548毫克，1.66毫莫耳）溶於二氯甲烷（5毫升）中；將1-羥基-7_氮雜苯并三唑（ 227毫克，1.66毫莫耳）及 Ν，Ν-二甲基甲醯胺（2毫升）一起加入。將氫氯化丨_乙基_ 3-(3-二甲胺基丙基)羰二亞醯胺（351毫克，1.83毫莫耳）加入，並將溶液攬拌15分鐘。將(r)-N-甲基-2-甲胺基-3-苯基丙醯胺（320毫克’ 1.66毫莫耳）溶於二氯甲院（4毫升 )中，且加入二異丙基乙基胺(0.28毫升，1.66毫莫耳)及並將混合物攪拌過夜。將二氯甲烷（50毫升）加入，並將有機相以水（100毫升）、硫酸氫鈉（50毫升，5%)及碳酸氫鈉（50毫升，飽和）萃洗。將有機相乾燥（硫酸鎂），並將溶劑於真空中去除。將殘餘物使用乙酸乙酯/二氯甲院 (1:1)進丫了層析術（砂石’ 2X45公分），而得604毫克N_ 甲基-N-{(1R)-1-(N-甲基-N-((lR)-l-(甲基胺甲醯基卜2-苯基乙基)胺甲醯基)-2-(2-萘基)乙基}胺甲酸第三丁酯。 iH-NMR (CDCh): d 1.05，1.31，1.56 (三 s，9H) ; 2.28· 3.37 (數個 m，13H) ; 5.04，5.17，5.29，5.48 (四 dd，2H); 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I - ϋ ϋ ϋ n n ·ϋ 一：口、 ϋ ϋ .^1 ·ϋ ϋ I ^1 ^1 ϋ 1· ϋ I ^1 I I ϋ ϋ ϋ ^1 ϋ ^1 ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 538047 A7 _____B7 五、發明說明（/ j) 7.05-7.79 (m，12H)。 (2R)-N-甲基-2-甲胺基-N-((lR)-l-(甲基胺甲醯基)-2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙醯胺··

步驟 Η :將 Ν-甲基·Ν-{(1ΙΙ)-ΗΝ-甲基-N-((lR)-l-(甲基胺甲醯基)-2-苯基乙基)胺甲醯基)-2-(2-萘基)乙基}胺甲酸第三丁酯（ 600毫克，1.19毫莫耳）於三氟乙酸/二氯甲烷（ 1:1，5毫升）中進行攪拌10分鐘，並將揮發物於真空中去除。將殘餘物以二乙基醚抽取（2X50毫升），並溶於甲醇（2毫升）中，並與碳酸氫鈉（10毫升）及乙酸乙酯（ 15毫升）混合。將有機相分離及乾燥（硫酸鎂），而得 420毫克(2R)-N-甲基-2-甲胺基-N-((1R)-M甲基胺甲醯基)· 2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙醯胺。 19 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

538047

五、發明說明（) W-NMR (CDCL·):(選擇値）d 1·69 (s，3H) ; 2·08 (d，祀）；2.54 (s，3Η) ; 2.76 (dd，1Η) ; 2.92 (dd，1Η) ; 3.12 (dd ’ iH) ; 3.31 (dd，1H) ; 3.72 (dd，1H) ; 4.95 (q(br)，1H); 5·5〇 (dd，1H)。 ((3E)-1，1-二甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-甲基胺甲醯基)-2-苯基乙基)胺甲醯基)-2-(2-萘基）乙基)胺甲醯基)丁-3-烯基)胺甲酸第三丁酯：

