KR20180098679A

KR20180098679A - Nik 억제제로서의 신규 6원 헤테로방향족 치환된 시아노인돌린 유도체

Info

Publication number: KR20180098679A
Application number: KR1020187024027A
Authority: KR
Inventors: 이안 스탠스필드; 올리비에 알렉시스 조르쥬 퀘롤; 게르하르트 맥스 그로스; 에드가 야코비; 리벤 미어?; 자너즈 조제프 쿨라고우스키; 칼룸 매클레오드; 사무엘 에드워드 만; 시몬 리차드 그린; 조지 힌드
Original assignee: 잔센파마슈티카엔.브이.
Priority date: 2016-01-22
Filing date: 2017-01-20
Publication date: 2018-09-04
Anticipated expiration: 2037-01-20
Also published as: KR102720461B1; US20200109129A1; JP6916796B2; CN109311846A; CA3012031C; JP2019502714A; ES2776658T3; CA3012031A1; WO2017125534A1; AU2017208555A1; CN109311846B; US11001569B2; AU2017208555B2; EP3405464A1; EP3405464B1

Abstract

본 발명은 포유 동물에서의 치료 및/또는 예방에 유용한 화학식(I)의 약제학 적 제제, 및 특히 암, 염증성 장애, 대사 장애 및 자가면역 장애와 같은 질환의 치료에 유용한 NF-_κB 유도 키나아제(NIK, 또한 MAP3K14로도 공지됨)의 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 암, 염증성 장애, 비만 및 당뇨병을 포함하는 대사 장애, 및 자가면역 장애와 같은 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 이러한 화합물 또는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

NIK 억제제로서의 신규 6원 헤테로방향족 치환된 시아노인돌린 유도체

발명의 분야

본 발명은 포유 동물에서의 치료 및/또는 예방에 유용한 약제학적 제제, 및 특히 암(특히 백혈병, 림프종 및 골수종을 포함하는 B-세포 악성종양), 염증성 장애, 비만 및 당뇨병을 포함하는 대사 장애 및 자가면역 장애와 같은 질환의 치료에 유용한 NF-κB 유도 키나아제(NIK - 또한 MAP3K14로도 공지됨)의 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 암, 염증성 장애, 비만 및 당뇨병을 포함하는 대사 장애, 및 자가면역 장애와 같은 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 이러한 화합물 또는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.

발명의 배경

본 발명은 포유동물의 치료 및/또는 예방에 유용한 약제학적 제제, 및 특히 암 및 염증성 장애와 같은 질환의 치료에 유용한 NF-κB-유도 키나아제(NIK - 또한 MAP3K14로도 알려져 있음)의 억제제에 관한 것이다. 핵 인자-카파 B(NF-κB: Nuclear factor-kappa B)는 면역 반응, 세포 증식, 유착, 아폽토시스, 및 발암과 관련된 다양한 유전자의 발현을 조절하는 전사 인자이다. NF-κB 의존적 전사 활성화는 인산화 및 단백질 분해를 포함하는 순차적인 사건을 통해 엄격하게 조절된 신호전달 경로이다. NIK는 NF-κB 경로 활성화를 조절하는 세린/트레오닌 키나아제이다. NF-κB 신호전달 경로는 정규(canonical) 및 비정규(non-canonical)의 두 가지가 있다. NIK는 p100의 부분 단백질 분해를 유도하고; 그 후 RelB와 헤테로이량체화되는 p52를 유리시키는 IKKα를 인산화시키며, 핵으로 전위되고 유전자 발현을 매개하는 비정규 신호 전달 경로에 필수적이다. 비정규 경로는 CD40 리간드, B-세포 활성화 인자(BAFF: B-cell activating factor), 림포톡신 β 수용체 리간드 및 아폽토시스의 TNF-관련 약한 유도인자(TWEAK: TNF-related weak inducer of apoptosis)와 같은 단지 소수의 리간드에 의해 활성화되고, NIK는 이들 리간드에 의한 경로의 활성화를 위해 필요한 것으로 나타났다. 그의 중요한 역할로 인하여, NIK 발현은 엄격하게 조절된다. 정상적인 비자극 조건하에서, NIK 단백질 수준은 매우 낮으며, 이는 유비퀴틴 리가제이며 NIK의 분해를 초래하는 다양한 TNF 수용체 관련 인자(TRAF2 및 TRAF3)와 상호작용을 하기 때문이다. 비정규 경로가 리간드에 의해 자극될 때, 활성화된 수용체는 이제 TRAF와 경쟁하여 TRAF-NIK 복합체를 해리시키고 이에 의해 NIK의 수준을 증가시키는 것으로 여겨진다.(Thu and Richmond, Cytokine Growth F. R. 2010, 21, 213-226)

연구는 암 세포에서 NF-κB 신호전달 경로를 차단하는 것이 세포가 증식을 정지하고, 사멸하며 다른 항암 요법의 작용에 더 민감하게 되도록 야기할 수 있음을 보여주었다. NIK의 역할은 혈액학적 악성종양과 고형 종양 모두의 발병기전에서 나타났다.

NF-κB 경로는 정규 및 비정규 경로의 관여로 유도되는 다양한 유전적 이상으로 인해 다발성 골수종에서 조절되지 않는다(Annuziata et al . Cancer Cell 2007, 12, 115-130; Keats et al . Cancer Cell 2007, 12, 131-144; Demchenko et al. Blood 2010, 115, 3541-3552). 골수종 환자 샘플은 빈번히 증가된 수준의 NIK 활성을 갖는다. 이것은 염색체 증폭, 전위(TRAF 결합 도메인을 손실한 NIK 단백질을 초래함), 돌연변이(NIK의 TRAF 결합 도메인에서) 또는 기능 돌연변이의 TRAF 손실로 인한 것일 수 있다. 연구자들은 골수종 세포주가 증식을 위해 NIK에 의존할 수 있음을 보여주었다; 이들 세포주에서 NIK 활성이 shRNA 또는 화합물 억제에 의해 감소 된다면 이것은 NF-κB 신호전달의 실패와 세포사의 유도로 이어진다(Annuziata 2007).

유사한 방식으로, TRAF의 돌연변이 및 NIK의 증가된 수준이 호지킨 림프종(HL: Hodgkin lymphoma) 환자의 샘플에서도 또한 나타났다. 다시 HL 환자에서 유래된 세포주의 증식은 shRNA 및 화합물 모두에 의한 NIK 기능을 억제하기 쉽다(Ranuncolo et al . Blood First Edition Paper, 2012, DOI 10.1182/blood-2012-01-405951).

NIK 수준은 또한 성인 T 세포 백혈병(ATL: adult T cell leukemia)에서 강화되고 shRNA으로 NIK를 표적으로 하는 것은 생체 내에서 ATL 성장을 감소시킨다 (Saitoh et al . Blood 2008, 111, 5118-5129). 점막 관련 림프구 조직(MALT: mucosa-associated lymphoid tissue) 림프종에서 반복 전위 t(11;18)(q21;q21)에 의해 생성된 API2-MALT1 융합 종양 단백질은 아르기닌 325에서 NF-κB-유도 키나아제(NIK)의 단백질 분해 절단을 유도한다는 것이 입증되었다. NIK 절단은 키나아제 활성을 보유하고 (TRAF 결합 영역의 손실로 인해) 프로테아좀 분해에 저항성인 C 말단 NIK 단편을 생성한다. 이 절두된 NIK의 존재는 구성적 비정규 NF-κB 신호 전달, 향상된 B 세포 유착 및 아폽토시스 저항성을 유도한다. 따라서 NIK 억제제는 난치성 t(11;18)-양성 MALT 림프종에 대한 새로운 치료 접근법을 나타낼 수 있다(Rosebeck et al . Science 2011, 331, 468-472).

NIK는 자생 B 림프구 자극물질(BLyS: B-lymphocyte stimulator) 리간드와의 상호 작용을 통해 B-세포 활성화 인자(BAFF)의 구성적 활성화로 인한 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL: diffuse large B-cell lymphoma) 세포에서 비정상적으로 축적된다. 인간 DLBCL 세포주 및 환자 종양 샘플에서의 NIK 축적은 구성적 NIK 키나아제 활성화가 비정상 림프종 종양 세포 증식에 관여하는 주요 신호전달 메커니즘이 될 수 있음을 암시한다. 성장 어세이는 GCB- 및 ABC-유사 DLBCL 세포에서 NIK 키나아제 단백질 발현을 억제하는 shRNA의 사용이 DLBCL 증식에 유의한 역할을 하는 NIK-유도 NF-κB 경로 활성화에 연루되는, 시험관 내 림프종 세포 성장을 감소시킨다는 것을 보여주었다(Pham et al . Blood 2011, 117, 200-210). 보다 최근에는, TRAF3의 기능 상실 돌연변이가 인간 및 개 DLBCL로 특징지어졌다(Bushell et al ., Blood 2015, 125, 999-1005).

최근, 비정규 NFκB 신호 전달 경로(TRAF2, TRAF3, NIK, BIRC3)에서 유사한 돌연변이가 이브루티닙-난치성 외투 세포 림프종 세포주에서 발견되었다(Rahal et al., Nat Med 2014, 1, 87-92).

언급한 바와 같이 종양 세포 증식에서의 NIK의 역할은 혈액학적 세포에만 국한되지 않고, NIK 단백질 수준은 일부 췌장암 세포주에서 안정화되며 혈액세포에서 알수 있는 바와 같이 이들 췌장암 계통의 증식이 NIK siRNA 치료에 영향을 받는다는 보고가 있다(Nishina et al . Biochem . Bioph . Res . Co . 2009, 388, 96-101). NF-κB의 구성적 활성화는 특정 계통에서 증가된 NIK 단백질 수준을 포함하는, 기저양 아형 유방암 세포주의 증식에 우선적으로 관여한다(Yamamoto et al . Cancer Sci. 2010, 101, 2391-2397). 흑색종 종양에서 NIK 발현의 조직 마이크로어레이 분석은 양성 조직과 비교하였을 때 NIK 발현에서 통계적으로 유의한 상승이 있었음을 나타내었다. 더욱이, shRNA 기술은 NIK를 녹-다운시키기 위해 사용되었으며, 생성된 NIK-결핍 흑색종 세포주는 마우스 이종이식 모델에서 증식 감소, 아폽토시스 증가, 세포주기 진행 지연 및 종양 성장 감소를 나타냈다(Thu et al . Oncogene 2012, 31(20), 2580-92). NF-κB는 종종 비 소세포 폐암 조직 표본 및 세포주에서 지속적으로 활성화된다는 증거가 풍부하다. RNAi에 의한 NIK의 결핍은 아폽토시스를 유도하고 비부착(anchorage-independent) NSCLC 세포 성장의 효율에 영향을 미쳤다.

또한 연구는 NF-κB가 염증에 관여하는 많은 유전자의 발현을 조절하고 NF-κB 신호 전달이 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 패혈증 등과 같은 많은 염증성 질환에서 만성적으로 활성이 있는 것임을 보여주었다. 따라서, NIK를 억제하여 NF-κB 신호전달 경로를 감소시킬 수 있는 약제학적 제제는 NF-κB 신호전달의 과다 활성화가 관찰되는 질환 및 장애의 치료에 대한 치료적 이점을 가질 수 있다.

조절 곤란 NF-κB 활성은 결장 염증 및 암과 관련이 있으며, Nlrp12 결핍 마우스는 결장염 및 결장염 관련 결장암에 매우 취약하다는 것이 밝혀졌다. 이 문맥에서 작업은 NLRP12가 NIK와 TRAF3의 상호 작용과 조절을 통해 NF-κB 경로의 음성 조절물질로서 작용하고, 염증 및 염증 관련 종양 형성과 관련된 중요한 경로의 체크포인트로서 작용한다는 것을 보여 주었다(Allen et al. Immunity 2012, 36, 742-754).

종양 괴사 인자(TNF: Tumor necrosis factor) -α는 류마티스 관절염 및 염증성 장 질환과 같은 질환에서 염증성 자극에 반응하여 분비된다. 결장 상피 세포와 마우스 배아 섬유아세포의 일련의 실험에서, TNF-α는 아폽토시스 및 염증 모두를 매개하여 NF-κB 활성화의 비정규 경로를 통해 염증 연쇄반응을 자극하고 핵 RelB 및 p52의 증가시킨다. TNF-α는 NIK와 상호 작용하는 TRAF의 유비퀴틴화를 유도하여 포스포-NIK의 수준증가를 유도한다(Bhattacharyya et al . J Biol . Chem. 2011, 285, 39511-39522).

염증 반응은 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease)의 주요 구성 요소이므로 그람 음성 세균 비피막형(nontypeable) 헤모필루스 인플루엔자(Hemophilus influenza)에 감염된 후 NIK가 이 질환을 악화시키는 데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다(Shuto et al . PNAS 2001, 98, 8774-8779). 마찬가지로 담배 연기(CS: cigarette smoke)는 COPD 및 폐암과 같은 만성 염증성 폐질환의 발병기전의 가장 중요한 원인 중 일부인 것으로 여겨지는 수많은 반응성 산소/질소 종, 반응성 알데히드 및 퀴논을 함유한다. 흡연자 및 COPD 환자의 말초 폐에서 NIK 및 p-IKKα의 증가된 수준이 관찰되었다. 또한, 내인성 NIK는 전 염증성 유전자의 프로모터 부위에 동원되어 히스톤의 번역 후 변형을 유도함으로써 CS 또는 TNFα에 반응하여 유전자 발현 프로파일을 변형시키는 것으로 밝혀졌다(Chung et al. PLoS ONE 2011, 6(8): e23488. doi:10.1371/journal.pone.0023488). 스트레스에 대한 세포 반응을 조절하는 유전자를 밝히기 위해 인간의 약물이 될 수 있는 게놈 siRNA 라이브러리(human druggable genome siRNA library)를 조사하는 산화 스트레스 유도 세포사의 시험관내 모델에서(COPD의 모델로서) shRNA 스크린을 사용하였다. NIK는 이 스크린에서 만성 폐질환에서의 상피 아폽토시스를 조절하는 잠재적인 새로운 치료 표적으로 확인된 유전자 중 하나이었다(Wixted et al . Toxicol . In Vitro 2010, 24, 310-318).

당뇨병 환자는 염증과 관련된 추가적인 다양한 징후에 의해 고통을 받을 수 있다. 이러한 합병증 중 하나는 심혈관 질환이며 이것은 당뇨병성 대동맥 조직에서 p-NIK, p-IKK-α/β 및 p-IκB-α의 수준이 증가되는 것으로 나타났다(Bitar et al. Life Sci . 2010, 86, 844-853). 유사한 방식에서, NIK는 TRAF3를 포함하는 메커니즘을 통해 신장 근위 세뇨관 상피 세포의 전염증 반응을 조절하는 것으로 나타났다. 이는 신장 세뇨관 상피의 당뇨병 유발성 염증을 조절하는 NF-κB 비정규 경로 활성화의 역할을 암시한다(Zhao et al . Exp . Diabetes Res . 2011, 1-9). 동일한 군은 NIK가 시험관 내에서 골격근 인슐린 저항성을 유도하는, 비정규 NF-κB 경로 활성화에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났으며, 이는 NIK가 비만 및 2형 당뇨병의 염증과 관련된 인슐린 저항성 치료에 중요한 치료 표적이 될 수 있음을 암시하는것이다(Choudhary et al . Endocrinology 2011, 152, 3622-3627).

NF-κB는 류마티스 관절염(RA)에서 자가면역 및 뼈 파괴 모두의 중요한 구성요소이다. 기능성 NIK가 결핍된 마우스는 말초 림프절이 없으며, 결함된 B 및 T 세포, NF-κB 리간드 자극된 파골세포형성의 손상된 수용체 활성제를 갖는다. Aya et al.(J. Clin . Invest. 2005, 115, 1848-1854)은 Nik -/- 마우스를 사용한 염증성 관절염의 뮤린 모델에서 NIK의 역할을 조사하였다. 혈청 전이 관절염 모델은 예비 형성된 항체에 의해 개시되었고 수령자에게는 온전한 호중구와 보체계 만이 필요하였다. Nik -/- 마우스는 Nik +/+ 대조군과 동등한 염증을 갖지만, 이들은 유의하게 적은 관절 주위 파골세포형성 및 적은 뼈 침식을 나타내었다. 반대로, Nik -/- 마우스는 항원 유도 관절염(AIA)에 완전히 저항성이었으며, 이는 온전한 항원 제시 및 림프구 기능이 필요하지만 림프절은 필요하지 않다. 추가로, Nik +/+ 비장 세포 또는 T 세포의 Rag2 -/- 마우스로의 전이는 AIA에 대한 감수성을 부여하였고, 한편 Nik -/- 세포의 전이는 그렇지 않았다. Nik -/- 마우스는 또한 KRN T 세포 수용체 및 H-2g7 모두를 발현하는 마우스에서 생성된 유전적인 자연 발생 관절염의 형태에 저항성이 있다. 동일한 군은 그의 TRK3 결합 도메인(NT3)이 결여된 NIK의 OC-계통 발현을 갖는 트랜스제닉 마우스를 사용하여, NIK의 구성적 활성화가 기저 조건에서 및 염증 자극에 대한 반응에서 모두 파골 세포 형성 및 골 흡수를 향상시킨다는 것을 입증하였다(Yang et al . PLoS ONE 2010, 5(11): e15383. doi:10.1371/ journal.pone.0015383). 따라서 이 군은 NIK가 염증성 관절염의 면역 및 뼈 파괴 구성요소에서 중요하며 이들 질환에 대한 가능한 치료 표적을 나타낸다고 결론지었다.

또한 T 세포에서 NIK의 수준을 조작하는 것이 치료적 가치를 가질 수 있다고 가정되었다. T 세포에서의 NIK 활성의 감소는 정규 NF-κB 활성화의 억제제만큼 심각하게 면역계를 손상시킴이 없이, GVHD(Graft Versus Host Disease: 이식편 대 숙주 질환) 및 이식 거부와 같은 자가 면역 반응 및 동종 반응을 유의하게 개선할 수 있다.

WO2003030909에는 암 치료에서 키나아제 억제제로서 사용하기 위한 비시클릭 고리에 의해 N- 치환된 2- 및 4- 아미노피리미딘의 제조가 기재되어있다.

WO2002079197에는 c-Jun N- 말단 키나아제(JNK) 및 다른 단백질 키나아제의 억제제로서 유용한 4-아릴-치환된 2-피리미딘아민 및 2- 피리딘아민이 기재되어있다.

발명의 설명

본 발명은 하기 화학식(I)의 신규 화합물, 이의 호변이성체 및 입체이성체 형태, 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다:

식 중

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R²는 C_1- ₆알킬, 또는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴또는N을 나타내고;

R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;

R⁵는 할로, Het^3a, -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내고;

R^6a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^6b는 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; -C(=O)-C_1- ₄알킬; -C(=O)-Het⁴; -S(=O)₂-C_1-4알킬; -OH 및 -NR^16aR^16b로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C_1-4알킬; 또는 -OH 및 -S(=O)₂-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R⁷은 수소, C_1- ₄알킬, -C_1- ₄알킬-NR^8aR^8b, -C(=O)-R⁹, -S(=O)₂-OH, -P(=O)₂-OH, -(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬-Ar¹, 또는 -C_1-4알킬-Het^3b를 나타내며;

R^8a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R^8b는 수소, C_1- ₄알킬, 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R⁹는 C_1- ₆알킬, 또는 -NH₂, -COOH, 및 Het⁶으로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내고;

R^16a 및 R^16b는 각기 독립적으로 수소, C_1- ₄알킬 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C_1- ₄알킬; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂; -NH-C(=O)-C_1- ₄알킬; -NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 1개의 R¹³으로 치환된 C_2-6알케닐; C_2- ₆알키닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알키닐로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된, 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내거나; 또는

R³은 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내며,

여기에서 상기 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일은 N 원자 상에 C_1- ₆알킬; C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; R¹⁸; R²¹; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있으며; 단 Het^1a 또는R¹⁸이 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일의 N 원자에 직접 결합되는 경우, 상기 Het^1a 또는R¹⁸은 고리 탄소 원자를 통해 N 원자에 결합되며;

여기에서 상기 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일은 고리 탄소 원자상에 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C_1- ₄알킬; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂; -NH-C(=O)-C_1- ₄알킬; -NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1-4알킬; C_2- ₆알케닐; 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐; C_2- ₆알키닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알키닐로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

R¹⁰은 -OH, -O-C_1- ₄알킬, -NR^11aR^11b 또는Het²를 나타내며;

R¹⁸은 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내고; 여기에서 상기 5원 방향족 고리는 C_1- ₄알킬 및 C_3- ₆시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;

R²¹은 3,6-디히드로-2H-피란-4-일 또는 1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐을 나타내며, 여기에서 1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐은 N 원자상에 C_1- ₄알킬 또는 C_3-6시클로알킬로 임의로 치환될 수 있고;

Het^1a, Het^1c 및 Het^1d는 각기 독립적으로 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴; 또는 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 융합, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;

여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능하다면, 1, 2 또는 3개의 고리 N 원자 상에 C_1- ₄알킬, C_3- ₆시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에 -OH, 할로, C_1-4알킬, 시아노, -C(=O)-C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1- ₄알킬), 및 -N(C_1- ₄알킬)₂로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;

Het^1b, Het^1e, Het^1g, Het⁴, Het⁷ 및 Het⁸은 각기 독립적으로 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식(I)의 분자의 나머지 부분에 결합된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 상기 Het^1b, Het^1e, Het^1g, Het⁴, Het⁷ 및 Het⁸은 각기 독립적으로 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 선택되며;

여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 가능하다면, 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에 C_1- ₄알킬, C_3- ₆시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에 -OH, 할로, C_1- ₄알킬, 시아노, -C(=O)-C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1-4알킬), 및 -N(C_1- ₄알킬)₂로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;

Het²는 하기 화학식(b-1)의 헤테로시클릴을 나타내고:

;

(b-1)은 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 N-연결된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내거나, 또는 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 융합, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 N-연결된 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;

여기에서 (b-1)이 1 또는 2개의 추가의 N 원자를 함유하는 경우, 상기 1 또는 2개의 N 원자는 C_1- ₄알킬, C_3- ₆시클로알킬 및 Het⁷로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

여기에서(b-1)은 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에 할로, -OH, 시아노, C_1-4알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1- ₄알킬), -N(C_1- ₄알킬)₂, 및 C_1- ₄알킬-OH로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;

R^11b는 수소; Het^1e; C_1- ₄알킬; -C_1- ₄알킬-Het⁵; -C_1- ₄알킬-Het⁸; 할로, -OH 및 -O-C_1-4알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C_3- ₆시클로알킬을 나타내고;

R¹³은 -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^19aR^19b, C_3- ₆시클로알킬, Het^1d, 또는 -C(=O)-Het^1f를 나타내며;

R¹²는 -OH, -O-C_1- ₄알킬, -NR^14aR^14b, -C(=O)NR^14cR^14d, -S(=O)₂-C_1- ₄알킬, -S(=O)(=N-R^20b)-C_1-4알킬, C_3- ₆시클로알킬, Ar², 또는 Het^1c를 나타내고;

Ar¹은 1개의 히드록시로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;

Ar²는 1개의 C_1- ₄알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;

Het^3a, Het^3b, Het⁵, Het⁶ 및 Het^1f는 각기 독립적으로 하기 화학식(c-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:

;

(c-1)은 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 N-연결된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;

여기에서 (c-1)이 1개의 추가의 N 원자를 함유하는 경우, 상기 추가의 N 원자는 C_1- ₄알킬 또는 C_3- ₆시클로알킬로 임의로 치환될 수 있으며;

여기에서 (c-1)은 1 또는 2개의 고리 C-원자 상에 할로, C_1- ₄알킬, 및 C_3- ₆시클로알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

R^11a, R^14a, R^14c, R^15a, R^17a 및 R^19a는 각기 독립적으로 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^14b, R^14d, R^15b, R^17b 및 R^19b는 각기 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; -C(=O)-C_1- ₄알킬; 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C_1-4알킬; 또는 -S(=O)₂-C_1-4알킬을 나타내고;

R^20a 및 R^20b는 각기 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 또는 -OH 및 -O-C_1-4알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내며;

p는 1 또는 2를 나타낸다.

본 발명은 또한 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 또는 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은 의약으로서 사용되는 화학식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 또는 용매화물, 및 암, 염증성 장애, 자가면역 장애, 및 당뇨병 및 비만과 같은 대사 장애의 치료 또는 예방에 사용되는 화학식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 또는 용매화물에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 혈액학적 악성종양 또는 고형 종양의 치료 또는 예방에 사용되는 화학식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 또는 용매화물에 관한 것이다.

특정 실시양태에서 상기 혈액학적 악성종양은 다발성 골수종, 호지킨 림프종, T-세포 백혈병, 점막 관련 림프구 조직 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 및 외투 세포 림프종으로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 특정 실시양태에서, 고형 종양은 췌장암, 유방암, 흑색종 및 비 소세포 폐암으로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명은 또한 암, 염증성 장애, 자가면역 장애, 및 당뇨병 및 비만과 같은 대사 장애의 치료 또는 예방에 사용되는 추가적인 약제학적 제제와 조합된 화학식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체가 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 또는 용매화물과 긴밀하게 혼합된 것을 특징으로 하는 본 발명에 따른 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 암, 염증성 장애, 자가면역 장애, 및 당뇨병 및 비만과 같은 대사 장애의 치료 또는 예방에 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제로서의 화학식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 또는 용매화물, 및 추가의 약제학적 제제를 포함하는 제품에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은 온혈 동물의 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로, 이것은 상기 동물에게 본원에서 정의된 바의 유효량의 화학식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 또는 용매화물, 또는 본원에서 정의된 바의 약학 조성물 또는 조합물을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 화합물의 일부는 생체 내에서 보다 활성인 형태(프로드러그)로 대사를 진행할 수 있다.

본 발명의 상세한 설명

본원에서 사용된 바의 용어 '할로' 또는 '할로겐'은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.

본원에서 사용된 바의 접두사 'C_x _-y'(여기에서 x 및 y는 정수이다)는 주어진 기에서 탄소 원자의 수를 의미한다. 그러므로, C₁ _- ₆알킬기는 1 내지 6 탄소 원자를 함유하며, C_3- ₆시클로알킬기는 3 내지 6 탄소 원자 등을 함유한다.

기 또는 기의 부분으로서 본원에서 사용된 바의 용어 'C_1- ₄알킬'은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등과 같은 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 나타낸다.

기 또는 기의 부분으로서 본원에서 사용된 바의 용어 'C_1- ₆알킬'은 C_1- ₄알킬 및 n-펜틸, n-헥실, 2-메틸부틸 등에 대하여 정의된 기와 같은 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 나타낸다.

기 또는 기의 부분으로서 본원에서 사용된 바의 용어 "C_2- ₆알케닐"은 2 내지 6 탄소 원자를 함유하며 이것으로 제한되는 것은 아니지만 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 1-프로펜-2-일, 헥세닐 등과 같은 탄소 탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다.

기 또는 기의 부분으로서 본원에서 사용된 바의 용어 "C_2- ₆알키닐"은 2 내지 6 탄소 원자를 가지며 탄소 탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다.

기 또는 기의 부분으로서 본원에서 사용된 바의 용어 'C_3- ₆시클로알킬'은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실과 같은 3 내지 6 탄소 원자를 갖는 시클릭 포화 탄화수소 라디칼을 나타낸다.

일반적으로, 용어 "치환된"이 본 발명에서 사용될 때마다, 달리 표시되지 않거나 또는 문맥상 명확하지 않은 경우, 1개 이상의 수소, 특히 1 내지 4개의 수소, 특히 더 1 내지 3개의 수소, 바람직하게는 1 또는 2개의 수소, 더 바람직하게는 1개의 수소가 "치환된"을 사용하는 표현에서 나타낸 원자 또는 라디칼 상에서 정상 원자가를 초과하지 않는 한, 표시된 기로부터 선택된 것으로 대체되며, 상기 치환은 화학적으로 안정한 화합물, 즉 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리 및 치료제로 제형화되는 것을 견딜 수 있도록 충분히 강력한 화합물을 초래한다는 것을 나타냄을 의미한다.

치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 화학적으로 안정한 화합물을 초래하는 경우에만 허용된다. "안정한 화합물"은 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리 및 치료제로 제형화되는 것을 견딜 수 있도록 충분히 강력한 화합물을 나타내는 것을 의미한다.

당업자는 "임의로 치환된"이 "임의로 치환된"을 사용하는 표현에서 나타낸 원자 또는 라디칼이 치환되거나 치환되지 않을 수 있음을 의미하는 것(이는 각각 치환 또는 비치환됨을 의미한다)으로 이해할 것이다.

2개 이상의 치환기가 모이어티 상에 존재할 때, 이들은 가능하다면, 및 달리 표시되어 있지 않거나 또는 문맥상 명확하지 않은 경우 동일한 원자 상의 수소를 대체하거나, 또는 모이어티의 상이한 원자 상의 수소 원자를 대체할 수 있다.

달리 표시되어 있지 않거나 또는 문맥상 명확하지 않은 경우, 헤테로시클릴기 상의 치환기는 예를 들어 R¹⁸의 정의에서 사용된 바의 포화 헤테로시클릴기 또는 5원 방향족 고리에서 고리 탄소 원자 또는 고리 헤테로원자 상의 임의의 수소 원자를 대체할 수 있다(예컨대 질소 원자 상의 수소는 치환기로 대체될 수 있다)는 것은 당업자라면 명백할 것이다.

C(O) 또는 C(=O)는 카르보닐 모이어티를 나타낸다.

S(=O)₂또는SO₂는 술포닐 모이어티를 나타낸다.

당업자는 -S(=O)(=N-R^20a)-C_1- ₄알킬이 하기에 해당하는 것으로 이해할 것이다:

본 발명의 문맥에서, '포화된'은 달리 명시되지 않는다면 '완전히 포화된'을 의미한다.

Het^1a,Het^1c 및 Het^1d는 달리 명시되지 않는다면 적절한 경우 임의의 이용가능한 고리 탄소 또는 질소 원자를 통해 화학식(I)의 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다.

R¹⁸의 정의에서 언급된 바의 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 5원 방향족 고리는 달리 명시되지 않는다면 임의의 이용가능한 고리 탄소 또는 질소 원자를 통해 화학식(I)의 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다.

포화 시클릭 모이어티가 2개의 고리 탄소 원자 상에 1개의 치환기로 치환된 경우, 총 2개의 탄소 연결된 치환기가 포화 시클릭 모이어티 상에 존재(각각의 탄소 원자 상에 1개의 치환기)한다는 것은 명백할 것이다.

포화 시클릭 모이어티가 2개의 고리 탄소 원자 상에 2개의 치환기로 치환된 경우, 총 4개의 탄소 연결된 치환기가 포화 시클릭 모이어티 상에 존재(각각의 탄소 원자 상에 2개의 치환기)한다는 것은 명백할 것이다.

포화 시클릭 모이어티가 3개의 고리 탄소 원자 상에 2개의 치환기로 치환된 경우, 총 6개의 탄소 연결된 치환기가 포화 시클릭 모이어티 상에 존재(각각의 탄소 원자 상에 2개의 치환기)한다는 것은 명백할 것이다.

포화 시클릭 모이어티가 2개의 고리 N 원자 상에 치환된 경우, 총 2개의 N-연결된 치환기가 포화 시클릭 모이어티 상에 존재(각각의 N 원자 상에 1개의 치환기)한다는 것은 명백할 것이다.

포화 시클릭 모이어티는 달리 표시되어 있지 않거나 또는 문맥상 명확하지 않은 경우, 가능하다면 탄소 및 N 원자 모두에 치환기를 가질 수 있다는 것은 명백할 것이다.

또한, 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내는 R³은 달리 표시되어 있지 않거나 또는 문맥상 명확하지 않은 경우 탄소 및 N 원자 모두에 치환기를 가질 수 있다는 것은 명백할 것이다.

본 발명의 문맥 내에서, 비시클릭 포화 헤테로시클릴기는 융합, 스피로 및 가교된 포화 헤테로사이클을 포함한다.

융합된 비시클릭기는 이들 원자 간에 2개의 원자 및 결합을 공유하는 2개의 사이클이다.

스피로 비시클릭기는 단일 원자에 결합된 두 개의 사이클이다.

가교된 비시클릭기는 2개 초과의 원자를 공유하는 2개의 사이클이다.

N-연결된 6 내지 11원 융합된 비시클릭 포화 헤테로시클릴기의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 하기를 포함한다:

, 등.

N-연결된 6 내지 11원 스피로 비시클릭 포화 헤테로시클릴기의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 하기를 포함한다:

, 등.

N-연결된 6 내지 11원 가교된 비시클릭 포화 헤테로시클릴기의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 하기를 포함한다:

, 등.

당업자는 Het^1a,Het^1c 및 Het^1d의 정의가(임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식(I)의 분자의 나머지 부분에 결합된) C-연결된 비사이클을 또한 포함한다는 것을 인식할 것이다.

상기 언급된 예시된 비시클릭 포화 헤테로시클릴기는 임의의 실시 양태에 따라 가능하다면 탄소 및/또는 질소 원자 상에 임의로 치환될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

(Het^1a,Het^1c, 및 Het^1d의 정의에서와 같이) O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로 시클릴 모이어티의 비 제한적인 예를 하기에 나타낸다:

이들 각각은 임의의 실시 양태에 따라 가능하다면 탄소 및/또는 질소 원자상에 임의로 치환될 수 있다.

임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식(I)의 분자의 나머지 부분에 결합되고(C-연결), (Het^1b, Het^1e, Het^1g, Het⁴, Het⁷ 및 Het⁸의 정의에서와 같이) O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 모이어티의 비 제한적인 예를 하기에 나타낸다:

이들 각각은 임의의 실시 양태에 따라 가능하다면 탄소 및/또는 질소 원자 상에 임의로 치환될 수 있다.

((b-1) 및(c-1)의 정의에서와 같이) O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 N-연결된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 모이어티의 비제한적인 예는 하기를 나타낸다:

R¹⁸의 정의에서 언급된 바와 같이 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 5원 방향족 고리의 비제한적인 예는 하기를 나타낸다:

, 등.

이들 각각은 임의의 실시양태에 따라 가능하다면 탄소 및/또는 질소 원자 상에 임의로 치환될 수 있다.

(R³의 정의에서와 같이) 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리의 비 제한적인 예는 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐이며; 특히 비 제한적인 예는 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 5-피리미디닐, 4-피리미디닐, 4-피리다지닐 또는 2-피라지닐이고;

이들 각각은 임의의 실시양태에 따라 임의로 치환될 수 있다.

치환기가 화학 구조로 나타낼 때마다, "---"는 화학식(I)의 분자의 나머지 부분으로 부착하는 결합을 나타낸다.

고리계에 그려진 선(예컨대 "---")은 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 결합될 수 있음을 나타낸다.

임의의 구성 요소에서 변수가 1회 초과로 발생하면 각각의 정의는 독립적이다.

임의의 화학식(예컨대 화학식(I))에서 변수가 1회 초과로 발생하면 각각의 정의는 독립적이다.

본원에서 사용된 바의 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 목적이거나 또는 목적이었던 동물, 바람직하게는 포유동물(예컨대 고양이, 개, 영장류 또는 인간), 더 바람직하게는 인간을 의미한다.

본원에 사용된 바의 용어 "치료적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 탐구하고 있는 조직계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미하며, 이는 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 경감 또는 반전을 포함한다.

용어 "조성물"은 특정 양으로 특정 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라 특정 양으로 특정 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함한다.

본원에 사용되는 바의 용어 "치료"는 질환의 진행을 지연, 중단, 저지 또는 정지시킬 수 있는 모든 과정을 의미하지만, 반드시 모든 증상의 완전한 제거를 나타낼 필요는 없다.

본원에서 사용된 바의 용어 "(본) 발명의 화합물(들)" 또는 "(본) 발명에 따른 화합물(들)"은 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물을 포함한다는 것을 의미한다.

본원에서 사용된 바의, 솔리드 웨지 또는 해시 웨지 결합이 아닌 실선으로 만 나타내거나 또는 그렇지 않으면 하나 이상의 원자 주위에 특정 배열(예컨대, R, S)을 갖는 것으로 표시되는 결합을 갖는 임의의 화학식은 각기 가능한 입체이성체, 또는 2 이상의 입체이성체의 혼합물을 고려한다.

상기 및 하기에서, 용어 "화학식(I)의 화합물"은 이의 호변이성체 및 이의 입체이성체 형태를 포함한다는 것을 의미한다.

상기 또는 하기의 용어 "입체이성체", "입체이성체 형태" 또는 "입체 화학적 이성체 형태"는 서로 교대하여 사용된다.

본 발명은 순수 입체이성체 또는 2 이상의 입체이성체의 혼합물로서 본 발명의 화합물의 모든 입체이성체를 포함한다.

거울상 이성체는 서로 중첩되지 않는 거울상인 입체이성체이다. 한 쌍의 거울상 이성체의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다.

회전장애 이성체(또는 아트로포 이성체)는 큰 입체 장해로 인해 단일 결합에 대한 제한된 회전으로부터 초래하는 특정 공간 배열을 갖는 입체이성체이다. 화학식(I)의 화합물의 모든 회전장애 이성체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

다이아스테레오머(또는 부분 입체이성체)는 거울상 이성체가 아닌 입체이성체이다, 즉 이들은 거울상과 관련이 없다. 화합물이 이중 결합을 함유한다면, 치환기는 E 또는 Z 배열일 수 있다.

2가 시클릭 포화 또는 부분 포화 라디칼 상의 치환기는 cis- 또는 trans- 배열을 가질 수 있으며; 예를 들어, 화합물이 이치환된 시클로알킬기를 함유한다면, 치환기는 cis 또는 trans 배열일 수 있다.

그러므로 본 발명은 화학적으로 가능한 경우 거울상 이성체, 회전장애 이성체, 다이아스테레오머, 라세미체, E 이성체, Z 이성체, cis 이성체, trans 이성체 및 이의 혼합물을 포함한다.

이들 모든 용어, 즉 거울상 이성체, 회전장애 이성체, 다이아스테레오머, 라세미체, E 이성체, Z 이성체, cis 이성체, trans 이성체 및 이의 혼합물의 의미는 당업자에게 공지되어 있다.

절대 배열은 Cahn-Ingold-Prelog 시스템에 따라 명시된다. 비대칭 원자에서 배열은 R 또는 S로 명시된다. 절대 배열이 알려지지 않은 분할된 입체이성체는 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라(+) 또는(-)로 지정될 수 있다. 예를 들어, 절대 배열이 알려지지 않은 분할된 거울상 이성체는 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라(+) 또는(-)로 지정될 수 있다.

특정 입체이성체가 확인된 경우, 이것은 상기 입체이성체가 실질적으로 유리됨을 의미하며, 즉 50 % 미만, 바람직하게는 20 % 미만, 더 바람직하게는 10 % 미만, 더욱더 바람직하게는 5 % 미만, 특히 2 % 미만 및 가장 바람직하게는 1 % 미만의 다른 입체이성체와 관련된다. 따라서 화학식(I)의 화합물이 예를 들어(R)로 명시될 때, 이는 화합물이 실질적으로(S) 이성체가 없음을 의미하며; 화학식(I)의 화합물이 예를 들어 E로 명시될 때, 이는 화합물이 실질적으로 Z 이성체가 없음을 의미하고; 화학식(I)의 화합물이 예를 들어 cis로서 명시될 때, 이는 화합물이 실질적으로 trans 이성체가 없음을 의미한다.

화학식(I)에 따른 화합물의 일부는 또한 그들의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 상기 화학식(I)에서 명백하게 나타내지는 않았지만 존재할 수 있는 한 이러한 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 이것은 단일 화합물이 입체이성체 및 호변이성체 형태 모두로 존재할 수 있게 한다.

약학적으로 허용가능한 부가 염은 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다. 이러한 염은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 임의로 용매 내에서 또는 염이 불용성인 매질 내에서, 1 이상의 당량의 적절한 산 또는 염기와 유리산 또는 유리 염기 형태의 반응에 의해, 이어서 표준 기술(예컨대, 진공, 동결 건조 또는 여과)을 사용하여 상기 용매 또는 상기 매질을 제거함에 의해 형성될 수 있다. 염은 또한 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 사용하여 다른 반대 이온과 염의 형태로 본 발명의 화합물의 반대 이온을 교환함으로써 제조될 수 있다.

상기 또는 하기에 언급된 바의 약학적으로 허용가능한 부가 염은 화학식(I)의 화합물 및 이의 용매화물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비 독성 산 및 염기 부가 염 형태를 포함하는 것을 의미한다.

적절한 산은 예를 들어, 할로겐화수소산, 예컨대 염산 또는 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등의 산과 같은 무기산; 또는 예를 들어, 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉 에탄디오익산), 말론산, 숙신산(즉 부탄디오익산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등의 산과 같은 유기산을 포함한다. 반대로 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.

화학식(I)의 화합물 및 산성 양성자를 함유하는 이의 용매화물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 이들의 비 독성 금속 또는 아민 부가 염 형태로 전환될 수 있다.

적절한 염기 염 형태는 예를 들어, 암모늄염, 알칼리 및 알칼리 토금속염, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘염 등, 유기 염기, 예를 들어 일차, 이차 및 삼차 지방족 및 방향족 아민 예컨대 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린과의 염; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 히드라바민 염, 및 예를 들어, 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 반대로, 염 형태는 산으로 처리하여 유리 산 형태로 전환될 수 있다.

용어 용매화물은 화학식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 용매 부가 형태뿐만 아니라 이의 염을 포함한다. 이러한 용매 부가 형태의 예는 예컨대 수화물, 알콜레이트 등이다.

하기 기재된 방법으로 제조된 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 분할 절차에 따라 서로 분리될 수 있는 거울상 이성체의 혼합물, 특히 거울상 이성체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 거울상 이성체 형태, 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물을 분리하는 방식은 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체 화학적 이성체 형태는 또한 반응이 입체 특이적으로 발생한다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체 화학적 이성체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는 특정 입체이성체가 요구된다면, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 거울상 이성체적으로 순수한 출발 물질을 사용할 것이다.

본 발명은 또한 본원에서 인용된 것과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 (또는 자연에서 발견되는 가장 풍부한)원자 질량 또는 질량 번호와 상이한 원자 질량 또는 질량 번호를 갖는 원자로 대체된 사실의 본 발명의 동위 원소 표지된 화합물을 포함한다.

본원에서 명시된 바의 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위 원소 및 동위 원소 혼합물은 자연적으로 풍부하거나 또는 동위 원소 적으로 풍부한 형태로 자연 발생적 또는 합성적으로 생성된 본 발명의 화합물의 범위 내인 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 예시적인 동위 원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³³P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br 및 ⁸²Br을 포함한다. 바람직하게는, 방사성 동위 원소는 ²H,³H, ¹¹C 및 ¹⁸F의 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 방사성 동위 원소는 ²H이다. 특히, 중수소화된 화합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

본 발명의 특정 동위 원소 표지된 화합물(예컨대, ³H 및 ¹⁴C로 표지된 화합물)은 화합물 및 기질 조직 분포 어세이에서 유용하다. 삼중 수소(³H) 및 탄소-14(¹⁴C) 동위 원소는 이들의 제조 및 검출 용이성 때문에 유용하다. 또한, 중수소(즉, ²H)와 같은 보다 무거운 동위 원소를 사용한 치환은 보다 큰 대사 안정성(예컨대, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 복용량 요건)으로부터 초래되는 특정 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. ¹⁵O, ¹³N, ¹¹C 및 ¹⁸F와 같은 양전자 방출 동위 원소는 기질 수용체 점유를 검사하는 양전자 방출 단층 촬영(PET: positron emission tomography) 연구에 유용하다.

본 발명은 특히 본원에서 정의된 바의 화학식(I)의 화합물, 이의 호변이성체 및 입체이성체 형태, 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이며, 여기에서

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내고;

Y는 CR⁴또는N을 나타내고;

R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;

R⁵는 할로, Het^3a, -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내고;

R^6a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^8a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R^8b는 수소, C_1- ₄알킬, 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R³은 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내고,

여기에서 상기 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일은 고리 탄소 원자상에 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C_1- ₄알킬; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂; -NH-C(=O)-C_1-4알킬; -NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐; C_2- ₆알키닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알키닐로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

R¹⁰은 -OH, -O-C_1- ₄알킬, -NR^11aR^11b 또는Het²를 나타내며;

Het²는 하기 화학식(b-1)의 헤테로시클릴을 나타내고:

;

여기에서 (b-1)은 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에 할로, -OH, 시아노, C_1-4알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1- ₄알킬), -N(C_1- ₄알킬)₂, 및 C_1- ₄알킬-OH로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;

Ar¹은 1개의 히드록시로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;

Ar²는 1개의 C_1- ₄알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;

;

R^14b, R^14d, R^15b, R^17b 및 R^19b는 각기 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; -C(=O)-C_1- ₄알킬; 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C_1- ₄알킬; 또는 -S(=O)₂-C_1- ₄알킬을 나타내고;

p는 1 또는 2를 나타낸다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내고;

Y는 CR⁴또는 N을 나타내고;

R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;

R⁵는 할로, Het^3a, -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내고;

R^6a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R⁷은 수소, C_1- ₄알킬, -C_1- ₄알킬-NR^8aR^8b, -C(=O)-R⁹, -S(=O)₂-OH, -P(=O)₂-OH, -(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬-Ar¹, 또는 -C_1- ₄알킬-Het^3b를 나타내며;

R^8a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R^8b는 수소, C_1- ₄알킬, 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C_1- ₄알킬; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂; -NH-C(=O)-C_1- ₄알킬; -NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐; C_2- ₆알키닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알키닐로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고;

R¹⁰은 -OH, -O-C_1- ₄알킬, -NR^11aR^11b 또는Het²를 나타내며;

Het²는 하기 화학식(b-1)의 헤테로시클릴을 나타내고:

;

여기에서 (b-1)이 1 또는 2개의 추가의 N 원자를 함유하는 경우, 상기 1 또는 2개의 N 원자는 C_1- ₄알킬, C_3- ₆시클로알킬 및 Het⁷으로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

여기에서(b-1)은 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에 할로, -OH, 시아노, C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1- ₄알킬), -N(C_1- ₄알킬)₂, 및 C_1- ₄알킬-OH로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;

Ar¹은 1개의 히드록시로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;

Ar²는 1개의 C_1- ₄알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;

;

p는 1 또는 2를 나타낸다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내고;

Y는 CR⁴를 나타내고;

R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;

R⁵는 Het^3a, -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내고;

R^6a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^8a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R^8b는 수소, C_1- ₄알킬, 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C_1- ₄알킬; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂; -NH-C(=O)-C_1- ₄알킬; -NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2-6알케닐로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내거나; 또는

R³은 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내고,

여기에서 상기 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일은 고리 탄소 원자상에 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C_1- ₄알킬; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂; -NH-C(=O)-C_1- ₄알킬; -NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

R¹⁰은 -OH, -O-C_1-4알킬, -NR^11aR^11b또는Het²를 나타내며;

Het^1b, Het^1e, Het^1g 및 Het⁴는 각기 독립적으로 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식(I)의 분자의 나머지 부분에 결합된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 상기 Het^1b, Het^1e, Het^1g 및 Het⁴는 각기 독립적으로 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 선택되며;

Het²는 하기 화학식(b-1)의 헤테로시클릴을 나타내고:

;

여기에서 (b-1)이 1 또는 2개의 추가의 N 원자를 함유하는 경우, 상기 1 또는 2개의 N 원자는 C_1- ₄알킬로 임의로 치환될 수 있고;

R^11b는 수소; Het^1e; C_1- ₄알킬; -C_1- ₄알킬-Het⁵; 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C_1-4알킬; C_3- ₆시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C_3- ₆시클로알킬을 나타내고;

Ar¹은 1개의 히드록시로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;

Ar²는 1개의 C_1- ₄알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;

;

여기에서 (c-1)이 1개의 추가의 N 원자를 함유하는 경우, 상기 추가의 N 원자는 C_1-4알킬 또는 C_3- ₆시클로알킬로 임의로 치환될 수 있으며;

R^14b, R^14d, R^15b, R^17b 및 R^19b는 각기 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내고;

p는 1 또는 2를 나타낸다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내고;

Y는 CR⁴를 나타내고;

R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;

R⁵는 Het^3a, -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내고;

R^6a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^8a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R^8b는 수소, C_1- ₄알킬, 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R³은 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내고,

R¹⁰은 -OH, -O-C_1- ₄알킬, -NR^11aR^11b 또는Het²를 나타내며;

Het²는 하기 화학식(b-1)의 헤테로시클릴을 나타내고:

;

Ar¹은 1개의 히드록시로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;

Ar²는 1개의 C_1- ₄알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;

;

R^14b, R^14d, R^15b, R^17b 및 R^19b는 각기 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내고;

p는 1 또는 2를 나타낸다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내고;

Y는 CR⁴를 나타내고;

R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;

R⁵는 Het^3a, -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내고;

R^6a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^6b는 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; -C(=O)-C_1- ₄알킬; -C(=O)-Het⁴; -S(=O)₂-C_1-4알킬; -OH 및 -NR^16aR^16b로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C_1-4알킬; 또는 -OH 및 -S(=O)₂-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내고;

R^8a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R^8b는 수소, C_1- ₄알킬, 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C_1- ₄알킬; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂; -NH-C(=O)-C_1- ₄알킬; -NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내며;

R¹⁰은 -OH, -O-C_1- ₄알킬, -NR^11aR^11b 또는Het²를 나타내며;

Het²는 하기 화학식(b-1)의 헤테로시클릴을 나타내고:

;

R^11b는 수소; Het^1e; C_1- ₄알킬; -C_1- ₄알킬-Het⁵; 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C_3- ₆시클로알킬을 나타내고;

Ar¹은 1개의 히드록시로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;

Ar²는 1개의 C_1- ₄알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;

;

p는 1 또는 2를 나타낸다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내고;

Y는 CR⁴를 나타내고;

R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;

R⁵는 할로, Het^3a, -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내고;

R^6a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^6b는 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; -C(=O)-C_1- ₄알킬; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -OH 및 -NR^16aR^16b로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C_1- ₄알킬; 또는 -OH 및 -S(=O)₂-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R^8a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R^8b는 수소, C_1- ₄알킬, 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R⁹는 C_1- ₄알킬, 또는 -NH₂, -COOH, 및 Het⁶으로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내고;

R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C_1- ₄알킬; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1-4알킬)₂; -NH-C(=O)-C_1- ₄알킬; -NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내며;

R¹⁰은 -OH, -O-C_1- ₄알킬, -NR^11aR^11b 또는Het²를 나타내며;

Het^1a, Het^1c 및 Het^1d는 각기 독립적으로 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;

여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능하다면, 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에 C_1- ₄알킬, C_3- ₆시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에 -OH, 할로, C_1- ₄알킬, 시아노, -C(=O)-C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1- ₄알킬), 및 -N(C_1- ₄알킬)₂로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;

Het^1b, Het^1e, 및 Het^1g는 각기 독립적으로 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식(I)의 분자의 나머지 부분에 결합된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 상기 Het^1b, Het^1e, 및 Het^1g는 각기 독립적으로 O, S, S(=O)_p및 N으로부터 선택되며;

Het²는 하기 화학식(b-1)의 헤테로시클릴을 나타내고:

;

Ar¹은 1개의 히드록시로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;

Ar²는 1개의 C_1- ₄알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;

;

p는 1 또는 2를 나타낸다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내고;

Y는 CR⁴를 나타내고;

R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;

R⁵는 Het^3a, -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내고;

R^6a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^6b는 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; -C(=O)-C_1- ₄알킬; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -OH 및 -NR^16aR^16b로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C_1- ₄알킬; 또는 -OH 및 -S(=O)₂-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내고;

R^8a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R^8b는 수소, C_1- ₄알킬, 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R³은 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내며,

여기에서 상기 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일은 고리 탄소 원자상에 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C_1- ₄알킬; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂; -NH-C(=O)-C_1- ₄알킬; -NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

R¹⁰은 -OH, -O-C_1- ₄알킬, -NR^11aR^11b 또는Het²를 나타내며;

여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 고리 C 원자 상에 -OH, 할로, C_1- ₄알킬, 시아노, -C(=O)-C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1-4알킬), 및 -N(C_1- ₄알킬)₂로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;

Het^1b, Het^1e, 및 Het^1g는 각기 독립적으로 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식(I)의 분자의 나머지 부분에 결합된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 상기 Het^1b, Het^1e, 및 Het^1g는 각기 독립적으로 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 선택되며;

Het²는 하기 화학식(b-1)의 헤테로시클릴을 나타내고:

;

Ar¹은 1개의 히드록시로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;

Ar²는 1개의 C_1- ₄알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;

;

p는 1 또는 2를 나타낸다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내고;

Y는 CR⁴또는N을 나타내고;

R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;

R⁵는 할로, Het^3a, -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내고;

R^6a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^8a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R^8b는 수소, C_1- ₄알킬, 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C_1- ₄알킬; -O-C_1-4알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂; -NH-C(=O)-C_1- ₄알킬; -NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐; C_2- ₆알키닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알키닐로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내거나; 또는

R³은 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내며,

여기에서 상기 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일은 고리 탄소 원자상에 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C_1- ₄알킬; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂; -NH-C(=O)-C_1- ₄알킬; -NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐; C_2- ₆알키닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알키닐로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

R¹⁰은 -OH, -O-C_1- ₄알킬, -NR^11aR^11b 또는Het²를 나타내며;

여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에 -OH, 할로, C_1-4알킬, 시아노, -C(=O)-C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1- ₄알킬), 및 -N(C_1- ₄알킬)₂로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;

여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에 -OH, 할로, C_1- ₄알킬, 시아노, -C(=O)-C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1-4알킬), 및 -N(C_1- ₄알킬)₂로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;

Het²는 하기 화학식(b-1)의 헤테로시클릴을 나타내고:

;

여기에서(b-1)은 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에 할로, -OH, 시아노, C_1-4알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1- ₄알킬), -N(C_1- ₄알킬)₂, 및 C_1- ₄알킬-OH로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;

Ar¹은 1개의 히드록시로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;

Ar²는 1개의 C_1- ₄알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;

;

여기에서 (c-1)은 1 또는 2개의 고리 C-원자 상에 할로, C_1- ₄알킬, 및 C_3- ₆시클로알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

p는 1 또는 2를 나타낸다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내고;

Y는 CR⁴를 나타내고;

R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;

R⁵는 Het^3a, -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내고;

R^6a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^8a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R^8b는 수소, C_1- ₄알킬, 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C_1- ₄알킬; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂; -NH-C(=O)-C_1- ₄알킬; -NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내거나; 또는

R³은 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내며,

R¹⁰은 -OH, -O-C_1- ₄알킬, -NR^11aR^11b 또는Het²를 나타내며;

Het²는 하기 화학식(b-1)의 헤테로시클릴을 나타내고:

;

여기에서(b-1)은 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에 할로, -OH, 시아노, C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1- ₄알킬), -N(C_1- ₄알킬)₂, 및 C_1- ₄알킬-OH로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;

R^11b는 수소; Het^1e; C_1- ₄알킬; -C_1- ₄알킬-Het⁵; 할로, -OH 및 -O-C_1-4알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C_3- ₆시클로알킬을 나타내고;

Ar¹은 1개의 히드록시로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;

Ar²는 1개의 C_1- ₄알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;

;

R^14b, R^14d, R^15b, R^17b 및 R^19b는 각기 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내고;

p는 1 또는 2를 나타낸다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내고;

Y는 CR⁴또는 N을 나타내고;

R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;

R⁵는 할로, Het^3a, -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내고;

R^6a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^8a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R^8b는 수소, C_1- ₄알킬, 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R⁹는 C_1- ₄알킬, 또는 -NH₂, -COOH, 및 Het⁶으로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R³은 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내며,

R¹⁰은 -OH, -O-C_1- ₄알킬, -NR^11aR^11b 또는Het²를 나타내며;

여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 가능하다면, 1 또는 2 개의 고리 N 원자 상에 C_1- ₄알킬, C_3- ₆시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

Het^1b, Het^1e, Het^1g, Het⁷ 및 Het⁸은 각기 독립적으로 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식(I)의 분자의 나머지 부분에 결합된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 상기 Het^1b, Het^1e, Het^1g, Het⁷ 및 Het⁸은 각기 독립적으로 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 선택되며;

Het²는 하기 화학식(b-1)의 헤테로시클릴을 나타내고:

;

(b-1)은 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 N-연결된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;

여기에서 (b-1)이 1개의 추가의 N 원자를 함유하는 경우, 상기 N 원자는 C_1- ₄알킬, C_3- ₆알킬 및 Het⁷로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

Ar¹은 1개의 히드록시로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;

Ar²는 1개의 C_1- ₄알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;

;

여기에서 (c-1)이 1개의 추가의 N 원자를 함유하는 경우, 상기 추가의 N 원자는 C_1-4알킬 또는 C_3-6시클로알킬로 임의로 치환될 수 있으며;

p는 1 또는 2를 나타낸다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내고;

Y는 CR⁴를 나타내고;

R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;

R⁵는 Het^3a, -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내고;

R^6a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^8a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R^8b는 수소, C_1- ₄알킬, 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R³은 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내고,

R¹⁰은 -OH, -O-C_1- ₄알킬, -NR^11aR^11b 또는Het²를 나타내며;

여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 고리 C 원자 상에 -OH, 할로, C_1- ₄알킬, 시아노, -C(=O)-C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1- ₄알킬), 및 -N(C_1- ₄알킬)₂로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;

Het^1b, Het^1e 및 Het^1g는 각기 독립적으로 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식(I)의 분자의 나머지 부분에 결합된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 상기 Het^1b, Het^1e 및 Het^1g는 각기 독립적으로 O, S, S(=O)_p및 N으로부터 선택되며;

Het²는 하기 화학식(b-1)의 헤테로시클릴을 나타내고:

;

여기에서 (b-1)이 1개의 추가의 N 원자를 함유하는 경우, 상기 N 원자는 C_1- ₄알킬로 임의로 치환될 수 있고;

Ar¹은 1개의 히드록시로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;

Ar²는 1개의 C_1- ₄알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;

;

p는 1 또는 2를 나타낸다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내고;

Y는 CR⁴또는N을 나타내고;

R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;

R⁵는 Het^3a, -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내고;

R^6a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^6b는 C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; -C(=O)-C_1- ₄알킬; 또는 -OH 및 -S(=O)₂-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R⁷은 수소, C_1- ₄알킬, -C_1- ₄알킬-NR^8aR^8b, -C(=O)-R⁹, 또는 -C_1- ₄알킬-Het^3b를 나타내며;

R^8a는 수소를 나타내고;

R^8b는 C_1- ₄알킬, 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R⁹는 C_1- ₄알킬, 또는 -NH₂로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내고;

R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂; -NR^17aR^17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내거나; 또는

R³은 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내고,

여기에서 상기 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일은 N 원자 상에 C_1- ₆알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;

여기에서 상기 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일은 고리 탄소 원자상에 할로; C_1-6알킬; -C(=O)-R¹⁰; 및 Het^1a로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

R¹⁰은 -O-C_1- ₄알킬, -NR^11aR^11b 또는Het²를 나타내며;

R²¹은 3,6-디히드로-2H-피란-4-일을 나타내며;

Het^1a, Het^1c 및 Het^1d는 각기 독립적으로 O 및 N으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;

여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 가능하다면, 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에 C_1- ₄알킬, C_3- ₆시클로알킬, 및 1개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에 할로 및 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;

Het^1b는 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식(I)의 분자의 나머지 부분에 결합된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 상기 Het^1b는 각기 독립적으로 O및 N으로부터 선택되며;

여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 가능하다면, 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에 C_1- ₄알킬 및 C_3- ₆시클로알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에 1 또는 2개의 할로 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;

Het²는 하기 화학식(b-1)의 헤테로시클릴을 나타내고:

;

(b-1)은 1개의 추가의 N 원자를 임의로 함유하는 N-연결된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;

여기에서 (b-1)이 1 개의 추가의 N 원자를 함유하는 경우, 상기 1개의 N 원자는 C_1- ₄알킬로 임의로 치환될 수 있고;

여기에서(b-1)은 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에 1 또는 2개의 -OH 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;

R^11b는 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R¹³은 -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^19aR^19b, C_3- ₆시클로알킬, 또는 Het^1d를 나타내며;

R¹²는 -OH, -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)NR^14cR^14d, C_3- ₆시클로알킬, 또는 Het^1c를 나타내고;

Het^3a 및 Het^3b는 각기 독립적으로 하기 화학식(c-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:

;

(c-1)은 O및 N으로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 N-연결된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;

R^11a, R^14c, R^15a, R^17a 및 R^19a는 각기 독립적으로 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^14d, R^15b, R^17b 및 R^19b는 각기 독립적으로 C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 또는 1개의 -O-C_1-4알킬 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타낸다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내고;

Y는 CR⁴또는N을 나타내고;

R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;

R⁵는 할로, -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내고;

R^6a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^6b는 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; -C(=O)-C_1- ₄알킬; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -OH 및 -NR^16aR^16b로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C_1-4알킬; 또는 -OH 및 -S(=O)₂-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R⁷은 수소, C_1- ₄알킬, -C_1- ₄알킬-NR^8aR^8b, -C(=O)-R⁹, -S(=O)₂-OH, -P(=O)₂-OH, 또는 -(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬-Ar¹을 나타내며;

R^8a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R^8b는 수소, C_1- ₄알킬, 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R⁹는 C_1- ₄알킬, 또는 -NH₂ 및 -COOH로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내고;

R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C_1- ₄알킬; -O-C_1-4알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂; -NH-C(=O)-C_1- ₄알킬; -NR^17aR^17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐; C_2- ₆알키닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알키닐로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고;

R¹⁰은 -OH, -O-C_1- ₄알킬 또는 -NR^11aR^11b를 나타내며;

R^11b는 수소; C_1- ₄알킬; 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C_3-6시클로알킬을 나타내고;

R¹³은 -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^19aR^19b, C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R¹²는 -OH, -O-C_1- ₄알킬, -NR^14aR^14b, -C(=O)NR^14cR^14d, -S(=O)₂-C_1- ₄알킬, -S(=O)(=N-R^20b)-C_1-4알킬, C_3-6시클로알킬, Ar²를 나타내고;

Ar¹은 1개의 히드록시로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;

Ar²는 1개의 C_1- ₄알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;

R^14b, R^14d, R^15b, R^17b 및 R^19b는 각기 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; -C(=O)-C_1- ₄알킬; 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C_1- ₄알킬; 또는 -S(=O)₂-C_1- ₄알킬을 나타내고; R^20a 및 R^20b는 각기 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 또는 -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내며;

p는 1 또는 2를 나타낸다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내고;

Y는 CR⁴를 나타내고;

R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;

R⁵는 -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내고;

R^6a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R⁷은 수소, C_1- ₄알킬, -C_1- ₄알킬-NR^8aR^8b, -C(=O)-R⁹, -S(=O)₂-OH, -P(=O)₂-OH, 또는 -(C=O)-CH(NH₂)-C_1- ₄알킬-Ar¹을 나타내며;

R^8a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R^8b는 수소, C_1- ₄알킬, 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C_1- ₄알킬; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂; -NH-C(=O)-C_1- ₄알킬; -NR^17aR^17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고;

R¹⁰은 -OH, -O-C_1- ₄알킬 또는 -NR^11aR^11b를 나타내며;

R^11b는 수소; C_1- ₄알킬; 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C_3- ₆시클로알킬을 나타내고;

R¹²는 -OH, -O-C_1- ₄알킬, -NR^14aR^14b, -C(=O)NR^14cR^14d, -S(=O)₂-C_1- ₄알킬, -S(=O)(=N-R^20b)-C_1-4알킬, C_3- ₆시클로알킬, Ar²를 나타내고;

Ar¹은 1개의 히드록시로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;

Ar²는 1개의 C_1- ₄알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;

R^14b, R^14d, R^15b, R^17b 및 R^19b는 각기 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^20a 및 R^20b는 각기 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 또는 -OH 및 -O-C_1-4알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내고;

p는 1 또는 2를 나타낸다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내고;

Y는 CR⁴를 나타내고;

R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;

R⁵는 Het^3a, -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내고;

R^6a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^6b는 C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; -C(=O)-C_1- ₄알킬; -OH 및 -S(=O)₂-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R^8a는 수소를 나타내고;

R^8b는 C_1- ₄알킬, 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂; -NR^17aR^17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내며;

R¹⁰은 -O-C_1- ₄알킬, -NR^11aR^11b 또는Het²를 나타내며;

R¹⁸은 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내고; 여기에서 상기 5원 방향족 고리는 1개의 C_1-4알킬 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;

R²¹은 3,6-디히드로-2H-피란-4-일을 나타내고;

Het^1a 및 Het^1c는 각기 독립적으로 O및 N으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;

여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능하다면, 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에 C_1- ₄알킬 및 1개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에 1 또는 2개의 C_1-4알킬 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;

Het^1b는 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식(I)의 분자의 나머지 부분에 결합된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 상기 Het^1b는 각기 독립적으로 O및 N으로부터 선택되며; 여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 가능하다면, 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에 C_1- ₄알킬 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

Het²는 하기 화학식(b-1)의 헤테로시클릴을 나타내고:

;

여기에서 (b-1)이 1개의 추가의 N 원자를 함유하는 경우, 상기 1개의 N 원자는 C_1- ₄알킬로 임의로 치환될 수 있고;

R^11b는 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R¹³은 -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)NR^15aR^15b, 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

;

R^11a, R^14c, R^15a, R^17a는 각기 독립적으로 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^14d, R^15b, R^17b는 각기 독립적으로 C_1- ₄알킬; 또는 1개의 -O-C_1- ₄알킬 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타낸다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내고;

Y는 CR⁴를 나타내고;

R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;

R⁵는 Het^3a, -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내고;

R^6a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^6b는 C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; -C(=O)-C_1- ₄알킬; 또는 -OH 및 -S(=O)₂-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내고;

R^8a는 수소를 나타내고;

R^8b는 C_1- ₄알킬, 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R¹⁰은 -O-C_1- ₄알킬, -NR^11aR^11b를 나타내고;

R¹⁸은 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내며; 여기에서 상기 5원 방향족 고리는 1개의 C_1-4알킬 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

R²¹은 3,6-디히드로-2H-피란-4-일을 나타내며;

여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능하다면, 1, 2 또는 3개의 고리 N 원자 상에 C_1- ₄알킬 및 1개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에 1 또는 2개의 C_1- ₄알킬 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;

R^11b는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R¹³은 -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)NR^15aR^15b, 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내고;

R¹²는 -OH, -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)NR^14cR^14d, C_3- ₆시클로알킬, 또는 Het^1c를 나타내며;

Het^3a 및 Het^3b는 각기 독립적으로 하기 화학식(c-1)의 헤테로시클릴을 나타내고:

;

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴를 나타내고;

R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;

R⁵는 -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내고;

R^6a는 수소를 나타내며;

R^6b는 -C(=O)-C_1- ₄알킬을 나타내고;

R⁷은 수소를 나타내며;

R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; Het^1a; -NR^17aR^17b; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고;

R¹⁰은 -NR^11aR^11b를 나타내며;

Het^1a는 각기 독립적으로 O및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;

여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 가능하다면, 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에 C_1- ₄알킬, 및 1개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

R^11a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^11b는 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R¹³은 -O-C_1- ₄알킬을 나타내며;

R¹²는 -O-C_1- ₄알킬을 나타내고;

R^17a는 수소를 나타내며;

R^17b는 1개의 -O-C_1- ₄알킬 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타낸다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴를 나타내고;

R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;

R⁵는 -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내고;

R^6a는 수소를 나타내며;

R^6b는 -C(=O)-C_1- ₄알킬을 나타내고;

R⁷은 수소를 나타내며;

R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; -NR^17aR^17b; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고;

R¹⁰은 -NR^11aR^11b를 나타내며;

R^11a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^11b는 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R¹³은 -O-C_1- ₄알킬을 나타내며;

R¹²는 -O-C_1- ₄알킬을 나타내고;

R^17a는 수소를 나타내며;

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴를 나타내고;

R⁴는 수소를 나타내며;

R⁵는 -OR⁷을 나타내고;

R⁷은 수소를 나타내며;

R¹⁰은 -NR^11aR^11b를 나타내며;

Het^1a는 각기 독립적으로 O및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;

R^11a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^11b는 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R¹³은 -O-C_1- ₄알킬을 나타내며;

R¹²는 -O-C_1- ₄알킬을 나타내고;

R^17a는 수소를 나타내며;

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴를 나타내고;

R⁴는 수소를 나타내며;

R⁵는 -OR⁷을 나타내고;

R⁷은 수소를 나타내며;

R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; -NR^17aR^17b; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내며;

R¹⁰은 -NR^11aR^11b를 나타내고;

R^11a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^11b는 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R¹³은 -O-C_1- ₄알킬을 나타내며;

R¹²는 -O-C_1- ₄알킬을 나타내고;

R^17a는 수소를 나타내며;

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴를 나타내고;

R⁴는 수소를 나타내며;

R⁵는 -OR⁷을 나타내고;

R⁷은 수소를 나타내며;

R³은 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내며,

여기에서 상기 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일은 고리 탄소 원자상에 할로; C_1-6알킬; 및 Het^1a로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

Het^1a 및 Het^1d는 각기 독립적으로 O및 N으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;

여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능하다면, 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에 C_1-4알킬로 임의로 치환될 수 있고;

여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 고리 C 원자 상에 할로 및 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;

R¹³은 -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)NR^15aR^15b, C_3- ₆시클로알킬, 또는 Het^1d를 나타내며;

R^15a는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^15b는 C_1- ₄알킬을 나타낸다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴를 나타내고;

R⁴는 수소를 나타내며;

R⁵는 -OR⁷을 나타내고;

R⁷은 수소를 나타내며;

R³은 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내며,

여기에서 상기 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일은 고리 탄소 원자상에 할로 및 C_1- ₆알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

Het^1d는 O및 N으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;

R^15a는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^15b는 C_1- ₄알킬을 나타낸다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴를 나타내고;

R⁴는 수소를 나타내며;

R⁵는 -OR⁷을 나타내고;

R⁷은 수소를 나타내며;

R³은 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내며,

여기에서 상기 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일은 N 원자 상에 C_1- ₆알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;

R¹³은 Het^1d를 나타낸다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴를 나타내고;

R⁴는 수소를 나타내며;

R⁵는 -OR⁷을 나타내고;

R⁷은 수소를 나타내며;

R³은 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내고,

여기에서 상기 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일은 N 원자 상에 C_1- ₆알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;

R¹⁸은 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내고; 여기에서 상기 5원 방향족 고리는 1개의 C_1-4알킬 치환기로 임의로 치환될 수 있다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴를 나타내고;

R⁴는 수소를 나타내며;

R⁵는 -OR⁷을 나타내고;

R⁷은 수소를 나타내며;

R³은 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내며,

여기에서 상기 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일은 고리 탄소 원자 상에 할로 및 C_1- ₆알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

R¹⁸은 하기를 나타내며

여기에서 NH 모이어티는 C_1- ₄알킬로 치환되고;

Het^1d는 1-모르폴리닐을 나타내며;

R¹³은 Het^1d를 나타낸다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴를 나타내고;

R⁴는 수소를 나타내며;

R⁵는 -OR⁷을 나타내고;

R⁷은 수소를 나타내며;

R³은 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내고,

R¹⁸은 하기를 나타내며

여기에서 NH 모이어티는 C_1- ₄알킬로 치환된다.

실시 양태에서, 본 발명은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 양태에서 언급된 바와 같은 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서

R⁵는 -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내며;

R⁷은 수소, C_1- ₄알킬, -C_1- ₄알킬-NR^8aR^8b, -C(=O)-R⁹, -S(=O)₂-OH, -P(=O)₂-OH, 또는 -(C=O)-CH(NH₂)-C_1- ₄알킬-Ar¹을 나타낸다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 R³이 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같이 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내며, Y는 CR⁴또는N을 나타내고, 특히 Y는 CR⁴를 나타내며;

하기의 제한 중 하나 이상이 적용되는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이다:

(a) R^6b는 C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; -C(=O)-C_1- ₄알킬; 또는 -OH 및 -S(=O)₂-C_1-4알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;

(b) R⁷은 수소, C_1- ₄알킬, -C_1- ₄알킬-NR^8aR^8b, -C(=O)-R⁹, 또는 -C_1- ₄알킬-Het^3b를 나타내고;

(c) R^8a는 수소를 나타내며;

(d) R^8b는 C_1- ₄알킬, 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내고;

(e) R⁹는 C_1- ₄알킬, 또는 -NH₂로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내며;

(f) R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; C_3-6시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂; -NR^17aR^17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고; 특히, R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂; -NR^17aR^17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1-4알킬; C_2- ₆알케닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내며; (g) R¹⁰은 -O-C_1- ₄알킬, -NR^11aR^11b 또는Het²를 나타내고;

(h) R¹⁸은 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내고; 여기에서 상기 5원 방향족 고리는 1개의 C_1- ₄알킬 치환기로 임의로 치환될 수 있으며; (i) R²¹은 3,6-디히드로-2H-피란-4-일을 나타내고;

(j) Het^1a, Het^1c 및 Het^1d는 각기 독립적으로 O 및 N으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;

여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 가능하다면, 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에 C_1- ₄알킬, C_3- ₆시클로알킬, 및 1개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;

여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에 할로 및 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

특히 Het^1a 및 Het^1c는 각기 독립적으로 O 및 N으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;

(k) Het^1b는 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식(I)의 분자의 나머지 부분에 결합된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 Het^1b는 각기 독립적으로 O 및 N으로부터 선택되고; 여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 가능하다면, 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에 각기 독립적으로 C_1- ₄알킬 및 C_3- ₆시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

특히 Het^1b는 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식(I)의 분자의 나머지 부분에 결합된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 Het^1b는 각기 독립적으로 O 및 N으로부터 선택되고;

여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 가능하다면, 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에 C_1- ₄알킬 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;

(l) Het²는 하기 화학식(b-1)의 헤테로시클릴을 나타내고:

;

특히 Het²는 하기 화학식(b-1)의 헤테로시클릴을 나타내고:

여기에서 (b-1)이 1개의 추가의 N 원자를 함유하는 경우, 상기 1개의 N 원자는 C_1-4알킬로 임의로 치환될 수 있고; (m) R^11b는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

(n) R¹³은 -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^19aR^19b, C_3- ₆시클로알킬, 또는 Het^1d를 나타내고; 특히 R¹³은 -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)NR^15aR^15b, 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

(o) R¹²는 -OH, -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)NR^14cR^14d, C_3- ₆시클로알킬, 또는 Het^1c를 나타내고;

(p) Het^3a 및 Het^3b는 각기 독립적으로 하기 화학식(c-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:

;

(c-1)은 O 및 N으로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 N-연결된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;

(q) R^11a, R^14c, R^15a, R^17a는 각기 독립적으로 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

(r) R^14d, R^15b, R^17b 및 R^19b는 각기 독립적으로 C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 또는 1개의 -O-C_1- ₄알킬 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내고; 특히 R^14d, R^15b, R^17b는 각기 독립적으로 C_1- ₄알킬; 또는 1개의 -O-C_1- ₄알킬 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타낸다.

(a) R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

(b) R⁵는 -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내고;

(c) R^6a는 수소를 나타내며;

(d) R^6b는 -C(=O)-C_1- ₄알킬을 나타내고;

(e) R⁷은 수소를 나타내며;

(f) R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; Het^1a; -NR^17aR^17b; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고;

(g) R¹⁰은 -NR^11aR^11b를 나타내며;

(h) Het^1a는 O 및 N으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;

여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 가능하다면, 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에 C_1- ₄알킬, 및 1개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;

(i) R^11b는 C_1- ₄알킬을 나타내고;

(j) R¹³은 -O-C_1- ₄알킬을 나타내며;

(k) R¹²는 -O-C_1- ₄알킬을 나타내고;

(l) R^17a는 수소를 나타내며;

(m) R^17b는 1개의 -O-C_1- ₄알킬 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타낸다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 R³이 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같이 임의로 치환된 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내고, Y는 CR⁴또는N을 나타내며, 특히 Y는 CR⁴를 나타내고;

(a) R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내고;

(b) R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

(c) R⁴는 수소를 나타내며;

(d) R⁵는 Het^3a, -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내고; 특히 R⁵는 -OR⁷을 나타내고;

(e) R⁷은 수소, C_1- ₄알킬, -C_1- ₄알킬-NR^8aR^8b, -C(=O)-R⁹, 또는 -C_1- ₄알킬-Het^3b를 나타내며; 특히 R⁷은 수소를 나타내며;

(f) R³은 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내고,

여기에서 상기 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일은 N-원자 상에 C_1- ₆알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1-4알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;

여기에서 상기 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일은 고리 탄소 원자 상에 할로; C_1- ₆알킬; -C(=O)-R¹⁰; 및 Het^1a로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

특히 R³은 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내며,

여기에서 상기 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일은 N 원자 상에 C_1- ₆알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

여기에서 상기 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일은 고리 탄소 원자 상에 할로; C_1- ₆알킬; 및 Het^1a로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;

(g) R¹⁸은 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내고; 상기 5원 방향족 고리는 C_1- ₄알킬 및 C_3- ₆시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;

(h) Het^1a, Het^1c 및 Het^1d는 각기 독립적으로 O 및 N으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;

특히 Het^1a 및 Het^1d는 각기 독립적으로 O 및 N으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;

여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 가능하다면, 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에 C_1- ₄알킬로 임의로 치환될 수 있고;

여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 고리 C-원자 상에 할로 및 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;

(i) R¹³은 -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^19aR^19b, C_3- ₆시클로알킬, 또는 Het^1d;를 나타내고; 특히 R¹³은 -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)NR^15aR^15b, C_3- ₆시클로알킬, 또는 Het^1d를 나타내며;

(j) R^15a는 C_1- ₄알킬을 나타내고;

(k) R^15b는 C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 또는 1개의 -O-C_1- ₄알킬 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며; 특히 R^15b는 C_1- ₄알킬을 나타낸다.

(a) R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내고;

(b) R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

(c) R⁴는 수소를 나타내고;

(d) R⁵는 -OR⁷을 나타내며;

(e) R⁷은 수소를 나타내고;

(f) R³은 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내며,

여기에서 상기 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일은 N 원자 상에 C_1- ₆알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

여기에서 상기 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일은 고리 탄소 원자 상에 할로 및 C_1- ₆알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;

(g) R¹⁸은 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내고; 여기에서 상기 5원 방향족 고리는 1개의 C_1- ₄알킬 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

(h) Het^1d는 O 및 N으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;

(i) R¹³은 Het^1d를 나타낸다.

실시양태에서, 본 발명은 본원에서 화학식(I')의 화합물로 명명되는 화학식(I)의 하위 군, 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다:

여기에서 R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

특히 R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

R⁵는 -OR⁷을 나타내고;

특히 더 R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내고;

R⁵는 -OR⁷을 나타내며;

R⁷은 수소를 나타내고;

여기에서 모든 다른 변수는 임의의 다른 실시 양태에 따라 정의된다.

실시양태에서, 본 발명은 본원에서 화학식(I")의 화합물로 명명되는 화학식(I)의 하위 군, 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다:

여기에서 R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

특히 R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

R⁵는 -OR⁷을 나타내고;

특히 더 R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내고;

R⁵는 -OR⁷을 나타내며;

R⁷은 수소를 나타내고;

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서

R¹은 메틸을 나타내고;

R²는 메틸 또는 -CH₂-OH를 나타낸다.

R¹은 메틸을 나타내고; R²는 -CH₂-OH를 나타낸다.

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 R³은 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐을 나타내고, 이들 각각은 임의의 다른 실시양태에 따라 임의로 치환될 수 있으며;

특히 R³은 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 5-피리미디닐, 4-피리미디닐, 4-피리다지닐 또는 2-피라지닐을 나타내고, 이들 각각은 임의의 다른 실시양태에 따라 임의로 치환될 수 있다.

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 R³은 피리디닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고, 이들 각각은 임의의 다른 실시양태에 따라 임의로 치환될 수 있으며;

특히 R³은 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 5-피리미디닐, 4-피리미디닐, 또는 4-피리다지닐을 나타내고, 이들 각각은 임의의 다른 실시양태에 따라 임의로 치환될 수 있다.

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서

R³은 임의의 다른 실시양태에 따른 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고, 그러나 단 치환기는 -S(=O)₂-C_1-4알킬; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1- ₄알킬; 및 -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂로 구성된 군으로부터 선택되지 않는다.

R³은 임의의 다른 실시양태에 따라 임의로 치환된 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내며, 그러나 단 탄소 원자 상의 치환기는 -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1-4알킬; 및 -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂로 구성된 군으로부터 선택되지 않는다.

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 R⁴는 수소 또는 플루오로이다.

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 R⁴는 수소이다.

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 R⁷은 수소를 나타낸다.

R⁵는 -OR⁷을 나타내고;

R⁷은 수소를 나타낸다.

R⁹는 C_1- ₄알킬, 또는 -NH₂, -COOH, 및 Het⁶으로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타낸다.

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 R¹⁸은 탄소 원자를 통해 화학식(I)의 분자의 나머지 부분에 결합된다.

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 R¹⁸은 임의의 다른 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에 각기 임의로 치환된

, 특히

을 나타낸다.

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 R¹⁸은 임의의 다른 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에 임의로 치환된

을 나타낸다.

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 R¹⁸은 각기 NH 상에 C_1- ₄알킬로 치환된

, 특히

을 나타낸다.

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 R¹⁸은 NH 상에 C_1-4알킬로 치환된

을 나타낸다.

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 Het^1a, Het^1c 및 Het^1d는 각기 독립적으로 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 피페라지닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로푸라닐, 또는 헥사히드로-1,4-옥사제피닐을 나타내며,

임의의 다른 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에 각기 임의로 치환된다.

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 R³은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같이 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고, 여기에서 Het^1a, Het^1c 및 Het^1d는 각기 독립적으로 모르폴리닐, 피페리디닐, 옥세타닐, 피페라지닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 또는 테트라히드로푸라닐을 나타내며,

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 R³은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같이 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고, 여기에서 Het^1a, Het^1c 및 Het^1d는 각기 독립적으로 하기를 나타내며

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 R³은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같이 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고, 여기에서 Het^1a는 하기를 나타내며

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 R³은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같이 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고, 여기에서 Het^1c는 하기를 나타내며

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 R³은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같이 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내며, Het^1d는 하기를 나타내고

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 R³은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같이 임의로 치환된 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내고, 여기에서 Het^1a, Het^1c 및 Het^1d는 각기 독립적으로 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 피페라지닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 또는 헥사히드로-1,4-옥사제피닐을 나타내고,

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 R³은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같이 임의로 치환된 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내고, 여기에서 Het^1a, Het^1c및 Het^1d는 각기 독립적으로 하기를 나타내고

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 R³은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같이 임의로 치환된 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내고, 여기에서 Het^1a, Het^1c및 Het^1d는 각기 독립적으로 하기를 나타내며

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 R³은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같이 임의로 치환된 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내고, 여기에서 Het^1a는 하기를 나타내고

임의의 다른 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에 임의로 치환된다.

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 R³은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같이 임의로 치환된 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내고, 여기에서 Het^1c는 하기를 나타내며

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 R³은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같이 임의로 치환된 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내고, 여기에서 Het^1d는 하기를 나타내며

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 Het^1b, Het^1e, Het^1g 및 Het⁴는 각기 독립적으로 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식(I)의 분자의 나머지 부분에 결합된 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 피페라지닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로푸라닐, 또는 헥사히드로-1,4-옥사제피닐을 나타내고,

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 R³은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같이 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고, 여기에서 Het^1b, Het^1e, Het^1g 및 Het⁴는 각기 독립적으로 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식(I)의 분자의 나머지 부분에 결합된 피페리디닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 또는 테트라히드로푸라닐을 나타내며,

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 R³은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같이 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고, 여기에서 Het^1b, Het^1e, Het^1g 및 Het⁴는 각기 독립적으로 하기를 나타내고

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 R³은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같이 임의로 치환된 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내고, 여기에서 Het^1b, Het^1e, Het^1g 및 Het⁴는 각기 독립적으로 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식(I)의 분자의 나머지 부분에 결합된 피페리디닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 또는 피롤리디닐을 나타내고,

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 R³은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같이 임의로 치환된 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내고, 여기에서 Het^1b, Het^1e, Het^1g및 Het⁴는 각기 독립적으로 하기를 나타내고

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 Het^1g는 하기를 나타내고

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 Het^1e는 하기를 나타내고

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 R³은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같이 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고, 여기에서 Het^1b는 하기를 나타내며

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 R³은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같이 임의로 치환된 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내고, 여기에서 Het^1b는 하기를 나타내고

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 Het⁴는 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 또는 1,1-디옥시드티오피라닐을 나타내고;

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서, Het²는 하기를 나타내고

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 R³은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같이 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고, 여기에서 Het²는 하기를 나타내고

임의의 다른 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에 임의로 치환되며, 특히 질소 원자 상의 수소는 C_1- ₄알킬로 대체된다.

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 Het^3a, Het^3b, Het⁵, Het⁶ 및 Het^1f는 각기 독립적으로 하기를 나타내고

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 R³은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같이 임의로 치환된 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타낸다.

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 Y는 CR⁴를 나타내고; 여기에서 R³은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같이 임의로 치환된 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타낸다.

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 R³은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같이 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타낸다.

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 Y는 CR⁴를 나타내고; 여기에서 R³ 은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같이 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타낸다.

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 R³은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같이 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고, 여기에서 Het^3a는 하기를 나타내며

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 R³은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같이 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고, 여기에서 Het^3b는 하기를 나타내며

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 Het⁵는 하기를 나타내고

임의의 다른 실시양태에 따라 각기 임의로 치환된다.

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 Het⁶은 하기를 나타내고

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 Het^1f는 하기를 나타내고

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 Het⁷ ^및 Het⁸은 각기 독립적으로 하기를 나타내고

임의의 다른 실시양태에 따라 탄소 원자 상에 임의로 치환된다.

Het^1a, Het^1c 및 Het^1d는 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;

여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에 -OH, 할로, C_1- ₄알킬, 시아노, -C(=O)-C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1-4알킬), 및 -N(C_1- ₄알킬)₂로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.

Het²는 하기 화학식(b-1)의 헤테로시클릴을 나타내고:

(b-1)은 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 N-연결된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;

여기에서 (b-1)이 1개의 추가의 N 원자를 함유하는 경우, 상기 N 원자는 C_1- ₄알킬로 임의로 치환될 수 있으며;

여기에서(b-1)은 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에 할로, -OH, 시아노, C_1-4알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1- ₄알킬), -N(C_1- ₄알킬)₂, 및 C_1- ₄알킬-OH로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.

Het^1a는 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴; 또는 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 융합, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;

여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은 가능하다면, 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에 C_1-4알킬, C_3- ₆시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에 -OH, 할로, C_1-4알킬, 시아노, -C(=O)-C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1- ₄알킬), 및 -N(C_1-4알킬)₂로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

Het^1c 및 Het^1d는 각기 독립적으로 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각기 독립적으로 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내거나; 또는 Het^1c 및 Het^1d가 N 원자를 통해 화학식(I)의 분자의 나머지 부분에 결합되는 경우, Het^1c 및 Het^1d는 또한 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 융합, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 N-연결된 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타낼 수 있으며;

여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 N-연결된 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은 가능하다면, 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에 C_1- ₄알킬, C_3- ₆시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 N-연결된 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에 -OH, 할로, C_1- ₄알킬, 시아노, -C(=O)-C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1- ₄알킬), 및 -N(C_1-4알킬)₂로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 Y는 CR⁴를 나타낸다.

실시양태에서, 본 발명은 본원에서 화학식(I-x)의 화합물로 명명된 화학식(I)의 하위 군, 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이며:

여기에서 모든 변수는 임의의 다른 실시 양태에 따라 정의된다.

실시양태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 이들 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 이의 하위 군에 관한 것이며, 여기에서 Y는 N을 나타낸다.

실시양태에서, 본 발명은 본원에서 화학식(I-y)의 화합물로 명명된 화학식(I)의 하위 군, 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이며:

실시양태에서, 본 발명은 일반 반응 도식에서 정의된 바의 화학식(I)의 하위군에 관한 것이다.

실시양태에서 화학식(I)의 화합물은 화합물 3, 4, 6, 10, 33, 50, 59, 65, 93, 103, 115, 124, 140, 4i, 7i 및 13i, 이의 호변이성체 및 입체이성체 형태, 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물로 구성된 군으로부터 선택된다.

실시양태에서 화학식(I)의 화합물은 화합물 3, 4, 6, 10, 33, 50, 59, 65, 93, 103, 115, 124, 140, 4i, 7i 및 13i로 구성된 군으로부터 선택된다.

실시양태에서 화학식(I)의 화합물은 임의의 예시된 화합물,

이의 호변이성체 및 입체이성체 형태,

및 유리 염기, 임의의 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물로 구성된 군으로부터 선택된다.

전술한 실시양태의 모든 가능한 조합은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 고려된다.

화학식(I)의 화합물의 제조 방법

문맥상 달리 표시되지 않는 한, 이 섹션에서 다른 모든 섹션에서와 같이, 화학식(I)에 대한 언급은 또한 본원에서 정의된 바의 모든 다른 하위 군 및 그의 예를 포함한다.

화학식(I)의 화합물의 일부 전형적인 예에 대한 일반적인 제조는 하기 및 특정예에 기재되어 있으며, 일반적으로 시판되거나 또는 당업자가 일반적으로 사용하는 표준 합성 공정에 의해 제조된 출발 물질로부터 제조된다. 하기 도식은 본 발명의 예를 나타내기 위한 것일 뿐이며 본 발명의 범위를 결코 제한하는 것은 아니다.

대안적으로, 본 발명의 화합물은 또한 유기 화학 분야의 당업자에 의해 일반적으로 사용되는 표준 합성 공정과 조합된 하기 일반 도식에 기재된 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 제조 될 수 있다.

당업자는 Y가 CR⁴인 화학식(I)의 화합물에 대하여 하기 도식에 예시된 작용기화 반응이 또한 Y가 N인 화합물에 대하여 수행될 수 있음을 인식할 것이다. 당업자는 이것을 예를 들어 및 제한 없이 도식 2의 단계 3 및 4와 도식 18로 적용하는 것을 인식할 것이다.

당업자는 도식에 기재된 반응에서 이것이 항상 명시적으로 나타내지는 않지만, 최종 생성물에서 반응성 작용기(예를 들어 히드록시, 아미노, 또는 카르복시기)를 보호하여 반응에 원치 않는 참여를 피할 필요가 있을 수 있음을 인식할 것다. 예를 들어, 도식 6에서, 피리미디닐 상의 NH 모이어티는 t-부톡시카르보닐 보호기로 보호될 수 있다. 일반적으로, 통상적인 보호기는 표준 관행에 따라 사용될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다. 이것은 특정 예에서 설명된다.

당업자는 도식에 기술된 반응에서, 예를 들어 N₂ 가스 분위기와 같은 불활성 분위기 하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하거나 필요할 수 있음을 인식할 것이다.

당업자라면, 반응 워크 업(예를 들어, ?칭, 컬럼 크로마토그래피, 추출과 같은 화학 반응의 생성물(들)을 단리 및 정제하기 위해 요구되는 일련의 조작을 의미한다) 전에 반응 혼합물을 냉각시킬 필요가 있을 수 있다는 것은 명백할 것이다.

당업자는 교반 하에 반응 혼합물을 가열하는 것이 반응 결과를 향상시킬 수 있다는 것을 인식할 것이다. 일부 반응에서는 통상의 가열 대신 마이크로파 가열을 사용하여 전체 반응 시간을 단축할 수 있다.

당업자는 하기 도식에 나타낸 화학 반응의 또 다른 시퀀스가 또한 원하는 화학식(I)의 화합물을 초래할 수 있음을 인식할 것이다.

당업자는 하기 도식에 나타낸 중간체 및 최종 화합물이 당업자에게 공지된 방법에 따라 더 작용화 될 수 있다는 것을 인식할 것이다.

하기 일반 도식에서, 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 C-연결된 6원 헤테로방향족 고리인 R³은

을 나타낸다.

도식 1

일반적으로, R²는 C_1- ₆알킬인 R^2a이고, Y가 CR⁴이며, 모든 다른 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의되고, 여기에서 화학식(Ia)의 화합물로 명명된 화학식(I)의 화합물을 하기 반응 도식 1에 따라 제조할 수 있다. 도식 1에서 할로¹는 Cl, Br 또는 I로 정의되며; PG¹은 예를 들어 tert -(부톡시카르보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 도식 1에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

도식 1에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 80℃와 같은 적합한 온도에서 예를 들어 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜과 같은 적합한 리간드, 예를 들어 비스(1,5-시클로옥타디엔)디-μ-메톡시디이리듐(I)([Ir(OCH₃)(C₈H₁₂)]₂)과 같은 적합한 촉매 및 예를 들어 헵탄과 같은 적합한 용매의 존재하에;

2: 예를 들어 85℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 [1,1'- 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 임의로 디클로로메탄과의 착물과 같은 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산 칼륨과 같은 적합한 염기 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에;

3: 예를 들어 85℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 팔라듐 테트라키스(Pd(PPh₃)₄)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 탄산나트륨과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에;

4: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도 또는 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에 또는 대안적으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도, 및 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간에서 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 내의 실리카의 존재하에;

5: 예를 들어 100℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)₂)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP)과 같은 적합한 리간드, 예를 들어 탄산 세슘과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에, 임의로 마이크로파 활성화하에서.

도식 2

일반적으로, R²는 C_1- ₆알킬인 R^2a이고, R³이 -C(=O)-R¹⁰으로 치환되고 본 발명의 범위에 따른 다른 치환기로 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 C-연결된 6원 헤테로방향족 고리이며, Y가 CR⁴이고, 모든 다른 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 여기에서 화학식(Ib)의 화합물로 명명된 화학식(I)의 화합물을 하기 반응 도식 2에 따라 제조할 수 있다. 도식 2에서 할로¹는 Cl, Br 또는 I로 정의되며; PG¹은 예를 들어 tert -(부톡시카르보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 도식 2에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

도식 2에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 100℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)₂)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP)과 같은 적합한 리간드, 예를 들어 탄산 세슘과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에, 임의로 마이크로파 활성화하에서.

2: 예를 들어 70℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 수산화리튬과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 테트라히드로푸란 및 물의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재하에;

3: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU)와 같은 적합한 커플링 시약, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에;

4: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도 또는 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에 및 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간에서.

도식 2-i

일반적으로, R²는 C_1- ₆알킬인 R^2a이고, R³이 -C(=O)-R¹⁰으로 치환되고 본 발명의 범위에 따른 다른 치환기로 임의로 치환된 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일이며, Y가 CR⁴이고, 모든 다른 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 여기에서 화학식(Ib-i)의 화합물로 명명된 화학식(I)의 화합물을 하기 반응 도식 2-i에 따라 제조할 수 있다. 도식 2-i에서 X는 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일의 N 원자 상의 임의의 치환기로 정의되며(범위에 따름), 할로¹는 Cl, Br 또는 I로 정의되고; PG¹은 예를 들어 tert -(부톡시카르보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 도식 2-i에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

도식 2-i는 하기에 나타내며 상기 도식 2에서 언급된 바와 같은 동일한 반응 조건이 적용된다:

도식 3

일반적으로, R²는 1개의 OH로 치환된 C_1- ₆알킬인 R^2a이고, Y가 CR⁴이며, 모든 다른 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 여기에서 화학식(Ic)의 화합물로 명명된 화학식(I)의 화합물을 하기 반응 도식 3에 따라 제조할 수 있다. 도식 3에서 할로¹는 Cl, Br 또는 I로 정의되며; PG¹은 예를 들어 tert -(부톡시카르보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타내며 PG²는 예를 들어 tert-부틸-디메틸실릴과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 도식 3에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

도식 3에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 80℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜과 같은 적합한 리간드, 예를 들어 비스(1,5-시클로옥타디엔)디-μ-메톡시디이리듐(I)([Ir(OCH₃)(C₈H₁₂)]₂)과 같은 적합한 촉매 및 예를 들어 헵탄과 같은 적합한 용매의 존재하에;

4: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드와 같은 적합한 탈실릴화제 및 예를 들어 2-메틸테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재하에;

6: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도 또는 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에 또는 대안적으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도, 및 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간에서 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 내의 실리카의 존재하에;

7: 예를 들어 환류와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에 및 예를 들어 6시간과 같은 적합한 시간에서.

도식 4

일반적으로, R²는 1개의 OH로 치환된 C_1- ₆알킬인 R^2b이고, Y가 CR⁴이며, R³가 -C(=O)-R¹⁰으로 치환되고임의로 본 발명의 범위에 따른 다른 치환기로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 C-연결된 6원 헤테로방향족 고리이며 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 여기에서 화학식(Id)의 화합물로 명명된 화학식(I)의 화합물을 하기 반응 도식 4에 따라 제조할 수 있다. 도식 4에서 할로¹는 Cl, Br 또는 I로 정의되며; PG¹은 예를 들어 tert -(부톡시카르보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타내며 PG²는 예를 들어 tert-부틸-디메틸실릴과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 도식 4에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

도식 4에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 100℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)₂)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP)과 같은 적합한 리간드, 예를 들어 탄산 세슘과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에, 임의로 마이크로파 활성화 하에서;

5: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도 또는 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에 또는 대안적으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도, 및 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간에서, 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 내의 실리카의 존재하에;

6: 예를 들어 환류와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에 및 예를 들어 6시간과 같은 적합한 시간에서.

도식 4-i

일반적으로, R²는 1개의 OH로 치환된 C_1- ₆알킬인 R^2b이고, R³은 탄소 원자 상에 -C(=O)-R¹⁰으로 치환되고 본 발명의 범위에 따른 다른 치환기로 임의로 치환된 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일이고, Y가 CR⁴이며, 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 여기에서 화학식(Id-i)의 화합물로 명명된 화학식(I)의 화합물을 하기 반응 도식 4-i에 따라 제조할 수 있다. 도식 4-i에서 X는 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일의 N 원자 상의 선택적 치환기로 정의되며, 할로¹는 Cl, Br 또는 I로 정의되고; PG¹은 예를 들어 tert -(부톡시카르보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타내며 PG²는 예를 들어 tert-부틸-디메틸실릴과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 도식 4-i에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

도식 4-i는 하기에 나타내며 상기 도식 4에서 언급된 바와 같은 동일한 반응 조건이 적용된다:

도식 5

일반적으로, R²는 1개의 Het^3a 또는-NR^6aR^6b로 치환된 C_1- ₆알킬인 R^2c이고, 여기에서 R^6b는 H, C_1- ₄알킬 및 C_3- ₆시클로알킬인 R^6ba이며, Y가 CR⁴이고, 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 여기에서 화학식(Ie) 및 화학식(If)의 화합물로 명명된 화학식(I)의 화합물을 하기 반응 도식 5에 따라 제조할 수 있다. 도식 5에서 PG¹은 예를 들어 tert -(부톡시카르보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 도식 5에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

도식 5에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 -78℃와 같은 적합한 온도에서, 시약으로써 옥살릴 클로라이드 및 디메틸 술폭시드, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 디클로로메탄과 같은 적합한 용매의 존재하에;

2: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 아세트산과 같은 적합한 산, 예를 들어 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 적합한 환원제, 및 예를 들어 디클로로에탄과 같은 적합한 용매의 존재하에;

3: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도 또는 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에 또는 대안적으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도, 및 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간에서, 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 내의 실리카의 존재하에.

도식 6

일반적으로, R²는 1개의 OR^7a(R^7a는 -C(=O)-R⁹또는-(C=O)-CH(NH₂)-C_1- ₄알킬-Ar¹이다)로 치환된 C_1- ₆알킬이고, Y가 CR⁴이며, 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 여기에서 화학식(Ig)의 화합물로 명명된 화학식(I)의 화합물을 하기 반응 도식 6에 따라 제조할 수 있다. 도식 6에서 PG³은 예를 들어 tert-(부톡시카르보닐), tert-부틸 또는 벤질과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 도식 6에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

도식 6에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU)와 같은 적합한 커플링 시약의 존재하에, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재하에, 및 임의로 이어서 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매 내에서 예를 들어 염산과 같은 적합한 산을 사용한 탈보호 단계;

2: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에 또는 대안적으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도, 및 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간에서, 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 내의 실리카의 존재하에.

도식 7

일반적으로, R²가 1개의 OR^7b로 치환된 C_1- ₆알킬이고, R^7b가 C_1- ₄알킬이며, Y가 CR⁴이고, 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 여기에서 화학식(Ih)의 화합물로 명명된 화학식(I)의 화합물을 하기 반응 도식 7에 따라 제조할 수 있다. 도식 7에서 할로¹는 Cl, Br 또는 I로 정의되며; PG¹은 예를 들어 tert -(부톡시카르보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타내며 PG²는 예를 들어 tert-부틸-디메틸실릴과 같은 적합한 보호기를 나타내고; W는 예를 들어 메탄 술포네이트 또는 톨루엔 술포네이트와 같은 이탈기 또는 할로겐(Cl, Br 또는 I)을 나타낸다. 도식 7 에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

도식 7에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드와 같은 적합한 탈실릴화제 및 예를 들어 2-메틸테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재하에;

2: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 수소화나트륨과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에;

3: 예를 들어 85℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 [1,1'- 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 임의로 디클로로메탄과의 착물과 같은 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산 칼륨과 같은 적합한 염기 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에;

4: 예를 들어 80℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 팔라듐 테트라키스(Pd(PPh₃)₄)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 탄산나트륨과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에;

5: 예를 들어 100℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)₂)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP)과 같은 적합한 리간드, 예를 들어 탄산 세슘과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에, 임의로 마이크로파 활성화하에서;

6: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도 또는 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에 또는 대안적으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도, 및 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간에서, 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 내의 실리카의 존재하에.

도식 8

일반적으로, R²가 1개의 OR^7c로 치환된 C_1- ₆알킬이고, R^7c는 C_1- ₄알킬-NR^8aR^8b 또는C_1- ₄알킬-Het^3b이며, Y가 CR⁴이고, 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 여기에서 화학식(Ii)의 화합물로 명명된 화학식(I)의 화합물을 하기 반응 도식 8에 따라 제조할 수 있다. 도식 8에서 할로¹는 Cl, Br 또는 I로 정의되며; PG¹은 예를 들어 tert -(부톡시카르보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타내며; W¹은 예를 들어 메탄 술포네이트 또는 톨루엔 술포네이트와 같은 이탈기 또는 할로겐(Cl, Br 또는 I)을 나타내며; W²는 예를 들어 메실 또는 토실과 같은 이탈기를 나타낸다. 도식 8 에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

도식 8에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 수소화나트륨과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에;

2: 예를 들어 55℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 수소화붕소 나트륨과 같은 환원제 및 예를 들어 테트라히드로푸란 및 메탄올의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재하에;

3: 예를 들어 100℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 [1,1'- 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 임의로 디클로로메탄과의 착물과 같은 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산 칼륨과 같은 적합한 염기 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에;

4: 예를 들어 85℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 팔라듐 테트라키스(Pd(PPh₃)₄)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 탄산나트륨과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에;

5: 예를 들어 120℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)₂)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP)과 같은 적합한 리간드, 예를 들어 탄산 세슘과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에, 임의로 마이크로파 활성화하에서;

6: 예를 들어 5℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 디클로로메탄와 같은 적합한 용매의 존재하에;

7: 예를 들어 80℃와 같은 적합한 온도 및 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매에서;

8: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도 또는 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에 또는 대안적으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도, 및 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간에서, 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 내의 실리카의 존재하에.

도식 9

일반적으로, R²는 C_1- ₆알킬인 R^2a이고, 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 여기에서 화학식(II) 및 화학식(III)의 화합물로 명명된 화학식(II) 및 화학식(III)의 중간체는 하기 반응 도식 9에 따라 제조할 수 있다. 도식 9에서 할로¹는 Cl, Br, I로 정의되며; 할로²는 Cl, Br, I로 정의되고; PG¹은 예를 들어 tert-(부톡시카르보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타내고; W¹은 예를 들어 메탄 술포네이트 또는 톨루엔 술포네이트와 같은 이탈기 또는 할로겐(Cl, Br 또는 I)을 나타낸다. 도식 9 에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

도식 9에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 45℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 디-tert-부틸 디카르보네이트와 같은 적합한 시약의 존재하에, 예를 들어 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)과 같은 적합한 촉매, 및 예를 들어 디클로로메탄과 같은 적합한 용매의 존재하에;

2: 예를 들어 65℃와 같은 적합한 온도 및 예를 들어 메탄올과 같은 적합한 용매에서;

3: (XLIXa)의 경우, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 트리-n-부틸포스핀 및 1,1'-(아조디카르보닐)피페리딘 및 예를 들어 2-메틸테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재하에;

(XLIXb)의 경우, 예를 들어 80℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 탄산칼륨과 같은 적합한 염기, 예를 들어 요오드화나트륨과 같은 적합한 첨가제, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매의 존재하에;

4: 예를 들어 85℃와 같은 적합한 온도에서, 아세트산 나트륨, 포름산 나트륨 및 테트라에틸암모늄 클로라이드, 예를 들어 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)₂)와 같은 적합한 촉매, 및 예를 들어 디메틸포름아미드과 같은 적합한 용매의 존재하에;

5: 예를 들어 60℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 [1,1'- 비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐, (II)클로라이드, 임의로 디클로로메탄과의 착물과 같은 적합한 촉매, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에;

6: 예를 들어 40℃와 같은 적합한 온도에서, N-할로게노-숙신이미드, 및 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매의 존재하에. 대안적으로, 예를 들어 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인과 같은 적합한 시약의 존재하에, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서.

도식 10

일반적으로, R²는 1개의 OH로 치환된 C_1- ₆알킬인 R^2b이고, 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 여기에서 화학식(XII) 및 화학식(XIII)의 화합물로 명명된 화학식(XII) 및 화학식(XIII)의 중간체는 하기 반응 도식 10에 따라 제조할 수 있다. 도식 10에서 할로¹는 Cl, Br, I로 정의되며; 할로²는 Cl, Br, I로 정의되고; PG¹은 예를 들어 tert-(부톡시카르보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타내고 PG²는 예를 들어 tert-부틸-디메틸실릴과 같은 적합한 보호기를 나타내며; W¹은 예를 들어 메탄 술포네이트 또는 톨루엔 술포네이트와 같은 이탈기 또는 할로겐(Cl, Br 또는 I)을 나타낸다. 도식 10 에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

도식 10에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: (XLIXc)의 경우, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 트리-n-부틸포스핀 및 1,1'-(아조디카르보닐)피페리딘 및 예를 들어 2-메틸테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재하에;

(XLIXd)의 경우, 예를 들어 80℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 탄산칼륨과 같은 적합한 염기, 예를 들어 요오드화나트륨과 같은 적합한 첨가제의 존재하에, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서;

2: 예를 들어 85℃와 같은 적합한 온도에서, 아세트산 나트륨, 포름산 나트륨 및 테트라에틸암모늄 클로라이드, 예를 들어 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)₂)와 같은 적합한 촉매, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에;

3: 예를 들어 60℃와 같은 적합한 온도에서, 아세트산 나트륨, 포름산 나트륨 탈수물 및 테트라에틸암모늄 클로라이드, 예를 들어 [1,1'- 비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐,(II)클로라이드, 임의로 디클로로메탄과의 착물과 같은 적합한 촉매, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에;

4: 예를 들어 40℃와 같은 적합한 온도에서, N-할로게노-숙신이미드, 및 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매의 존재하에. 대안적으로, 예를 들어 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인과 같은 적합한 시약의 존재하에, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서.

도식 11

일반적으로, R²는 도식 11에서 나타낸 바와 같고, Y는 CR⁴이며, 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 여기에서 화학식(Ik)의 화합물로 명명된 화학식(I)의 화합물은 하기 반응 도식 11에 따라 제조할 수 있다. 도식 11에서 PG¹은 예를 들어 tert -(부톡시카르보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 도식 11 에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

도식 11에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도, 및 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매에서;

2: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도 또는 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에 또는 대안적으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도, 및 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간에서, 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 내의 실리카의 존재하에.

도식 12

일반적으로, R²는 도식 12에서 나타낸 바와 같고, Y는 CR⁴이며, 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 여기에서 화학식(Il)의 화합물로 명명된 화학식(I)의 화합물은 하기 반응 도식 12에 따라 제조할 수 있다. 도식 12에서 PG¹은 예를 들어 tert -(부톡시카르보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 도식 12 에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

도식 12에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, tert-부틸 알콜, 2-메틸-2-부텐, 소듐 디히드로게노포스페이트 및 증류수의 존재하에;

2: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU) 및 디메틸 아미노피리딘(DMAP), 예를 들어 DIPEA와 같은 적합한 염기 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에;

3: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도, 및 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매에서;

4: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도 또는 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에 또는 대안적으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도, 및 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간에서, 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 내의 실리카의 존재하에.

도식 13

일반적으로, R²는 도식 13에서 나타낸 바와 같고, Y는 CR⁴이며, 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 여기에서 화학식(Im)의 화합물로 명명된 화학식(I)의 화합물은 하기 반응 도식 13에 따라 제조할 수 있다. 도식 13에서 PG¹은 예를 들어 tert -(부톡시카르보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 도식 13 에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

도식 13에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

3: 예를 들어 0℃와 같은 적합한 온도, 및 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매에서("AlD₄Li"는 중수소화 알루미늄 리튬을 의미한다);

4: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도 또는 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에 또는 대안적으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도 및 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간에서 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 내의 실리카의 존재하에.

도식 14

일반적으로, R²는 1개의 Het^3a 또는-NR^6aR^6b로 치환된 C_1- ₆알킬이고, 여기에서 R^6a는 H이며, R^6b는 -C(=O)-C_1- ₄알킬; -C(=O)-Het⁴; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬이고, Y가 CR⁴이며, 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 여기에서 화학식(In), 화학식(Io) 및 화학식(Ip)의 화합물로 명명된 화학식(I)의 화합물을 하기 반응 도식 14에 따라 제조할 수 있다. 도식 14에서 PG¹은 예를 들어 tert -(부톡시카르보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 도식 14에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

도식 14에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 아세트산과 같은 적합한 산의 존재하에, 예를 들어 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 적합한 환원제의 존재하에, 예를 들어 디클로로에탄과 같은 적합한 용매 중에서;

2: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에, 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서;

3: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산의 존재하에, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서.

도식 15

일반적으로, R²는 1개의 Het^3a 또는-NR^6aR^6b로 치환된 C_1- ₆알킬이고, 여기에서 R^6a는 C_1- ₄알킬이며, R^6b는 -C(=O)-C_1- ₄알킬; -C(=O)-Het⁴; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬이고, Y가 CR⁴이며, 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 여기에서 화학식(Iq), 화학식(Ir) 및 화학식(Is)의 화합물로 명명된 화학식(I)의 화합물을 하기 반응 도식 15에 따라 제조할 수 있다. 도식 15에서 PG¹은 예를 들어 tert -(부톡시카르보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 도식 15에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

도식 15에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

도식 16

일반적으로, R²가 1개의 OR^7d로 치환된 C_1- ₆알킬이고, R^7d가 -S(=O)₂-OH 또는 -P(=O)-(OH)₂이며, Y가 CR⁴이고, 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 여기에서 화학식(It) 및 화학식(Iu)의 화합물로 명명된 화학식(I)의 화합물을 하기 반응 도식 16에 따라 제조할 수 있다. 도식 16에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

도식 16에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 수산화나트륨과 같은 적합한 염기의 존재하에;

2: 예를 들어 테트라졸과 같은 적합한 시약의 존재하에, 예를 들어 메타-클로로퍼벤조산과 같은 적합한 산화제의 존재하에, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서;

3: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 염산과 같은 적합한 산의 존재하에, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서.

도식 17

일반적으로, 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 화학식(XII)의 중간체는 하기 반응 도식 17에 따라 제조할 수 있다.

도식 17에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: -5℃ 내지 5℃ 범위의 적합한 온도에서, 예를 들어 소듐 tert-부톡시드와 같은 적합한 염기의 존재하에 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서;

2: 65 내지 70℃ 범위의 적합한 온도에서, 예를 들어 디-tert-부틸 디카르보네이트와 같은 적합한 시약의 존재하에, 예를 들어 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)과 같은 적합한 촉매, 및 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재하에;

3: 예를 들어 45 내지 50℃ 범위의 적합한 온도에서, 아세트산 나트륨, 포름산 나트륨 탈수물 및 테트라에틸암모늄 클로라이드, 예를 들어 [1,1'- 비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐,(II) 클로라이드, 임의로 디클로로메탄과의 착물과 같은 적합한 촉매, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에.

도식 18

일반적으로, R²가 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬이고, R⁵가 불소이며, Y가 CR⁴이고, 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 여기에서 화학식(Iv)의 화합물로 명명된 화학식(I)의 화합물을 하기 반응 도식 18에 따라 제조할 수 있다. 도식 18에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

도식 18에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드와 같은 적합한 플루오르화 시약, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 적합한 용매의 존재하에, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서.

도식 19

일반적으로, R²는 1개의 OH로 치환된 C_1- ₆알킬인 R^2b이고, Y는 N이며, 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 여기에서 화학식(Iw)의 화합물로 명명된 화학식(I)의 화합물은 하기 반응 도식 19에 따라 제조할 수 있다. 도식 19에서 할로¹는 Cl, Br, 또는 I로 정의되며; PG¹은 예를 들어 tert -(부톡시카르보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타내고 PG²는 예를 들어 tert-부틸-디메틸실릴과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 도식 19 에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

도식 19에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서;

2: 80℃와 같은 적합한 온도에서 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 임의로 디클로로메탄과의 착물과 같은 적합한 촉매, 탄산수소염의 수용액과 같은 적합한 염기의 존재하에;

3: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도 또는 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에 또는 대안적으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도 및 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간에서 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 내의 실리카의 존재하에.

4: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드와 같은 적합한 탈실릴화제 및 예를 들어 2-메틸테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재하에.

도식 20

일반적으로, R²는 1개의 OH로 치환된 C_1- ₆알킬인 R^2b이고, R³가 -C(=O)-R¹⁰으로 치환되며 본 발명의 범위에 따른 다른 치환기로 임의로 치환된 범위에 따른 고리계(도식 20에서

로 나타냄)이며, Y는 CR⁴이고, 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 여기에서 화학식(Ida), (Idb) 및 (Idc)의 화합물로 명명된 화학식(I)의 화합물을 하기 반응 도식 20에 따라 제조할 수 있다. 도식 20에서 할로¹는 Cl, Br 또는 I로 정의되며; PG¹은 예를 들어 tert -(부톡시카르보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타내며 PG²는 예를 들어 tert-부틸-디메틸실릴과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 도식 20에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

도식 20에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 120℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)₂)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP)과 같은 적합한 리간드, 예를 들어 탄산 세슘과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에, 임의로 마이크로파 활성화하에서;

2: 예를 들어 60℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 수산화리튬과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 테트라히드로푸란 및 물의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재하에;

3: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU)와 같은 적합한 커플링 시약, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매의 존재하에.

도식 21

일반적으로, R²는 1개의 OH로 치환된 C_1- ₆알킬인 R^2b이고, Y는 CR⁴이며, 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 여기에서 화학식(Ic)의 화합물로 명명된 화학식(I)의 화합물을 하기 반응 도식 21에 따라 제조할 수 있다. 도식 21에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의되거나 또는 상기와 같다. 도식 21에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 90℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 p-톨루엔술폰산과 같은 적합한 산 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에.

적합한 작용기가 존재하는 경우, 이들의 제조에 사용되는 다양한 화학식의 화합물 또는 임의의 중간체는 축합, 치환, 산화, 환원 또는 절단 반응을 사용하는 하나 이상의 표준 합성 방법에 의해 추가로 유도체화 될 수 있음이 인식될 것이다. 특정 치환 접근법은 통상적인 알킬화, 아릴화, 헤테로 아릴화, 아실화, 술포닐화, 할로겐화, 니트로화, 포르밀화 및 커플링 절차를 포함한다.

화학식(I)의 화합물은 당 업계에 공지된 분할 절차에 따라 서로 분할될 수 있는 거울상 이성체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 염기성 질소 원자를 함유하는 화학식(I)의 라세미 화합물은 적합한 키랄산과의 반응에 의해 상응하는 다이아스테레오머 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 다이아스테레오머 염 형태는 예를 들어 선택적 또는 분별 결정화에 의해 연속적으로 분리되고, 거울상 이성체는 알칼리에 의해 이로부터 유리된다. 화학식(I)의 화합물의 거울상 이성체 형태를 분리하는 대안적인 방식은 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토 그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체 화학적 이성체 형태는 또한 반응이 입체 특이적으로 발생된다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수 입체 화학적 이성체 형태로부터 유도될 수 있다.

본 발명의 화합물의 제조에서, 중간체의 원격 작용기(예컨대 1 차 또는 2 차 아민)의 보호가 필요할 수 있다. 이러한 보호의 필요성은 원격 작용기의 성질과 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 적합한 아미노-보호기(NH-Pg)는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐(Fmoc)을 포함한다. 이러한 보호의 필요성은 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 보호기 및 이의 사용에 대한 일반적인 설명에 대하여, 문헌[T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., Wiley, Hoboken, New Jersey, 2007]을 참조한다.

약리학

본 발명의 화합물은 NF-κB 유도 키나아제(NIK - MAP3K14로도 공지됨)를 억제한다는 것이 밝혀졌다. 본 발명의 화합물 중 일부는 생체 내에서 보다 활성 형태(프로드러그)로 대사를 진행할 수 있다. 그러므로 본 발명에 따른 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물은 암, 염증성 장애, 비만 및 당뇨병을 포함하는 대사 장애, 및 자가면역 장애와 같은 질환을 치료 또는 예방하기 위해 유용할 수 있다. 특히 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학 조성물은 혈액학적 악성종양 또는 고형 종양의 치료에 유용할 수 있다. 구체적인 실시양태에서 상기 혈액학적 악성종양은 다발성 골수종, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, T-세포 백혈병, 점막 관련 림프 조직 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 및 외투 세포 림프종으로 구성된 군으로부터 선택되며, 특정 실시양태에서 외투 세포 림프종이다. 본 발명의 또 다른 구체적인 실시양태에서, 고형 종양은 췌장암, 유방암, 흑색종 및 비 소세포 폐암으로 구성된 군으로부터 선택된다.

치료(또는 억제)될 수 있는 암의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 암종, 예를 들어 방광, 유방, 결장의 암종(예컨대 결장 선암종 및 결장 선종과 같은 결장직장 암종), 신장, 요로상피, 자궁, 표피, 간, 폐(예를 들어 선암종, 소세포 폐암 및 비 소세포 폐 암종, 편평 폐암), 식도, 두경부, 쓸개, 난소, 췌장(예컨대 외분비 췌장 암종), 위, 위장(또한 위로도 알려져있음) 암(예컨대 위장관 기질 종양), 자궁 경부, 자궁 내막, 갑상선, 전립선, 또는 피부(예를 들어 편평 세포 암종 또는 융기성 피부섬유육종); 뇌하수체 암, 림프구 계통의 조혈 종양, 예를 들어 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종(예컨대 미만성 거대 B-세포 림프종, 외투 세포 림프종), T-세포 백혈병/림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 털모양 세포 림프종, 또는 버케트 림프종; 골수 계통의 조혈 종양, 예를 들어 백혈병, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단핵구 백혈병(CMML), 골수증식성 장애, 골수증식성 증후군, 골수형성이상 증후군, 또는 전골수구성 백혈병; 다발성 골수종; 갑상선 소포 암; 간세포 암, 중간엽 기원의 종양(예컨대 유잉 육종), 예를 들어 섬유육종 또는 횡문근육종; 중추 또는 말초 신경계의 종양, 예를 들어 별아교세포종, 신경모세포종, 신경교종(예컨대 다형교모세포종) 또는 신경초종; 흑색종; 정상피종; 기형암종; 골육종; 색소성 건피증; 각질가시세포종(keratoctanthoma); 갑상선 소포암; 또는 카포시 육종을 포함한다.

치료(또는 억제)될 수 있는 암의 특정 예는 비정규 NFκB 신호전달 경로에서 돌연변이(예컨대 NIK(MAP3K14), TRAF3, TRAF2, BIRC2 또는 BIRC3 유전자)를 갖는, 다발성 골수종, 호지킨 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 또는 만성 림프구성 백혈병과 같은 B-세포 악성종양을 포함한다.

그러므로 본 발명은 의약으로써 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물, 이의 호변이성체 및 입체이성체 형태, 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 의약의 제조에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물, 이의 호변이성체 또는 입체이성체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 또는 용매화물, 또는 본 발명에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 치료 또는 예방이 NF-κB-유도 키나아제의 억제에 의해 영향을 받거나 또는 촉진되는 인간을 포함하는 포유동물에서 NF-κB 유도 키나아제 기능 장애와 관련된 장애의 치료, 예방, 개선, 조절 또는 감소에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물, 이의 호변이성체 또는 입체이성체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 또는 용매화물, 또는 본 발명에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 치료 또는 예방이 NF-κB-유도 키나아제의 억제에 의해 영향을 받거나 또는 촉진되는 인간을 포함하는 포유동물에서 NF-κB 유도 키나아제 기능 장애와 관련된 장애의 위험을 치료, 예방, 개선, 조절 또는 감소시키기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물, 이의 호변이성체 또는 입체이성체 형태 또는 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 또는 용매화물, 또는 본 발명에 따른 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상술한 질환 중 어느 하나의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물, 이의 호변이성체 또는 입체이성체 형태 또는 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 또는 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상술한 질환 중 어느 하나의 치료 또는 예방하는 것에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물, 이의 호변이성체 또는 입체이성체 형태 또는 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 또는 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상술한 질환 상태중 어느 하나의 치료 또는 예방에 사용되는 의약의 제조를 위한 화학식(I)의 화합물, 이의 호변이성체 또는 입체이성체 형태 또는 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 상술한 질환 중 어느 하나의 치료 또는 예방을 위해 포유 동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다.

화학식(I)의 화합물, 이의 호변이성체 또는 입체이성체 형태 또는 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 또는 용매화물의 유용성의 관점에서, 상술한 질환 중 어느 하나를 앓고 있는 인간을 포함하는 온혈 동물을 치료하는 방법이 제공된다.

상기 방법은 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물, 이의 호변이성체 또는 입체이성체 형태 또는 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 또는 용매화물을 인간을 포함하는 온혈 동물에게 투여, 즉 전신 투여 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 투여하는 것을 포함한다.

따라서, 본 발명은 또한 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 이를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상술한 질환 중 어느 하나의 치료 방법에 관한 것이다.

당업자는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물이 치료 활성을 갖기에 충분한 양이고, 이 양은 그 중에서도 질환의 유형, 치료 제형 중의 화합물의 농도, 및 환자의 상태에 따라 다르다는 것을 인식할 것이다. 일반적으로, 본원에서 언급된 장애를 치료하기 위한 치료제로서 투여되는 본 발명의 화합물의 양은 주치의에 의해 사례별로 결정될 것이다.

이러한 질환의 치료에서 당업자는 하기 제시된 시험 결과로부터 효과적인 치료 일일 양을 결정할 수 있다. 효과적인 치료 일일 양은 약 0.005 mg/kg 내지 50 mg/kg, 특히 0.01 mg/kg 내지 50 mg/kg 체중, 더 특히 0.01 mg/kg 내지 25 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 더 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 더욱더 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 가장 바람직하게는 약 0.05 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 체중일 수 있다. 특히 효과적인 치료 일일 양은 약 10 mg/kg 체중 내지 40 mg/kg 체중일 수 있다. 특히 효과적인 치료 일일 양은 1 mg/kg 체중, 2 mg/kg 체중, 4 mg/kg 체중, 또는 8 mg/kg 체중일 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 양은, 또한 본원에서 활성 성분으로도 언급되는 본 발명에 따른 화합물의 치료적 효과를 달성하기 위해 필요한 양은 사례별로, 예를 들어 특정 화합물, 투여 경로, 수령자의 나이 및 상태, 및 치료되는 특정 장애 또는 질환에 따라 변할 수 있다. 치료 방법은 또한 활성 성분을 하루에 1-4 회의 요법으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 치료 방법에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제형화된다. 하기의 본원에서 기재된 바와 같이, 적합한 약제학적 제형은 공지되어 있고 용이하게 입수 가능한 성분을 사용하는 공지의 절차에 의해 제조된다.

본 발명은 또한 본원에서 언급된 장애를 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 제공하는 것이다. 상기 조성물은 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물, 이의 호변이성체 또는 입체이성체 형태 또는 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함한다.

활성 성분을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 약학 조성물로서 제시하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물을 더 제공한다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 상화성이 있고 수령자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능" 하여야 한다.

본 발명의 약학 조성물은 예를 들어 문헌[Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences(18^th ed., Mack Publishing Company, 1990, 특히 Part 8 : Pharmaceutical preparations and their Manufacture 참조)]에 기재된 것과 같은 방법을 사용하여 약학 분야에서 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 활성 성분으로서 염기 형태 또는 부가 염 형태의 특정 화합물의 치료적 유효량을 투여를 위해 바람직한 제제의 형태에 따라 광범위한 형태를 취할 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체와 균질 혼합물로 조합한다. 이러한 약학 조성물은 바람직하게는 경구, 경피 또는 비경구 투여와 같은 전신 투여; 또는 예컨대 흡입, 코 스프레이, 점안제를 통해 또는 크림, 겔, 샴푸 등을 통해 국소 투여에 적합한 단위 투약 형태인 것이 바람직하다. 예를 들어, 경구 투약 형태의 조성물을 제조함에 있어서, 임의의 일반적인 약제학적 매질 예컨대 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 분말, 환제, 캡슐 및 정제의 경우 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고형 담체를 사용할 수 있다. 투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투약 단위 형태를 나타내며, 이 경우 고형 약제학적 담체가 명백하게 사용된다. 비경구 조성물의 경우, 담체는 예를 들어 용해성을 돕는 다른 성분이 포함될 수 있지만, 일반적으로 적어도 대부분 멸균수를 포함할 것이다. 주사용 용액은 예를 들어, 식염수, 글루코오스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 담체 내에서 제조될 수 있다. 주사 가능한 현탁액은 또한 제조될 수 있으며 이경우 적절한 액체 담체, 현탁제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 첨가제가 피부에 유의한 해로운 영향을 미치지 않도록 하는, 소량의 임의의 성질의 적합한 첨가제와 임의로 조합된 침투 촉진제 및/또는 적합한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 원하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식, 예컨대 경피 패치로서, 스팟-온(spot-on)으로서 또는 연고로서 투여될 수 있다.

투여의 용이성 및 투약의 균일성을 위해 전술한 약학 조성물을 투약 단위 형태로 제형 화하는 것이 특히 유리하다. 본원 명세서 및 청구항에서 사용된 투약 단위 형태는 필요한 약제학적 담체와 함께 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정 량의 활성 성분을 함유하는 각각의 단위인, 단위 투약으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 의미한다. 이러한 투약 단위 형태의 예는 정제(스코어링 또는 코팅된 정제 포함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 티스푼, 테이블 스푼 등 및 이의 분리된 배수이다.

본 화합물은 경구, 경피 또는 비경구 투여와 같은 전신 투여; 또는 흡입, 코 스프레이, 점안제를 통해 또는 크림, 겔, 샴푸 등을 통한 국소 투여에 사용될 수 있다. 화합물은 바람직하게는 경구적으로 투여된다. 투여의 정확한 용량 및 빈도는 당업자에게 잘 알려진 바와 같이 사용된 특정 화학식(I)의 화합물, 치료되는 특정 상태, 치료되는 상태의 중증도, 연령, 체중, 성별, 장애의 정도 및 특정 환자의 일반적인 신체 상태뿐만 아니라 개인이 복용할 수 있는 다른 약물에 의존한다. 더욱이, 상기 효과적인 일일 양은 치료된 대상의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 낮추거나 또는 증가시킬 수 있음이 명백하다.

본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 조합 요법은 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제를 함유하는 단일 약제학적 투약 제형의 투여뿐만 아니라 본 발명에 따른 화합물 및 각각의 추가의 치료제를 그 자체로 개별적인 약제학적 용량 제형으로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물 및 치료제는 정제 또는 캡슐과 같은 단일 경구 용량 조성물로 함께 환자에게 투여될 수 있거나, 또는 각각의 제제는 개별적인 경구 용량 제형으로 투여될 수 있다.

따라서, 본 발명의 실시 양태는 암을 앓고 있는 환자의 치료에서 조합 제제로서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하는, 제1 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물 및 추가의 활성 성분으로서 하나 이상의 의약제, 특히 더 하나 이상의 항암제 또는 애주번트를 함유하는 제품에 관한 것이다.

따라서, 본원에서 언급된 상태의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 의약제(또한 치료제로도 지칭됨)와 더 구체적으로 암 요법에서의 다른 항암제 또는 보조제와 함께 조합하여 유리하게 사용될 수 있다. 항암제 또는 애주번트(요법에서의 지지제(supporting agnet))의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 하기를 포함한다:

- 백금 배위 화합물 예를 들어 아미포스틴, 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴과 임의로 조합된 시스플라틴;

- 탁산 화합물 예를 들어 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질 결합 입자(AbraxaneTM) 또는 도세탁셀;

- 캄토테신 화합물 예를 들어 이리노테칸, SN-38, 토포테칸, 토포테칸 hcl과 같은 국소이성질화효소 I 억제제;

- 항-종양 에피포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체 예를 들어 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 또는 테니포시드와 같은 국소이성질화효소 II 억제제;

- 항종양 빈카 알칼로이드 예를 들어 빈블라스틴, 빈크리스틴 또는 비노렐빈;

- 항종양 뉴클레오시드 유도체 예를 들어 5-플루오로우라실, 류코보린, 젬시타빈, 젬시타빈 hcl, 카페시타빈, 클라드리빈, 플루다라빈, 넬라라빈;

- 질소 머스타드 또는 니트로소우레아와 같은 알킬화제 예를 들어 메스나, 피포브로만, 프로카바진, 스트렙토조신, 테모졸로마이드, 우라실과 임의로 조합된 시클로포스파미드, 클로람부실, 카르무스틴, 티오테파, 메팔란(멜팔란), 로무스틴, 알트레타민, 부술판, 다카르바진, 에스트라무스틴, 이포스파마이드;

- 항종양 안트라사이클린 유도체 예를 들어 덱스라족산, 독실, 아이다루비신, 미톡산트론, 에피루비신, 에피루비신 hcl, 발루비신과 임의로 조합된 다우노루비신, 독소루비신;

- IGF-1 수용체를 표적으로하는 분자, 예를 들어 피크로포도필린;

- 테트라카르신 유도체 예를 들어 테트로카르신 A;

- 글루코르티코이드 예를 들어 프레드니손;

- 항체 예를 들어 트라스투주맙(HER2 항체), 리툭시맙(CD20 항체), 젬투즈 맙, 젬투주맙 오조가마이신, 세툭시맙, 퍼투주맙, 베바시주맙, 알렘투주맙, 에쿨리주맙, 이브리투모맙, 튜세탄, 노페투모맙, 파니투무맙, 토시투모맙, CNTO 328;

- 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 또는 에스트로겐 합성의 억제제 예를 들어 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 드롤록시펜, 파슬로덱스, 랄록시펜 또는 레트로졸;

- 아로마타아제 억제제 예컨대 엑스메스탄, 아나스트로졸, 레트라졸, 테스토락톤 및 보로졸;

- 분화제(differentiating agent) 예컨대 레티노이드, 비타민 D 또는 레티노산 및 레티노산 대사 차단제(RAMBA) 예를 들어 아쿠탄;

- DNA 메틸 트랜스퍼라아제 억제제 예를 들어 아자시티딘 또는 데시타빈;

- 항엽산 예를 들어 프리메트렉스드 디소듐(premetrexed disodium);

- 항생제, 예를 들어 안티노마이신 D, 블레오마이신, 마이토마이신 C, 닥티노 마이신, 카르미노마이신, 다우노마이신, 레바미솔, 플리카마이신, 미트라마이신;

- 항대사물질 예를 들어 클로파라빈, 아미노프테린, 시토신 아라비노시드 또는 메토트렉세이트, 아자시티딘, 시타라빈, 플록스우리딘, 펜토스타틴, 티오구아닌;

- 아폽토시스 유도제 및 항신생혈관제 예컨대 Bcl-2 억제제 예를 들어 YC 137, BH 312, ABT 737, 고시폴, HA 14-1, TW 37 또는 데칸산;

- 튜불린 결합제 예를 들어 콤브레스타틴, 콜히친 또는 노코다졸;

- 키나아제 억제제(예를 들어, EGFR(상피 성장 인자 수용체) 억제제, MTKI(다중 표적 키니아제 억제제), mTOR 억제제) 예를 들어, 플라보페리돌, 이마티닙 메실레이트, 에를로티닙, 게피티닙, 다사티닙, 라파티닙, 라파티닙 디토실레이트, 소라페닙, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 템시롤리무스;

- 파르네실트랜스퍼라아제 억제제 예를 들어 티피파닙;

- 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC) 억제제 예를 들어 소듐 부티레이트, 수베로일아닐리드 히드록삼산(SAHA), 뎁시펩타이드(FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, 퀴시노스탯, 트리코스타틴 A, 보리노스탯.

- 유비퀴틴-프로테아좀 경로의 억제제 예를 들어 PS-341, 벨케이드(MLN-341) 또는 보르테조밉;

- 욘델리스;

- 텔로머라아제 억제제 예를 들어 텔로메스타틴;

- 기질 금속단백분해효소 억제제 예를 들어 바티마스탯, 마리마스탯, 프리노스탯 또는 메타스탯;

- 재조합 인터루킨 예를 들어 알데스루킨, 데니루킨 디프티톡스, 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b, 페그인터페론 알파 2b;

- MAPK 억제제;

- 레티노이드 예를 들어 알리트레티노인, 벡사로텐, 트레티노인;

- 삼산화 비소;

- 아스파라기나아제;

- 스테로이드 예를 들어 드로모스타놀론 프로피오네이트, 메게스트롤 아세테이트, 난드롤론(데카노에이트, 펜프로피오네이트), 덱사메타손;

- 고나도트로핀 방출 호르몬 작용제 또는 길항제, 예를 들어, 아바렐릭스, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 류프롤리드 아세테이트;

- 탈리도마이드, 레날리도마이드;

- 메르캅토푸린, 미토테인, 파미드로네이트, 페가데마세, 페가스파가제, 라스부리카제;

- BH3 모방체 예를 들어 ABT-199;

- MEK 억제제 예를 들어 PD98059, AZD6244, CI-1040;

- 콜로니-자극 인자 유사체, 예를 들어 필그라스팀, 페그필그라스팀, 사르그라모스팀; 에리트로포이에틴 또는 이의 유사체(예컨대 다베포에틴 알파); 인터루킨 11; 오프렐베킨; 졸레드로네이트, 졸레드론산; 펜타닐; 비스포스포네이트; 팔리퍼민;

- 스테로이드성 시토크롬 P450 17 알파-히드록실라아제-17,20-리아제 억제제(CYP17), 예컨대 아비라테론, 아비라테론 아세테이트.

하나 이상의 다른 의약제 및 본 발명에 따른 화합물은 동시에(예컨대 개별적으로 또는 단일 조성물로) 또는 어느 순서로든 순차적으로 투여될 수 있다. 후자의 경우, 2 이상의 화합물은 유리한 또는 상승효과가 달성되는 것을 보장하기에 충분한 양 및 방식으로 기간 내에 투여될 것이다. 조합의 각 성분에 대한 투여의 바람직한 방법 및 순서 및 각각의 투약량 및 요법은 투여되는 특정 다른 의약제 및 본 발명의 화합물, 이들의 투여 경로, 치료되는 특정 종양 및 치료되는 특정 숙주에 의존할 것임을 알 수 있을 것이다. 최적 방법 및 투여 순서 및 투약량 및 요법은 당업자에 의해 통상적인 방법을 사용하여 및 본원에서 제시된 정보를 고려하여 용이하게 결정될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물과 하나 이상의 다른 항암제(들)의 조합으로서 제공되는 경우의 중량비는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비 및 투여의 정확한 용량 및 빈도는 본 발명에 따른 특정 화합물 및 사용된 다른 항암제(들), 치료되는 특정 상태, 치료되는 상태의 중증도, 나이, 체중, 성별, 식이 요법, 투여 시간, 및 특정 환자의 일반적인 신체 상태, 투여 방식뿐만 아니라 당업자에게 공지된 바의 개인이 섭취할 수 있는 다른 의약에 의존한다. 더욱이, 효과적인 일일 양은 치료된 대상의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 낮추거나 증가시킬 수 있음이 명백하다. 본 발명의 화학식(I)의 화합물 및 또 다른 항암제에 대한 특정 중량비는 1/10 내지 10/1, 더 특히 1/5 내지 5/1, 더욱더 특히 1/3 내지 3/1 범위일 수 있다.

백금 배위 화합물은 치료 과정당 유리하게는 신체 표면적의 제곱미터당 1 내지 500 mg(mg/m2), 예를 들어 50 내지 400 mg/m2의 용량으로, 특히 시스플라틴에 대하여 약 75 mg/m2의 용량으로 및 카르보플라틴에 대하여 약 300 mg/m2으로 투여된다.

탁산 화합물은 치료 과정당 유리하게는 신체 표면적의 제곱미터당 50 내지 400 mg(mg/m2), 예를 들어 75 내지 250 mg/m2의 용량으로, 특히 파클리탁셀에 대하여 약 175 내지 250 mg/m2의 용량으로 및 도세탁셀에 대하여 약 75-150 mg/m2으로 투여된다.

캄토테신 화합물은 치료 과정당 유리하게는 신체 표면적의 제곱미터당 0.1 내지 400 mg(mg/m2), 예를 들어 1 내지 300 mg/m2의 용량으로, 특히 이리노테칸에 대하여 약 100 내지 350 mg/m2의 용량으로 및 토포테칸에 대하여 약 1 내지 2 mg/m2으로 투여된다.

항종양 포도필로톡신 유도체는 치료 과정당 유리하게는 신체 표면적의 제곱미터당 30 내지 300 mg(mg/m2), 예를 들어 50 내지 250 mg/m2의 용량으로, 특히 에토포시드에 대하여 약 35 내지 100 mg/m2의 용량으로 및 테니포시드에 대하여 약 50 내지 250 mg/m2으로 투여된다.

항종양 빈카 알칼로이드는 치료 과정당 유리하게는 신체 표면적의 제곱미터당 2 내지 30 mg(mg/m2)의 용량으로, 특히 빈블라스틴에 대하여 약 3 내지 12 mg/m2의 용량으로, 빈크리스틴에 대하여 약 1 내지 2 mg/m2의 용량으로, 및 비노렐빈에 대하여 약 10 내지 30 mg/m2의 용량으로 투여된다.

항종양 뉴클레오시드 유도체는 치료 과정당 유리하게는 신체 표면적의 제곱미터당 200 내지 2500 mg(mg/m2), 예를 들어 700 내지 1500 mg/m2의 용량으로, 특히 5-FU에 대하여 200 내지 500mg/m2의 용량으로, 젬시타빈에 대하여 약 800 내지 1200 mg/m2의 용량으로 및 카페시타빈에 대하여 약 1000 내지 2500 mg/m2으로 투여된다.

질소 머스타드 또는 니트로소우레아와 같은 알킬화제는 치료 과정당 유리하게는 신체 표면적의 제곱미터당 100 내지 500 mg(mg/m2), 예를 들어 120 내지 200 mg/m2의 용량으로, 특히 시클로포스파미드에 대하여 약 100 내지 500 mg/m2의 용량으로, 클로람부실에 대하여 약 0.1 내지 0.2 mg/kg의 용량으로, 카르무스틴에 대하여 약 150 내지 200 mg/m2의 용량으로, 및 로무스틴에 대하여 약 100 내지 150 mg/m2의 용량으로 투여된다.

항종양 안트라사이클린 유도체는 치료 과정당 유리하게는 신체 표면적의 제곱미터당 10 내지 75 mg(mg/m2), 예를 들어 15 내지 60 mg/m2의 용량으로, 특히 독소루비신에 대하여 약 40 내지 75 mg/m2의 용량으로, 다우노루비신에 대하여 약 25 내지 45mg/m2의 용량으로, 및 아이다루비신에 대하여 약 10 내지 15 mg/m2의 용량으로 투여된다.

항에스트로겐제는 유리하게는 특정 제제 및 치료되는 상태에 따라 약 1 내지 100 mg 일일 용량으로 투여된다. 타목시펜은 유리하게는 5 내지 50mg, 바람직하게는 10 내지 20mg의 용량으로 경구로 하루 2회 투여하여 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 치료를 계속한다. 토레미펜은 유리하게는 약 60 mg의 용량으로 경구로 하루 1회 투여하여, 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 치료를 계속한다. 아나스트로졸은 유리하게는 약 1mg의 용량으로 경구로 하루 1회 투여한다. 드롤록시펜은 유리하게는 약 20-100 mg의 용량으로 경구로 하루 1회 투여한다. 랄록시펜은 유리하게는 약 60 mg의 용량으로 경구로 하루 1회 투여한다. 엑스메스탄은 유리하게는 약 25 mg의 용량으로 경구로 하루 1회 투여한다.

항체는 유리하게는 신체 표면적의 제곱미터 당 약 1 내지 5 mg의 용량으로, 또는 상이할 경우 당 업계에 공지된 바와 같이 투여된다. 트라스투주맙은 치료 과정당 유리하게는 신체 표면적의 제곱미터당 1 내지 5 mg(mg/m2), 특히 2 내지 4 mg/m2의 용량으로 투여된다. 이들 용량은 치료 과정당 1회, 2회 또는 그 이상으로 투여될 수 있으며, 예를 들어 7, 14, 21 또는 28일마다 반복될 수 있다.

하기 실시예는 본 발명을 더 설명한다.

실시예

본 발명의 화합물을 제조하기 위한 몇 가지 방법을 하기 실시예에서 설명한다. 달리 명시하지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급자로부터 얻어졌으며, 더 정제하지 않고 사용하였다. 이후, 용어 'ACN' 또는 'MeCN'은 아세토니트릴을 의미하고, 'AcOH'는 아세트산을 의미하며, 'Ar'은 아르곤을 의미하고, 'BINAP'는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸을 의미하며, 'BOC'는 tert-부틸옥시카르보닐을 의미하고, 'ACN' 또는 'MeCN'은 아세토니트릴을 의미하며, 'Boc₂O'는 디-tert-부틸 디카르보네이트를 의미하고, '셀라이트^®'은 규조토를 의미하며, 'CMBP'는 (시아노메틸렌)트리부틸포스포란을 의미하고, 'DCM'은 디클로로메탄을 의미하며, 'DIEA' 또는 'DIPEA'는 디이소프로필에틸아민을 의미하고, 'DiPE'는 디이소프로필에테르를 의미하며, 'DMAP'는 디메틸아미노피리딘을 의미하며, 'DMF'는 디메틸포름아미드를 의미하고, 'dppf'는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]을 의미하며, 'Et₂O'는 디에틸에테르를 의미하고, 'EtOH'는 에탄올을 의미하며, 'EtOAc' 또는 'AcOEt'는 에틸 아세테이트를 의미하고, 'ee'는 거울상 이성체 과잉을 의미하며, 'HATU'는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-이움 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트를 의미하고, 'HPLC'는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하며, 'iPrOH'는 이소프로필 알콜을 의미하며, 'iPrNH₂'는 이소프로필 아민을 의미하며, 'LC/MS'는 액체 크로마토그래피/질량 분광법을 의미하고, 'LiHMDS'는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 의미하며, 'Me-THF'는 2-메틸-테트라히드로푸란을 의미하고, 'MeNH₂'는 모노메틸아민을 의미하며, 'MeOH'는 메탄올을 의미하고, 'MsCl'은 메탄술포닐 클로라이드를 의미하며, 'MTBE'는 메틸 tert-부틸 에테르를 의미하고, 'NBS'는 N-브로모숙신이미드를 의미하며, 'NCS'는 N-클로로숙신이미드를 의미하고, 'NMR'은 핵자기 공명을 의미하며, 'o/n'은 밤새를 의미하고, 'OR'은 선광도(optical rotation)을 의미하며, 'Pd/C 10%'는 팔라듐/탄소 로딩 10%를 의미하고, 'Pd-118'은 디클로로 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II)을 의미하며, 'PdCl₂(dppf).DCM'은 DCM과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물을 의미하고, 'Pd(OAc)₂'는 팔라듐(II) 아세테이트를 의미하고, 'Pd(PPh₃)₄'는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 의미하며, 'Pd(t-Bu₃P)₂'는 비스(트리-tert-부틸-포스핀) 팔라듐(0)을 의미하고, 'PdCl₂dppf' 또는 'Pd(dppf)Cl₂'는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 의미하며, 'Pd(OH)₂/C'는 탄소상의 수산화팔라듐을 의미하고, 'Psi'는 제곱 인치당 파운드(압력)을 의미하며, 'Pybrop'은 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 의미하고, 'rt'는 실온을 의미하며, 'SFC'는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하고, 'T'는 온도를 의미하며, 'TBAF'는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 의미하고, 'TBDMS' 또는 'SMDBT'는 tert-부틸디메틸실릴을 의미하며, 'TEA' 또는 'Et₃N'은 트리에틸아민을 의미하고, 'TFA'는 트리플루오로아세트산을 의미하며, 'THF'는 테트라히드로푸란을 의미하며, 'CV'는 컬럼 부피를 의미하고, 'Quant.'는 정량적을 의미하며, 'min' 또는 'mn'은 분(들)을 의미하고, 'μW'는 마이크로파를 의미하며, 'equiv.'는 당량(들)을 의미하고, 'M.P.' 또는 'm.p.'는 융점을 의미하며, 'v/v'는 부피/부피 %를 의미한다.

입체 중심이 'RS'로 표시되는 경우 이것은 라세미 혼합물이 수득 되었음을 의미한다.

TBDMS와 같은 보호기가 다양한 용매, 예를 들어 THF 중에서 TBAF로 통상적으로 제거될 수 있음은 당업자에게 공지되어있다. 유사하게, BOC 보호기의 제거 조건은 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 일반적으로 예를 들어 DCM과 같은 용매 중의 TFA 또는 예를 들어 디옥산과 같은 용매 중의 HCl을 포함한다.

당업자는 실험 프로토콜의 마지막에서 유기층이 수득 되는 몇몇 경우에, 예를 들어 MgSO₄와 같은 전형적인 건조제 또는 공비 증류에 의해 유기층을 건조 시키고, 다음 반응 단계의 출발 물질로 생성물을 사용하기 전에 용매를 증발시키는 것이 필요하다는 것을 인식할 것이다.

A. 중간체의 제조

실시예 A1

중간체 1의 제조:

DCM(3 L) 중의 2,4-디브로모-6-시아노아닐린(200.00 g, 724.82 mmol) 및 DMAP(17.71 g, 144.96 mmol)의 용액에, Boc₂O(474.58 g, 2.17 mol)를 첨가하고 반응 혼합물은 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 연속적으로 포화 NaHCO₃(2 x 1 L) 및 염수(2 x 1 L)로 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 감압하에 농축하여 323 g의 중간체 1을 수득하였다(56% 수율, 황색 고체, LC/MS에 의해 평가된 86% 순도).　생성물을 임의의 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 2의 제조:

MeOH　(6　L) 중의 중간체 1(620.00 g, 1.30 mol) 및 K₂CO₃(539.02 g, 3.90 mol)의 혼합물을　65℃에서 3시간 동안 교반하였다.　반응 혼합물을 25℃로 냉각, 여과 및 감압하에 농축하였다.　그 후, 잔류물을 EtOAc(4 L)에 용해하고 유기층을 염수(2 L)로 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 및 여과하였다.　여액을 1/8 용매로 진공하에 증발, 여과하여 고체를 수집하고 감압 하에 증발시켜 300 g의 중간체 2(60% 수율, 황색 고체)를 수득하였다. 생성물을 임의의 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 3의 제조:

중간체 2(100.00 g, 265.93 mmol), 2-(((tert-부틸-디메틸-실라닐)옥시)메틸)프로프-2-엔-1-올(80.72 g, 398.90 mmol) 및 트리부틸포스판(107.61 g, 531.86 mmol)을 THF(2 L) 내에 용해 시키고 0℃로 냉각하였다.　THF(50 mL) 중의 1,1'-(아조디카르보닐)-디피페리딘(147.61 g, 585.05 mmol) 용액을 N₂하에 적가하고 0℃에서 1시간 동안, 그 후 25℃에서 12시간 동안 교반하였다.　생성된 혼합물을 페트롤륨 에테르(3 L)로 분쇄, 여과 및 진공하에 농축하였다. 그 후, 잔류물을 EtOAc(6 L)에 용해하고, 물(2 x 2 L) 및 염수(2 x 2 L)로 연속적으로 세척하며, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 진공하에 농축하였다.　3개의 반응(각기 100g)을 병행하여 수행하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 이동상: 페트롤륨 에테르/EtOAc, 10:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공 하에 농축 건조하여 350 g의 중간체 3(78% 수율, 황색 오일)을 수득하였다.

중간체 3a의 제조:

트리에틸아민(196.3 mL; 1.408 mol)을 DCM(1L) 중의 2-(((tert-부틸-디메틸-실라닐)옥시)메틸)프로프-2-엔-1-올(114 g, 563.3 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 메탄술포닐클로라이드(56.0 mL; 704.2 mmol)를 혼합물에 천천히 첨가하고 이 혼합물은 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO₃(100 ml)의 포화 수용액으로 ?칭하고 DCM(500ml*2)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조, 여과, 및 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0/100 내지 5/1의 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 50g(32%; 밝은 황색 오일)의 중간체 3a를 수득하였다.

대안적인 중간체 3의 제조:

중간체 2(140g; 372.3 mmol)를 아세토니트릴(1.3L)에 용해시켰다. 중간체 3a(104.4g; 372.3 mmol), 탄산칼륨(128.6g; 930.7mmol 요오드화나트륨(5.58g; 37.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반, 냉각 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물(1 L)에 용해시키고 에틸 아세테이트(1 L *2)로 추출하였다.

조합된 유기 상을 염수(1 L)로 세척, Na₂SO₄ 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(100/0 내지 40/1의 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 180g(86%; 투명한 오일)의 중간체 3을 수득하였다.

중간체 4 및 중간체 4'의 제조:

DMF(1.26　L) 중의 중간체 3(120.00 g, 214.14 mmol), 아세트산 나트륨(45.67　g,　556.76　mmol), 포름산 나트륨(37.86 g, 556.76 mmol), Pd(OAc)₂ (4.81　g,　21.41 mmol) 및 테트라에틸암모늄 클로라이드(44.35 g, 267.67 mmol)의 현탁액을 진공 하에 탈기하고, Ar로 3회 퍼지하며, 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트^®의 패드를 통해 여과하고 고체를 DCM(2 L)으로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축하였다.　잔류물을 에틸 아세테이트(4　L)에 용해, 연속적으로 물(2 x　2　L) 및 염수(2 x 2 L)로 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 진공하에 농축하였다.　그 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 이동상: 페트롤륨 에테르/EtOAc, 15:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공하에 농축 건조하여 중간체 5 및 5'의 혼합물을 수득하였다. 3개의 반응(각기 100-120 g의 중간체 3)을 병행으로 수행하여 총 160 g의 중간체 4 및 4'(38:62)의 혼합물을 수득하였다.

대안적인 중간체 4의 제조

CH₃CN(1.60 L) 중의 중간체 4 및 4'의 혼합물에,　1-브로모피롤리딘-2,5-디온(212.20 g, 1.19 mol)을 첨가하고 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발로 제거하였다.　잔류물을 에틸 아세테이트(2 L)에 용해, 연속적으로 NaHCO₃(2 x 1L) 및 염수(2 x 1L)로 세척, MgSO₄ 상에서 건조및 여과하였다. 여액을 진공하에 증발시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 이동상: 페트롤륨 에테르/EtOAc, 50:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하며 용매를 진공하에 농축 건조하여 110.00 g의 중간체 4(56% 수율, 황색 오일, LC/MS로 평가된 97% 순도)를 수득하였다.

대안적인 중간체 4R의 제조:

ACN(100 mL) 중의 중간체 4'R(10.0 g)의 용액에 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(0.75 eq.)을 첨가하고 혼합물을 20℃에서 24-28 시간 동안 교반하며, HPLC에 의해 전환을 모니터링하였다. 전환 완료 후 수성 5% NaHCO₃를 첨가(250 mL)하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 톨루엔(250 mL)을 그 후 첨가하고, 실온에서 30분 교반 후, 혼합물을 침강시키고 층을 분리하였다. 유기층을 물(100 mL)로 2회 세척하고 다음 반응 단계에서 직접 사용하였다(전환 99.6%).

대안적인 중간체 4'의 제조 A:

DMF(2 L) 중의 중간체 3(295.00 g, 473.70 mmol), 아세트산 나트륨(101.05 g, 1.23 mol), 포름산 나트륨 이수화물(128.15 g, 1.23 mol) 및 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐,(II) 클로라이드 착물(19.34 g, 23.70 mmol)의 용액에 테트라-N-부틸암모늄 클로라이드(164.60 g, 592.20 mmol)를 N₂하에 rt에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 그 후, 셀라이트^®의 패드를 통해 여과하며 고체를 DCM(400 mL)으로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc(4 L)에 용해시키고 유기층을 연속적으로 물(2 L) 및 염수(2 L)로 세척, Na₂SO₄ 상에서 건조, 여과 및 농축하여 조 생성물을 흑색 오일로서 수득하였다. 이 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 이동상: 페트롤륨 에테르/EtOAc, 100:0 에서 10:1로 구배)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공하에 농축 건조하여 155 g의 중간체 4'(70% 수율, 황색 오일)를 수득하였다.

대안적인 중간체 4'의 제조 B:

중간체 583(50.0 g)을 DMF(250 mL)에 용해시켰다. 포름산 나트륨 탈수물(2.6 eq.), 아세트산 나트륨(2.6 eq.), 테트라에틸암모늄 클로라이드(1.25 eq.) 및 팔라듐 아세테이트(0.05 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 질소(3 회)로 탈기하고 그 후 전환(HPLC로 대략 24시간 모니터함)이 완료될 때까지 45-50℃에서 가온시켰다. 물(350 mL)을 그 후 첨가하고 이어서 헵탄(350 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하며, 상 분리 후, 수성층을 헵탄(350 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(250 mL)로 세척하고 그 후 규조토 패드(25 g; 규조토) 상에서 여과하였다. 여액을 100-150 mL로 농축, 2시간 동안 -10 내지 -5℃로 냉각 및 여과하여 37.6 g의 중간체 4'를 수득하였다. 중간체 4'의 추가적인 양을 실리카 겔 패드 상에서 모액을 여과하여 불순물을 제거하고 후속하여 여액을 -10℃로 냉각시켜 추가적인 양의 중간체 4'를 결정화하여 회수할 수 있다.

중간체 4'R의 제조

중간체 4'R을 중간체 4'의 키랄 크로마토그래피 분리(컬럼 키랄팩(CHIRALPAK) IC 5cm *25 cm; 이동상: 헥산/EtOH:80/20; 유속: 60.0mL/min; 파장: UV 254 nm; 온도: 35℃)로부터 수득하였다.

중간체 4R 및 중간체 4S의 제조:

중간체 4(500 g)를 정상(Normal Phase) 키랄 분리를 통해 정제하였다(고정상: 다이셀(Daicel) 키랄팩 IC 2000 그램 10 마이크로옴, 이동상: 헵탄/EtOH, 등용매 80% 헵탄, 20% EtOH). 생성물을 함유하는 분획을 혼합 및 농축하여 266 g의 중간체 4R(53% 수율, ee> 98 %) 및 225 g의 중간체 4S(45% 수율, ee > 98 %)를 수득하였다.

대안적으로, 중간체 4(10 g)를 키랄 SFC(고정상: 키랄팩 IC 5 ㎛ 250 x 30 mm, 이동상: 85% CO₂, 15% iPrOH)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집 및 증발 건조하여 4.3 g의 중간체 4R(43% 수율, ee = 100%) 및 4.5 g의 중간체 4S(45% 수율, ee = 100%)를 수득하였다.

실시예 A2

중간체 5의 제조:

1,4-디옥산(1.2 L) 중의 중간체 4(127.00 g, 234.70 mmol)의 용액에, 비스(피나콜레이토)디보론(74.50 g, 293.40 mmol) 및 아세트산 칼륨(69.11 g, 704.24 mmol)을 첨가하였다. 그 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐,(II) 클로라이드(8.59 g, 11.74 mmol)를 첨가하고 N₂ 대기 하에 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각, EtOAc(2 L)와 물(500 mL) 사이에서 분배 및 셀라이트^®의 패드를 통해 여과하였다. 유기 및 수성 층을 분리하였다. 유기층을 연속적으로 물(300 mL), 염수(300 mL)로 세척, Na₂SO₄ 상에서 건조 및 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM/EtOAc(90:10, 600 mL)의 혼합물에 용해, 플래시 실리카 겔의 플러그를 통해 여과, DCM/EtOAc(90:10, 3 L)로 세척하였다. 여액을 증발시켜 다음 단계에서 직접 관여하는 125 g의 조 중간체 5(갈색 오일)를 수득하였다.

중간체 5R의 제조:

1,4-디옥산(200 mL) 중의 중간체 4R(20.00 g, 41.50 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론(13.20 g, 51.90 mmol) 및 아세트산 칼륨(12.20 g, 124.60 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐,(II) 클로라이드 착물(1.70 g, 2.08 mmol)을 첨가하고 N₂하에 4시간 동안 85℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각, EtOAc(200 mL) 와 물(100 mL) 사이에서 분배, 및 셀라이트^®의 패드를 통해 여과하였다. 유기 및 수성층을 분리하였다. 유기층을 연속적으로 물(100 mL), 염수(100 mL)로 세척, Na₂SO₄ 상에서 건조, 및 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM/EtOAc(90:10, 200 mL)의 혼합물에 용해하고, 플래시 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하며 DCM/EtOAc(90:10, 1 L)의 혼합물로 세척하였다. 여액을 증발시켜 다음 단계에서 직접 관여하는 25 g의 조 중간체 5R(갈색 오일)을 수득하였다.

중간체 6의 제조:

1,4-디옥산(1.2 L) 중의 중간체 5(160.00 g, 302.70 mmol)의 용액을 물(400 mL) 중의 NaHCO₃(76.30 g, 908.10 mmol)의 용액으로 처리하였다. 그 후, 2,4-디클로로피리미딘(67.64 g, 545.06 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(17.50 g, 15.13 mmol)를 N₂ 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 N₂하에 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, EtOAc(2 L)와 물(800 mL) 사이에서 분배하며, 혼합물을 셀라이트^®의 패드를 통해 여과하였다. 유기 및 수성층을 분리하였다. 유기층을 연속적으로 물(800 mL) 및 염수(500 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조 및 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 이동상: 페트롤륨 에테르/EtOAc, 100:0 에서 10:1로 구배)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공하에 농축 건조하여 100 g의 중간체 6(단계 2에서 71% 수율, 황색 고체)을 수득하였다.

중간체 6R 및 중간체 6S의 제조:

중간체 6(52.00 g)을 키랄 SFC(고정상: 키랄팩 IC 5 ㎛ 250 x 30 mm, 이동상: 60% CO₂, 40% MeOH)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공하에 농축 건조하여 25 g의 중간체 6R(48% 수율) 및 25.1 g의 중간체 6S(48% 수율)를 수득하였다.

중간체 6R(50.10 g)을 키랄 SFC(고정상: 키랄팩 IA 5 ㎛ 250 * 20 mm, 이동상: 87.5% CO₂, 12.5% MeOH)로 더 정제하였다. 순수한 분획을 혼합하고 용매를 증발시켜 49.10 g의 중간체 6R를 수득하였다.

대안적인 중간체 6R의 제조 A:

1,4-디옥산(1.2 L) 중의 중간체 5R(25.00 g, 41.90 mmol)의 용액을 물(80 mL) 중의 NaHCO₃(10.50 g, 125.72 mmol)의 용액으로 처리하였다. 그 후, 2,4-디클로로피리미딘(9.36 g, 62.86 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(2.42 g, 2.09 mmol)를 N₂하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 N₂하에 교반하였다. 혼합물을 냉각, EtOAc(300 mL)와 물(100 mL) 사이에서 분배, 및 셀라이트^®의 패드를 통해 여과하였다. 유기층을 물(100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조 및 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 25 g의 중간체 5R로 수행한 반응으로부터의 3개의 다른 배치와 조합하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 이동상: 페트롤륨 에테르/EtOAc, 100:0 에서 10:1로 구배)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공하에 농축 건조하여 63 g의 중간체 6R(2단계 동안 70% 수율, 황색 고체)를 수득하였다.

대안적인 중간체 6R의 제조 B:

톨루엔(400 mL) 중의 중간체 4R(50.0 g)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론(1.3 eq.), 아세트산 칼륨(3.0 eq.) 및 Pd(dppf)Cl₂(0.05 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고 90℃로 12-14시간 동안 가열하였다. 후속하여, 혼합물을 실온으로 냉각 및 톨루엔(150 mL)으로 세척한 셀라이트 패드 상에서 여과하였다. 여액을 물(250 mL)로 세척하고 그 후 실리카 패드(10 g) 상에서 여과하여 49g의 중간체 5R을 함유하는 톨루엔 용액을 수득하였다. 이 용액에 2,4-디클로로피리미딘(1.5 eq.), NaHCO₃(3.0 eq.), 물(25 mL) 및 Pd(PPh₃)₄(0.05 eq.)를 첨가하였다. 질소로 3회 탈기 후, 혼합물을 90℃에서 교반하여 HPLC에 의해 전환을 모니터링 하였다. 전환(24-48시간) 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각, 셀라이트 패드 상에서 여과 및 물(250 mL)로 세척하였다. 유기층에 실리카 티올 스캐빈징 수지(10 g; 금속을 스캐빈지 하기 위해 사용된 수지)를 첨가하고 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반 한 후, 실온으로 냉각 및 여과하였다. 약 100 mL의 이소프로판올 용액이 잔류할 때까지 용매를 반복 증류에 의해 이소프로판올로 완전히 전환시켰다. 용액을 50℃로 가온하고 250 mL의 메탄올을 첨가하였다. 50℃에서 4시간 동안 교반 후, 혼합물을 4시간 동안 0℃로 냉각시키고, 16시간 동안 동일한 온도로 유지하며 최종적으로 여과하여 26g의 중간체 6R을 수득하였다.

하기 표의 중간체를 명시된 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 6R에 대한 대안적인 방법 A에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 작은 편차는 '수율 (%)'열에 추가 정보로 나타낸다.

실시예 A3

중간체 7R의 제조:

3목 둥근 바닥 플라스크 내에, SiO₂(35-70 ㎛)(200 g)를 rt에서 톨루엔(640 mL) 중의 중간체 6R(45.00 g, 87.36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 기계적 진탕 하에 6시간 동안 환류(조 온도 125℃)하였다. 그 후, SiO₂(35-70 ㎛)를 여과 제거하고, THF 및 EtOAc로 연속적으로 세척하며, 여액을 증발 건조하여 다음 단계에서 직접 관여하는 37.2 g의 조 중간체 7R을 수득하였다.

대안적인 중간체 7R의 제조:

TFA(135 mL, 1.76 mol)를 -10℃에서(50분에 걸쳐) DCM(550 mL) 중의 중간체 6R(20.00 g, 38.82 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 미만에서 15분 동안 더 교반하고, 그 후 분쇄된 얼음과 K₂CO₃의 포화 수용액의 혼합물에 부었다. DCM(2회)으로 추출 후, 유기층을 조합, K₂CO₃의 수용액으로 세척, MgSO₄ 상에서 건조및 증발 건조하였다. 잔류물(17.40 g)을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 80　g, 이동상: NH₄OH/MeOH/DCM, 0% NH₄OH, 0% MeOH, 100% DCM 에서 0.2% NH₄OH, 2% MeOH, 98% DCM으로 구배)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 용매는 진공하에 농축 건조하여 12.1 g의 중간체 7R(75% 수율)를 수득하였다.

중간체 7의 제조:

DCM(30 mL) 중의 중간체 7(1.50 g, 2.91 mmol)의 용액에, TFA(7 mL, 91.50 mmol)를 0-5℃에서 첨가하고 0-5℃에서 1시간, 그 후 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 분쇄된 얼음과 NaHCO₃의 포화 수용액의 혼합물에 부었다. DCM(2회)으로 추출 후, 유기층을 조합, NaHCO₃의 포화 용액으로 세척, MgSO₄ 상에서 건조및 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 40㎛, 이동상: NH₄OH/MeOH/DCM, 0% NH₄OH, 0% MeOH, 100% DCM 에서 0.1% NH₄OH, 2% MeOH, 98% DCM으로 구배)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공하에 농축 건조하여 524 mg의 중간체 7(65% 수율)을 수득하였다.

실시예 A4

중간체 331의 제조:

Me-THF(200 mL) 중의 중간체 2(10.00 g, 26.59 mmol) 및 2-메틸-2-프로펜-1-올(4.50 mL, 53.69　mmol)의 용액을 N₂ 하에 EtOH/얼음조를 사용하여 -5℃의 내부 온도로 냉각시켰다. 트리-n-부틸포스핀(13.30 mL, 53.19 mmol)을 첨가하였다. 그 후 Me-THF(120 mL) 중의 1,1'-(아조디카르보닐)피페리딘(14.80 g, 58.62 mmol)의 용액을 25분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 이 온도에서 5분 동안 더 교반하고 그 후 냉각조를 제거하며 용액은 rt에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 K₂CO₃의 10% 수용액에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 디캔트하고, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하였다. 잔류물(20 g)을 헵탄으로 용해시켰으며 불용성 물질은 여과로 제거하였다. 여액을 20 mL로 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 80 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 100:0에서 88:12로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집 및 증발 건조하여 10.80 g의 중간체 331(94% 수율)을 수득하였다.

중간체 332 및 중간체 332'의 제조:

DMF(100 mL) 중의 중간체 331(10.80 g, 25.11 mmol), 아세트산 나트륨(5.35 g, 65.28 mmol), 포름산 나트륨(4.44 g, 65.28 mmol) 및 테트라에틸암모늄 클로라이드(5.20 g, 31.38 mmol)의 혼합물을 Ar의 스트림 하에 10분 동안 음파처리로 탈기하였다. Pd(OAc)₂(563.00　mg, 2.51 mmol)를 첨가하고 생성된 오렌지색 현탁액을 그 후 85℃에서(블록 온도) 4시간 동안 교반하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물로 희석한 후, 셀라이트^®의 플러그를 통해 여과하였다. 유기층을 디캔트하고, NaHCO₃의 포화 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하며, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하였다. 잔류물(8.3 g, 중간체 332 및 332'의 혼합물)을 CH₃CN(230 mL)에 용해하고 NBS(4.47 g, 25.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃(블록 온도)에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 잔류물은 헵탄/DCM으로 용해시켰다. 침전물을 여과 제거(1 g 유도체)하고 여액(10 g)은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 120 g, DCM 내에 주입, 이동상: 헵탄/EtOAc, 100:0에서 80:20으로의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집 및 증발 건조하여 4 g의 중간체 332(45% 수율)를 수득하였다.

중간체 333의 제조:

디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 착물(243.00 mg, 0.30 mmol)을 1,4-디옥산(45 mL) 중의 중간체 332(2.09 g, 5.95 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1.90 g, 7.44 mmol) 및 아세트산 칼륨(1.75 g, 17.85 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 셀라이트^®의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 물로 세척, 유기층을 디캔트하고, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하였다. 잔류물을 DiPE로부터 결정화하고 침전물을 여과 및 건조하여 1.85 g의 중간체 333(78% 수율)를 수득하였다.

중간체 334의 제조:

1,4-디옥산(24 mL) 중의 중간체 333(1.12 g, 2.81 mmol), 2,4-디클로로피리딘(502.00　mg, 3.37 mmol), Pd(PPh₃)₄(162.00 mg, 0.14 mmol) 및 Na₂CO₃ 2M(4.20　mL, 8.14 mmol) 용액의 탈기된 현탁액을 85℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM과 포화 수성 NaHCO₃ 사이에서 분배하였다. 유기층을 디캔트하고, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하였다. 잔류물(2 g)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 40 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 70:30 에서 50:50으로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집 및 증발 건조하여 933 mg의 중간체 334(86% 수율, LC/MS를 근거로 85% 순도)를 수득하였다.

실시예 A5

중간체 343의 제조:

1,4-디옥산(25 mL) 및 증류수(2.5 mL) 중의 중간체 5(3.89 g, 4.92 mmol), 5-플루오로-2,4-디클로로피리미딘(1.07 g, 6.40 mmol) 및 Cs₂CO₃(4.81 g, 14.80 mmol)의 용액에 Pd(PPh₃)₄(0.28 g, 0.25 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 95℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 얼음에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(240 g, 15-40 ㎛, 이동상: 헵탄/EtOAc, 1:0에서 0:1로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 혼합하고 용매를 증발시켜 1.92 g의 중간체 343(73% 수율)를 수득하였다.

하기 표의 중간체를 각각의 출발물질로부터 유사한 출발을 사용하여 제조하였다.

실시예 A6

중간체 372의 제조:

중간체 4(4.00 g, 8.31 mmol)를 THF(81 mL)에 용해시키고 THF 중의 TBAF 용액(1M, 16.60 mL, 16.60 mmol)을 첨가하였다. rt에서 4시간 동안 교반 후, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/물로 추출하고 유기 상을 물로 2회, 염수로 1회 세척하며, 무수 MgSO₄ 상에서 건조하고 진공하에증발 건조하여 황색 오일을 수득하였다. 잔류물(4.5 g)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 80 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 80:20에서 50:50으로 구배)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 증발시켜 2.54 g의 중간체 372(83% 수율, 백색 분말)를 수득하였다.

중간체 373의 제조:

무수 DMF(15 mL) 중의 중간체 372(2.00 g, 5.45 mmol) 및 에틸브로모아세테이트(722.80 μL, 6.53 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 5분 동안 교반 후, NaH(미네랄 오일 중에 60% 분산)(261.40 mg, 6.53 mmol)을 그 후 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 Et₂O 및 수성 NaHCO₃의 혼합물에 부었다. 유기층을 디캔트하고, 염수로 3회 세척, MgSO₄ 상에서 건조및 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 80 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 80:20에서 50:50으로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집 및 증발 건조하여 2.04 g의 중간체 373(82% 수율, LC/MS를 근거로 95% 순도)를 수득하였다.

중간체 374의 제조:

NaBH₄(250.40 mg, 6.62 mmol)를 THF(24 mL) 및 MeOH(8 mL)의 혼합물 중의 중간체 373(2.00 g, 4.41 mmol)의 용액에 소량씩 첨가하고 반응 혼합물을 55℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하며, 물에 붓고 Et₂O로 추출하였다. 유기층을 디캔트하고, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 40 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 80:20에서 50:50으로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집 및 증발 건조하여 810 mg의 중간체 374(45% 수율)를 수득하였다.

중간체 375 및 중간체 375'의 제조:

Me-THF(30 mL) 중의 중간체 374(1.50 g, 3.65 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1.15 g, 4.56 mmol) 및 아세트산 칼륨 염(715.90 mg, 7.29 mmol)의 혼합물을 N₂로 퍼지하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물(298.60 mg, 0.36 mmol)을 첨가하고 혼합물은 N₂로 퍼지하며 18시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석, 물 그 후 염수로 세척, MgSO₄ 상에서 건조및 증발 건조시켜 중간체 375'와의 혼합물(75:20 + 정의되지 않은 5%의 불순물)로 2.76 g의 중간체 375를 수득하고 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다.

중간체 376의 제조:

Me-THF(30 mL) 및 증류수(6.5 mL)의 혼합물 중의 중간체 375(1.67 g, 3.65 mmol), 2,4-디클로로피리미딘(652.00 mg, 4.38 mmol) 및 K₃PO₄(1.80 g, 7.29 mmol)의 용액을 N₂로 탈기하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물(238.85 mg, 0.29 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 내에서 희석, 물 이이서 염수로 세척, MgSO₄ 상에서 건조및 증발 건조하였다. 잔류물(2.4 g)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 40 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 50:50 에서 0:100으로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집 및 증발 건조하여 1.1 g의 중간체 376 (68% 수율)을 수득하였다.

실시예 A7

중간체 387의 제조:

둥근 바닥 플라스크 내에, 중간체 372(665.00 mg, 1.81 mmol)를 DMF(7.29 mL) 중에서 희석하였다. 그 후, NaH(미네랄 오일 중에 60% 분산)(79.70 mg, 1.99 mmol)를 첨가하였으며 혼합물은 황색이 되었다. 그 후 메틸 메탄술포네이트(1.84 mL, 21.73 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 5시간 동안 교반하였다. 그 후, NH₄Cl의 희석 용액을 첨가하고 수성층을 DCM으로 2회 추출하며 조합된 층을 MgSO₄ 상에서 건조하였다. 여과 및 진공에서 용매의 조심스러운 제거 후, 잔류물(800 mg, 황색 오일)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 40 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 100:0 에서 80:20으로 구배)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집 및 증발 건조하여 573 mg의 중간체 387(83% 수율, 무색 오일)을 수득하였다.

중간체 388의 제조:

N₂를 Me-THF(0.505 mL) 중의 중간체 387(50 mg, 0.13 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론(41.60 mg, 0.16 mmol)의 용액으로 버블링시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물(5.35 mg, 0.066 mmol) 및 Pd(OAc)₂(38.60 mg, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 탈기하고 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하였다. 반응 혼합물을 셀라이트^®의 패드를 통해 여과하였다. 유기층을 디캔트하고 물, 염수로 2회 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하였다. 잔류물을 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다(LC/MS를 근거로 79% 순도).

중간체 389의 제조:

1,4-디옥산(20 mL) 중의 중간체 388(0.77 g, 1.79 mmol)의 용액을 Na₂CO₃(2M, 2.68 mL, 5.36 mmol), 2,4-디클로로피리미딘(399.60 mg, 2.68 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (103.30 mg, 0.09 mmol)로 처리하고 혼합물을 배기하며 N₂로 3회 퍼지한 후 80℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 EtOAc와 물 사이에서 분배하며, 유기층은 물, 염수로 세척, Na₂SO₄ 상에서 건조및 증발 건조하였다. 잔류물(1.15 g, 갈색 오일)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 80 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 100:0 에서 80:20으로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집 및 증발 건조하여 273 mg의 중간체 389(37% 수율, LC/MS를 근거로 79% 순도)를 수득하였다.

실시예 A8

중간체 8의 제조:

1,4-디옥산(3 mL) 중의 중간체 6(0.15 g, 0.29 mmol), 3-아미노-2-메톡시피리딘(43.30 mg, 0.35 mmol), BINAP(18.10 mg, 30.00 ㎛ol) 및 Cs₂CO₃(284.00 mg, 0.87 mmol)의 용액에 Pd(OAc)₂(6.51 mg, 30.00 ㎛ol)를 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 1시간 더 교반하면서 방치하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조및 진공에서 농축하여 235 mg의 중간체 8을 다음 단계에서 그 자체로 사용되는 암갈색 오일로서 수득하였다.

하기 표에서 중간체를 각각의 출발 물질로부터 출발하는 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 작은 편차는 '수율(%)' 열에 추가 정보로 나타낸다.

실시예 A9

중간체 12의 제조:

1,4-디옥산(10 mL) 중의 중간체 6(445.00 mg, 0.86 mmol), 중간체 11(220.00 mg, 0.95 mmol), Pd(OAc)₂(10.00 mg, 0.044 mmol), BINAP(27.00 mg, 0.043 mmol) 및 Cs₂CO₃(844.00 mg, 2.59 mmol)의 탈기된 현탁액을 85℃에서 1시간 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MW 밀폐 관내로 옮겼다. Pd(OAc)₂(5.00 mg, 0.020 mmol) 및 BINAP(14.00 mg, 0.022 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 0 내지 400W[고정된 유지 시간] 범위의 출력을 갖는 하나의 단일 모드 마이크로파(바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator) EXP 60)를 사용하여 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각, EtOAc로 희석하고 K₂CO₃의 10% 수용액에 부었다. 유기층을 디캔트하고, 염수로 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 40 g, 이동상: 헵탄/MeOH/EtOAc, 0% MeOH, 40% EtOAc, 60% 헵탄에서 2% MeOH, 58 EtOAc, 40% 헵탄으로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집 및 증발 건조하여 390 mg의 중간체 12(63% 수율, LC/MS를 근거로 81% 순도)를 수득하였다.

실시예 A10

중간체 14의 제조:

밀폐 관 내에, 무수 1,4-디옥산(14 mL) 중의 중간체 7(400.00 mg, 0.96 mmol), 5-클로로-2-메톡시피리딘-3-아민(168.00 mg, 1.06 mmol) 및 Cs₂CO₃(942.00 mg, 2.89 mmol)의 혼합물을 N₂로 퍼지하였다. 그 후, Pd(OAc)₂(22.00 mg, 96.40 ㎛ol) 및 BINAP(60.00 mg, 96.40 ㎛ol)를 첨가하였다. 혼합물을 N₂로 퍼지하고 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다른 배치(20 mg의 int. 7로 부터)와 조합하며 혼합물을 EtOAc 및 H₂O로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 건조(MgSO₄), 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 24 g, 액체 주입(DCM), 이동상: DCM/MeOH, 100:0 에서 80:20으로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 조합하고 진공 하에 농축하여 420 mg의 중간체 14(77% 수율, 황색 고체)를 수득하였다.

실시예 A11

중간체 20의 제조:

THF(6 mL) 중의 중간체 6(300.00 mg, 0.58 mmol), 3-아미노-2,5-디클로로피리딘(237.00 mg, 1.46 mmol) 및 Cs₂CO₃(569.00 mg, 1.75 mmol)의 혼합물을 N₂로 퍼지하였다. 그 후 (BrettPhos) 팔라듐(II) 펜에틸아민 클로라이드(47.00 mg, 58.20 ㎛ol) 및 BrettPhos(31.00 mg, 58.20 ㎛ol)를 첨가하였다. 혼합물을 N₂로 퍼지하고 95℃에서 18시간 동안 교반하였다. AcOEt 및 물로 추출을 수행하였다. 유기층을 염수로 세척, 건조 및 증발시켜 다음 단계에서 그 자체로 사용되는 450 mg의 중간체 20(정량적 수율, 흑색 고체)를 수득하였다.

하기 표에서 중간체를 각각의 출발 물질로부터 출발하는 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.

실시예 A12

중간체 13의 제조:

TBAF(THF 중 1.0M)(576.00 μL, 0.59mmol)의 용액을 Me-THF(5 mL) 중의 중간체 12(390.00 mg, 0.55 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 rt에서 교반하였다. 반응 혼합물을 K₂CO₃의 10% 수용액에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 디캔트하고, 염수로 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하였다. 잔류물을 Et₂O로 용해시키고 침전물을 여과 및 건조하여 274 mg의 중간체 13(84% 수율, LC/MS를 근거로 98% 순도)을 수득하였다.

실시예 A13

중간체 59의 제조:

TBAF(실리카 겔 상 1.5 mmol/g)(2.22 g, 3.33 mmol)를 Me-THF(15 mL) 중의 중간체 58(335.00 mg, 0.56 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석, 종이를 통해 여과 및 K₂CO₃의 10% 수용액에 부었다. 유기층을 디캔트하고, 물로 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 24 g, 이동상: DCM/MeOH, 97:3에서 92:8로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집 및 증발 건조하여 196 mg의 중간체 59(72% 수율)를 수득하였다.

실시예 A14

중간체 18의 제조:

TFA(3 mL) 중의 중간체 17(1.40 g, 1.35 mmol) 및 DCM(15 mL)의 혼합물을 rt에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 aq. NaHCO₃로 염기성화 하였다. 추출은 DCM으로 수행하였다. 유기층을 염수로 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 증발 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 120 g, 액체 주입(DCM), 이동상: 헵탄/AcOEt, 15 CV 중 100:0에서 0:100으로 구배)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축하여 480 mg의 중간체 18(68% 수율, 황색 고체)을 수득하였다.

실시예 A15

중간체 292의 제조:

밀폐 관에서, SiO₂(40-63 ㎛)(1.00 g, 5 당량)를 톨루엔(2 mL) 중의 중간체 291(200.00 mg, 0.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 일부 셀라이트^®를 첨가하고 생성된 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 그레이스(grace) 80 g, 건조 로딩, 이동상: 헵탄/AcOEt, 구배: 10 CV 중 70:30 에서 30:70)로 정제하였다. 순수한 분획을 조합하고 증발 건조하여 160 mg의 중간체 292(94% 수율, 백색 고체)를 수득하였다.

실시예 A16

중간체 335의 제조:

1,4-디옥산(2 mL) 중의 중간체 334(73.00 mg, 0.19 mmol), 3-아미노-2-메톡시 피리딘(26.10 mg, 0.21 mmol), Pd(OAc)₂(4.27 mg, 0.019 mmol), BINAP(11.83 mg, 0.019 mmol) 및 Cs₂CO₃(185.72 mg, 0.57 mmol)의 탈기된 현탁액을 85℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 사이에서 분배하고 NaHCO₃의 용액으로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척, Na₂SO₄ 상에서 건조및 진공에서 농축하였다. 이 잔류물(89 mg, 정량적 수율, LC/MS를 근거로 73% 순도)을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 A17

중간체 344의 제조:

1,4-디옥산(6.3 mL) 중의 중간체 343(0.35 g, 0.66 mmol), 3-아미노-2-메톡시피리딘(81.50 mg, 0.66 mmol) 및 Cs₂CO₃(0.64 g, 1.97 mmol)을 N₂로 탈기하였다. 그 후, Pd(OAc)₂(14.70 mg, 0.066 mmol) 및 BINAP(40.88 mg, 0.066 mmol)을 함께 첨가하고 생성된 혼합물을 0 내지 400W[고정된 유지 시간] 범위의 출력을 갖는 하나의 단일 모드 마이크로파(바이오타지 이니시에이터 EXP 60)를 사용하여 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 물과 EtOAc 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리, MgSO₄ 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiO₂, 40 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 9:1 에서 0:1로 구배)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고 용매를 농축하여 0.408 g의 중간체 344(100% 수율, LC/MS를 근거로 92% 순도)를 수득하였다.

실시예 A18

중간체 345의 제조:

TFA(0.82 mL)를 DCM(7 mL) 중의 중간체 344(443.00 mg, 0.71 mmol)의 용액에 5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고 K₂CO₃의 10% 수용액에 붓는다. DCM/MeOH를 더 첨가 (80:20, 200mL)하였다. 유기층을 디캔트하고, K₂CO₃의 10% 수용액으로 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(15-40 ㎛, 40 g, 이동상: 헵탄/EtOAc/MeOH, 100:0:0에서 80:20:0으로, 0:98:2로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집 및 증발 건조하여 0.248 g의 중간체 345(67% 수율)를 수득하였다.

실시예 A19

중간체 360의 제조:

건조한 3목 둥근 바닥 플라스크(25 mL)를 DCM(1 mL)으로 충전하고, -78℃로 냉각하며, 옥살릴 클로라이드(2.55 mL, 5.11 mmol)에 이어 DMSO(0.73 mL, 10.21 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, DCM(4 mL) 용액 중의 중간체 359(1.66 g, 3.40 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 DIPEA(3.52 mL, 20.42 mmol)를 첨가하기 전에 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 교반을 계속하고 그 후 혼합물을 5시간에 걸쳐 rt로 가온시켰다. NH₄Cl의 희석된 용액을 첨가하고 수성층을 DCM으로 2회 추출하며 조합된 층을 MgSO₄로 건조하였다. 여과 및 진공에서 용매의 조심스러운 제거 후, 1.73 g의 중간체 360을 수득하였다(LC/MS를 근거로 14% 순도, 황색 고체).

중간체 365의 제조:

디클로로에탄(8.3 mL) 중의 중간체 360(0.20 g, 0.41 mmol), 시클로프로필아민(0.30 mL, 4.93 mmol), AcOH(141.00 μL, 2.47 mmol) 및 NaBH(87.20 mg, 4.11 mmol)의 용액을 주말 동안 rt에서 교반하였다. 포화 NaHCO₃ 용액을 첨가하고 수성층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조및 증발 건조하였다. 잔류물(420 mg, 무색 오일)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 24 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 100:0 에서 60:40으로 구배)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 139 mg의 중간체 365(64% 수율, LC/MS를 근거로 98% 순도, 무색 오일)를 수득하였다.

실시예 A20

중간체 364의 제조:

DCM(0.64 mL) 중의 중간체 363(0.20 g, 0.38 mmol) 및 L-BOC-알라닌(79.60 mg, 0.42 mmol)의 용액에 0℃에서, HATU(523.50 mg, 1.38 mmol), DIPEA(132.00 μL, 0.76 mmol) 및 DMAP(2.34 mg, 19.10 ㎛ol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주말 동안 rt에서 교반하였다. 유기층을 1N HCl, 물 및 염수로 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발시켜 보라색 오일을 수득하였다. 잔류물(300 mg)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 12 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 100:0에서 60:40으로 구배)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합 및 증발시켜 270 mg의 중간체 364(정량적 수율, 백색 분말)를 수득하였다.

실시예 A21

중간체 371의 제조:

CH₃CN(3.1 mL) 중의 중간체 370(630.00 mg, 0.99 mmol)의 용액에 Ac₂O(0.103 mL, 1.09 mmol) 및 피리딘(88.00 μL, 1.09 mmol)을 첨가하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 40 g, 이동상: NH₄OH/DCM/MeOH, 100% DCM 에서 95% DCM 5% MeOH, 0.5% NH₄OH로 구배)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 증발 건조하여 무색 오일로 3개의 배치(배치 1: 42 mg, 배치 2: 15 mg, 배치 3: 727 mg)를 수득하였다. 배치 3을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 40 g, 이동상: 헵탄/EtOAc/MeOH, 100% 헵탄 0% EtOAc 1% MeOH 에서 0% 헵탄 100% EtOAc 1% MeOH로 구배)로 또 다른 시간에 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 모으고 증발 건조하여 457 mg의 중간체 371(68% 수율, LC/MS를 근거로 86% 순도, 황색 오일) 및 79 mg의 중간체 371(12% 수율, LC/MS를 근거로 93% 순도, 백색 분말)을 수득하였다.

실시예 A22

중간체 377의 제조:

1,4-디옥산(10 mL) 중의 중간체 376(339.00 mg, 0.76 mmol), 2-메톡시피리딘-3-아민(189.20 mg, 1.52 mmol), Pd(OAc)₂(8.50 mg, 0.038 mmol), BINAP(23.70 mg, 0.038 mmol) 및 Cs₂CO₃(744.80 mg, 2.29 mmol)의 탈기된 현탁액을 0 내지 400W[고정된 유지 시간] 범위의 출력을 갖는 하나의 단일 모드 마이크로파(바이오타지 이니시에이터 EXP 60)를 사용하여 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각, EtOAc로 희석 및 K₂CO₃의 10% 수용액에 붓는다. 유기층을 디캔트하고, 염수로 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 24 g, 이동상: 헵탄/EtOAc/MeOH, 20% EtOAc, 80% 헵탄에서 1% MeOH, 60% EtOAc, 39% 헵탄으로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집 및 증발 건조하여 350 mg의 중간체 377(86% 수율, LC/MS를 근거로 95% 순도)을 수득하였다.

중간체 378의 제조:

MsCl(41.00 μL, 0.53 mmol)을 DCM(5 mL) 중의 중간체 377(237.00 mg, 0.44 mmol) 및 TEA(148.00 μL, 1.07 mmol)의 용액에 5℃에서 적가하고 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 물을 첨가하였다. 유기층을 크로마본드(chromabond)^®를 통해 여과하고 증발 건조하여 298 mg의 중간체 378(정량적 수율)을 수득하고 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다.

중간체 379의 제조:

CH₃CN(5 mL) 중의 중간체 378(270.00 mg, 0.44 mmol) 및 이소프로필아민(1.90 mL, 22.11 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 워크 업을 위하여 또 다른 배치(55 mg의 중간체 378로부터)와 합하였다. 생성된 조 혼합물을 DCM으로 희석하고 물에 붓는다. 유기층을 디캔트하고, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하여 다음 단계에서 그 자체로 사용되는 282 mg의 중간체 379(92% 수율, LC/MS를 근거로 98% 순도)를 수득하였다.

실시예 A23

중간체 390의 제조:

1,4-디옥산(6.70 mL) 중의 중간체 389(0.27 g, 0.65 mmol), Cs₂CO₃(636.10 mg, 1.95 mmol) 및 3-아미노-5-클로로피콜린(139.20 mg, 0.98 mmol)의 혼합물을 N₂로 퍼지하였다. 그 후 Pd(OAc)₂(14.60 mg, 0.065 mmol) 및 BINAP(40.50 mg, 0.065 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N₂로 퍼지하고 90℃에서 9시간 동안 교반하였다. 추출은 EtOAc 및 물을 사용하여 수행하였다. 유기층을 염수로 세척, 건조 및 증발시켜 흑색 오일을 수득하였다. 잔류물(450 mg)을 실리카 겔(불규칙 SiOH, 40 g, 이동상: 헵탄/EtOAc/MeOH, 0% EtOAc, 100% 헵탄에서 60% EtOAc, 40% 헵탄, 1% MeOH으로 구배) 상에서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집 및 증발 건조하여 201 mg의 중간체 390(59% 수율, LC/MS를 근거로 95% 순도, 황색 오일)를 수득하였다.

실시예 A24

중간체 9의 제조:

2-프로판올(5 ml) 중의 6-클로로-2-메톡시-3-니트로피리딘(0.50 g, 2.65 mmol), 2-메톡시에탄올아민(277.00 μL, 3.19 mmol) 및 DIPEA(1.40 mL, 8.04 mmol)의 혼합물을 15분[고정된 유지 시간] 동안 0 내지 400W 범위의 출력을 갖는 하나의 단일 모드 마이크로파(바이오타지 이니시에이터 EXP 60)를 사용하여 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 물과 EtOAc 사이에서 분배하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 농축하여 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 관여하는 460 mg의 중간체 9(76% 수율)를 수득하였다.

중간체 10의 제조:

CH₃CN(13 mL) 중의 중간체 9(1.00 g, 4.40 mmol) 및 NCS(705.00 mg, 5.28 mmol)의 혼합물을 0 내지 400W [고정된 유지 시간] 범위의 출력을 갖는 하나의 단일 모드 마이크로파(바이오타지 이니시에이터 EXP 60)를 사용하여 85℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응은 동일한 양의 중간체 9(1.00, 4.40 mmol; 3.00 g, 13.20 mmol)에 대하여 3회 수행하였다. 반응 혼합물을 조합하고 물과 EtOAc 사이에서 분배하였다. 유기층을 디캔트하고, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 40 g, 이동상: 헵탄/MeOH/EtOAc, 0% MeOH, 30% EtOAc, 70% 헵탄에서 2% MeOH, 48% EtOAc, 50% 헵탄으로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집 및 증발 건조하여 1.9 g의 중간체 10(55% 수율)을 수득하였다.

중간체 11의 제조:

EtOH(6 mL) 및 증류수(9 mL) 중의 중간체 10(500.00 mg, 1.91 mmol), NH₄Cl(409.00 mg, 7.64 mmol) 및 철 분말(534.00 mg, 9.55 mmol)의 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각, DCM으로 희석 및 셀라이트^®의 패드를 통해 여과하였다. 용액을 K₂CO₃의 10% 수용액에 부었다. 유기층을 디캔트하고, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하여 다음 단계에서 그 자체로 즉시 사용되는 456 mg의 중간체 11을 수득하였다.

실시예 A25

중간체 35의 제조:

NaH(미네랄 오일 중 60% 분산)(269.00 mg, 6.74 mmol)을 톨루엔(50 mL) 중의 2,6-디클로로-3-니트로피리딘(1.00 g, 5.18 mmol) 및 iPrOH(476.00 μL, 6.22 mmol)의 용액에 5℃에서 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 K₂CO₃의 10% 수용액에 붓고 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 디캔트하고, 염수로 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하여 1.15 g의 중간체 35(정량적 수율)를 수득하였다.

실시예 A26

중간체 44의 제조:

중간체 43(385.00 mg, 1.42 mmol)을 EtOAc(10.5 mL) 내에서 희석하고, 백금(553.00 mg, 142.00 ㎛ol) 및 ZnBr₂(64.00 mg, 284.00 ㎛ol)를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 17시간 동안 H₂(1 bar) 대기하에 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트^®의 패드 상에서 여과하고 여액을 감압하에 농축하여 290 mg의 중간체 44(85% 수율, LC/MS를 근거로 95% 순도)를 수득하였다.

실시예 A27

중간체 54의 제조:

3-히드록시테트라히드로푸란(869.00 μL, 10.56 mmol)을 THF(33.5 mL) 내에서 희석하였다. 그 후, 용액을 0℃로 냉각하고 LiHMDS(10.00 mL, 10.56 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 2-플루오로-3-니트로피리딘(1.50 g, 10.56 mmol)을 신속하게 첨가하고 반응 혼합물은 온도를 rt가 되도록 하면서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 또 다른 배치(100 mg의 2-플루오로-3-니트로피리딘)와 혼합하고 물과 EtOAc 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 농축하여 임의의 추가의 처리 없이 다음 단계에서 직접 관여하는 2.03 g의 중간체 54(91% 수율)를 수득하였다.

실시예 A28

중간체 100의 제조:

DMF(32 mL) 중의 2-클로로-3-니트로피리딘(2.00 g, 12.61 mmol), 2-메톡시에탄올(1.20 mL, 15.14 mmol) 및 Cs₂CO₃(7.81 g, 23.97 mmol)의 혼합물을 rt에서 주말 동안 교반하였다. 추가의 2-메톡시에탄올(1.20 mL, 15.14 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 EtOAc 및 Et₂O로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하여 다음 단계에서 그 자체로 사용되는 2.15 g의 중간체 100(86% 수율)을 수득하였다.

실시예 A29

중간체 138의 제조:

슐렝크 반응기에서, 1,4-디옥산(44 mL) 및 증류수(9 mL) 중의 6-클로로-2-메톡시-3-니트로피리딘(1.00 g, 5.30 mmol), 3,6-디히드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르(1.23 g, 5.83 mmol) 및 K₃PO₄(3.38 g, 15.90 mmol)의 용액을 N₂ 하에 탈기하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II), 디클로로메탄과의 착물(434.00 mg, 0.53 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 다시 N₂ 하에 탈기하고 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 셀라이트^®의 패드 상에서 여과하였다. 케이크를 EtOAc 및 물로 세척하였다. 층을 분리하고 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조, 여과 제거 및 진공에서 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 50 g, 셀라이트^®상에 건조 로딩, 이동상: 헵탄/EtOAc, 구배: 95:5에서 60:40)로 정제하여 922 mg의 중간체 138(74% 수율, 황색 고체)을 수득하였다.

중간체 139의 제조:

Pd/C(10 중량%, 208.00 mg, 0.19 mmol)를 N₂ 하에 EtOH(20 mL) 중의 중간체 138(922.00 mg, 3.90 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 H₂ 대기(P_atm) 하에 밤새 rt에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트^®의 패드 상에서 여과하고 여액을 진공에서 증발시켜 800 mg의 중간체 139(98% 수율, 백색 고체)를 수득하였다.

실시예 A30

중간체 146의 제조:

디-(1-아다만틸)-N-부틸포스핀(143.00 mg, 0.40 mmol) 및 Pd(OAc)₂(89.00 mg, 0.40 mmol)를 1,4-디옥산(18 mL) 및 증류수(4 mL)의 혼합물 중의 2,5-디클로로-3-니트로피리딘(770.00 mg, 4.00 mmol), 칼륨 시클로프로필트리플루오로보레이트(767.00 mg, 5.19 mmol) 및 Cs₂CO₃(2.60 g, 7.98 mmol)의 탈기된(N₂) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 후 100℃에서 18시간 동안 가열하고, rt로 냉각, 물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 디캔트하고, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 24 g, 이동상: 헵탄/DCM, 70:30에서 20:80으로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집 및 증발 건조하여 190 mg의 중간체 146(24% 수율)을 수득하였다.

실시예 A31

중간체 154의 제조:

슐렝크 반응기에서, DMF(50 mL) 중의 6-클로로-2-메톡시-3-니트로피리딘(1.00 g, 5.30 mmol)의 용액에 N,N-디메틸아크릴아미드(820.00 μL, 7.96 mmol) 및 TEA(2.21 mL, 15.90 mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 N₂ 하에탈기하고[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물(434.00 mg, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N₂로 다시 탈기하고 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 염수에 용해하고 셀라이트^®의 패드 상에서 여과하였다. 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 층을 분리하고 유기층은 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조, 여과 제거 및 진공에서 증발시켜 흑색 고체를 수득하였다. 잔류물(2.4 g)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 50 g, 셀라이트^®상에 건조 로딩, 이동상: 헵탄/EtOAc/MeOH, 구배: 헵탄 70%, EtOAc 27%, MeOH 3%에서 헵탄 40%, EtOAc 54%, MeOH 6%)로 정제하였다. 순수한 분획을 조합하고 증발 건조하여 566 mg의 중간체 154(43% 수율, 오렌지색 고체)를 수득하였다.

실시예 A32

중간체 174의 제조:

NaH(미네랄 오일 중 60% 분산)(111.00 mg, 2.78 mmol)를 무수 2-메톡시에탄올(6 mL)에 0℃(혼합물 내에서 버블링)에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고 그 후, 2-메톡시에탄올(1 mL) 중의 2-클로로-3-니트로-6-(트리플루오로메틸)피리딘(450.00 mg, 1.99 mmol)의 용액을 적가하였다(황색 착색). 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 ?칭하고 1시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 염수를 첨가하고 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고 조합된 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조, 여과 제거 및 진공에서 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 15 -40 ㎛, 24 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 구배: 95:5 에서 70:30) 로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 진공에서 농축하여 410 mg의 중간체 174(78% 수율, 무색 액체)를 수득하였다.

실시예 A33

중간체 187의 제조:

밀폐 관에서, DMF(14.6 mL) 중의 중간체 186(800.00 mg, 3.69 mmol), 디메틸포스핀 옥시드(341.00 mg, 4.06 mmol, 순도 93%) 및 K₃PO₄(862.00 mg, 4.06 mmol)의 혼합물을 N₂로 퍼지하였다. Pd(OAc)₂(83.00 mg, 0.37 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(214.00 mg, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N₂로 퍼지하고 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM 및 물로 희석하였다. 수성층을 DCM으로 2회 추출하고 층을 분리하였다. 조합된 유기층을 염수로 2회 세척, MgSO₄로 건조, 여과하고 용매는 감압하에 제거하여 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 24 g, 셀라이트^® 상에 건조 로드, 이동상: DCM/MeOH(+ 10% aq. NH₃), 구배: 100:0에서 80:20)로 정제하였다. 순수한 분획을 조합하고 진공하에 증발시켜 330 mg의 중간체 187(35% 수율)을 수득하였다.

중간체 188의 제조:

MeOH(5.70 mL) 중의 중간체 187(310.00 mg, 1.20 mmol), Zn(785.00 mg, 12.00 mmol) 및 AcOH(0.69 mL, 12.00 mmol)의 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트^®의 패드 상에서 여과하고 여액을 DCM/MeOH(9/1) 및 물로 희석하였다. 수성층을 K₂CO₃ 분말로 포화시키고 층을 분리하였다. 수성층을 DCM/MeOH(9/1)로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척, MgSO₄로 건조, 여과하고 용매는 감압 하에 제거하여 260 mg의 중간체 188(95% 수율, 갈색 오일)을 수득하였다.

실시예 A34

중간체 191의 제조:

밀폐된 글라스웨어에서, 무수 CH₃CN(7.40 mL) 중의 6-클로로-2-메톡시-3-니트로피리딘(0.70 g, 3.71 mmol), 메틸 프로파르길 에테르(0.31 mL, 3.71 mmol) 및 Cs₂CO₃(3.63 g, 11.10 mmol)의 혼합물을 N₂로 퍼지하였다. 그 후 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐(II)(48.00 mg, 0.19 mmol) 및 XPhos(177.00 mg, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N₂로 퍼지하고 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 물로 추출을 수행하고 층을 분리하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조, 여과하고 용매를 감압 하에 제거하여 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 40 g, 셀라이트^®상에 건조 로딩, 이동상: 헵탄/EtOAc, 80:20에서 50:50으로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 조합 및 증발 건조하여 440 mg의 중간체 191(53% 수율, 연갈색 고체)을 수득하였다.

실시예 A35

중간체 210의 제조:

THF(12 mL) 중의 5-아미노-6-브로모-3-피리딘카르보니트릴(500.00 mg, 2.53 mmol) 용액을 n-프로필 브로마이드/THF(0.5 M, 10 mL) 중의 비스(트리-tert-부틸-포스핀)팔라듐(0)(129.00 mg, 0.25 mmol)의 예비혼합된 탈기된 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 K₂CO₃의 10% 수용액에 붓고 EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트^®의 패드를 통해 여과하고 유기층을 디캔트, 물로 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 24 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 90:10 내지 70:30으로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집 및 증발 건조하여 311 mg의 중간체 210(76% 수율)를 수득하였다.

실시예 A36

중간체 214의 제조:

밀폐된 용기에서, 5-아미노-6-브로모-3-프리딘카르보니트릴(5.00 g, 25.25 mmol), 시클로프로필아세틸렌(4.50 mL, 53.17 mmol) 및 TEA(10.80 mL, 75.75 mmol)를 DMF(150 mL) 내에서 희석하였다. 반응 혼합물을 탈기(N₂ 버블링)하고 PdCl₂(PPh₃)₂(886.00 mg, 1.26 mmol) 및 CuI(967.00 mg, 5.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 탈기하고 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 ?칭하고 Et₂O 및 EtOAc의 혼합물로 추출하였다. 유기층을 디캔트하고, 염수로 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 셀라이트^®의 패드 상에서 여과 및 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 80 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 80:20에서 40:60으로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집 및 증발 건조하여 2.81 g의 중간체 214(61% 수율)를 수득하였다.

실시예 A37

중간체 225의 제조:

슐렝크 반응기에서, 1,4-디옥산(50 mL) 및 증류수(12.5 mL)의 혼합물 중의 중간체 224(1.60 g, 5.78 mmol)의 용액에, 시클로프로필보론산(1.24 g, 14.40 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii) 디클로라이드, DCM 착물(475.00 mg, 0.58 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N₂로 퍼지하고 K₂CO₃(2.39 g, 17.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N₂로 다시 퍼지하고 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 다른 배치(20 mg의 중간체 224로 부터)와 조합하고, 셀라이트^®의 패드 상에서 여과하며 케이크는 EtOAc로 세척하였다. 여액을 진공에서 증발시켜 흑색 검을 수득하였다. 잔류물(3.1 g)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 80 g, 셀라이트^®상에 건조 로딩, 이동상: 헵탄/EtOAc, 95:5에서 70:30으로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 조합하고 진공 하에 농축하여 916 mg의 중간체 225(66% 수율, 황색 액체)를 수득하였다.

실시예 A38

중간체 230의 제조:

MeOH(11.8 mL) 중의 중간체 229(527.00 mg, 3.06 mmol)의 용액에 CoCl₂(79.50 mg, 0.61 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반 후 0℃로 냉각시켰다. DMF(6.6 mL) 중의 NaBH₄(463.00 mg, 12.20 mmol)를 천천히 첨가하고 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후 rt로 가온시키고 30분 동안 교반하였다. 조 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조, 여과 제거 및 진공에서 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물(629 mg)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 24 g, 셀라이트^®상에 건조 로딩, 이동상: 헵탄/(EtOAc/MeOH(90:10)), 90:10에서 50:50으로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 조합하고 증발 건조시켜 다음 단계에서 그 자체로 사용되는 334 mg의 중간체 230(62% 수율, LC/MS를 근거로 78% 순도, 갈색 오일)를 수득하였다.

실시예 A39

중간체 246의 제조:

1,4-디옥산(112 mL) 및 증류수(28 mL)의 혼합물 중의 중간체 186(2.00 g, 9.23 mmol), 3,6-디히드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르(3.88 g, 18.50 mmol) 및 K₂CO₃(1.63 g, 11.80 mmol)의 혼합물을 N₂로 퍼지하였다. 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(300.90 mg, 461.60 ㎛ol)를 첨가하고 혼합물을 N₂로 퍼지하고 90℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 및 추출하고, 그 후 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하고 수성층은 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척, MgSO₄ 상에서 건조및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 120 g, DCM 내에서 액체 로딩, 이동상: DCM)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 증발 건조하여 1.85 g의 중간체 246(76% 수율, 연황색 고체)를 수득하였다.

실시예 A40

중간체 271의 제조:

마이크로파 바이알에서, DMF(12.5 mL) 중의 3-아미노-2-브로모-5-메틸피리딘(500.00 mg, 2.67 mmol), N,N-디메틸아크릴아미드(689.00 μL, 6.68 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드(94.60 mg, 0.13 mmol) 및 TEA(1.12 mL, 8.02 mmol)의 현탁액을 N₂로 퍼지하고 30분[고정된 유지 시간] 동안 0 내지 400W 범위의 출력을 갖는 하나의 단일 모드 마이크로파(바이오타지 이니시에이터)를 사용하여 140℃에서 가열하였다. 이 반응을 각기 500 mg의 3-아미노-2-브로모-5-메틸피리딘으로부터의 2개의 배치에서 수행하였다. 이들 2개의 배치를 조합하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 물에 용해시켰다. 층을 분리하고 수성층은 EtOAc로 2회 및 DCM으로 2회 추출하였다. 수성층을 K₂CO₃로 포화시키고 DCM/MeOH(9:1)의 혼합물로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조, 여과 제거 및 진공에서 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. 잔류물(2.2 g)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 80 g, 셀라이트^®상에 건조 로딩, 이동상: 헵탄/(EtOAc/MeOH(9:1)), 구배: 70:30에서 15:85)로 정제하였다. 순수한 분획을 조합하여 815 mg의 중간체 271(71% 수율, 황색 고체)을 수득하였다.

실시예 A41

중간체 277의 제조:

반응을 2개의 배치에서 수행하였다.

밀폐된 관에서, MeOH(5 mL) 중의 중간체 276(500.00 mg, 2.54 mmol), 부틸 비닐 에테르(1.02 mL, 7.63 mmol) 및 NaHCO₃(427.00 mg, 5.08 mmol)의 혼합물을 N₂로 퍼지하였다. Pd(OAc)₂(11.40 mg, 50.80 ㎛ol) 및 DPPP(31.50 mg, 76.20 ㎛ol)를 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 N₂로 다시 퍼지하고 130℃에서 1시간 30분 동안 가열하였다. 이 반응을 각기 500 mg의 중간체 276의 2개의 배치에서 수행하였다. rt로 냉각 후, 2개의 배치를 조합, 0℃로 냉각 및 3N의 HCl 수용액으로 ?칭하였다. 용액을 rt로 가온하고, 10분 동안 교반 후, K₂CO₃의 10% 수용액으로 중화하였다. EtOAc를 첨가하고, 유기층을 분리하며 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조, 여과 제거 및 진공에서 증발시켜 결정화된 연갈색 오일을 수득하였다. 잔류물(1.14 g)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 50 g, 액체 주입(DCM), 이동상: 헵탄/EtOAc, 구배: 90:10에서 70:30)로 정제하였다. 순수한 분획을 조합하고 증발 건조하여 854 mg의 중간체 277(82% 수율, 황색 고체)를 수득하였다.

중간체 278의 제조:

Me-THF(50 mL) 중의 메틸 마그네슘 브로마이드(13.10 mL, 41.80 mmol)의 용액에 -78℃에서 N₂ 하에, Me-THF(35 mL) 중의 중간체 277(854.00 mg, 4.18 mmol)를 천천히 첨가하였다. 용액을 rt로 가온시키고, 18시간 동안 교반 후 물로 천천히 ?칭하였다. EtOAc를 첨가하고, 유기층을 분리하며, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 제거 및 진공에서 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 잔류물(968 mg)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 10 g, 이동상: 헵탄/(EtOAc/MeOH(90:10)), 구배: 90:10에서 헵탄 70:30)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 진공 하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 잔류물(648 mg)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 10 g, 이동상: DCM/iPrOH, 구배: 100:0에서 95:5)로 더 정제하였다. 순수한 분획을 조합하고 진공 하에 농축하여 218 mg의 중간체 278(23% 수율, NMR을 근거로 97% 순도, 연황색 오일)을 수득하였다. 이 중간체는 다음 단계에서 그 자체로 사용되었다.

실시예 A42

중간체 293의 제조:

플라스크를 메틸-6-클로로-5-니트로니코티네이트(2.00 g, 9.23 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂(324.00 mg, 461.70 ㎛ol) 및 CuI(87.90 mg, 461.70 ㎛ol)로 충전하였다. 시스템을 증발시키고 TEA(44 mL) 및 DMF(88 mL)의 첨가 전에 N2로 3회 충전하며 생성된 용액을 N₂로 10분 동안 탈기하였다. 그 후 시클로프로필아세틸렌(1.56 mL, 18.49 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 80 g, 셀라이트^®상에 건조 로딩, 이동상: 헵탄/DCM, 50:50 에서 0:100으로 구배)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 진공 하에 농축하여 1.3 g의 중간체 293(58% 수율, 갈색 고체)을 수득하였다.

실시예 A43

중간체 295의 제조:

Me-THF(10 mL) 및 MeOH(10 mL) 중의 중간체 294(500.00 mg, 2.27 mmol)의 용액에 NaOH(H₂O 중 1M)(13.60 mL, 13.60 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 15분 동안 가열하였다. rt로 냉각 후, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 1N의 HCl 수용액으로 천천히 산성화(pH=4까지)하였다. 생성된 혼합물을 DCM/i-PrOH(3/1)(4 회)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조 여과 및 농축하여 322 mg의 중간체 295(69% 수율, LC/MS를 근거로 98% 순도, 베이지색 분말)를 수득하였다.

중간체 296의 제조:

DMF(15 mL) 중의 중간체 295(322.00 mg, 1.56 mmol)의 용액에 DIPEA(538.00 μL, 3.12 mmol), 메틸아민(3.12 mL, 6.25 mmol) 및 COMU(R)(1.67 g, 3.90 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 24시간 동안 교반 후 농축 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 120 g, 셀라이트^®상에 건조 로딩, 이동상: DCM/MeOH, 100:0에서 90:10으로 구배)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 증발 건조하여 282 mg의 중간체 296(82% 수율, 백색 고체)를 수득하였다.

실시예 A44

중간체 305의 제조:

CH₃CN(140 mL) 중의 5-클로로-2-메틸피리딘-3-아민(2.00 g, 14.00 mmol)의 용액에, NBS(2.62 g, 14.70 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 용액을 1시간 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 농축하여 갈색 고체를 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 80 g, 셀라이트^®상에 건조 로딩, 이동상: DCM/MeOH, 100:0에서 95:5로 구배)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 진공 하에 농축하여 2.88 g의 중간체 305(93% 수율, 오렌지색 분말)를 수득하였다.

실시예 A45

중간체 311 및 중간체 312의 제조:

1,4-디옥산(17 mL) 및 F(9 mL) 중의 중간체 309/310(1.00 g, 4.94 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.03 g, 4.94 mmol) 및 K₃PO₄(2.10 mg, 9.87 mmol)의 혼합물을 N₂로 탈기하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물(404.00 mg, 0.49 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 0 내지 400W [고정된 유지 시간]범위의 출력을 갖는 하나의 단일 모드 마이크로파(바이오타지 이니시에이터 EXP 60)를 사용하여 120℃에서 15분 동안 가열하였다. 혼합물을 얼음에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 여과하고 용매는 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(15-40 ㎛, 80 g, 이동상: DCM/MeOH, 100:0에서 90:10으로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 혼합하고 용매를 증발시켜 0.338 g의 중간체 312(28% 수율) 및 0.338 g의 중간체 311(28% 수율)를 수득하였다.

중간체 313의 제조:

MeOH(10 mL) 중에서 촉매로서 RaNi(0.055 g, 0.94 mmol)을 사용하여 중간체 311(0.33 g, 1.35 mmol)을 1.5 bar의 H₂하에 밤새 실온에서 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 증발시켜 0.298 g의 중간체 313(100% 수율)을 수득하였다.

실시예 A46

중간체 337의 제조:

EtOH(2 mL) 중의 6-클로로-2-메톡시-3-니트로피리딘(100.00 mg, 0.53 mmol)의 용액에 디메틸아민(H₂O 중 40% , 134 μL, 1.06 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, EtOH로 세척 및 고 진공하에 50℃에서 1시간 동안 건조하여 94 mg의 중간체 337(90% 수율, LC/MS를 근거로 47% 순도, 황백색(off-white) 고체)을 수득하였다.

실시예 A47

중간체 338의 제조:

중간체 337(94.00 mg, 0.48 mmol) 및 NCS(70.10 mg, 0.52 mmol)를 DMF(3.2 mL) 내에서 함께 첨가하고 생성된 혼합물을 50℃에서 N₂ 하에 30분 동안 가열하였다. 반응을 rt로 냉각시키고, EtOAc로 희석하며 포화 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조및 감압 하에 증발시켜 103 mg의 중간체 338(93 % 수율, 황색 고체)을 수득하였다.

실시예 A48

중간체 415의 제조:

무수 Me-THF (10 mL) 중의 2-메톡시에탄올(266.76 μL, 3.37 mmol)의 용액에 N₂ 하에, NaH(미네랄 오일 중 60% 분산)(148.06 mg, 3.70 mmol)을 첨가하고 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 무수 Me-THF(25 mL) 중의 4,6-디클로로-2-메틸-5-니트로피리미딘(700.00 mg, 3.37 mmol)의 용액에 N₂ 하에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH₄Cl 포화 용액으로 ?칭하고 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고 유기층을 염수로 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 제거 및 진공에서 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 잔류물(1.1 g)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 50 g, 셀라이트^®상에 건조 로딩, 이동상: 헵탄/EtOAc, 80:20에서 50:50으로 구배)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 증발 건조하여 방치시 결정화되는 570 mg의 중간체 415(68% 수율, 황색 오일)를 수득하였다.

실시예 A49

중간체 445의 제조:

THF(2.6 mL; 3.84 mmol) 중의 LiHMDS 1.5M을 5℃에서 Me-THF(12 mL) 중의 4-메틸-3-(히드록시메틸)모르폴린(420 mg; 3.20 mmol)의 용액에 적가하였다. 30분 후, 2-플루오로-5-메틸-3-니트로피리딘(500 mg; 3.20 mmol)을 신속하게 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 rt에서 밤새 교반하였다. THF(854 μL; 1.28 mmol) 중의 LiHMDS 1.5M을 0℃에서 첨가하고 혼합물을 rt에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물, K₂CO₃의 10% 수용액에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 디캔트하고, 물로 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발시켜 733 mg의 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(SiOH, GraceResolv®, 12 g, 이동상 DCM/MeOH/NH₄OH, 구배: 99% DCM, 1% MeOH, 0.1% NH₄OH에서 97% DCM, 3% MeOH, 0.3% NH₄OH)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 544 mg의 중간체 445(64% 수율, 황색 고체)를 수득하였다.

중간체 445의 키랄 분리를 키랄 SFC(고정상: 키랄팩 AD-H 5㎛ 250x20mm, 이동상: 70% CO₂, 30% MeOH)를 통해 수행하였다. 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 254 mg의 중간체 446(30% 수율, 황색 고체) 및 262 mg의 중간체 447(31% 수율, 황색 고체)을 수득하였다.

하기 표에서 중간체를 각각의 출발 물질로부터 출발하는 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 작은 편차는 '수율(%)' 열에 추가 정보로 나타낸다. 키랄 SFC는 당업자에 의해 용이하게 달성될 수 있는 고정상 및/또는 이동상에 대한 약간의 변형으로 부분 입체이성체의 분리에 임의로 사용될 수 있다.

실시예 A50

중간체 448의 제조:

EtOH(3.5 mL) 및 증류수(1.5 mL) 중의 중간체 446(250 mg; 0.94 mmol), NH₄Cl(200 mg; 3.74 mmol) 및 철 분말(261 mg; 4.68 mmol)의 혼합물을 75℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하며, 10% 수성 K₂CO₃ 및 DCM의 혼합물에 붓고, 그 후 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 유기층을 디캔트하고, MgSO₄ 상에서 건조, 여과하며 용매를 증발시켜 204 mg의 조 물질(오렌지색 오일)을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(SiOH, Biotage, SNAP 10 g, 이동상 DCM/MeOH/NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH, 0.2% NH₄OH에서 95% DCM, 5% MeOH, 0.5% NH₄OH로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 160 mg의 중간체 448(72% 수율, 황색 오일)을 수득하였다.

하기 표에서 중간체를 각각의 출발 물질로부터 출발하는 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 작은 편차는 '수율(%)' 열에 추가 정보로 나타낸다. 키랄 SFC는 당업자에 의해 용이하게 달성될 수 있는 고정상 및/또는 이동상의 적절한 선택으로 부분 입체이성체의 분리에 임의로 사용될 수 있다.

실시예 A51

중간체 547의 제조:

중간체 484(0.160 g; 0.60 mmol)를 대기압 및 rt에서 촉매로서 Pd/C(10% w/w, 0.060 g; 0.06 mmol)를 사용하여 MeOH(4.00 mL) 및 EtOAc(2.00 mL) 내에서 수소화하였다. 2시간 후 촉매를 셀라이트® 상에서 여과하고 용매를 건조할 때까지 증발시켜 160 mg의 중간체 547(100% 수율)을 수득하였다.

실시예 A52

중간체 542의 제조:

중간체 541 및 디옥산(5mL)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 HCl(6.3 mL)을 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다.

NaHCO₃의 포화 용액으로 ?칭하기 전에 진공에서 조 물질을 농축하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 조 물질을 수득하고 이것을 [DCM:MeOH 75:25]으로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 중간체 542(187 mg; 87 % 수율)를 수득하였다.

실시예 A53

중간체 460으로부터:

TFA(4.2 mL; 54.33 mmol)를 5℃에서 DCM(38 mL) 중의 중간체 459(1.92 g; 5.43 mmol)의 현탁액에 적가하고 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물, K₂CO₃의 10% 수용액및 DCM으로 희석하였다. 혼합물을 DCM(5x)으로 추출하였다. 층을 분리하고 유기층은 MgSO₄ 상에서 건조, 여과하고 용매는 증발시켰다. 잔류물을 병행 실험으로부터 얻어진 것과 조합하고 용매를 증발시켜 총 1.48 g의 중간체 460을 황색 오일로 수득하였다. 생성물은 후속하는 반응을 위해 추가의 정제 없이 사용하였다.

실시예 A54

중간체 452의 제조:

포름알데히드(10 mL; 134.21 mmol)를 MeOH(54 mL) 중의 trans -4-플루오로-3-히드록시피롤리딘 히드로클로라이드(950 mg; 6.71 mmol) 및 AcOH(768 μL; 13.42 mmol)의 혼합물에 rt에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 rt에서 교반하고, 그 후 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(3.56 g; 16.78 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 5℃에서 염기성화하고 용매를 증발시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 NaHCO₃ 포화 수용액으로 세척한 후, EtOAc(3X)로 추출하였다. 그 후, 수성층을 DCM(3X)으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, MgSO₄ 상에서 건조, 여과하며 용매를 증발시켜 445 mg의 중간체 452를 연갈색 휘발성 오일로서 수득하였다.

실시예 A55

중간체 543의 제조:

MeOH(8 mL, 1.528mmol) 중의 중간체 542의 용액에 포름알데히드(124 μL) 및 그 후 포름산(288μL, 0.00764mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(202mg, 0.955 mmol)를 첨가하고 교반을 1시간 동안 계속하였다. 그 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ sat.(2 mL)의 첨가로 조심스럽게 ?칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다.

유기층을 증발 건조시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피[DCM:MeOH 9:1 30%]로 정제하여 중간체 543(121 mg; 59 % 수율)을 수득하였다.

실시예 A56

중간체 488의 제조:

밀폐 관에서, AcOH(5.50 mL) 및 MeOH(0.16 mL; 2.80 mmol) 중의 중간체 487(0.500 g; 1.99 mmol); 에톡시시클로프로폭시)트리메틸 실란(0.41 mL; 2.04 mmol) 및 NaBH₃CN(0.175 g; 2.79 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하였다. 물을 첨가하고 이 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 디캔트하고 건조할 때까지 증발시켜 0.455 g의 조 중간체 488을 수득하였다. 이 조물질을 분취용 LC(불규칙 SiOH 15-40㎛ 40g GraceResolv® 이동상 구배: 99% DCM, 1% MeOH, 0.1% NH₄OH에서 94% DCM, 6% MeOH, 0.6% NH₄OH)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 용매를 건조할 때까지 증발시켜 중간체 488을 295 mg(51 %)의 조합된 수율로 수득하였다.

실시예 A57

중간체 471의 제조:

밀폐 관에서, DMF(6 mL) 중의 2-히드록시-5-메틸-3-니트로피리딘(463 mg; 3.00 mmol), 3-브로모메틸-3-메틸옥세탄(991 mg; 6.01 mmol) 및 K₂CO₃(1.25 g; 9.01 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 물 및 염수의 혼합물에 붓고, 그 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 디캔트하고, 염수로 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 여과하고 용매를 증발시켜 750 mg의 조 생성물을 황색 오일로 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 24 g; 구배: 100% DCM에서 98% DCM, 2% MeOH)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 2개의 분획으로 중간체 471: 287 mg의 황색 오일(40% 수율) 및 365 mg의 황색 고체(51% 수율)을 수득하였다.

실시예 A58

중간체 474의 제조:

테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(167 mg; 0.145 mmol)을 1,4-디옥산(15 mL) 및 Na₂CO₃ 2M(4 mL) 중의 2-클로로-3-니트로-5-피콜린(500 mg; 2.897 mmol) 및 비닐보론산 피나콜 에스테르(516 μL; 3.042 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 물을 첨가하고 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 디캔트하고, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 12g; 이동상: 10% EtOAc, 90% 헵탄에서 20% EtOAc, 80% 헵탄으로 구배)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 증발 건조하여 403 mg의 중간체 474(85% 수율)를 수득하였다.

중간체 475의 제조:

밀폐 관에서, EtOH(10 mL) 중의 중간체 474(403 mg; 2.455 mmol), 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드(821 mg; 7.365 mmol) 및 Et₃N(1.36 mL; 9.819 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 24g; 이동상: 3% MeOH, 97% DCM에서 5% MeOH, 95% DCM으로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집 및 증발 건조시켜 410 mg의 중간체 475(70% 수율)를 수득하였다.

실시예 A59

중간체 478의 제조:

용액 1M THF(5.4 mL; 5.40 mmol) 중의 수소화 알루미늄 리튬을 Me-THF(4.2 mL) 중의 4-아미노-5-메틸피리딘-2-카르복실레이트 메틸 에스테르 HCl 염(300 mg; 1.48 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하고 N₂ 하에 유동시켰다. 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃ 및 얼음물로 냉각하고 그 후 NaOH 3N의 냉각된 용액 및 얼음물을 연속적으로 0℃에서 적가하였다. 물질은 처리를 위해 병행 반응으로부터의 물질과 조합하였다. EtOAc를 첨가하고 반응 혼합물을 셀라이트^®의 짧은 패드 상에서 여과하였다. 셀라이트®을 AcOEt로 세척하고 물을 첨가하였다. 여액을 EtOAc(3X)로 추출하였다. 유기층을 물에 이어 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조, 여과하고 용매를 증발시켜 80 mg의 중간체 478을 오렌지색 오일로서 수득하였다.

NaCl 고체를 수성층에 첨가하고 생성물을 EtOAc(3X)로 추출하였다. 생성물이 수성 층에 잔존하는 것으로 밝혀지면, 이를 증발 건조시키고 잔류물을 DCM/MeOH(90/10)의 50 mL 용액으로 용해시켰다. 혼합물을 rt에서 5분 동안 교반하고 그 후 여과하였다. 케이크는 모든 유기 분획을 조합하기 전에 동일한 방식으로 추가로 2회 처리하고, MgSO₄상에서 건조, 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 초기에 단리된 80mg과 조합하여 증발 후 391mg의 조 중간체 478을 갈색 고체로서 수득하였다. 상기 조 중간체를 실리카 겔 크로마토그래피(SiO2, 그레이스, 12 g, 용리액: 96% DCM, 4% MeOH, 0.4% NH₄OH에서 90% DCM, 10% MeOH, 1% NH₄OH로)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 69 mg의 중간체 478을 백색 고체(28% 수율)로 수득하였다.

실시예 A60

중간체 480의 제조:

THF(60 mL) 중의 2-메톡시-3-메틸-5-니트로피리딘(4.30 g; 25.57 mmol) 및 tert-부틸 클로로아세테이트(4.50 mL; 31.37 mmol)를 교반하고 -20℃에서 냉각하였다. 그 후 칼륨 tert-부톡시드(6.80 g; 60.60 mmol)를 소량씩 이 혼합물에 첨가하였다(-14℃ 미만의 온도 유지). 첨가 완료 후, 이 반응을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 물 및 HCl 3N 수용액을 첨가하고 이 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 디캔트하고 용매를 건조할 때까지 증발시켜 7.35 g의 중간체 480(100% 수율)을 수득하였다.

중간체 481의 제조:

rt에서, TFA(3.50 mL; 45.74 mmol)를 DCM(3.00 mL) 중의 중간체 480(1.00 g; 3.54 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 이 반응을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 건조할 때까지 증발시켜 863 mg의 중간체 481(100% 수율)을 수득하였다.

중간체 482의 제조:

DMF(2.90 mL) 중의 중간체 481(0.860 g; 3.80 mmol) 및 K₂CO₃ 분말(0.350 g; 2.53 mmol)의 혼합물을 rt로 냉각시키기 전에 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음 및 물의 혼합물에 붓고 이 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 건조될 때까지 건조하여 하기를 수득하였다:

485 mg의 중간체 482(70% 수율)

중간체 483의 제조:

CH₃CN(7.20 mL) 중의 중간체 482(100 mg, 0.55 mmol)를 요오드화나트륨(123 mg, 0.82 mmol) 및 클로로트리메틸 실란(0.14 mL, 1.10 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고 이 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 디캔트하고 용매를 건조할 때까지 증발시켰다. 조 물질을 디에틸 에테르에 용해시키고, 분쇄 및 여과하였다. 이 침전물을 건조할 때까지 건조하여 70 mg의 중간체 483(76% 수율)을 수득하였으며, 다음 단계에서 그 자체로 사용된다.

중간체 484의 제조:

중간체 483(0.241 g; 1.43 mmol), 톨루엔(4.10 mL) 중의 4-히드록시-1-메틸피페리딘(0.198 g; 1.72 mmol) 및 CMPB(0.66 mL; 2.52 mmol)의 혼합물을 밀폐관 내에서 15분 [고정된 유지 시간] 동안 0 내지 850W 범위의 출력을 갖는 하나의 단일 모드 마이크로파(Anton Parr monowave 300)를 사용하여 110℃에서 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물은 EtOAc로 2회 추출하였다. 조 물질을 분취용 LC(불규칙 SiOH 40㎛ 24g GraceResolv®, 이동상 구배: 98% DCM, 2% MeOH, 0.2% NH₄OH 에서 90% DCM, 10% MeOH, 1% NH₄OH)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 용매를 건조할 때까지 증발시켜 하기를 125 mg의 중간체 484(33% 수율)를 수득하였다.

(생성물을 평행 실험으로부터의 또다른 배치와 조합하고 후속 반응에서 그자체로 사용하였다.)

실시예 A61

중간체 513의 제조:

rt에서, NaH(미네랄 오일 중 60% 분산액)(264 mg; 6.60 mmol)를 DMF(30.00 mL) 중의 중간체 480(1.20 g; 4.25 mmol)의 혼합물에 소량씩 첨가하였다. 그 후 2-요오도프로판(0.55 mL; 5.50 mmol)을 이 혼합물에 첨가하였다. 반응을 rt에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고 이 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 디캔트하고 용매를 건조할 때까지 증발시켰다. 조 물질을 분취용 LC(불규칙 SiOH, 15-40㎛, 80g GraceResolv®, 이동상 헵탄/EtOAc, 구배: 90:10에서 60:40)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 용매를 건조할 때까지 증발시켜 0.984 g의 중간체 513(71% 수율)을 수득하였다.

중간체 514의 제조:

TFA(2.40 mL; 31.36 mmol)를 DCM(3.50 mL) 중의 중간체 513(0.980 g; 3.02 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 반응을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 건조할 때까지 증발시켜 984 mg의 중간체 514(100% 수율)를 수득하였다.

중간체 515의 제조:

DMF(40.00 mL) 중의 중간체 514(0.98 g; 3.67 mmol) 및 K₂CO₃(1.00 g; 7.24 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하였다. 이 혼합물을 얼음/물의 혼합물에 붓고 HCl 3N의 수용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 디캔트하고 용매를 건조할 때까지 증발시켰다. 이 조 물질을 분취용 LC(불규칙 SiOH 40㎛, 80g, GraceResolv® 이동상 헵탄/EtOAc, 구배: 90:10에서 70:30)로 정제하였다. 순수한 분획을 건조할 때까지 증발시켜 0.476 g의 중간체 515(58% 수율)를 수득하였다.

중간체 513의 제조:

중간체 515(0.47 g; 2.11 mmol)를 H₂의 대기압에서 촉매로서 Pd/C(10% 중량, 0.12 g; 0.11 mmol)을 사용하여 EtOAc(4.00 mL) 및 MeOH(6.00 mL) 내에서 rt에서 수소화하였다. 하룻밤 후 촉매를 셀라이트® 상에서 여과하고 용매를 건조할 때까지 증발시켜 0.402 g의 중간체 516(98% 수율)을 수득하였다.

실시예 A62

중간체 495의 제조:

2-브로모-5-메틸-3-니트로피리딘(1 g; 4.61 mmol), 3,6-디히드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르(2.42 g; 6.91 mmol), 1,4-디옥산(19 mL) 중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(160 mg; 0.138 mmol) 및 2M Na₂CO₃(6.3 mL; 12.6 mmol)의 혼합물을 N₂ 대기하에 교반하고 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 물을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리, 건조(MgSO₄) 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(용리액: DCM 에서 DCM/MeOH로 구배: 100/0에서 95/5)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 건조할 때까지 농축하여 0.988 g의 중간체 495(97% 수율)를 수득하였다.

실시예 A63

중간체 499의 제조:

밀폐 관에서, n-프로판올(15.8mL) 중의 중간체 498(1.5g;0.065mol), 칼륨 비닐트리플루오로보레이트(1.22 g; 0.009mol), PdCl₂dppf(106.4 mg; 0.13mmol) 및 Et₃N(0.904mL; 0.0065mol)을 N₂ 유동 하에 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에서 분배하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(15-40 ㎛, 40 g, 용리액: 헵탄/EtOAc: 95/5에서 90/10)로 정제하였다. 순수한 분획을 혼합하고 용매는 증발시켜 황색 오일로서 0.317g(22%)의 순수한 중간체 499 및 실리카 겔 크로마토그래피(15-40 ㎛, 40 g, 용리액: 헵탄/EtOAc: 95/5)로 다시 정제되는 불순한 제2 분획을 수득하였다. 순수한 분획을 혼합 및 증발시켜 중간체 499의 두 번째 순수한 배치(240 mg; 13% 수율)를 수득하였다. 조합 수율 35 %.

중간체 500의 제조:

밀폐 관에서, 에탄올(10.69 mL) 중의 중간체 499(0.317g; 1.43 mmol), Et₃N(1.021 mL; 7.13 mmol) 및 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드(535 mg; 7.13 mmol)의 혼합물을 100℃ 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 DCM 과 NaHCO₃ 포화 용액 사이에서 분배하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 농축하여 임의의 추가의 처리 없이 후속 반응에서 직접 관여하는 중간체 500(0.431 mg)을 수득하였다.

실시예 A64

중간체 503의 제조:

물(4.00 mL) 및 1,4 디옥산(20 mL) 중의 2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.542 g; 6.912 mmol)의 용액에 K₃PO₄(4.40 g; 20.74 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh₃)₄) (798.70 mg, 0.69 mmol), 5-브로모-2-메틸-3-니트로피리딘(1.50 g; 6.91 mmol)를 N₂ 하에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 N₂ 하에 교반하였다. 혼합물을 그 후 물(20 mL)에 붓고 EtOAc(30 mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 물(15 mL)에 이어 염수(15 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조, 여과하며 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(이동상: 페트롤륨 에테르/EtOAc 구배: 100:0에서 31:69 그 후 EtOAc/MeOH 구배 100:0에서 90:10)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공하에 농축 건조하여 900 mg(56% 수율)의 중간체 503을 황색 오일로서 수득하였다.

중간체 504의 제조:

MeOH(30 mL) 중의 중간체 503(0.90 g; 3.86 mmol)의 혼합물을 촉매로서 Pd(OH)₂/C(20 중량%, 0.10 g)를 사용하여 rt에서 수소화하였다. H₂(4 당량)의 소비 후, 혼합물을 30℃에서 밤새 교반하였다. 촉매를 셀라이트®을 통해 여과 제거하고 여액을 증발시켜 650 mg의 중간체 504(81% 수율)를 흑색 오일로서 수득하였다.

실시예 A65

중간체 510의 제조:

밀폐 관에서, 3-아미노-2-브로모-5-메틸피리딘(2 g; 10.7 mmol), 메틸 프로파르길 에테르(2.71 mL; 32.4 mmol) 및 Et₃N(4.59 mL; 32.1 mmol)을 DMF(64 mL) 중에 희석하였다. 반응 혼합물을 탈기(N₂ 버블링)하고 PdCl₂(PPh₃)₂(375 mg; 0.535 mmol) 및 CuI(409 mg; 2.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc/Et₂O로 추출하였다. 유기층을 디캔트하고, 염수로 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 90g; 이동상: 20% EtoAc, 80% 헵탄에서 100% EtOAc, 0% 헵탄으로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집 및 증발 건조하여 1.45 g 중간체 510(77% 수율)을 수득하였다.

중간체 511의 제조:

MeOH 중의 중간체 510(1.45g, 8.228 mmol)의 용액을 Pd/C(10%)(242.85 mg, 0.228 mmol)의 존재하에 밤새 rt에서 2 bar의 압력하에 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트® 상에서 여과하였다. 여액에 다시 MeOH를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 밤새 2 bar의 H₂ 하에 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트® 상에서 여과하였다. 여액을 증발시켜 1.325 g의 중간체 511(89% 수율)을 수득하였다.

실시예 A66

중간체 521의 제조:

DMF(30 mL) 중의 2-브로모-5-클로로-3-니트로피리딘(2.8 g; 11.79 mmol) 및 시안화 구리(I)(1.40 g, 15.63 mmol)의 혼합물을 110℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 물(60 mL)로 희석, EtOAc(50 mL)로 3회 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척, Na₂SO₄ 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리: DCM/페트롤륨 에테르 1/1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집 및 농축하여 1.10 g의 중간체 521(51% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.

중간체 522의 제조:

H₂SO₄ cc(5 mL) 중의 중간체 521(1.01 g; 5.50 mmol)의 혼합물을 120℃에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각하였다. 물(1.8 mL) 중의 NaNO₂(996.2 mg; 14.44 mmol)의 용액을 -5℃에서 15분 동안 적가하였다. 생성된 혼합물을 rt로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 80℃에서 60분 동안 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각하며, 얼음/물에 붓고, EtOAc(3*15mL)로 3회 추출하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조, 여과 및 농축하여 1.11 g의 중간체 522(100 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.

중간체 523의 제조:

중간체 522(1.10 g, 5.43 mmol)를 DMF(25.0 mL)에 용해시켰다. HATU(3.10 g, 8.15 mmol) 및 DIPEA(3.51 g, 27.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 5분 동안 교반하였다. 메틸아민 히드로클로라이드(0.92 g; 13.58 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(20mL)로 희석, EtOAc(20mL)로 3회 추출하였다. 유기상을 염수로 세척, Na₂SO₄ 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(이동상: 페트롤륨 에테르/EtOAc 1:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집 및 농축하여 고체로서 670 mg의 중간체 523(57% 수율)를 수득하였다.

중간체 524의 제조:

중간체 523(0.67 g, 3.11 mmol)을 MeOH(24.0 mL) 및 물(6.00 mL)에 용해시켰다. 철(0.87 g; 15.54 mmol) 및 NH₄Cl 분말(1.66 g; 31.08 mmol)을 첨가하였다. 이 반응물을 2시간 동안 환류하였다. 혼합물을 rt로 냉각 및 여과하였다. 여액을 DCM(100 mL)으로 희석, 염수로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조, 여과 및 농축하여 0.428 g 중간체 524(74% 수율)를 고체로서 수득하였다.

실시예 A67

중간체 527의 제조:

MeOH(100 mL) 중의 2-브로모-5-메틸피리딘-4-아민(2.70 g; 14.44 mmol), Et₃N(4.38 g; 43.30 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물(1.18 g; 1.44 mmol)의 혼합물을 일산화탄소(0.5 MPa) 대기하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고 용매를 진공에서 증발시켜 2.4 g의 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 에틸 아세테이트/MeOH 5:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 진공에서 증발시켜 1.53 g의 중간체 527(64% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.

중간체 528의 제조:

MeOH(50.00 mL) 중의 중간체 527(1.53 g; 9.21 mmol) 및 THF(51.00 mL; 102 mmol) 중의 메틸아민 2M의 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 1.50 g의 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: EtOAc/MeOH 10:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 진공에서 증발시켜 1.17 g의 중간체 528(77% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 A68

중간체 531의 제조:

DMF(15 mL) 중의 2-브로모-5-메틸피리딘-4-아민(750 mg; 4.01 mmol)의 용액을 N₂로 퍼지하였다. 시안화구리(I)(1.08 g; 12.03 mmol)를 첨가하고, 용액을 다시 N₂로 퍼지하며 3시간 [고정된 기존 시간] 동안 0 내지 400W 범위의 출력을 갖는 하나의 단일 모드 마이크로파(Parr)를 사용하여 180℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 K₂CO₃의 10% 수용액 및 EtOAc에 부었다. 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고 여액은 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 디캔트하고, 염수로 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 여과하며 용매를 증발시켰다. 셀라이트®의 케이크를 DCM/MeOH(90:10)로 3회 세척, 여과하고 용매를 증발시켜 82 mg의 조 물질을 녹색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 정제를 위한 병행 반응으로부터의 물질과 조합하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(SiOH, GraceResolv®, 4 g, 고체 증착(셀라이트®; 이동상: 헵탄/EtOAc 60:40)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 73 mg의 중간체 531(10% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다.

실시예 A69

중간체 533의 제조:

0℃ 및 N₂ 하에, THF(22.2 mL; 22.20 mmol) 중의 수소화 알루미늄 리튬 1M을 Me-THF(5 mL) 중의 에틸 5-아미노-6-메틸니코티네이트(1.00 g; 5.55 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분, 그 후 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 얼음물(590 μL)을 첨가하고 그 후 냉각된 용액의 NaOH 3N(590 μL) 및 얼음물(1.77 mL)을 0℃에서 연속하여 적가하였다. DCM을 첨가하고, 그 후 MgSO₄ 및 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고 여액을 증발시켜 579 mg의 중간체 533(76% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 A70

중간체 535의 제조:

DCM(22 mL) 중의 3-아미노-2-메틸피리딘-5-카르복실산(400 mg; 2.63 mmol) 의 용액에 DIPEA(906 μL; 5.26 mmol), 1-메틸피페라진(0.448 ml; 3.94 mmol) 및 COMU^®((1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트)(2.82 g; 6.57 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM으로 결정화, 여과 및 건조하여 0.53 g의 중간체 535(86% 수율)를 수득하였다.

실시예 A71

중간체 537의 제조:

MeOH 중의 소듐메톡시드, 30 중량% 용액(2.10 mL; 11.04 mmol)을 Me-THF(13 mL) 중의 5-플루오로-2-메틸-4-니트로피리딘-1-옥시드(950 mg; 5.52 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 rt로 냉각, 물 및 DCM을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 5회 추출하였다. 유기층을 물로 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 여과하고 용매를 증발시켜 328 mg의 조 물질을 적색 고체로 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(SiOH, GraceResolv®, 4 g, 이동상: DCM/MeOH/NH₄OH 100:0:0에서 99:1:0.1로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 98 mg의 중간체 537(10% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.

중간체 538:

의 제조

MeOH(12 mL) 중의 중간체 537(97 mg; 0.53 mmol) 및 Pd/C(10% 중량, 24 mg; 0.23 mmol)의 혼합물을 압력 용기 반응기(3bar H₂) 내에서 4시간 동안 rt에서 수소화하였다. 반응 혼합물의 수소화는 밤새 계속되었다. 촉매를 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트®을 MeOH로 세척하였다. Pd/C(10% 중량, 24 mg; 0.23 mmol)를 여과된 액체에 첨가하고 반응 혼합물을 한 번 더 하룻밤 플러스 4시간 수소화하였다. 여과, 새로운 촉매(Pd/C(10% 중량, 24 mg; 0.23 mmol))로 재충전하고 밤새 수소화를 2회 더 반복하였다. 촉매를 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트®을 DCM/MeOH로 세척하고 여액은 증발시켜 62 mg의 중간체 538 및 538'의 혼합물(85% 수율)을 연황색 오일로서 수소화하였다.

실시예 A72

중간체 553의 제조:

염화 티오닐(9.46 mL, 130.288)을 얼음조에서 냉각된 EtOH(75 mL) 중의 DL-프롤린의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 rt가 되도록 하고 그 후 16시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 EtOAc 중에서 희석하고 Na₂CO₃의 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조및 감압 하에 제거하여 중간체 553을 수득하였다.

중간체 554의 제조:

3A 분자체(1.00 g)로 THF:MeOH 9:1(69.00 mL) 중의 중간체 553(1.00 g; 6.98 mmol)의 용액에 (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란(4.21 mL; 20.95 mmol), AcOH(4.79 mL; 83.81 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드(1.32 g; 20.95 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 65℃로 16시간 동안 가열하였다. 현탁액을 여과 및 농축하였다. 조 물질을 포화 수성 NaHCO₃로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 제거하여 1.07 g의 중간체 554(84% 수율, 무색 오일)를 수득하였다.

중간체 555의 제조:

리튬 보로하이드라이드(630mg, 28.923 mmol)를 rt에서 교반된 THF(30 mL) 중의 중간체 554(1.06, 5.785 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각, 물로 ?칭하였다. NaOH 10%의 용액을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 제거하여 중간체 555를 무색 오일(678mg, 83% 수율)로서 수득하였다.

실시예 A73

중간체 569의 제조:

DCM(5.00 mL) 중의 중간체 522(300 mg; 1.48 mmol)의 용액에 DMF(촉매 방울)를 rt에서 첨가하였다. 용액에 옥살릴 클로라이드(0.188 mL; 2.22 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 용액을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 327 mg의 중간체 569(100% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.

중간체 570의 제조:

DCM(5.00 mL) 중의 피롤리딘 및 Et₃N(0.62 mL; 4.44 mmol)의 용액에 중간체 569(327 mg; 1.48 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물에 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(100mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 염수(100mL)로 세척하였다. 그 후 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 여과 후, 유기 상을 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 페트롤륨 에테르: EtOAc, 1:1)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 수성층을 농축하여 230 mg의 중간체 570(61% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.

중간체 571의 제조:

중간체 570(380 mg; 1.48 mmol)을 MeOH(16.00 mL) 및 H₂O(4.00 mL) 내에서 현탁시켰다. 철(413 mg; 7.41 mmol) 및 NH₄Cl(792 mg; 14.81 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 혼합물을 rt로 냉각 및 여과하였다. 여액을 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(이동상 페트롤륨 에테르: EtOAc, 1:1)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 조합된 분획을 농축하여 260 mg의 중간체 571(78% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 A74

중간체 574의 제조:

DCM(50 mL) 중의 (RS)-N-BOC-3-히드록시피롤리딘(5.00 g, 26.704 mmol) 및 이미다졸(4.55 g, 66.76 mmol)의 용액에 tert-부틸디메틸클로로실란(4.83 g, 32.045mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 rt에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(1000 mL)로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(1000 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 유기층을 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 농축하여 7.0 g의 중간체 574(87% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.

중간체 575의 제조:

DCM 40 mL 중의 중간체 574의 용액에 20 mL의 TFA를 0℃에서 첨가하였다. 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물에 NaHCO₃ aq.를 첨가하여 pH=8로 염기성화하였다. 반응물을 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc로 세척하였다. 유기층을 농축하여 4.00 g의 중간체 575(정량적 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.

실시예 A75

중간체 579의 제조:

중간체 578을 TBAF(1M) 내에서 rt에서 교반하였다. 반응물을 농축하여 160 mg의 중간체 579(92 % 수율)를 수득하였다.

실시예 A76

중간체 580의 제조:

DIPEA(2.50 mL; 14.50 mmol)를 아세톤 중의 3-아미노-2-메톡시피리딘(1.50 g; 12.08 mmol) 및 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진(1.81 g; 12.08 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt로 가온시키고 질소 하에 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 3.00 g의 조 물질(황색 고체)을 수득하였다. 이 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(이동상: 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트, 100:0 에서 20:80으로 구배)로 더 정제하기 위해 2개의 병행 반응물로부터의 물질과 조합하였다. 원하는 분획을 수집하고 용매를 제거하여 780mg의 중간체 580(27% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

중간체 581의 제조:

1,4-디옥산(12.00 mL) 중의 중간체 5R(988 mg; 1.87 mmol), 중간체 580(400 mg; 1.68 mmol) 및 NaHCO₃(3.74 mL; 7.48 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl₂(137 mg; 0.19 mmol)를 N₂ 하에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(30 ml)에 붓고 EtOAc(40mL)로 4회 추출하였다. 유기층을 Mg₂SO₄상에서 건조, 여과 및 농축하여 1.2 g의 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(이동상: 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 100:0에서 0:100으로 구배)로 더 정제하기 위해 2개의 병행 반응으로부터의 물질과 조합하였다. 원하는 분획을 수집하고 용매를 제거하여 330 mg의 중간체 581(24% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 A77

중간체 582의 제조:

THF(240 mL) 중의 2-아미노-3-브로모벤조니트릴(30.0 g)의 용액에 소듐 tert-부톡시드(1.1 eq.)를 첨가하고 혼합물을 -5 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(85.0 g) 중의 중간체 3a의 용액을 그 후 적가하고 혼합물을 HPLC로 전환을 모니터링하면서 2-4시간 동안 교반하였다. 물(210 mL)을 그 후 적가하고 혼합물을 농축하여 대부분의 THF를 제거하였다. 헵탄(300 mL)을 그 후 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상 분리 후, 유기층을 물(210 mL)로 세척, 2-3 부피로 농축 및 실리카 겔(60 g)의 패드를 통해 여과, 헵탄(300 mL)으로 패드를 세척하여, 63.3g의 중간체 582를 수득하였다.

중간체 583의 제조:

무수 THF(500 mL) 중의 중간체 582(50.0 g)의 용액에 디메틸아미노피리딘(0.5 eq.)을 첨가하고 온도를 65-70℃로 조정하였다. 디-tert-부틸디카르보네이트(2.2 eq.)를 그 후 첨가하고 혼합물을 HPLC로 전환을 모니터링하면서 2시간 동안 교반하였다. 물(350 mL)을 첨가하고 혼합물을 350-400 mL로 농축하였다. 헵탄(500 mL)을 첨가하고 pH는 20% 수성 AcOH의 첨가로 4-6으로 조정하였다. 층을 분리하고 물(350 mL)을 첨가하였다. 수성 8% NaHCO3를 사용하여 pH를 7-8로 조정한 후, 층을 분리하고 유기층을 물(350 mL)로 세척 및 농축하여 64g(정량적)의 중간체 583을 수득하였다.

실시예 A78

중간체 13i의 제조:

밀폐된 용기에서, 1,4-디옥산(10 mL) 중의 중간체 7R(214.00 mg, 0.52 mmol)의 혼합물을 N₂로 퍼지하였다. 중간체 12i(175.00 mg, 0.78 mmol) 및 Cs₂CO₃(336.02 mg, 1.03 mmol)를 연속적으로 첨가하고 현탁액을 각각의 첨가 후 탈기시켰다. 그 후, Pd(OAc)₂(11.58 mg, 0.052 mmol) 및 BINAP(32.11 mg, 0.052 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 탈기하고 120℃(예열 조)에서 3시간 동안 교반, rt로 냉각하며, 얼음물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 디캔트하고, 염수로 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 셀라이트^®의 패드 상에서 여과 및 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 25 g, 이동상: DCM/MeOH, 95:5에서 90:10으로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집 및 증발 건조하여 다음 단계에서 그 자체로 사용되는 234 mg의 중간체 13i(75% 수율, LC/MS를 근거로 89% 순도)를 수득하였다.

실시예 A79

중간체 26i의 제조:

Me-THF(9 mL) 중의 중간체 6R(0.45 g, 0.87 mmol), 중간체 25(251.90 mg, 1.31 mmol), Pd(OAc)₂(19.61 mg, 0.087 mmol), BINAP(54.40 mg, 0.087 mmol) 및 Cs₂CO₃(853.88 mg, 2.62 mmol)의 현탁액을 N₂로 퍼지하고 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각하고, 또 다른 배치(50 mg의 중간체 6R로부터)와 조합하며 셀라이트^®의 패드 상에서 여과하였다. 케이크를 EtOAc로 세척하고 여액을 진공에서 증발시켜 갈색 발포체를 수득하였다. 잔류물(849 mg)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 40 g, 셀라이트^®상에 건조 로딩, 이동상: 헵탄/EtOAc, 85:15에서 50:50으로 구배)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 증발 건조하여 629 mg의 중간체 26i(93% 수율, LC/MS를 근거로 94% 순도, 황백색 발포체)를 수득하였다.

실시예 A80

중간체 27i의 제조:

DCM(20 mL) 중의 중간체 26i(609.00 mg, 0.89 mmol)의 용액에, TFA(2.00 mL, 26.1 mmol)를 첨가하고 혼합물을 rt에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 또 다른 배치(616 mg의 중간체 26i로부터)와 조합하였다. 혼합물을 NaHCO₃의 포화 용액에 붓는다. 층을 분리하고 수성층을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조, 여과 제거 및 진공에서 증발시켰다. 잔류물(550 mg, 오렌지색 발포체)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 40 g, 셀라이트^®상에 건조 로딩, 이동상 구배: 헵탄 95%, EtOAc/MeOH(9:1) 5%에서 헵탄 60%, EtOAc/MeOH(9:1) 40%)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 진공 하에 농축하여 429 mg의 중간체 27i(81% 수율, 황백색 발포체)를 수득하였다.

실시예 A81

중간체 38i의 제조:

Me-THF(6 mL) 중의 중간체 37i(876.00 mg, 1.35 mmol)의 혼합물을 TBAF(THF 중 1M)(2.10 mL, 2.10 mmol)로 처리하고 침전을 유도하는 rt에서 18시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과 제거, MeTHF로 세척 및 건조하여 150 mg의 중간체 38i(22%)를 수득하였다. 여액을 DCM으로 희석 및 농축하여 적색 용액을 수득하였다. 이것을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH 30 ㎛, 80 g, Me-THF/DCM의 혼합물로 액체 주입, 이동상 EtOAc/MeOH, 20 CV 중 100:0에서 95:5로 구배)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 증발 건조하여 추가적인 439 mg의 중간체 38i(65% 수율, 연황색 고체)를 수득하였다.

실시예 A82

중간체 8i의 제조:

밀폐 관에서, DMF(13 mL) 중의 2-히드록시-5-메틸-3-니트로피리딘(1.00 g, 6.49 mmol), (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란(2.80 mL, 12.98 mmol) 및 K₂CO₃(2.70 g, 19.46 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 물 및 염수의 혼합물에 부은 후, Et₂O로 추출하였다. 유기층을 디캔트하고, 염수로 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 80 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 80:20에서 60:40으로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집 및 증발 건조하여 1.68 g의 중간체 8i(83% 수율, LC/MS를 근거로 94% 순도)를 수득하였다.

중간체 9i의 제조:

TBAF(THF 중 1M)(8.64 mL, 8.64 mmol)를 Me-THF(40 mL) 중의 중간체 8i(1.35 g, 4.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반 및 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 40 g, 이동상: 5% MeOH, 95% DCM)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집 및 증발 건조하였다. 잔류물을 CH₃CN/Et₂O의 혼합물로 용해시키고 침전물을 여과 및 건조하여 535 mg의 중간체 9i(62% 수율)를 수득하였다.

중간체 10i의 제조:

DCM(5 mL) 중의 중간체 9i(300.00 mg, 1.51 mmol) 및 SOCl₂(0.22 mL, 3.03 mmol)의 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하고 반응 혼합물을 증발 건조하여 300 mg의 중간체 10i(91% 수율)를 수득하였다.

중간체 11i의 제조:

CH₃CN(8 mL) 중의 중간체 10i(300.00 mg, 1.38 mmol), 3-플루오로아제티딘 HCl 염(185.38 mg, 1.66 mmol) 및 DIEA(716.00 μL, 4.15 mmol)의 혼합물을 밀폐 관에서 1시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 12 g, 이동상: DCM/MeOH, 100:0에서 90:10으로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집 및 증발 건조하여 200 mg의 중간체 11i(57% 수율)를 수득하였다.

중간체 12i의 제조:

EtOH(9 mL) 및 증류수(4.5 mL)의 혼합물 중 중간체 11i(264.00 mg, 1.03 mmol), 철 분말(288.81 mg, 5.17 mmol) 및 NH₄Cl(221.30 mg, 4.14 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 rt로 냉각, DCM으로 희석 및 셀라이트^®의 패드를 통해 여과하였다. 유기층을 K₂CO₃의 10% 수용액으로 염기성화 하고, 디캔트하며, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 25 g, 이동상: 5% MeOH, 95% DCM)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집 및 증발 건조하여 175 mg의 중간체 12i(75% 수율, LC/MS를 근거로 96% 순도)를 수득하였다.

실시예 A83

중간체 14i의 제조:

MsCl(249.24 μL, 3.21 mmol)을 5℃에서 DCM(13 mL) 중의 중간체 9(530.00 mg, 2.67 mmol) 및 TEA(743.47 μL, 5.34 mmol)의 현탁액에 첨가하고 반응 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, NH₄Cl(2 mL)의 10% 수용액 및 DCM을 첨가하였다. 유기층을 크로마본드^®상에서 여과및 증발 건조하여 다음 단계에서 그 자체로 사용되는 631 mg의 중간체 14i(85% 수율, LC/MS를 근거로 82% 순도)를 수득하였다.

실시예 A84

중간체 18i의 제조:

DMF(13 mL) 중의 5-플루오로-2-히드록시-3-니트로피리딘(1.03 g, 6.49 mmol)의 현탁액에 rt에서, K₂CO₃(3.59 g, 25.95 mmol)에 이어 N-(2-클로로에틸)모르폴린 히드로클로라이드(2.42 g, 12.98 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각 및 여과 제거하였다. 여액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 120 g, 이동상 구배: 헵탄/EtOAc/MeOH: 100/0/0에서 0/80/20)로 정제하였다. 순수한 분획을 혼합하고 용매를 증발시켜 0.846 g의 중간체 18i(48% 수율)를 수득하였다.

실시예 A85

중간체 24i의 제조:

DMF(8 mL) 중의 2-히드록시-5-메틸-3-니트로피리딘(0.60 g, 3.89 mmol)의 현탁액에 rt에서, K₂CO₃(1.61 g, 11.7 mmol), NaI(58.40 mg, 0.39 mmol)를 첨가하고 그 후 (2-브로모에틸)시클로프로판(0.87 g, 5.84 mmol)을 첨가하며 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2개의 다른 배치(각기 50 mg의 2-히드록시-5-메틸-3-니트로피리딘으로부터)와 조합하고 셀라이트^®의 패드 상에서 여과하였다. 케이크를 EtOAc로 세척하고 여액은 진공에서 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 50 g, 셀라이트^®상에 건조 로딩, 이동상 구배: 헵탄 90%, EtOAc/MeOH(9:1)10%에서 헵탄 50%, EtOAc/MeOH(9:1) 50%)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 증발 건조하여 775 mg의 중간체 24i(77% 수율, 오렌지색 검)를 수득하였다.

실시예 A86

중간체 43i의 제조:

밀폐된 글라스웨어에서, 5-클로로-2-히드록시-3-니트로피리딘(2.00 g, 11.50 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트(1.53 mL, 13.80 mmol)을 아세톤(40 mL) 내에서 희석하였다. K₂CO₃(1.90 g, 13.80 mmol)를 용액에 첨가하고 혼합물을 교반하면서 17시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고 염수로 세척, MgSO₄ 상에서 건조및 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물(2.62 g, 갈색 잔류물)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 μm, 120 g, 셀라이트^® 상에 건조 로드, 이동상 구배: DCM 100%에서 DCM 90%, MeOH(+aq. NH₃ 5%) 10%)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 증발 건조하여 1.65 g의 중간체 43i(55% 수율, 황색 고체)를 수득하였다.

중간체 44i의 제조:

Me-THF(19 mL) 및 증류수(7.7 mL)의 혼합물 중의 중간체 43i(700.00 mg, 2.69 mmol) 및 LiOH 일수화물(169.10 mg, 4.03 mmol)의 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하였다. HCl(시클로펜틸 메틸 에테르 중 3M)(0.67 mL, 1.79 mmol)을 첨가하고 혼합물을 증발 건조하였다. 잔류물(갈색 오일)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 15-40 μm, 24 g, 셀라이트^®상에 건조 로딩, 이동상 구배: DCM 100%에서 DCM 80%, MeOH/AcOH(90:10) 20%)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 증발 건조하여 380 mg의 중간체 44i(61% 수율, 갈색 고체)를 수득하였다.

중간체 45i의 제조:

밀폐 관에서, 중간체 44i(380.00 mg, 1.63 mmol) 및 디메틸아민(0.98 mL, 1.96 mmol)을 DMF(19 mL) 내에서 희석하였다. 그 후, HATU(1.37 g, 3.59 mmol) 및 DIEA(713.40 μL, 4.09 mmol)를 첨가하고 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조, DCM으로 희석 및 NaHCO₃의 포화 수용액으로 염기성화 하였다. 층을 분리하고 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조, 여과하고 용매를 감압하에 제거하여 수득한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 μm, 24 g, 셀라이트^® 상에 건조 로딩, 이동상 DCM/MeOH, 100:0에서 85:15로 구배)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 증발 건조하였다. 잔류물(갈색 오일)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 μm, 24 g, 셀라이트^® 상에 건조 로드, 이동상 헵탄/EtOAc, 20:80에서 0:100으로 구배)로 다시 정제하여 80 mg의 중간체 45i를 연황색 고체(19%)로서 수득하였다.

실시예 A87

중간체 67i의 제조:

MeOH(51 mL) 중의 촉매로서 라니 니켈(67 mg)을 사용하여 중간체 66i(460 mg, 1.64 mmol)를 1.5 bar의 H₂ 하에 rt에서 밤새 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 증발시켜 0.411 g의 중간체 67i를 수득하였다.

실시예 A88

중간체 75i의 제조:

THF(200mL) 중의 5-브로모-2-히드록시-3-니트로피리딘(14g, 63.9 mmol)의 용액에 실온에서 tBuOK(7.5g, 67.1 mmol)를 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. (브로모메틸)시클로프로판(8.7 mL, 92 mmol) 및 DMF(200mL)를 현탁액에 첨가하고 생성된 혼합물을 85℃로 가온시켰다. 혼합물을 밤새 85℃에서 교반하였다. 물(600 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(500 mL*3)로 추출하였다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고 Na₂SO₄ 상에서 건조, 여과, 및 진공에서 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조(18g) 중간체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 페트롤 에테르/에틸 아세테이트=2/3)로 정제하였다. 원하는 분획을 진공에서 증발시켜 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다: 13.0 g의 중간체 75i, 수율 74.5%.

중간체 76i의 제조

물(2mL) 및 1,4-디옥산(10mL) 중의 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르(1.15g, 5.1 mmol)의 용액에 K₃PO₄(3.3g, 15.4 mmol), 중간체 75(1.4g, 5.1 mmol) 및 Pd-118(334mg, 0.51 mmol)을 N₂ 하에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 N₂ 하에 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(50 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 물(25 mL) 및 그 후 염수(25 mL)로 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 및 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 100/0에서 0/100; 에틸 아세테이트/MeOH(0.1% NH₄OH) 100/0에서 70/30)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 용매는 진공하에 농축 건조하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.

수율: 900 mg(51% 수율)의 중간체 76i.

중간체 77i의 제조

MeOH(50 mL) 중의 중간체 76i(800 mg, 2.3 mmol)의 혼합물을 촉매로서 Pd(OH)₂/C(160mg)를 사용하여 rt(20 Psi)에서 수소화하였다. H₂(4 equiv) 소비 후, 혼합물을 30℃에서 밤새 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과 제거하고 여액을 증발시켜 생성물을 흑색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 100mg의 중간체 76i로부터의 또 다른 배치와 조합하였다.

잔류물을 분취용 고성능 액체 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다: DuraShell 150*25mm*5um. 조건: 용리액 A: 물(+0.05% 암모니아 히드록시드 v/v); 용리액 B: MeCN - A(88%) 및 B(12%)에서 시작하여 A:(58%) 및 B(42%)까지. 구배 시간(분) 10; 100 % B 유지 시간(min) 2.5; 유속(ml/min) 25.

순수한 분획을 수집하고 용매는 진공하에 증발시켰다. 수성층은 동결건조로 건조하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.

수율: 400 mg(56.8 % 수율)의 중간체 77i

실시예 A89

중간체 79i의 제조

MeOH(120 mL) 중의 중간체 75i(5 g, 18.3 mmol), TEA(5.6 g, 54.9 mmol) 및 PdCl₂(dppf).DCM(1.5 g, 1.8 mmol)의 혼합물을 밤새 CO(0.5 MPa)의 대기 하에 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®을 통해 여과하고 진공에서 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트=1/2)로 정제하였다. 원하는 분획을 진공에서 증발시켜 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. 중간체 79i, 1.74 g, 수율 39.6%.

중간체 80i의 제조

THF(50 mL) 및 물(5 mL) 중의 중간체 79i(0.8 g, 3.6 mmol) 및 NaOH(158 mg, 3.96 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 원하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 중간체 80i, 800.0 mg, 수율 90.5%.

중간체 81i의 제조

DMF(30 mL) 중의 중간체 80i(0.8 g, 3.5 mmol), THF 중의 MeNH₂(5.2 mL, 10.4 mmol) 및 Pybrop(4.9 g, 10.5 mmol)의 용액에 DIPEA(1.35 g, 10.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.

물(60 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 mL*3)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척, Na₂SO₄ 상에서 건조, 여과, 및 진공에서 증발시켜 0.9 g의 조 화합물을 수득하였다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: 보스턴 그린 ODS 150*30 5u 조건: 용리액 A: 물(0.05%HCl)-ACN; 용리액 B: MeCN - A(100%) 및 B(0%)에서 시작하여 A: 70% 및 B(30%)까지. 구배 시간(min) 12. 100 % B; 유지 시간(min) 2.2; 유속(ml/min) 25)로 정제하였다.

원하는 분획을 수집하고, 진공에서 증발시켜 원하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 중간체 81i, 0.59 g, 수율 76.7%.

실시예 A90

중간체 84i의 제조:

DCM(10 mL) 중의 4-메틸-3-(히드록시메틸)모르폴린 히드로클로라이드(500 mg; 3 mmol) 및 염화 티오닐(1 mL; 13.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 염화 티오닐(1 mL; 13.8 mmol)을 다시 첨가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조하여 500 mg(99%)의 중간체 84i를 수득하였다. 다음 단계에서 추가의 정제 없이 그 자체로 사용하였다.

실시예 A91

중간체 92i의 제조:

TFA(6 mL)를 DCM(60 mL) 중의 중간체 334(3.00 g, 7.79 mmol)의 용액에 5℃에서 적가하고 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 얼음 및 10% 수성 K₂CO₃의 혼합물에 부었다. 불용성 물질을 여과, 물, 그 후 Et₂O로 세척 및 건조하여 1.93 g의 중간체 92i(87% 수율)를 수득하였다.

실시예 A92

중간체 103i의 제조:

아세톤(10 mL) 중의 중간체 102i(370 mg, 2.68 mmol)의 용액에 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진(402 mg, 2.68 mmol) 및 DIPEA(1 g, 8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켜 1.37 g(조 생성물)의 중간체 103i를 수득하였다.

실시예 A93

중간체 102i의 제조:

MeOH(10 mL) 중의 중간체 101i(500 mg, 2.97 mmol)의 혼합물을 촉매로 Pd/C(50 mg)를 사용하여 실온(15 psi)에서 수소화하였다. H₂(1 eq, 18시간) 소비 후, 촉매를 여과 제거하고 여액을 증발시켜 420 mg의 흑색 오일을 수득하였다(정량적 수율).

실시예 A94

중간체 108i의 제조:

1,4-디옥산(8.9 mL) 중의 중간체 6R(0.4 g, 0.78 mmol), 2-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-3-아민(181 mg, 1.09 mmol), Pd(OAc)₂(8.7 mg, 0.039 mmol), BINAP(24.2 mg, 0.039 mmol) 및 Cs₂CO₃(759 mg, 2.33 mmol)의 현탁액을 밀폐 관 내에서 N₂로 퍼지하고 0 내지 400W[고정된 유지 시간] 범위의 출력을 갖는 하나의 단일 모드 마이크로파(바이오타지 이니시에이터 EXP 60)를 사용하여 120℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물과 EtOAc 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리, MgSO₄ 상에서 건조및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiO₂, 40g, 헵탄/EtOAc 90/10에서 0/100으로 구배)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고 용매를 농축하여, 0.538 g의 중간체 108i(83% 수율, LCMS 97%)를 수득하였다.

중간체 109i의 제조:

TFA(0.958 mL; 12.5 mmol)를 5℃에서 DCM(8.6 mL) 중의 중간체 108i(538 mg; 0.834 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(50mL)으로 희석하고 K₂CO₃의 10% 수용액에 부었다. DCM/MeOH를 더 첨가(80/20; 200mL)하였다. 유기층을 디캔트하며, K₂CO₃의 10% 수용액으로 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하여 0.454 g의 중간체 109i(100% 수율)를 수득하였다.

B. 최종 화합물의 제조

실시예 B1

화합물 1의 제조:

DCM(3 mL) 중의 중간체 8(235.00 mg, 0.29 mmol)의 용액에, TFA(3 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 진공에서 농축하고 순수한 TFA(3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 더 교반하고 용액은 진공에서 농축하였다. 잔류물을 50℃에서 1시간 동안 DMF(2 mL) 중의 K₂CO₃(242.00 mg, 1.75 mmol)로 처리하였다. 50℃에서 30분 더 교반 후 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에서 분배하고 유기층은 Na₂SO₄로 건조 및 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 10 g, 이동상: 시클로헥산/EtOAc, 100:0에서 0:100으로 구배)로 정제하였다. 관련 분획을 합하고 진공에서 농축시켰다. 이 잔류물을 질량 지정된 자동 정제 시스템(mass directed auto purification system)으로 보내 43 mg의 화합물 1(37% 수율)을 수득 하였다.

실시예 B2

화합물 2의 제조:

TFA(0.53 mL, 6.89 mmol)를 DCM(5 mL) 중의 중간체 13(274.00 mg, 0.46 mmol)의 용액에 5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반, DCM(50 mL)으로 희석 및 K₂CO₃의 10% 수용액에 부었다. DCM/MeOH를 더 첨가하였다(80:20; 200 mL). 유기층을 디캔트하고, K₂CO₃의 10% 수용액으로 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하였다. 잔류물(200 mg)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 25 g + 5 g 고체 증착; 이동상: NH₄OH/MeOH/DCM, 0.2% NH₄OH, 2% MeOH, 98% DCM에서 1% NH₄OH, 10% MeOH, 90% DCM으로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집 및 증발 건조하였다. 잔류물(170 mg)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 25 g + 5 g 고체 증착; 이동상: NH₄OH/MeOH/DCM, 0.4% NH₄OH, 4% MeOH, 96% DCM에서 1.5% NH₄OH, 15% MeOH, 85% DCM으로 구배)로 다시 정제하였다. 순수한 분획을 수집 및 증발 건조하였다. 잔류물을 CH₃CN으로 용해시키고 침전물을 여과 및 건조하여 101 mg의 화합물 2(44% 수율)를 수득하였다. M.P. = 230℃(K).

대안적으로, 이 화합물은 TFA/DCM(1:1, v/v)의 혼합물의 사용에 의해 수득될 수 있다.

화합물 3의 제조:

DCM(5 mL) 및 TFA(2 mL)의 혼합물 중의 중간체 16(355.00 mg, 0.68 mmol)의 용액을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO₃의 포화 용액으로 ?칭하고 혼합물 DCM/MeOH(95:5)에 붓는다. 유기층을 분리, NaHCO₃ 포화 용액으로 세척, MgSO₄ 상에서 건조및 진공에서 증발시켜 흑색 오일을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 120 g, 이동상: DCM/(MeOH(5%aq NH₃)), 98:2에서 95:5로 구배)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 증발 건조하여 60 mg의 베이지색 고체를 수득하였다. 이 고체를 EtOH로 재결정화하였다. 유리 프릿 상에서 여과 후, 고체를 Et₂O로 세척 및 진공에서 건조하여 49 mg의 화합물 3(3 단계 동안 17% 수율, 황백색 고체)을 수득하였다.

화합물 4의 제조:

TFA(2 mL) 및 DCM(5 mL)의 혼합물 중의 중간체 19(294.00 mg, 0.58 mmol)의 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 aq. NaHCO₃로 염기성화 하였다. DCM을 사용하여 추출을 수행하였다. 유기층을 염수로 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 증발 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 80 g, DCM 중 액체 주입, 이동상: DCM/(MeOH(10%aq NH₃)), 15 CV 중 100:0에서 94:6으로 구배)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 증발 건조하여 45 mg의 화합물 4(3 단계 동안 19% 수율, 밝은 황색 고체)을 수득하였다. M.P. = 277℃(DSC).

화합물 10의 제조:

TFA(0.56 mL)를 5℃에서 DCM(5 mL) 중의 중간체 29(290.00 mg, 0.49 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반, DCM(50mL)으로 희석 및 K₂CO₃의 10% 수용액에 부었다. DCM/MeOH를 더 첨가하였다(80:20, 200mL). 유기층을 디캔트하고, K₂CO₃의 10% 수용액으로 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 40 g + 5 g 고체 증착, 이동상: 헵탄/EtOAc/MeOH/DCM, 60% 헵탄, 1.5% MeOH, 38.5% EtOAc에서 0% 헵탄, 3.5% MeOH, 96.5% EtOAc로 그 후 0% NH4OH, 0% MeOH, 100% DCM에서 1% NH4OH, 10% MeOH, 90% DCM으로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집 및 증발 건조하여 43 mg의 화합물 10(18% 수율)을 수득하였다. M.P. = 231℃(K).

화합물 50의 제조:

TFA(3.92 mL)를 5℃에서 아밀렌(21 mL)으로 안정화된 DCM 중의 중간체 164(622.00 mg, 1.25 mmol)의 용액에 적가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 K₂CO₃의 10% 수용액으로 ?칭하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 디캔트, 크로마본드^®을 통해 여과 및 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 24 g, 이동상: NH₄OH/MeOH/DCM 0.5% NH₄OH, 5% MeOH, 95% DCM에서 1 % NH₄OH, 10% MeOH, 90% DCM으로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집 및 증발 건조하였다. 잔류물을 CH₃CN/Et₂O로 결정화하고 침전물을 여과 및 건조하여 213 mg의 화합물 50(43% 수율)을 수득하였다. M.P. = 242(DSC).

화합물 59의 제조:

TFA(1.5 mL)를 5℃에서 DCM(10 mL) 중의 중간체 196(260.00 mg, 0.52 mmol)의 용액에 적가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 K₂CO₃의 10% 수용액으로 ?칭하고DCM으로 추출하였다. 불용성 물질을 여과하였다. 유기층을 디캔트하고, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하였다. 잔류물을 불용성 물질과 함께 모았다. 혼합물을 EtOH에서 현탁시키고 15분 동안 초음파 처리하였다. 침전물을 여과 및 건조하여 138 mg의 화합물 59(66% 수율)를 수득하였다. M.P. = 234℃(K).

화합물 65의 제조:

TFA(1.5 mL)를 DCM(10 mL) 중의 중간체 221(300.00 mg, 0.52 mmol)의 용액에 5℃에서 적가하고 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 K₂CO₃의 10% 수용액으로 ?칭하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 디캔트하고, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하였다. 잔류물을 CH₃CN으로 결정화하고 침전물을 여과 및 건조하였다. 잔류물(178 mg)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 24 g, 이동상: DCM/MeOH, 100:0에서 90:10으로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집 및 증발 건조하였다. 잔류물을 CH₃CN으로 결정화하고 침전물을 여과 및 건조하였다. 잔류물(136 mg)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 24 g, 이동상: 0.5% NH₄OH, 10% MeOH, 50% EtOAc, 40% 헵탄)로 더 정제하였다. 순수한 분획을 수집 및 증발 건조하였다. 두 번째 여액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 24 g, 이동상: 0.5% NH₄OH, 10% MeOH, 50% EtOAc, 40% 헵탄)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집 및 증발 건조하였다. 잔류물을 혼합하고 Et₂O로 용해시켰다. 침전물을 여과 및 건조하여 155 mg의 화합물 65(64% 수율)을 수득하였다. M.P. = 158℃(K).

화합물 140의 제조:

TFA(0.80 mL) 및 DCM(6 mL)의 혼합물 중 중간체 430(418.00 mg, 0.63 mmol)의 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO₃의 포화 수용액으로 염기성화 하였다. 추출을 DCM으로 수행하였다. 유기층을 염수로 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 증발 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 80 g, DCM으로 액체 주입, 이동상: DCM/(MeOH(10% aq. NH₃)), 10 CV 중 100:0에서 90:10으로 구배)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 진공하에 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 잔류물(213 mg)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 80 g, DCM과 함께 액체 주입, 이동상: DCM/(MeOH(10% aq. NH₃)), 10 CV 중 98:2에서 90:10으로 구배)로 다시 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 증발 건조하여 백색 고체를 수득하였다. 잔류물(204 mg)을 역상(고정상: X-브릿지-C18, 10 ㎛, 30 x 150 mm, 이동상: 0.2% aq. NH₄HCO₃/MeOH, 60:40에서 0:100으로 구배)으로 더 정제하였다. 관심의 분획을 증발시키고, 7 mL의 CH₃CN/물(1:4, v/v)의 혼합물에 용해 및 냉동 건조하여 113 mg의 화합물 140(38% 수율, 백색 고체)을 수득하였다.

하기 표에서 화합물을 각각의 출발 물질로부터 출발하는 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 작은 편차는 '수율(%)' 열에 추가 정보로 나타낸다.

실시예 B3

화합물 3의 제조:

Me-THF(13 mL) 중의 중간체 14(420.00 mg, 0.78 mmol) 및 TBAF(THF 중 1M)(0.86 mL, 0.86 mmol)의 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 24 g, 액체 주입, 이동상: DCM/MeOH/(10% aq. NH₃), 100:0 에서 80:20으로 구배)로 (증발 없이)직접 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조하여 갈색 고체를 수득하였다. 그 후, 고체를 EtOH로 재결정화하고, 유리 프릿 상에서 여과 및 EtOH로 세척하였다. 고체를 수집하여 황백색 고체를 수득하였다. 이 고체 및 그의 여액을 조합하였다. 생성된 잔류물(280 mg, 황백색 고체)을 DMSO/MeOH(50:50)의 혼합물로 용해시켰다. 혼합물을 여과하여 분획 A(98 mg)를 황백색 고체로서 수득하였다. 여액을 RP-HPLC(고정상: X-브릿지-C18 5 ㎛ 30 x 150 mm, 이동상: aq. NH₄HCO₃(0.5%)/CH₃CN, 65% aq. NH₄HCO₃(0.5%), 35% CH₃CN에서 25% aq. NH₄HCO₃(0.5%), 75% CH₃CN으로 구배)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 농축 건조하여 분획 B(86 mg)를 황백색 고체로서 수득하였다. 분획 A 및 B(98 mg 및 86 mg)를 조합하고, CH₃CN/EtOH(50:50)의 혼합물로 희석 및 15분 동안 초음파처리하였다. 혼합물을 그 후 감압하에 농축하여 고체를 수득하였다. 이 고체를 EtOH로 재결정화하고, 유리 프릿 상에서 여과, EtOH로 1회 및 Et₂O로 2회 세척하였다. 고체를 수집하고 50℃ 16시간 동안 건조하여 112 mg의 황백색 고체를 수득하였으며 이것을 EtOH로 재결정화하고, 유리 프릿 상에서 직접 고온 여과(hot-filtered), EtOH로 1회 및 Et₂O로 2회 세척하였다. 고체를 수집하고 50℃ 16시간 동안 건조하여 90 mg의 화합물 3(27% 수율, 황백색 고체)을 수득하였다. MP: 254℃(DSC)

화합물 4의 제조:

THF(10 mL) 중의 중간체 18(480.00 mg, 0.92 mmol) 및 TBAF(THF 중 1M)(1.00 mL, 1.00 mmol)의 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 120 g, THF/DCM의 혼합물 중 액체주입, 이동상: DCM/MeOH(10% aq NH₃), 15 CV 중 100:0에서 90:10으로 구배)로 직접 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 증발 건조하여 백색 고체를 수득하였다. 잔류물(144 mg)을 EtOH 중에서 용해하고 그 후 진공에서 증발(3 회) 및 진공하에 50℃에서 건조하여 138 mg의 화합물 4(37% 수율, 백색 고체)를 수득하였다.

M.P. = 280℃(DSC).

화합물 33의 제조:

TBAF(THF 중 1M)(5.04 mL, 5.04 mmol)를 Me-THF(97 mL) 중의 중간체 103(3.03 g, 4.20 mmol, LC/MS를 근거로 75 % 순도)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 K₂CO₃의 10% 수용액 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하였다. 잔류물(4.15 g)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(고정상: 불규칙 베어(bare) 실리카 80 g, 이동상: 0.2% NH₄OH, 98% DCM, 2% MeOH 에서 1% NH₄OH, 90% DCM, 10% MeOH)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고 농축하여 2개의 배치(배치 1: 1.75 g 및 배치 2: 1.15 g)를 수득하였다. 배치 1은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(고정상: 불규칙 베어 실리카 80 g, 이동상: 0.2% NH₄OH, 98% DCM, 2% MeOH 에서 1% NH₄OH, 90% DCM, 10% MeOH)로 다시 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합 및 농축하였다. 잔류물(894 mg)을 EtOH/Et₂O의 혼합물로 용해시키고 침전물을 여과 및 건조하여 838 mg의 화합물 33(46% 수율, 분획 A)을 수득하였다. M.P. = 118℃(DSC).

배치 2를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(고정상: 불규칙 베어 실리카 80 g, 이동상: 0.2% NH₄OH, 98% DCM, 2% MeOH에서 1% NH₄OH, 90% DCM, 10% MeOH)로 다시 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합 및 농축하였다. 잔류물(536 mg)을 EtOH/Et₂O의 혼합물로 용해시켰다. 침전물을 여과 및 건조하여 330 mg의 화합물 33(18% 수율, 분획 B)을 수득하였다. 그 후, 분획 A 및 B를 혼합하고, Et₂O로 용해 및 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 841 mg의 화합물 33(46% 수율, 백색 고체)을 수득하였다. 여액을 배치 2의 여과로부터 얻은 것과 조합하고 농축하였다. 잔류물(374 mg)을 Et₂O로 용해시키고 키랄 SFC(고정상: NH₂,5 ㎛, 150 x 30 mm, 이동상: 75% CO₂, 25% MeOH(0.3% iPrNH₂))로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합 및 농축하였다. 잔류물(287 mg)을 또 다른 배치(1.11 g의 중간체 103에서 수행된 반응으로부터 얻은 224 mg)와 혼합하고, Et₂O로 용해시켰다. 여액을 여과 및 건조하여 추가의 468 mg의 화합물 33을 수득하였다.

화합물 50의 제조:

Me-THF(40 mL) 중의 중간체 162(2.00 g, 3.91 mmol) 및 TBAF(THF 중 1M )(8.01 mL, 8.01 mmol)의 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10%의 K₂CO₃ 용액으로 세척, 물로 2회 세척 및 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하였다. 유기층을 디캔트하고, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하였다. 잔류물을 EtOH로 수회 용해시키고 증발 건조하였다. 잔류물을 CH₃CN에서 초음파 처리하고, 침전물을 여과 및 건조하여 1.41 g의 화합물 50(89% 수율)을 수득하였다. M. P. = 247℃(DSC).

화합물 93의 제조:

Me-THF(4 mL) 중의 중간체 319(227.00 mg, 0.42 mmol)의 용액에, TBAF(THF 중 1M)를 첨가하였다(450.00 μL, 0.45 mmol). 용액을 18시간 동안 rt에서 교반 후 TBAF(THF 중 1M)(210.00 μL, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 용액을 4시간 동안 교반 한 후 진공에서 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 잔류물(434 mg)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 24 g, 셀라이트^®상에 건조 로딩, 이동상: DCM/MeOH, 100:0에서 90:10으로 구배)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 증발 건조하여 백색 고체를 수득하였다. 잔류물(148 mg)을 DCM으로 현탁하고, 고체를 유리 프릿 상에서 여과 및 진공에서 건조하여 102 mg의 화합물 93을 황백색 고체(57% 수율)로서 수득하였다. M.P. = 165(DSC).

실시예 B4

화합물 6의 제조:

HCl(H₂O 중 3M)(1.88 mL, 5.64 mmol)을 MeOH(8.64 mL) 중의 중간체 22(340.00 mg, 0.56 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 rt에서 교반하였다. 다음날, 단지 TBDMS가 분해되어 반응물을 65℃에서 4시간 동안 두었다. 4시간 후, 반응이 거의 완료되지만 여전히 일부 NBoc 생성물이 있어서 반응물을 rt에서 주말 동안 두었다. 반응 혼합물을 rt로 냉각, K₂CO₃의 10% 수용액에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 디캔트하고, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하였다. 잔류물(183 mg, 황색 분말)을 또 다른 배치(110 mg의 중간체 22로부터)와 모으고 아키랄 SFC(고정상: CYANO 6 ㎛ 150 x 21.2 mm, 이동상: 80% CO₂, 20% MeOH(0.3% iPrNH₂))를 통해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 139 mg의 백색 분말을 수득하였다. 이 고체를 Et₂O에서 용해시켜 105 mg의 화합물 6(48% 수율, 백색 고체)을 수득하였다. MP: 241℃(K)

하기 표에서 화합물을 각각의 출발 물질로부터 출발하는 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.

실시예 B5

화합물 21의 제조:

TBAF(실리카 겔 상 1.5 mmol/g)(1.43 g, 2.15 mmol)를 Me-THF(10 mL) 중의 중간체 63(218.00 mg, 0.36 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 종이를 통해 여과하고 K₂CO₃의 10% 수용액에 부었다. 유기층을 디캔트하고, 물로 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 24 g, 이동상: 헵탄/MeOH/EtOAc, 2% MeOH, 40% EtOAc, 60% 헵탄에서 2% MeOH, 60% EtOAc, 40% 헵탄으로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집 및 증발 건조하였다. 잔류물을 Et₂O로 결정화, 여과 및 건조하여 77 mg의 화합물 21(43% 수율)을 수득하였다.

화합물 33의 제조:

TBAF(실리카 겔 상 1.5 mmol/g)(2.30 g, 3.46 mmol)를 Me-THF(14 mL) 중의 중간체 103(315.00 mg, 0.58 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 K₂CO₃의 10% 수용액에 부었다. 유기층을 디캔트하고, 염수로 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 24 g, 이동상: DCM/MeOH, 100:0에서 90:10으로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집 및 증발 건조하였다. 잔류물을 EtOH/Et₂O로부터 결정화한 후 침전물을 여과 및 건조하여 128 mg의 화합물 33(51% 수율)을 수득하였다. M.P. = 153℃(DSC).

실시예 B6

화합물 97의 제조:

TFA(2 mL)를 DCM(5 mL) 중의 중간체 335(89.78 mg, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 rt에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(24 g Si-PPC, 이동상: MeOH 중 DCM/2M 암모니아, 0 %에서 10 %의 MeOH 구배)로 정제하여 황색 오일을 수득하였다. 잔류물(110 mg)을 prep-HPLC(물 X-브릿지, 19 x 250 mm, C18 컬럼, 이동상: 0.1% NH₄OH/CH₃CN, 10% 에서 98%의 CH₃CN)로 더 정제하고 냉동 건조하여 20 mg의 원하는 화합물(28% 수율, 백색 고체)을 수득하였다.

실시예 B7

화합물 101의 제조:

THF(5.5 mL) 중의 중간체 345(248.00 mg, 0.48 mmol) 및 TBAF(THF 중 1M)(0.68 mL, 0.68 mmol)의 혼합물을 rt에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 120 g, 이동상: DCM/MeOH, 구배: 100:0에서 95:5)로 (증발 없이)직접 정제하였다. 순수한 분획을 혼합하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 Et₂O로 용해, 여과 및 건조하여 0.127 g의 화합물 101(66% 수율)을 수득하였다.

화합물 103의 제조:

THF(4.7 mL) 중의 중간체 350(213.00 mg, 0.41 mmol) 및 TBAF(THF 중 1M)(0.59 mL, 0.59 mmol)의 혼합물을 rt에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 120 g, 이동상: DCM/MeOH, 100:0에서 95:5로 구배)로 직접 정제하였다. 순수한 분획을 혼합하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 Et₂O로 용해, 여과 및 건조하여 109 mg의 화합물 103(66% 수율)을 수득하였다.

화합물 124의 제조:

THF(1 mL) 중의 중간체 396(50.00 mg, 93.00 ㎛ol) 및 TBAF(THF 중 1M)(0.10 mL, 0.10 mmol)의 혼합물을 rt에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 40 g, 액체 주입(THF/DCM), 이동상 구배: DCM/MeOH(10% aq NH₃) 15 CV 중 100:0 에서 90:10)로 (증발 없이)직접 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 증발 건조하여 31 mg의 화합물 124(79% 수율, 황백색 고체)를 수득하였다.

실시예 B8

화합물 105의 제조:

TBAF(실리카 겔 상 1.5 mmol/g)(1.77 g, 2.65 mmol)를 Me-THF(12 mL) 중의 중간체 354(276.00 mg, 0.44 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 종이를 통해 여과하며 K₂CO₃의 10% 수용액에 붓는다. 유기층을 디캔트하고, 물로 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 24 g, 이동상: 헵탄/MeOH/EtOAc, 2% MeOH, 40% EtOAc, 60% 헵탄에서 2% MeOH, 60% EtOAc, 40% 헵탄으로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집 및 증발 건조하였다. 잔류물을 Et₂O로 결정화하고, 여과 및 건조하여 103 mg의 화합물 105(42% 수율)을 수득하였다.

실시예 B9

화합물 108의 제조:

TFA(0.213 mL)를 DCM(2.0 mL) 중의 중간체 361(93.00 mg, 0.18 mmol)의 용액에 5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 조 물질을 DCM으로 희석하고 K₂CO₃의 10% 수용액에 붓고, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하여 황색 분말을 수득하였다. 잔류물(120 mg)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(증착 고체, 불규칙 SiOH, 30 g, 이동상: DCM/MeOH, 100:0에서 90:10으로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집 및 증발 건조하여 18 mg의 백색 분말을 수득하였다. 생성물을 Et₂O로 용해시켜 10 mg의 화합물 108(13% 수율, 백색 분말)을 수득하였다.

화합물 115의 제조:

TFA(772 μL)를 5℃에서 DCM(7.31 mL) 중의 중간체 371(457.00 mg, 0.67 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 반응은 완료되지 않았다. 추가의 TFA(360 μL)를 5℃에서 첨가하였다. 조 혼합물을 DCM으로 희석하며 K₂CO₃의 10% 수용액에 붓고, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하여 오렌지색 분말을 수득하였다. 잔류물(500 mg)을 또 다른 배치(79 mg의 중간체 371에서 수행된 반응으로부터 얻은 100mg)와 조합하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 40 g, 이동상: DCM/MeOH/NH₄OH, 100% DCM에서 92% DCM 8% MeOH, 0.8% NH₄OH로 구배)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집 및 증발 건조하여 밝은 오렌지색 분말을 수득하였다. 잔류물(240 mg)을 역상(고정상: X-브릿지-C18, 5 ㎛, 30 x 150 mm, 이동상: NH₄CO₃(0.2%)/MeOH, 60:40에서 20:80으로 구배)으로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합 및 농축하여 황색 분말을 제공하였다. 생성된 잔류물(78 mg)을 역상(고정상: X-브릿지-C18, 5 ㎛, 30 x 150 mm, 이동상: HCOONH₄(0.6 g/L, pH = 3.5)/CH₃CN, 75:25에서 35:65로 구배)으로 다시 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합 및 농축하여 밝은 황색 분말을 수득하였다. 잔류물(64 mg)을 Et₂O로 용해시켜 51 mg의 황색 분말을 포르미에이트 염으로 수득하였다. 이에 따라, 잔류물을 DCM으로 희석하며 물 및 NaCl에 2회 붓고, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하여 백색 분말을 수득하였다. 잔류물(42 mg)을 Et₂O로 용해시켜 38 mg의 화합물 115(13% 수율, 백색 분말)를 수득하였다. M.P. = 203℃.

실시예 B10

화합물 114의 제조:

HCl(H₂O 중 3M)(0.78 mL, 2.33 mmol)을 MeOH(3.6 mL) 중의 중간체 369(154.00 mg, 0.23 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 수 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하며, K₂CO₃의 10% 수용액에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 디캔트하고, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하여 오렌지색 분말을 수득하였다. 잔류물(300 mg)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 25 g, 고체 증착; 이동상 NH₄OH/MeOH/DCM, 0% NH₄OH, 0% MeOH, 100% DCM에서 0.5% NH₄OH, 5% MeOH, 95% DCM으로 구배)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집 및 증발 건조하여 무색 오일을 수득하였다. 잔류물(30 mg)을 역상(고정상: X-브릿지-C18 5 ㎛, 30 x 150 mm, 이동상: NH₄CO₃(0.2%)/CH₃CN, 65:35에서 25:75로 구배)으로 더 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 농축 건조하였다. 잔류물(28 mg, 황색 오일)을 Et₂O로 용해시켜 27 mg의 화합물 114(26% 수율, 황색 오일)를 수득하였다.

실시예 B11

화합물 179의 제조:

톨루엔(10.00 mL) 중의 중간체 573(200 mg; 0.34 mmol) 및 실리카 겔(203 mg; 3.39 mmol)의 용액을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하였다. 여액을 농축하였다. 조 생성물을 워터스 엑스브릿지(Waters Xbridge) 150*25 5u 상의 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(이동상: CH₃CN/H₂O(10mM NH₄HCO₃-ACN v/v) 35:65에서 65:35로 구배, v/v)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 용매는 진공하에 증발시켰다. 수성층을 동결건조하여 40 mg의 화합물 179(24% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 B12

화합물 180의 제조:

톨루엔(10.00 mL) 중의 중간체 179의 교반된 용액에 실리카 겔(0.13 g, 2.20 mmol)을 rt에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100-105℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하였다. 조 물질을 페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi) C18 150*25*10um 상의 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(이동상: CH₃CN/H₂O(10mM NH₄HCO₃-ACN v/v) 29%에서 64%로 구배, v/v)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 수성층을 동결건조하여 20 mg의 화합물 180(18% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 B13

화합물 181의 제조:

DCM(3.00 mL) 중의 중간체 581(300 mg; 0.41 mmol)의 혼합물을 TFA(34 μL; 0.45 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 300 mg의 조 물질을 황색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 병행 반응으로부터의 조 물질과 조합하였다. 조합된 조 생성물을 컬럼: 크로마실(Kromasil) 150*25mm*10um 상의 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 이동상: 물(0.05% 암모니아 히드록시드 v/v)/ACN, 65/35에서 35/65로 구배). 구배 시간(min) 8; 100% B 유지 시간(min) 2; 유속(ml/min) 30. 순수한 분획을 수집하고 휘발물질을 진공하에 감소시켰다. 잔류하는 수성층을 냉동 건조하여 120 mg의 화합물 181(75% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 B14

화합물 1i의 제조:

TBAF(THF 중의 1M)(775.07 μL, 0.77 mmol)를 Me-THF 중의 중간체 13i(234.00 g, 0.39 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하였다. K₂CO₃의 10% 수용액및 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 디캔트하고, 물 그 후 염수로 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 25 g, 이동상: 0.5% NH₄OH, 5% MeOH, 95% DCM에서 1% NH₄OH, 10% MeOH, 90% DCM으로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집 및 증발 건조하였다. 잔류물을 Et₂O로 용해시키고 고체를 여과 및 건조하여 121 mg의 화합물 1i(64% 수율)를 수득하였다. M.P. = 149℃(K).

화합물 4i의 제조:

Me-THF(1.85 mL) 중의 중간체 23i(127.00 mg, 0.17 mmol)의 용액에, TBAF(THF 중 1M)(0.18 mL, 0.18 mmol)을 첨가하고 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시켜 황색 검(yellow gum)을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 4 g, 셀라이트^®상에 건조 로딩, 이동상: DCM/MeOH, 99:1에서 94:6으로 구배)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 진공 하에 농축하여 69 mg의 화합물 4i(85% 수율, 백색 고체)를 수득하였다.

화합물 7i의 제조:

Me-THF(8.2 mL) 중의 중간체 35i(460.00 mg, 0.75 mmol)의 용액에 TBAF(THF 중 1M)(0.82 mL, 0.82 mmol)를 첨가하고 혼합물을 rt에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물(714 mg, 오렌지색 발포체)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 40 g, DCM으로 액체 로딩, 이동상: DCM/MeOH, 99:1에서 94:6으로 구배)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 증발 건조하였다. 잔류물(319 mg, 백색 고체)을 진공하에 건조(50℃, 16 h)하여 280 mg의 화합물 7i(75% 수율, 백색 고체)를 수득하였다.

화합물 13i의 제조:

Me-THF(12 mL) 중의 중간체 54i(390.00 mg, 0.73 mmol) 및 TBAF(THF 중 1M)(0.77 mL, 0.77 mmol)의 혼합물을 rt에서 20시간 동안 교반하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 μm, 24 g, 셀라이트^® 상의 건조 로드, 이동상: DCM/MeOH(+ 10% aq. NH₃), 98:2에서 85:15로 구배)로 직접 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 증발 건조하였다. 잔류물(120 mg, 갈색 고체)을 EtOH로 재결정화, 유리 프릿 상에서 여과 및 EtOH로 1회 세척하였다. 고체를 수집하고 감압하에 16시간 동안 50℃에서 건조하여 94 mg의 화합물 13i(31% 수율, 황백색 고체)를 수득하였다.

화합물 22i 및 23i의 제조:

Me-THF(9 mL) 중의 중간체 68i(491 mg, 0.78 mmol)의 용액에 TBAF(THF 중 1M)(0.86 mL, 0.86 mmol)를 첨가하고 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 LC(불규칙 SiOH, 15-40 μm, 80 g, 그레이스, 이동상 구배: DCM/MeOH: 100/0에서 88/12)로 정제하였다. 순수한 분획을 혼합하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 MeCN 및 아세톤으로부터 결정화하고, 여과 및 건조하여, 0.256 g의 화합물 18i(64%)를 수득하였다.

0.2 g의 화합물 18i를 키랄 SFC(고정상: 키랄셀(Chiralcel) OJ-H 5μm 250x20mm, 이동상: 75% CO₂, 25% EtOH(0.3% iPrNH₂))를 통해 정제하였다. 순수한 분획을 증발시키고, Et₂O로 용해시키며, 여과 및 건조하여 54 mg의 화합물 22i(13%) 및 45 mg의 화합물 23i(11%)를 수득하였다.

실시예 B15

화합물 9i의 제조:

무수 DCM(아밀렌으로 안정화되었음)(19 mL) 중의 중간체 38i(565.0 mg 1.12 mmol)의 혼합물을 TFA(1.64 mL, 21.40 mmol)로 처리하고 rt에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO₃의 포화 수용액에 붓고 DCM/MeOH(90:10, 6 x 100 mL)의 혼합물로 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조및 여과하였다. 일부 셀라이트^®를 첨가하고 생성된 혼합물을 진공하에 증발시켜 건조 로드를 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 실리카, 30 ㎛, 80 g, 건조 로딩, 이동상: DCM/MeOH, 20 CV 중 100:0에서 95:5로 구배)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 증발 건조하여 황백색 고체를 수득하였다. 잔류물을 EtOH(완전 용해를 허용하지 않는 250 mL의 환류 EtOH; 더 이상의 EtOH를 첨가하지 않았다)로부터 부분적으로 재결정화하였다. 현탁액을 천천히 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 고체를 여과하고 고 진공하에 50℃에서 4시간 동안 건조하였다. 잔류물(178 mg, 백색 고체)을 고 진공하에 50℃에서 24시간 동안 더 건조하여 177 mg의 화합물 9i(39% 수율, 백색 고체)를 수득하였다.

실시예 B16

화합물 24i의 제조(디메틸 모르폴린 중의 cis 입체화학):

DCM(3 mL) 중의 화합물 2i(0.162 g; 0.306 mmol), 이소부티르산(0.0685 mL; 9.5 mmol), HATU(0.291 g; 0.765 mmol), DIPEA(0.264 mL; 1.53 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 H₂O 그 후 염수로 세척, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 60 g; 이동상: DCM/MeOH: 100/0에서 97/3)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집 및 증발 건조하여 0.208 g을 수득하였다. 이 분획을 역상을 통한 크로마토그래피(고정상: YMC-액터스(actus) 트리아트(Triart)-C18 10㎛ 30*150mm, 이동상: 60% NH₄HCO₂ 0.2%, 40% ACN에서 0% NH₄HCO₂ 0.2%, 100% ACN로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집 및 증발 건조하여, 0.088 g의 화합물 24i(48%)을 수득하였다.

실시예 B17

화합물 27i의 제조:

1,4-디옥산(3.9 mL) 중의 중간체 92i(133.9 mg, 0.48 mmol), 중간체 12i(120 mg, 0.531 mmol), Pd(OAc)₂(10.9 mg, 0.048 mmol), BINAP(30 mg, 0.048 mmol) 및 Cs₂CO₃(394 mg, 1.2 mmol)의 현탁액을 N₂로 퍼지하고 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하며, 얼음물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 디캔트하고, 염수로 세척, MgSO4 상에서 건조, 셀라이트®의 패드 상에서 여과 및 증발시켜 160 mg의 갈색 오일을 수득하였다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피(바이오타지, SNAP 울트라; 50 g; 구배: 98% DCM, 2% MeOH, 0.2% NH₄OH 에서 95% DCM, 5% MeOH, 0.5% NH₄OH)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 96 mg의 황색 오일을 수득하였다. 이 분획을 역상(고정상: YMC-액터스 트리아트-C18 10㎛ 30*150mm, 이동상: 55% NH₄HCO₂ 0.2%, 45% ACN에서 0% NH₄HCO₂ 0.2%, 100% ACN으로 구배)으로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 68 mg의 황색 발포체를 수득하였다. 이 분획을 ACN으로부터 재결정화하였다. 침전물을 여과 및 건조하여 62 mg의 화합물 27i를 황색 고체(27%)로서 수득하였다. M.P.: 206℃(코플러(Kofler)). M.P.: 197℃(DSC).

실시예 B18

화합물 31i의 제조:

Me-THF(8.2 mL) 중의 중간체 109i(460.00 mg, 0.75 mmol)의 용액에 TBAF(THF 중 1M)(0.82 mL, 0.82 mmol)을 첨가하고 혼합물을 rt에서 4시간 동안 교반하였다.

반응 혼합물을 분취용 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 120 g, 이동상 구배: DCM/MeOH 100/0에서 95/5)로 (증발 없이) 직접 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고 용매는 증발시켰다.

잔류물을 아세톤 및 Et₂O로부터 결정화 및 건조하여 0.171 g을 수득하였다. 이 분획을 역상에 의한 실리카 겔 크로마토그래피(고정상: X-브릿지-C18 5㎛ 30*150mm, 이동상: 90% NH₄HCO₃ 0.2%, 10% ACN에서 50% NH₄HCO₃ 0.2%, 50% ACN으로 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 혼합하고 용매를 증발시켰다.

잔류물을 Et₂O 내에서 현탁시키고, 여과 및 건조하여 0.05 g의 화합물 31i(13% 수율)를 수득하였다.

분석 부분

LCMS(액체 크로마토그래피/질량 분광법)

고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정은 LC 펌프, 다이오드 어레이(DAD) 또는 UV 검출기 및 각각의 방법에서 명시된 컬럼을 사용하여 수행하였다. 필요한 경우 추가의 검출기가 포함되었다(하기 방법 표 참조).

컬럼으로부터의 유동은 대기압 이온원으로 구성된 질량 분광기(MS: Mass Spectrometer)로 보내졌다. 화합물의 공칭 단일 동위원소 분자량(MW)의 식별을 허용하는 이온을 얻기 위해 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 체류 시간 ...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 범위 내에 있다. 데이터 수집은 적절한 소프트웨어를 사용하여 수행되었다.

화합물은 실험적인 잔류 시간(Rt)과 이온으로 기술된다. 데이터 표에서 달리 명시되지 않는다면, 보고된 분자 이온은 [M+H]⁺(양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]^-(탈양성자화된 분자)에 해당한다. 화합물이 직접 이온화될 수 없는 경우, 부가물의 유형(즉 [M+NH₄]⁺, [M+HCOO]^-, 등)이 명시된다. 다중 동위 원소 패턴을 갖는 분자(Br, Cl..)의 경우 보고된 값은 가장 낮은 동위 원소 질량에 대해 얻은 값이다. 모든 결과는 사용된 방법과 일반적으로 관련된 실험적 불확실성으로 얻어졌다.

이하 "SQD"는 단일 사중극자 검출기(Single Quadrupole Detector), "RT"는 실온, "BEH"는 가교된 에틸 실록산/실리카 하이브리드(bridged ethylsiloxane /silica hybrid), "HSS"는 고강도 실리카(High Strength Silica), "DAD"는 다이오드 어레이 검출기(Diode Array Detector)를 의미한다.

표: LCMS 방법 코드(유량은 mL/min; 컬럼 온도(T)는 ℃; 실행 시간은 분으로 표시된다)

융점( DSC , K, MP50 또는 WRS -2A)

다수의 화합물에 대하여, DSC1(메틀러 토레도)을 사용하여 융점(MP)을 결정하였다. 융점은 10℃/분의 온도 구배로 측정하였다. 최대 온도는 350℃이었다. 값은 최대값이다. 표에 DSC로 나타내었다.

다수의 화합물에 대하여, 융점은 선형 온도 구배, 슬라이딩 포인터 및 섭씨 온도 스케일을 갖는 가열된 플레이트로 구성된 코플러 핫 벤치(분석표에서 (K)로 나타냄)로 얻었다.

다수의 화합물에 대하여 융점은 자동 융점 장치 WRS-2A(분석표에서 WRS-2A로 나타냄)를 사용하여 얻었다. 융점은 실온에서 시작하여 320℃의 최대값까지 5℃/분의 온도 구배로 측정되었다.

다수의 화합물에 대하여, 융점은 메틀러 토레도 MP50 장치(분석표에서 MP50으로 나타냄)로 얻었다. 융점은 50℃(대기 시간 10초)에서 시작하여 300℃의 최대 값까지 10℃/분의 온도 구배로 측정되었다.

하기 표에서, 'N°'은 화합물 번호를 의미한다.

NMR

NMR 실험은 내부 중수소 로크(internal deuterium lock)를 사용하고 역 삼중 공명(¹H, ¹³C, ¹⁵N TXI) 프로브 헤드가 장착된 브루커 아반스(Bruker Avance) 500 III 또는 주위 온도에서, 내부 중수소 로크을 사용하고 z 구배로 역 이중 공명(¹H, ¹³C, SEI) 프로브 헤드가 장착되었으며 양성자에 대하여 400 MHz 및 탄소에 대하여 100MHz에서 작동하는 브루커 아반스 DRX 400 분광기를 사용하여 수행되었다. 화학 시프트(d)는 백만분율(ppm: parts per million)로 기록한다. J 값은 Hz로 표시한다.

화합물 3:

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.78(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.51(d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.29(s, 1 H), 8.14(d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.99(d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.84(d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.45 - 7.50(m, 2 H), 4.99(t, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.98(s, 3 H), 3.71(d, J = 10.1 Hz, 1 H), 3.47(dd, J = 10.6 Hz, 5.6 Hz, 1 H), 3.40(dd, J = 10.6 Hz, 5.6 Hz, 1 H), 3.32 - 3.32(m, 1 H, 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.30(s, 3 H).

화합물 4:

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.00(s, 1 H), 8.43(d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.36(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.22(d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.08(d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.92(d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.43(s, 1 H), 7.40(d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.98(t, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.70(d, J = 10.1 Hz, 1 H), 3.43(dd, J = 10.6 Hz, 5.1 Hz, 1 H), 3.36(dd, J = 10.6 Hz, 5.6 Hz, 1 H), 3.29(d, J = 10.6 Hz, 1 H, 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 2.50(s, 3H, 용매 피크에 의해 가려짐), 1.27(s, 3 H).

화합물 6:

¹H NMR(500 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.50(dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 8.43(d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.18(s, 1 H), 8.11(d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.99(d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.83(dd, J = 4.9 Hz, 1.7 Hz, 1 H), 7.43(s, 1 H), 7.39(d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.01(dd, J = 7.7 Hz, 4.9 Hz, 1 H), 5.02(t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.95(s, 3 H), 3.68(d, J = 9.8 Hz, 1 H), 3.45(dd, J = 10.4 Hz, 5.0 Hz, 1 H), 3.39(dd, J = 10.4 Hz, 5.3 Hz, 1 H), 3.30(d, J = 9.8 Hz, 1 H), 1.29(s, 3 H).

화합물 10:

¹H NMR(500 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.30(d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.11(s, 1 H), 8.04(s, 1 H), 7.98(br s, 1 H), 7.91(s, 1 H), 7.38(s, 1 H), 7.23(d, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.18(t, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.99(t, J = 4.9 Hz, 1 H), 3.85(s, 3 H), 3.69(d, J = 9.8 Hz, 1 H), 3.49 - 3.60(m, 4 H), 3.44(dd, J = 10.4 Hz, 4.7 Hz, 1 H), 3.34 - 3.38(m, 1 H, 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.25 - 3.32(m, 4 H), 1.27(s, 3 H).

화합물 103:

¹H NMR(500 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.52(d, J = 3.8 Hz, 1 H), 8.33 - 8.41(m, 2 H), 7.94(s, 1 H), 7.89(s, 1 H), 7.84(d, J = 4.1 Hz, 1 H), 7.59(s, 1 H), 7.00(dd, J = 7.4 Hz, 5.2 Hz, 1 H), 5.05(t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.94(s, 3 H), 3.67(d, J = 9.8 Hz, 1 H), 3.41 - 3.47(m, 1 H), 3.35 - 3.39(m, 1 H, 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.34 - 3.38(m, 1 H, 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.27(s, 3 H).

화합물 33:

¹H NMR(500 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.55(dd, J = 7.9 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 8.45(d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.10(d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.07(s, 1 H), 7.98(d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.80(dd, J = 4.7 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.44(s, 1 H), 7.41(d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.02(dd, J = 7.7 Hz, 4.9 Hz, 1 H), 5.03(t, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.49(t, J = 4.7 Hz, 2 H),　3.72(t, J = 4.7 Hz, 2 H), 3.67(d, J = 9.8 Hz, 1 H), 3.44(dd, J = 10.7 Hz, 5.3 Hz, 1 H), 3.39(dd, J = 10.4 Hz, 5.3 Hz, 1 H), 3.29 - 3.32(m, 4 H), 1.29(s, 3 H).

화합물 115:

¹H NMR(500 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.51(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.45(d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.20(s, 1 H), 8.13(s, 1 H), 8.02(s, 1 H), 7.97(t, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.82(dd, J = 4.7 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 7.46(s, 1 H), 7.41(d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.03(dd, J = 7.9 Hz, 5.0 Hz, 1 H), 3.96(s, 3 H), 3.64(d, J = 10.1 Hz, 1 H), 3.34(dd, J = 13.6 Hz, 6.9 Hz, 1 H), 3.28(d, J = 10.1 Hz, 1 H), 3.21(dd, J = 13.6, 5.6 Hz, 1 H), 1.81(s, 3 H), 1.28(s, 3 H).

화합물 50:

¹H NMR(500 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.16(s, 1 H), 8.61(s, 2 H), 8.43(d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.08(d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.92(d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.44(s, 1 H), 7.42(d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.98(t, J = 5.4 Hz, 1 H), 3.69(d, J = 9.5 Hz, 1 H), 3.44(dd, J = 10.7 Hz, 5.3 Hz, 1 H), 3.34 - 3.39(m, 1 H, 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.29(d, J = 9.5 Hz, 1 H), 2.60(s, 3 H), 1.27(s, 3 H).

화합물 59:

¹H NMR(500 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.43 - 8.48(m, 2 H), 8.12(s, 1 H), 8.06(s, 1 H), 7.99(s, 1 H), 7.63(s, 1 H), 7.45(s, 1 H), 7.40(d, J = 5.4 Hz, 1 H), 5.02(br s, 1 H), 3.92(s, 3 H), 3.68(d, J = 10.1 Hz, 1 H), 3.43 - 3.48(m, 1 H), 3.36 - 3.39(m, 1 H), 3.33 - 3.38(m, 1 H, 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 2.28(s, 3 H), 1.29(s, 3 H).

화합물 65:

¹H NMR(500 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.15(s, 1 H), 8.68(d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.58(d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.41(d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.07(d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.91(d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.43(s, 1 H), 7.40(d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.97(t, J = 5.4 Hz, 1 H), 3.69(d, J = 9.8 Hz, 1 H), 3.44(dd, J = 10.7 Hz, 5.3 Hz, 1 H), 3.33 - 3.38(m, 3 H, 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.29(d, J = 9.5 Hz, 1 H), 3.20(s, 3 H), 2.97(t, J = 7.4 Hz, 2 H), 1.93(q, J = 6.6 Hz, 2 H) 1.27(s, 3 H).

화합물 93:

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.98(s, 1 H), 8.64(s, 1 H), 8.49 - 8.58(m, 2 H), 8.39(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.04(s, 1 H), 7.90(s, 1 H), 7.32 - 7.38(m, 2 H), 4.91(t, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.70(d, J = 10.1 Hz, 1 H), 3.42(dd, J = 13.2 Hz, 6.3 Hz, 1 H), 3.33 - 3.37(m, 1 H, 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.20 - 3.32(m, 1 H, 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 2.80(d, J = 4.0 Hz, 3 H), 2.52(s, 3H), 1.24(s, 3 H).

화합물 124:

¹H NMR(500 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.97(s, 1 H), 8.63(br s, 2 H), 8.21(s, 1 H), 8.01(s, 1 H), 7.65(d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.57(s, 1 H), 5.02(br s, 1 H), 4.13(s, 3 H), 3.72(d, J = 9.5 Hz, 1 H), 3.30 - 3.47(m, 3 H, 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.31(s, 3 H).

화합물 140:

¹H NMR(500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.92(s, 1 H) 8.55(s, 1 H) 8.39(d, J=5.4 Hz, 1 H) 8.07(d, J=1.3 Hz, 1 H) 7.92(s, 1 H) 7.42(s, 1 H) 7.35(d, J=5.4 Hz, 1 H) 5.00(t, J=5.4 Hz, 1 H) 3.89 - 4.01(m, 5 H) 3.69(d, J=9.8 Hz, 1 H) 3.40 - 3.54(m, 3 H) 3.35 - 3.40(m, 1 H) 3.30(d, J=9.8 Hz, 1 H) 2.89 - 3.05(m, 1 H) 1.78 - 1.95(m, 4 H) 1.27(s, 3 H).

화합물 4i:

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.49(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.36(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.21(s, 1 H), 8.12(d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.02(d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.43 - 7.46(m, 2 H), 7.14(s, 1 H), 7.11(s, 1 H), 6.81(d, J = 1.0 Hz, 1 H), 5.21(s, 2 H), 5.00(t, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.73(s, 3 H), 3.69(d, J = 10.1 Hz, 1 H), 3.46(dd, J = 10.6 Hz, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.39(dd, J = 10.6 Hz, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.37 - 3.44(m, 1H, 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 2.14(s, 3 H), 1.30(s, 3 H).

화합물 7i:

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.49(d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.36(d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.23(s, 1 H), 8.13(d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.03(d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.41 - 7.48(m, 2 H), 7.13(s, 1 H), 5.00(t, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.03 - 4.11(m, 2 H), 3.69(d, J = 10.1 Hz, 1 H), 3.55(t, J = 4.4 Hz, 4 H), 3.47(dd, J = 10.6 Hz, J = 5.0 Hz, 1 H) 3.40(dd, J = 10.6 Hz, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.37 - 3.44(m, 1H, 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 2.60(t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.41 - 2.48(m, 4 H), 2.14(s, 3 H), 1.31(s, 3 H).

화합물 13i:

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.54(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.51(d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.28(s, 1 H), 8.13(s, 1 H), 8.00(s, 1 H), 7.62(d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.51(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.48(s, 1 H), 4.98(t, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.72(d, J = 10.1 Hz, 1 H), 3.55(s, 3H), 3.45(dd, J = 10.6 Hz, J = 5.6 Hz, 1 H) 3.40(dd, J = 10.6 Hz, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.33 - 3.38(m, 1H, 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.31(s, 3 H).

OR

선광도(Optical Rotation)는 예컨대 341 퍼킨 엘머, 오토폴(Autopol) IV 자동 편광계(Rodolph research analytical) 또는 P-2000(Jasco)과 같은 편광계로 측정된다.

비선광도(OR): [α]^θ _λ =(100 * α) /(c * l)

α(측정된 선광도)는 평면 편광이 경로 길이 l 및 질량 농도 c의 용액에 의해 회전되는 각도이다. 농도는 100 mL 당 그람이며; 경로 길이 l은 데시미터이고 1.000 데시미터이다.

θ는 온도(℃)이고 λ는 사용된 광의 파장이다.

달리 명시되지 않는 한, 온도는 20℃이고, 나트륨 D 선이 사용된다(589 나노미터).

OR 데이터: 용매: DMF(달리 명시되지 않는 한); 온도 : 20℃(달리 명시되지 않는 한); 파장: 589 nm; 'Conc.'은 샘플의 농도(g/100mL)를 의미한다; 'OR'은 선광도(비선광도)를 의미한다; 'Co. No.'는 화합물 번호를 의미한다.

SFC - MS 방법

SFC 측정은 이산화탄소(CO₂) 및 개질제를 전달하기 위한 바이너리 펌프, 오토 샘플러, 컬럼 오븐, 최대 400 bar까지 견딜 수 있는 고압 유량 셀이 장착된 다이오드 어레이 검출기로 구성된 분석적 초임계 유체 크로마토그래피(SFC: Supercritical fluid chromatography) 시스템을 사용하여 수행되었다. 질량 분광기(MS)로 구성된 경우, 컬럼으로부터의 유량을 (MS)로 가져왔다. 화합물의 공칭 단일 동위원소 분자량(MW)의 식별을 허용하는 이온을 얻기 위해 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 체류 시간 ...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 범위 내에 있다. 데이터 수집은 적절한 소프트웨어를 사용하여 수행되었다.

표: 분석적 SFC-MS 방법(유량은 mL/min으로 표시; 컬럼 온도(T)는 ℃로 표시; 실행 시간은 분으로 표시, 배압(BPR:backpressure)은 bar로 표시된다)

표: 분석적 SFC 데이터(R_t는 잔류 시간(분)을 의미하고, [M+H]⁺는 화합물의 양성자화된 질량을 의미하며, 방법은 거울상 이성체적으로 순수한 화합물의 SFC-MS 분석에 사용되는 방법을 의미한다).

약리학적 부분

생물학적 어세이 A

재조합 인간 NF - 카파B -유도 키나아제( NIK / MAP3K14 ) 활성의 자가 인산화의 억제(알파스크린(AlphaScreen) ^® )

NIK/MAP3K14 자가 인산화 활성을 알파스크린^®(αscreen) 포맷(퍼킨 엘머)을 사용하여 측정하였다. 시험된 모든 화합물을 디메틸 술폭시드(DMSO)에 용해시키고 어세이 완충액에서 더 희석하였다. 최종 DMSO 농도는 어세이에서 1%(v/v)이었다. 어세이 완충액은 1 mM EGTA(에틸렌 글리콜 테트라아세트산), 1 mM DTT(디티오트레이톨), 0.1 mM Na₃VO₄, 5 mM MgCl₂, 0.01% 트윈^® 20을 함유하는 50 mM 트리스(Tris) pH 7.5이었다. 어세이를 384 웰 알파플레이트(퍼킨 엘머)에서 수행하였다. 인큐베이션은 화합물, 25 마이크로M 아데노신-5'-트리포스페이트(ATP), 및 0.2 nM NIK/MAP3K14로 구성된다. 인큐베이션은 GST-태그된 NIK/MAP3K14 효소의 첨가에 의해 개시되었으며, 25℃에서 1시간 동안 수행되고 항-포스포-IKK Ser176/180 항체를 함유하는 정지 완충액의 첨가에 의해 종결되었다. 엔비젼(EnVision)^® 멀티라벨 플레이트 리더(Multilabel Plate Reader)(퍼킨 엘머)를 사용하여 판독하기 전에 단백질 A 수용체와 글루타티온 도너 비즈를 첨가하였다. 블랭크 샘플을 함유하는 웰에서 얻어진 신호를 다른 모든 웰로부터 차감하고, IC₅₀을 Log₁₀ 화합물 농도에 대한 대조군의 억제 %에 대한 S자형 곡선에 맞추어 결정하였다.

생물학적 어세이 B

L363( NIK 전위된 다발성 골수종) 세포에서 P- IKKα 수준에 대한 화합물의 효과

시험된 모든 화합물을 DMSO에 용해시키고 배양 배지에서 더 희석하였다. 최종 DMSO 농도는 세포 어세이에서 1%(v/v)이었다. 인간 L363 세포(ATCC)를 글루타맥스(GlutaMax) 및 10 % 태아 송아지 혈청(PAA)으로 보충된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 세포는 가습된 5 % CO₂ 대기하 37℃에서 0.2x10⁶ 세포/ml - 1x10⁶ 세포/ml의 밀도로 루틴하게 유지하였다. 세포는 저밀도를 얻기 위해 다시 일주일에 2회 분열하는 계대 배양을 하였다. 세포를 96 웰 플레이트(Nunc 167008)에 웰 당 75μl 플러스 25μl의 1㎍/ml 재조합 인간 B 세포 활성화 인자(BAFF/BLyS/TNFSF13B) 부피로 ml 배지 당 2x10⁶으로 시딩 하였다. 시딩된 세포를 가습된 5 % CO₂ 대기에서 24시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 약물 및/또는 용매(20 μl)를 120 μl의 최종 부피로 첨가하였다. 2시간 처리 후 플레이트를 인큐베이터에서 제거하고 세포 용해를 30 μl 5x 용해 완충액을 첨가 한 다음 4℃에서 10분 동안 플레이트 셰이커에서 셰이킹함으로써 달성하였다. 이 인큐베이션의 말기에 용해된 세포를 800 x g에서 20 분간 4℃에서 원심 분리하고 항 - 토끼 항체가 코팅된 메소스케일(Mesoscale) 플레이트에서 수행된 샌드위치 면역 어세이에 의해 P-IKKα 수준에 대하여 용해물을 평가하였다. 실험 내에서, 각 처리에 대한 결과는 2개의 복제 웰의 평균이었다. 초기 스크리닝 목적을 위해, 화합물을 8포인트 희석 곡선(연속 1:3 희석)을 사용하여 시험하였다. 각각의 실험에 대하여 대조군(MG132와 BAFF를 함유 하나 시험 약물은 없음)과 블랭크 인큐베이션(MG132와 BAFF 및 10μM ADS125117 함유, 완전 억제를 제공하는 것으로 알려진 시험 농도)을 병행으로 실행하였다. 블랭크 인큐베이션 값을 모든 대조군 및 샘플 값에서 차감하였다. IC₅₀을 결정하기 위해, S 자형 곡선은 Log₁₀ 화합물 농도에 대한 대조 P-IKKα 수준의 억제 %의 플롯에 맞추었다.

생물학적 어세이 C

JJN -3 ( NIK 전위) 및 KMS12 -BM( NIK WT ) 다발성 골수종 세포에 대한 항 증식 활성 측정

시험된 모든 화합물을 DMSO에 용해시키고 배양 배지에서 더 희석하였다. 최종 DMSO 농도는 세포 증식 어세이에서 0.3%(v/v)이었다. 생존력은 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) 세포 생존력 어세이 키트(Promega)를 사용하여 평가하였다. 인간 JJN-3 및 KMS12-BM 세포(DSMZ)를 2 mM L-글루타민 및 10 % 태아 송아지 혈청(PAA)으로 보충된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 세포는 가습된 5 % CO₂ 대기 하 37℃에서 현탁 세포로서 루틴하게 유지하였다. 세포는 일주일에 2회 0.2x10⁶ /ml의 시딩 밀도에서 계대 배양하였다. 세포를 흑색 조직 배양 처리된 96-웰 플레이트(퍼킨 엘머)에 시딩하였다. 플래팅을 위해 사용된 밀도는 총부피 135 μl의 배지에서 웰당 15000(JJN3) 내지 20000(KMS12BM) 세포 범위이었다. 약물 및/또는 용매(15 μl)를 150 μl의 최종 부피로 첨가하였다. 96시간 처리 후 플레이트를 인큐베이터에서 제거하고 대략 10분 동안 실온으로 평형이 되도록 하였다. 75 μl 셀타이터-글로 시약을 각각의 웰에 첨가한 후 덮고(퍼킨 엘머 탑씰(Perkin Elmer Topseal) 플레이트 셰이커상에서 10분 동안 셰이킹하였다. 발광을 HTS 탑카운트(Topcount)(퍼킨 엘머)에서 측정하였다. 실험 내에서, 각 처리에 대한 결과는 2개의 복제 웰의 평균이었다. 초기 스크리닝 목적을 위해, 화합물을 9 포인트 희석 곡선(연속 1:3 희석)을 사용하여 시험하였다. 각 실험에 대하여 대조군(약물을 함유하지 않음) 및 블랭크 인큐베이션(화합물 첨가시에 판독되는 세포 함유)을 병행하여 실행하였다. 블랭크 값을 모든 대조군 및 샘플 값에서 차감하였다. 각 샘플에 대해, 세포 성장에 대한 평균값(상대적인 라이트 유닛)을 대조군의 세포 성장에 대한 평균값의 백분율로 표시하였다.

상기 어세이에서 본 발명의 화합물에 대한 데이터를 표 A에 제공한다(표의 값은 모든 배치의 화합물에 대한 모든 측정에 대한 평균값이며; 'n.c.'는 계산되지 않음을 의미한다).

표 A:

예상 조성물의 예

이들 실시예를 통해 사용되는 "활성성분" (a.i.: active ingredient)은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 임의의 호변이성체 또는 입체이성체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 또는 용매화물; 특히 예시된 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다.

본 발명의 제형을 위한 전형적인 레시피의 예는 하기와 같다:

1. 정제

활성 성분 5 내지 50 mg

디칼슘 포스페이트 20 mg

락토오스 30 mg

활석 10 mg

마그네슘 스테아레이트 5 mg

감자 전분 200 mg 까지

2. 현탁액

각각의 밀리리터가 1 내지 5 mg의 활성 성분, 50 mg의 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 1 mg의 소듐 벤조에이트, 500 mg의 소르비톨 및 1 ml 까지의 물을 함유하도록 경구 투여를 위한 수성 현탁액을 제조한다.

3. 주사제

비경구 조성물은 물 중의 10 부피%의 프로필렌 글리콜 내에서 또는 0.9 % NaCl 용액 내에서 1.5 %(중량/부피)의 활성 성분을 교반하여 제조된다.

4. 연고

활성 성분 5 내지 1000 mg

스테아릴 알콜 3 g

라놀린 5 g

백색 페트롤륨 15 g

물 100 g까지

이 실시예에서 활성 성분은 동일한 양의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 동일한 양의 임의의 예시 화합물로 대체될 수 있다.

Claims

하기 화학식(I)의 화합물, 이의 호변이성체 또는 입체이성체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 또는 용매화물:

여기에서
R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내고;
R²는 C_1- ₆알킬, 또는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;
Y는 CR⁴또는N을 나타내고;
R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;
R⁵는 할로, Het^3a, -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내고;
R^6a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;
R^6b는 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; -C(=O)-C_1- ₄알킬; -C(=O)-Het⁴; -S(=O)₂-C_1-4알킬; -OH 및 -NR^16aR^16b로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C_1- ₄알킬; 또는 -OH 및 -S(=O)₂-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내고;
R⁷은 수소, C_1- ₄알킬, -C_1- ₄알킬-NR^8aR^8b, -C(=O)-R⁹, -S(=O)₂-OH, -P(=O)₂-OH, -(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬-Ar¹, 또는 -C_1-4알킬-Het^3b를 나타내며;
R^8a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내고;
R^8b는 수소, C_1- ₄알킬, 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;
R⁹는 C_1- ₆알킬, 또는 -NH₂, -COOH, 및 Het⁶으로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내고;
R^16a 및 R^16b는 각기 독립적으로 수소, C_1- ₄알킬 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;
R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C_1- ₄알킬; -O-C_1-4알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂; -NH-C(=O)-C_1- ₄알킬; -NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 1개의 R¹³으로 치환된 C_2-6알케닐; C_2- ₆알키닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알키닐로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내거나; 또는
R³은 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내며,
여기에서 상기 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일은 N 원자 상에 C_1- ₆알킬; C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; R¹⁸; R²¹; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1-4알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2-6알케닐로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있으며; 단 Het^1a 또는R¹⁸이 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일의 N 원자에 직접 결합되는 경우, 상기 Het^1a 또는R¹⁸은 고리 탄소 원자를 통해 N 원자에 결합되며;
여기에서 상기 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일은 고리 탄소 원자상에 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C_1- ₄알킬; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂; -NH-C(=O)-C_1- ₄알킬; -NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2-6알케닐; 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐; C_2- ₆알키닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알키닐로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R¹⁰은 -OH, -O-C_1- ₄알킬, -NR^11aR^11b 또는Het²를 나타내며;
R¹⁸은 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내고; 여기에서 상기 5원 방향족 고리는 C_1- ₄알킬 및 C_3- ₆시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
R²¹은 3,6-디히드로-2H-피란-4-일 또는 1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐을 나타내며, 여기에서 1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐은 N 원자상에 C_1- ₄알킬 또는 C_3-6시클로알킬로 임의로 치환될 수 있고;
Het^1a, Het^1c 및 Het^1d는 각기 독립적으로 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴; 또는 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 융합, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능하다면, 1, 2 또는 3개의 고리 N 원자 상에 C_1- ₄알킬, C_3- ₆시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에 -OH, 할로, C_1-4알킬, 시아노, -C(=O)-C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1- ₄알킬), 및 -N(C_1-4알킬)₂로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
Het^1b, Het^1e, Het^1g, Het⁴, Het⁷ 및 Het⁸은 각기 독립적으로 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식(I)의 분자의 나머지 부분에 결합된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 상기 Het^1b, Het^1e, Het^1g, Het⁴, Het⁷ 및 Het⁸은 각기 독립적으로 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 선택되며;
여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 가능하다면, 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에 C_1- ₄알킬, C_3- ₆시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에 -OH, 할로, C_1- ₄알킬, 시아노, -C(=O)-C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1-4알킬), 및 -N(C_1- ₄알킬)₂로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
Het²는 하기 화학식(b-1)의 헤테로시클릴을 나타내고:

;
(b-1)은 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 N-연결된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내거나, 또는 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 융합, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 N-연결된 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기에서 (b-1)이 1 또는 2개의 추가의 N 원자를 함유하는 경우, 상기 1 또는 2개의 N 원자는 C_1- ₄알킬, C_3- ₆시클로알킬 및 Het⁷로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기에서 (b-1)은 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에 할로, -OH, 시아노, C_1-4알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1- ₄알킬), -N(C_1- ₄알킬)₂, 및 C_1- ₄알킬-OH로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
R^11b는 수소; Het^1e; C_1- ₄알킬; -C_1- ₄알킬-Het⁵; -C_1- ₄알킬-Het⁸; 할로, -OH 및 -O-C_1-4알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C_3- ₆시클로알킬을 나타내고;
R¹³은 -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^19aR^19b, C_3- ₆시클로알킬, Het^1d, 또는 -C(=O)-Het^1f를 나타내며;
R¹²는 -OH, -O-C_1- ₄알킬, -NR^14aR^14b, -C(=O)NR^14cR^14d, -S(=O)₂-C_1- ₄알킬, -S(=O)(=N-R^20b)-C_1-4알킬, C_3-6시클로알킬, Ar², 또는 Het^1c를 나타내고;
Ar¹은 1개의 히드록시로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
Ar²는 1개의 C_1- ₄알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
Het^3a, Het^3b, Het⁵, Het⁶ 및 Het^1f는 각기 독립적으로 하기 화학식(c-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:

;
(c-1)은 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 N-연결된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
여기에서 (c-1)이 1개의 추가의 N 원자를 함유하는 경우, 상기 추가의 N 원자는 C_1- ₄알킬 또는 C_3- ₆시클로알킬로 임의로 치환될 수 있으며;
여기에서 (c-1)은 1 또는 2개의 고리 C-원자 상에 할로, C_1- ₄알킬, 및 C_3- ₆시클로알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R^11a, R^14a, R^14c, R^15a, R^17a 및 R^19a는 각기 독립적으로 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;
R^14b, R^14d, R^15b, R^17b 및 R^19b는 각기 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; -C(=O)-C_1-4알킬; 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C_1- ₄알킬; 또는 -S(=O)₂-C_1- ₄알킬을 나타내고;
R^20a 및 R^20b는 각기 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 또는 -OH 및 -O-C_1-4알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내며;
p는 1 또는 2를 나타낸다.
제1항에 있어서,
Y는 CR⁴를 나타내고;
R⁵는 Het^3a, -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내며;
R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C_1- ₄알킬; -O-C_1-4알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1-4알킬)₂; -NH-C(=O)-C_1- ₄알킬; -NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2-6알케닐로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내거나;
또는 R³은 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내며,
여기에서 상기 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일은 N 원자 상에 C_1- ₆알킬; C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; R¹⁸; R²¹; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있으며; 단 Het^1a 또는R¹⁸이 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일의 N 원자에 직접 결합될 때, 상기 Het^1a 또는R¹⁸은 고리 탄소 원자를 통해 N 원자에 결합되며;
여기에서 상기 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일은 고리 탄소 원자 상에 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C_1- ₄알킬; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂; -NH-C(=O)-C_1- ₄알킬; -NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2-6알케닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
Het²는 하기 화학식(b-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:

;
(b-1)은 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 N-연결된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내거나, 또는 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 융합, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 N-연결된 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
여기에서 (b-1)이 1 또는 2개의 추가의 N 원자를 함유하는 경우, 상기 1 또는 2개의 N 원자는 C_1-4알킬로 임의로 치환될 수 있으며;
여기에서 (b-1)은 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에 할로, -OH, 시아노, C_1-4알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1- ₄알킬), -N(C_1- ₄알킬)₂, 및 C_1- ₄알킬-OH로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R^11b는 수소; Het^1e; C_1- ₄알킬; C_1- ₄알킬-Het⁵; 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;
R^14b, R^14d, R^15b, R^17b 및 R^19b는 각기 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내는 화합물.
제1항에 있어서,
R⁵는 Het^3a, -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내며;
R^6b는 C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; -C(=O)-C_1- ₄알킬; 또는 -OH 및 -S(=O)₂-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내고;
R⁷은 수소, C_1- ₄알킬, -C_1- ₄알킬-NR^8aR^8b, -C(=O)-R⁹, 또는 -C_1- ₄알킬-Het^3b를 나타내며;
R^8a는 수소를 나타내고;
R^8b는 C_1- ₄알킬, 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;
R⁹는 C_1- ₄알킬, 또는 -NH₂로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내고;
R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂; -NR^17aR^17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내거나;
또는 R³은 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내고,
여기에서 상기 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일은 N 원자 상에 C_1- ₆알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
여기에서 상기 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일은 고리 탄소 원자 상에 할로; C_1- ₆알킬; -C(=O)-R¹⁰; 및 Het^1a로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R¹⁰은 -O-C_1- ₄알킬, -NR^11aR^11b 또는Het²를 나타내며;
R²¹은 3,6-디히드로-2H-피란-4-일을 나타내고;
Het^1a, Het^1c 및 Het^1d는 각기 독립적으로 O 및 N으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 가능하다면, 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에 C_1- ₄알킬, C_3- ₆시클로알킬, 및 1개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에 할로 및 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
Het^1b는 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식(I)의 분자의 나머지 부분에 결합된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 Het^1b는 각기 독립적으로 O 및 N으로부터 선택되고; 여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 가능하다면, 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에 C_1- ₄알킬 및 C_3- ₆시클로알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에 1 또는 2개의 할로 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
Het²는 하기 화학식(b-1)의 헤테로시클릴을 나타내고:

;
(b-1)은 1개의 추가의 N 원자를 임의로 함유하는 N-연결된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기에서 (b-1)이 1개의 추가의 N 원자를 함유하는 경우, 상기 1개의 N 원자는 C_1- ₄알킬로 임의로 치환될 수 있고;
여기에서(b-1)은 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에 1 또는 2개의 -OH 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
R^11b는 C_1- ₄알킬을 나타내고;
R¹³은 -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^19aR^19b, C_3- ₆시클로알킬, 또는 Het^1d를 나타내며;
R¹²는 -OH, -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)NR^14cR^14d, C_3- ₆시클로알킬, 또는 Het^1c를 나타내고;
Het^3a 및 Het^3b는 각기 독립적으로 하기 화학식(c-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:

;
(c-1)은 O 및 N으로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 N-연결된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
R^14d, R^15b, R^17b 및 R^19b는 각기 독립적으로 C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 또는 1개의 -O-C_1-4알킬 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
R³은 제1항 또는 제2항에서 정의된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된, 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내며;
R^6b는 C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; -C(=O)-C_1- ₄알킬; 또는 -OH 및 -S(=O)₂-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내고;
R⁷은 수소, C_1- ₄알킬, -C_1- ₄알킬-NR^8aR^8b, -C(=O)-R⁹, 또는 -C_1- ₄알킬-Het^3b를 나타내며;
R^8a는 수소를 나타내고;
R^8b는 C_1- ₄알킬, 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;
R⁹는 C_1- ₄알킬, 또는 -NH₂로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내고;
R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂; -NR^17aR^17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고;
R¹⁰은 -O-C_1- ₄알킬, -NR^11aR^11b 또는Het²를 나타내며;
R¹⁸은 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내고; 여기에서 상기 5원 방향족 고리는 1개의 C_1-4알킬 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
R²¹은 3,6-디히드로-2H-피란-4-일을 나타내고;
Het^1a 및 Het^1c는 각기 독립적으로 O 및 N으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 가능하다면, 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에 C_1- ₄알킬, 및 1개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에 1 또는 2개의 C_1- ₄알킬 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
Het^1b는 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식(I)의 분자의 나머지 부분에 결합된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고, 상기 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 Het^1b는 각기 독립적으로 O 및 N으로부터 선택되며;
여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 가능하다면, 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에 C_1- ₄알킬 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
Het²는 하기 화학식(b-1)의 헤테로시클릴을 나타내고:

;
(b-1)은 1개의 추가의 N 원자를 임의로 함유하는 N-연결된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기에서 (b-1)이 1개의 추가의 N 원자를 함유하는 경우, 상기 1개의 N 원자는 C_1- ₄알킬로 임의로 치환될 수 있으며;
R^11b는 C_1- ₄알킬을 나타내고;
R¹³은 -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)NR^15aR^15b, 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;
R¹²는 -OH, -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)NR^14cR^14d, C_3- ₆시클로알킬, 또는 Het^1c를 나타내고;
Het^3a 및 Het^3b는 각기 독립적으로 하기 화학식(c-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:

;
(c-1)은 O 및 N으로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 N-연결된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
R^11a, R^14c, R^15a, R^17a는 각기 독립적으로 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;
R^14d, R^15b, R^17b는 각기 독립적으로 C_1- ₄알킬; 또는 1개의 -O-C_1- ₄알킬 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;
R³은 제1항 또는 제2항에서 정의된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고;
R⁵는 -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내며;
R^6a는 수소를 나타내고;
R^6b는 -C(=O)-C_1- ₄알킬을 나타내며;
R⁷은 수소를 나타내고;
R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; Het^1a; -NR^17aR^17b; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내며;
R¹⁰은 -NR^11aR^11b를 나타내고;
Het^1a는 O 및 N으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 가능하다면, 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에 C_1- ₄알킬, 및 1개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
R^11b는 C_1- ₄알킬을 나타내고;
R¹³은 -O-C_1- ₄알킬을 나타내며;
R¹²는 -O-C_1- ₄알킬을 나타내고;
R^17a는 수소를 나타내며;
R^17b는 1개의 -O-C_1- ₄알킬 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내는 화합물.
제1항에 있어서,
R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;
R³은 제1항 또는 제2항에서 정의된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고;
R⁴는 수소를 나타내며;
R⁵는 -OR⁷을 나타내고;
R⁷은 수소를 나타내며;
R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; Het^1a; -NR^17aR^17b; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고;
R¹⁰은 -NR^11aR^11b를 나타내며;
Het^1a는 O 및 N으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 가능하다면, 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에 C_1- ₄알킬, 및 1개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
R^11b는 C_1- ₄알킬을 나타내고;
R¹³은 -O-C_1- ₄알킬을 나타내며;
R¹²는 -O-C_1- ₄알킬을 나타내고;
R^17a는 수소를 나타내며;
R^17b는 1개의 -O-C_1- ₄알킬 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;
R⁴는 수소를 나타내고;
R⁵는 -OR⁷을 나타내며;
R⁷은 수소를 나타내고;
R³은 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내며,
여기에서 상기 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일은 N 원자 상에 C_1- ₆알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기에서 상기 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일은 고리 탄소 원자 상에 할로; C_1- ₆알킬; 및 Het^1a로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
R¹⁸은 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내고; 상기 5원 방향족 고리는 C_1- ₄알킬 및 C_3- ₆시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
Het^1a 및 Het^1d는 각기 독립적으로 O 및 N으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 가능하다면, 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에 C_1- ₄알킬로 임의로 치환될 수 있고;
여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 고리 C-원자 상에 할로 및 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
R¹³은 -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)NR^15aR^15b, C_3- ₆시클로알킬, 또는 Het^1d를 나타내고;
R^15a는 C_1- ₄알킬을 나타내며;
R^15b는 C_1- ₄알킬을 나타내는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내고;
R⁴는 수소를 나타내며;
R⁵는 -OR⁷을 나타내고;
R⁷은 수소를 나타내며;
R³은 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내고,
여기에서 상기 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일은 N 원자 상에 C_1- ₆알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
여기에서 상기 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일은 고리 탄소 원자 상에 할로 및 C_1- ₆알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R¹⁸은 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내며; 여기에서 상기 5원 방향족 고리는 1개의 C_1- ₄알킬 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
Het^1d는 O 및 N으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 고리 C-원자 상에 할로 및 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
R¹³은 Het^1d를 나타내는 화합물_.
제1항 또는 제2항에 있어서,
R⁵는 -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내며;
R^6b는 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; -C(=O)-C_1- ₄알킬; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -OH 및 -NR^16aR^16b로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C_1- ₄알킬; 또는 -OH 및 -S(=O)₂-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내고;
R⁷은 수소, C_1- ₄알킬, -C_1- ₄알킬-NR^8aR^8b, -C(=O)-R⁹, -S(=O)₂-OH, -P(=O)₂-OH, 또는 -(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬-Ar¹을 나타내는 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 메틸을 나타내고;
R²는 메틸 또는 -CH₂-OH를 나타내는 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴는 수소인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁵는 -OR⁷을 나타내고;
R⁷은 수소를 나타내는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
Het^1a, Het^1c 및 Het^1d는 각기 독립적으로 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 가능하다면, 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에 C_1- ₄알킬, C_3- ₆시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
여기에서 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에 -OH, 할로, C_1- ₄알킬, 시아노, -C(=O)-C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1-4알킬), 및 -N(C_1- ₄알킬)₂로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
Het²는 하기 화학식(b-1)의 헤테로시클릴을 나타내고:

;
(b-1)은 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 N-연결된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기에서 (b-1)이 1개의 추가의 N 원자를 함유하는 경우, 상기 N 원자는 임의로 C_1- ₄알킬로 치환될 수 있고;
여기에서(b-1)은 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에 할로, -OH, 시아노, C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1- ₄알킬), -N(C_1- ₄알킬)₂, 및 C_1- ₄알킬-OH로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물, 이의 호변이성체 및 입체이성체 형태, 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물:
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용되는 화합물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 예방 또는 치료에 사용되는 화합물.
제18항에 있어서, 암의 예방 또는 치료에 사용되는 약학 조성물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 온혈 동물에서 세포 증식성 질환을 치료 또는 예방하는 방법.