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製查邐」LL將(2E)-5-(第三-丁氧羰基胺基)-5-甲基己-2-烯酸（ 200毫克，0.82毫莫耳）、1-羥基·7-氮雜苯并三唑（ 112毫克，0.82毫莫耳）及氫氯化1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)羰二亞醯胺（173毫克，0.90毫莫耳）溶於含二氯甲烷 (10毫升）及N，N-二甲基甲醯胺（1毫升）之混合物中，並攪拌15分鐘。將N-甲基-2-甲胺基· N-((lR)-l-(甲基胺甲醯基)-2-苯基乙基)_3-(2-萘基)丙醯胺(322毫克，0.82毫莫耳 )溶於二氯甲烷（5毫升）中，並將二異丙基乙胺（0.14毫升）加入，並將混合物於氮大氣下攪拌過夜。將混合物以 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 n ϋ 1 ϋ ϋ I ^iai ·1 ·1_— ϋ— ·ϋ ϋ >ϋ ϋ— 1_1 I ^^1 ϋ i^i mmmmt ^^1 ^^1 i^i 538047 A7 ___B7 五、發明說明（|°f ) 一氛甲院（50毫升）稀釋’以水（50毫升）、碳酸氫鈉（ 30毫升，飽和）及硫酸氫鈉（30毫升，5%)萃洗。使各相分離，並將有機相以硫酸鎂乾燥，並於真空中蒸發。將殘餘物進行層析術（砂石，2X40公分），而得450毫克 ((3Ε)-1，1-二甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((lR)-l-(甲 ’基胺甲醯基)-2-苯基乙基)胺甲醯基)-2-(2-萘基）乙基}胺甲醯基)丁-3-烯基)胺甲酸第三丁酯。 W-NMR (CDC13):(選擇値）d 1.20，1.22，1.24，1.30 ，1.4卜 1.55 (六 s，15H) ; 4.30，4.40 (二 s(br)，1H) ; 5.08 ，5.18，5·32,5·60，5.87 (五 dd，2H) ; 6.05 (dd，1H) ; 6.75 (m，1H)。歩驟J :將((3Ε)·1，1·二甲基-4-(甲基-((1R)-H甲基-((lR)-l-(甲基胺甲醯基)-2-苯基乙基)胺甲醯基)-2-(2-萘基)乙基）胺甲醯基）丁-3-烯基）胺甲酸第三丁酯（ 403毫克，0.63 毫莫耳）於含三氟乙酸（4毫升）及二氯甲烷（4毫升）之混合物中進行攪拌10分鐘。將揮發物於真空中去除，並將粗製產物於矽石（ 400克）上，使用含二氯甲烷、乙醇與氨（25%存於水中）（80/18/2)作爲洗提液進行層析術。將所分離得之產物溶於3M存於乙酸乙酯之氫氯酸中並將其蒸發，然後再溶於二氯甲烷中並將其蒸發兩次，而得140毫克標題化合物。 W-NMR (CDC13): d 1.05，1.10，1.15，1.16 (四 s，6H) ;2.07 (s(br)，3H) ; 5.12，5.32，5.40，5.60，5.91 (五 dd， 2H) ; 6.05，6.14 (二 d，1H) ; 6·80 (m，1H) 21 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _ 0 1 ^1 ^1 1 ^1 ^1 ^1 一 δ、 ·ϋ ϋ ϋ n I I- I an ϋ ϋ ϋ ϋ n ϋ ϋ ϋ Βϋ I n ϋ I ^1 ^1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 538047 A7 __________ 一 B7 五、發明說明（0) HPLC: Rt= 29.02 分鐘（方法 A1) ESMS: m/z= 529 (100%)(M+H)+。實施例1 化合物I，半反丁烯二酸鹽（以下稱之爲化合物I， hfum)之合成於45°C下，將20.5克（分子量：528.7)之化合物I粗產物（含有大約10-20%殘餘溶劑）溶於200毫升2-丙醇中，並將溫度升至75°C。將2.0克（分子量：116.1，17毫莫耳）溶於100毫升2-丙醇中之反丁烯二酸，於75°C下緩慢地加入。將反應溫度維持於75°C。其重要的是不要使反丁烯二酸的量過量太多，因其將對產量及純度具有負面效果，若在1小時內，沒有產生沈澱，則加入晶種。在70-75°C 下持續攪拌過夜。於次日藉由將加熱器移除，而使反應混合物歷時約4小時後平衡至室溫。將混合物冷卻至〇-5°C，並維持於該溫度下達2小時。將懸浮液容易地過濾，並將濾餅以冷2-丙醇沖洗。將產物置於真空擱架乾燥器中，於 ’ 40°C下乾燥過夜，剩餘18.1克（89%從反丁烯二酸之計算値）呈白色結晶之化合物I，hfum (分子量：586.7)。實施例2 化合物I，半反丁烯二酸鹽單水合物之合成於70°C下，將50.8克化合物I粗產物（含有大約10-20%殘餘溶劑）溶於500毫升乙醇（或2-丙醇）中，並將 5.4克（47毫莫耳）溶於70°C250毫升乙醇（或2-丙醇）中之反丁烯二酸加入。將加熱器移除，並將混合物平衡至室 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1 ^^1 I ϋ I n 1 i^i ϋ ·1 1_1 ϋ I ϋ -ϋ ·ϋ —^1 ^^1 11 -ϋ ^1 ^^1 ^^1 ^^1 ^^1 I ^^1 ^^1 ^^1 ^^1 ^1 I 538047 A7 B7 五、發明說明（>\) 溫過夜。於添加晶種後，於約60°C左右發生沈澱。於次日將懸浮液冷卻至〇-5°C達2小時，並過濾而得到少量結晶，其非常難以過濾。並將濾餅以冷乙醇（或2-丙醇）沖洗， •並將產物置於真空擱架乾燥器中，於40°C下乾燥過夜，剩餘35.3克（65%從反丁烯二酸之計算値）呈白色結晶之化合物I，hfum單水合物。於2-丙醇中進行類似之實驗，得到相同的結果。將化合物I，hfum，之無水形式暴露於高溼度下，例如於98% RH下達10星期，產生含水之形式。實施例3 化合物I，L-(+)扁桃酸鹽之合成將2.0克化合物I粗產物（含有大約10-20%殘餘溶劑 )溶於10毫升丙酮中。將0.58克（分子量：152.2 ; 3.8毫莫耳）L-扁桃烯酸溶於10毫升丙酮中，並將其加入。將混合物加熱至迴流。於添加晶種後5分鐘之內發生沈澱。持續迴流達2小時。將加熱器移除，並將懸浮液平衡至室溫。將懸浮液過濾。將濾餅以丙酮沖洗。將產物置於真空擱架乾燥器中，於40°C下乾燥過夜，剩餘1.5克（58%從ία) 扁桃烯酸之計算値）呈白色結晶之化合物 I ， L-(+) 扁桃酸鹽（分子量：680.8克）。實施例4 化合物I，D-㈠扁桃酸鹽之合成將7.9克化合物I粗產物（含有大約10-20%殘餘溶劑 )溶於160毫升丙酮中。將2.3克（分子量：152.2 ; 15毫 23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

I ^1 ^1 ϋ ϋ I I ϋ 一 0, I Βϋ emtm ϋ ϋ I ϋ n ϋ n ϋ i^i I I ϋ ϋ ϋ I 538047 A7 B7 五、發明說明（>:» (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 莫耳）D-扁桃烯酸溶於40毫升丙酮中，並將其加入。將混合物加熱至迴流。於添加晶種後1〇分鐘之內發生沈澱。持續迴流達3小時。將加熱器移除，並將懸浮液平衡至室溫。將懸浮液過濾。將濾餅以丙酮沖洗。將產物置於真空擱架乾燥器中，於4(TC下乾燥過夜，剩餘6.6克（65%從D_(-)扁桃烯酸之計算値）呈白色結晶之化合物I，D-(-)扁桃酸鹽（分子量·· 680.8克）。實施例5 化合物I，順丁烯二酸鹽之合成於迴流下，將0.44克順丁烯二酸溶於10毫升丙酮中。將2.0克化合物I粗產物（含有大約10-20%殘餘溶劑）溶於10毫升丙酮中，並將其加入。將混合物於45°C下攪拌過夜。於該夜晚期間發生結晶。將加熱器移除，並將混合物平衡至室溫。將懸浮液過濾。將濾餅以丙酮沖洗。將產 •物置於真空擱架乾燥器中，於40°C下乾燥過夜，剩餘1·57 克（65%從順丁烯二酸之計算値）呈白色結晶之化合物I，順丁烯二酸鹽（分子量：644.8克）。經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐）

Claims

538047 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5. —種製備根據申請專利範圍第1至4項中任一項之鹽類的方法，該方法包括將(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((lR)-l-(甲基胺甲醯基)-2-苯基乙基)胺甲醯基)-2-(2-萘基）乙基)酿胺溶於適宜溶劑中，並將對應於該鹽類中抗衡離子之酸溶解於同一種溶劑中，再將該酸溶液加至(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((lR)-l-(甲基胺甲醯基)-2-苯基乙基)胺甲醯基 )-2-(2-萘基)乙基)醯胺之溶液中，以及使所成之鹽類自該溶液結晶。 6. —種用於刺激患者生長激素釋出之醫藥組成物，其包含治療上有效量之根據申請專利範圍第1至4項中任一項之鹽類及醫藥上可接受之載體或稀釋劑。 7. 根據申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其係呈含有約0.01-1000毫克該鹽類之單位劑型。 8. 根據申請專利範圍第6或7項之醫藥組成物，其係用於治療生長激素缺乏之孩童。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐)

-A8 B8 % 公g告申請專利範圍 538047 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 1. 一種(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N_((lR)-l-(甲基胺甲醯基)-2-苯基乙基)胺甲醯基)-2-(2-萘基)乙基)醯胺之鹽類，其具有水溶度爲至少約5毫克/毫升，及吸濕性於98% RH下少於約8，其中該鹽類係選自於(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((lR)-l-(甲基胺甲醯基)-2-苯基乙基)胺甲醯基)-2-(2-萘基）乙基)醯胺，半反丁烯二酸鹽、（2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N·甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)小（甲基胺甲醯基)-2-苯基乙基)胺甲醯基)-2_(2-萘基）乙基)醯胺，半反丁烯二酸鹽單水合物及(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基_N_((1R)_H甲基胺甲醯基)_2_苯基乙基)胺甲醯基)-2-(2-萘基)乙基)醯胺，L(+)-扁桃酸鹽。 2. 根據申請專利範圍第1項之鹽類，其是(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((lR)-l-(甲基胺甲醯基)冬苯基乙基)胺甲醯基)-2-(2-萘基)乙基靡胺，半反丁烯二酸鹽。 3. 根據申請專利範圍第1項之鹽類，其是(2E)-5-胺基 -5-甲基己-2-烯酸N·甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-H甲基胺甲醯基)-2-苯基乙基)胺甲醯基)-2-(2-萘基)乙基)醯胺，半反丁烯二酸鹽單水合物。 4. 根據申請專利範圍第1項之鹽類，其是(2Ε)-5-胺基 -5-甲基己-2-烯酸 Ν-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((lR)-l-(甲基胺甲醯基）_2_苯基乙基）胺甲醯基）-2-(2-萘基）乙基）醯胺，L(+)-扁桃酸鹽。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐）