KR20170108150A - 항암 화합물 - Google Patents

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렌카 무뇨스
파디 마지드 쇼크리 구르히스
미아 아커펠트
마이클 카시우
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더 유니버시티 오브 시드니
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Abstract

본 발명은 신규한 약학적 제제, 상기 제제의 암(특히, 뇌암)과 같은 증식성 질환의 치료 용도 에 관한 것이다.

Description

항암 화합물
본 발명은 신규한 약학적 제제, 상기 제제의 암(특히, 뇌암)과 같은 증식성 질환의 치료 용도에 관한 것이다.
뇌의 고형암 (즉, 뇌종양)을 치료하는 현재의 방법은 수술, 방사선 요법 및 화학 요법 중 하나 이상을 포함한다. 예를 들어, 교모세포종(glioblastoma)(인간에서 가장 흔한 뇌 암)은 Stupp 프로토콜을 사용하여 치료된다. 상기는 테모졸로이드 단독 보조 화학 요법 후 수반되는 방사선/테모졸로 마이드계 화학요법이 포함되며, 종양의 최대 절제 수술 후 수행된다. 테모졸로마이드는 (방사선 단독에 비해) 생존 기간을 약 3 개월 연장하고, 교모세포종 환자의 중간 생존율은 15 개월이다. Avastin은 재발성 교모세포종에 대한 승인을 받았지만 생존율은 거의 개선되지 않았다.
더욱이, 교모세포종의 50 %가 상피세포성장인자수용체 (epidermal growth factor receptor , EGFR) 신호 전달에 의존하지만, 임상적으로 이용 가능한 EGFR 억제제는 교모세포종 임상 시험에서 실패했다. 일부 억제제에는 충분한 혈액뇌장벽 (Blood-brain Brarrier, BBB) 투과성이 없었다. 최근 연구에 따르면 교모세포종은 Type II EGFR 억제제에만 반응하는 반면, Type I 억제제는 시행되었음이 밝혀졌다. 교모세포종의 극단적인 이질성 및 침윤성은 또한 뇌 암에 대한 효과적인 치료법으로서 분자적 표적 치료(molecularly-targeted therapies)의 실패에 기여했다.
비-뇌 암(non-brain cancer)의 많은 부분에서 효과가 있는 것으로 밝혀진 또 다른 부류의 화합물은 튜불린-표적 화학요법제(tubulin-targeting chemotherapeutics)이다. 그러나, 임상적으로 사용되는 튜불린 억제제(예를들어, 탁솔(Taxol))는 BBB를 통과할 수 없는 매우 큰 분자이다. 게다가, 탁솔 및 기타 튜불린 표적 화학 치료제 (빈블라스틴(vinblastine) 및 빈크리스틴(vincristine)과 같은)는 심각한 부작용(예를들어, 화학요법-유도 말초신경병증(chemotherapy-induced peripheral neuropathy))을 갖는다.
따라서, 암과 같은 증식성 질환에 대한 신규한 치료법을 찾고, 특히, 뇌암에 효과적인 치료법을 찾는 것이 필요하다.
본 명세서의 선행 기술은 이 선행 기술이 어떤 관할에서 일반적인 지식의 일부를 구성하거나 이 선행 기술이 해당 기술 분야의 당업자에 의해 이해되고, 관련이 있는 것으로 간주되고 및 / 또는 다른 선행 기술과 결합 될 것으로 합리적으로 기대될 수 있는 것에 대하여 인정 또는 제안은 아니다.
본 발명은 상기 언급한 문제 중 하나 이상을 해결 및/또는 암 치료법 개선을 제공하고자 하며, 첫 번째 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure pct00001
상기 X는 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐이고;
Y는 CH2, NH, N-알킬, N-알케닐, S 또는 O이고;
W는 O, S 또는 NH이고;
Z는 CH2, NH, N-알킬, N-알케닐, S 또는 O이고;
R1는 할로, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 선택적으로 치환되고;
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고;
R2 는 H, OH, NH2 또는 NO2이다.
상기 화합물은 화학식 (I)의 화합물 또는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그일 수 있다:
Figure pct00002
상기 X는 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐이고;
Y는 CH2, NH, N-알킬, N-알케닐, S 또는 O이고;
W는 O, S 또는 NH이고;
Z는 CH2, NH, N-알킬, N-알케닐, S 또는 O이고;
R1는 할로, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 선택적으로 치환되고;
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고;
R2 는 H, OH, NH2 또는 NO2이되,
상기 화합물은 하기 구조를 가지지 않는다:
Figure pct00003
상기 화합물은 화학식 (I)의 화합물 또는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그일 수 있다:
Figure pct00004
상기 X는 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐이고;
Y는 CH2, NH, N-알킬, N-알케닐, S 또는 O이고;
W는 O, S 또는 NH이고;
Z는 CH2, NH, N-알킬, N-알케닐, S 또는 O이고;
R1는 할로, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 선택적으로 치환되고;
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고;
R2 는 H, OH, NH2 또는 NO2이되,
R1이 아릴 (특히 페닐)일 때, R1 은 F로 치환되지 않는다.
X는 C2 알킬 또는 C2 알케닐일 수 있다.
Y는 CH2일 수 있다. Z는 NH일 수 있다. Z는 O일 수 있다. Z는 CH2일 수 있다.
Y는 NH일 수 있다. Y는 O 일 수 있다.
Y 및 Z는 모두 NH 일 수 있다.
Y는 CH2 일 수 있고 Z는 NH일 수 있다.
Z는 CH2 일 수 있고 Y는 NH일 수 있다.
Y는 CH2 일 수 있고 Z는 NH일 수 있다.
Y는 CH2 일 수 있고 Z는 O일 수 있다.
Y는 O일 수 있고 Z는 CH2 일 수 있다.
W는 O일 수 있다.
R1 은 할로 그룹(예를들어, Br)일 수 있다. R1 은 아릴 그룹일 수 있다. 상기 아릴 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있다. 상기 아릴 그룹은 페닐 또는 나프틸일 수 있다.
상기 아릴 그룹은 치환될 수 있다. 상기 치환기는 할로 그룹 및 헤테로알킬 그룹으로부터 선택될 수 있다. 상기 할로 그룹은 F일 수 있고, 상기 헤테로알킬 그룹은 O-알킬 (예를들어, -OCH3) 또는 아미노알킬 (예를들어, -CH2NH2)일 수 있다.
R1 은 헤테로아릴 그룹일 수 있다. 상기 헤테로아릴 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있다. 상기 헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 질소 원자를 포함할 수 있다. 예를들어, 상기 헤테로아릴 그룹은 피라졸, 이소옥사졸, 트리아졸, 피리딘, 피리미딘, 퀴놀린, 벤즈이미다졸 또는 인돌일 수 있다. 상기 헤테로아릴 그룹은 치환될 수 있다. 예를들어, 상기 치환기는 할로 그룹 (예를들어, F) 또는 헤테로알킬 그룹 (예를들어, -OCH3와 같은 O-알킬, 또는 -CH2NH2와 같은 아미노알킬)일 수 있다.
R1 은 헤테로사이클로알킬 그룹일 수 있다. 상기 헤테로사이클로알킬 하나 이상의 질소 원자를 포함할 수 있다. 상기 헤테로사이클로알킬 그룹은 피페라진일 수 있다. 상기 헤테로사이클로알킬 그룹은 하나 이상의 산소 원자를 포함할 수 있다. (하나 이상의 질소원자에 추가적으로 또는 하나 이상의 질소원자를 대체하여). 상기 헤테로사이클로알킬 그룹은 모폴린 일 수 있다. 상기 헤테로사이클로알킬 그룹은 예를들어, 할로 그룹 (예를들어, F) 또는 헤테로알킬 그룹 (예를들어, -OCH3와 같은 O-알킬, 또는 -CH2NH2와 같은 아미노알킬).
Ar은 아릴 그룹일 수 있다. 상기 아릴 그룹은 페닐일 수 있다. 일 실싱일 실시예에서, Ar은 헤테로아릴 그룹이다. 상기 헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 나이트로겐 원자 및/또는 NH 그룹을 포함할 수 있다. 상기 헤테로아릴 그룹은 4 또는 5개의 고리 탄소 원자(ring carbon atoms)를 가질 수 있다. 상기 헤테로아릴 그룹은 피리딘 또는 피리미딘이 될 수 있다.
R2 은 H 또는 OH일 수 있다. R2 은 파라 위치(para position)에 있을 수 있다.
상기 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
상기 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택될 수 있다:
4-(4-브로모페닐)-N-(4-하이드록시페닐)부탄아미드
4-(4-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-N-(4-하이드록시페닐)부탄아미드
4-(4-(2,6-디플루오로피리딘-3-일)페닐)-N-(4-하이드록시페닐)부탄아미드
4-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)-N-(4-하이드록시페닐)부탄아미드
N-(4-하이드록시페닐)-4-(4-(피리딘-3-일)페닐)부탄아미드
N-(4-하이드록시페닐)-4-(4-(2-메톡시피리미딘-5-일)페닐)부탄아미드
4-(4-브로모페닐)-N-페닐부탄아미드
4-(4-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-N-페닐부탄아미드
N-(4-하이드록시페닐)-4-(4-(피리미딘-5-일)페닐)부탄아미드
4-(4'-(아미노메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(4-하이드록시페닐)부탄아미드
N-(4-하이드록시페닐)-4-(4-(퀴놀린-3-일)페닐)부탄아미드.
두번째 측면에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체(carrier), 희석제(diluent) 또는 부형제(excipient)와 함께 화학식 (I)의 화합물 (본 발명의 첫번째 측면에 따른)을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물 및 약학적 조성물은 증식성 질환의 치료 또는 예방에 적합할 수 있다. 따라서, 다른 측면으로, 본 발명은 본 발명의 첫번째 측면에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 본 발명의 두번째 측면에 따른 약학적 조성물의 유효한 양을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상(subject)에서 증식성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 본 발명의 첫번째 측면에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 본 발명의 두번째 측면에 따른 약학적 조성물의 증식성 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서의 사용에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 대상에서 증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 첫번째 측면에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 본 발명의 두번째 측면에 따른 약학적 조성물의 사용에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 대상에서 증식성 질환의 치료 또는 예방에서의 사용을 위한 본 발명의 첫번째 측면에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 본 발명의 두번째 측면에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.
일 실시예에서, 상기 증식성 질환은 암이다. 상기 암은 뇌 암, 유방 암, 폐 암, 전립선 암, 난소 암, 자궁 암, 피부 암, 결장(colon) 암 및 방광 암으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 암은 원발성(primary)일 수 있다. 암은 전이성(metastatic) 일 수 있다. 상기 암은 양성(benign) 일 수 있다. 상이 암은 악성(malignant) 일 수 있다.
상기 암은 뇌 암일 수 있다(예를들어, 역형성별아교세포종(anaplastic astrocytoma), 성상세포종(astrocytoma), 중추 신경세포종(central neurocytoma), 맥락망 신경총 암(choroid plexus carcinoma), 맥락막 신경총 유두종(choroid plexus papilloma), 맥락막 신경총 종양(choroid plexus tumour), 산재성 내재성 뇌교종(diffuse intrinsic pontine glioma), 배아형성장애 신경상피성 종양(dysembryoplastic neuroepithelial tumour), 뇌실막 종양(ependymal tumour), 원섬유성의 별아교세포종(fibrillary astrocytoma), 거대세포교모세포종(giant-cell glioblastoma), 다형성 신경교아증(glioblastoma multiforme), 대뇌신경아교종증(gliomatosis cerebri), 신경교육종(gliosarcoma), 혈관주위세포종(hemangiopericytoma), 수모세포종(medulloblastoma), 속질상피종(medulloepithelioma), 암성 수막증(meningeal carcinomatosis), 신경모세포종(neuroblastoma), 신경세포종(neurocytoma), 혼합 성상세포종(oligoastrocytoma), 핍돌기신경교종(oligodendroglioma), 광신경 엽초 수막종 (optic nerve sheath meningioma), 소아 상의세포종(pediatric ependymoma), 털모양별아교세포종 (pilocytic astrocytoma), 송과체모세포종(pinealoblastoma), 송과체종(pineocytoma), 다형성 역형성 신경모세포종(pleomorphic anaplastic neuroblastoma), 다형성 황색성상세포종(pleomorphic xanthoastrocytoma), 원발성 중추신경계 림프종(primary central nervous system lymphoma), 접형골 날개 수막종(sphenoid wing meningioma), 뇌실막밑거대세포별아교세포종(subependymal giant cell astrocytoma), 뇌실막밑세포종(subependymoma), 3 변형 망막 모세포종(trilateral retinoblastoma)). 상기 뇌 암은 원발성 암(예를들어, 신경교종(glioma), 뇌수막종(meningioma), 뇌하수체 선종(pituitary adenoma) 또는 신경막 종양(nerve sheath tumour))일 수 있다. 상기 뇌 암은 전이성 암(예를들어, 악성 흑색종(melanoma) 또는 폐 암에 의한)일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 첫번째 측면에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 본 발명의 두번째 측면에 따른 약학적 조성물의 유효한 양을 대상에 투여하는 것을 포함하는 대상에서 고형 종양의 재발을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 첫번째 측면에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 본 발명의 두번째 측면에 따른 약학적 조성물의 고형 종양의 재발을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 약제의 제조에서의 사용에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상에서 고형 종양의 재발을 완전히 또는 부분적으로 예방하기 위한 본 발명의 첫번째 측면에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 본 발명의 두번째 측면에 따른 약학적 조성물의 사용에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상에서 고형 종양의 재발을 완전히 또는 부분적으로 예방하는데의 사용을 위한 본 발명의 첫번째 측면에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 본 발명의 두번째 측면에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.
상기 고형 종양은 뇌 암일 수 있다 (예를들어, 교모세포종(glioblastoma), 성상세포종(astrocytoma) 또는 신경교종(glioma)). 상기 뇌 암은 원발성암 일 수 있다. 상기 뇌 암은 전이성 암 일 수 있다.
상기 화학식 (I)의 화합물은 단독으로 사용될 수 있거나, 병용 요법(combination therapy)의 일부와 같이, 하나 이상의 치료제(therapeutic agent)와 병용(combination)하여 사용될 수 있다.
전 단락에서 설명된 본 발명 및 추가적인 일실시예의 다른 양태는 첨부된 도면을 참조하여 예로서 주어진 다음의 설명으로부터 명백해질 것이다.
도 1. SC-38의 암 세포 생존능 및 세포독성을 시험하기 위하여 SC-38를 이용한 다양한 암 세포주 처리 결과.
도 2. 악성 세포와 관련하여 SC-38의 세포 독성을 시험하기 위해 SC-38을 이용한 다양한 암 세포주 처리 결과.
도 3. 화합물 1-18의 뇌 흡수(uptake).
도 4. U87 및 U87vIII 세포에서 SC-38 유도 세포 사멸.
도 5. SC-38 처리 후 U87 및 U87vIII 세포에서 PARP 절단의 웨스턴 블롯 분석. (A) U87 (레인 1-3) 및 U87vIII (레인 4-6) 세포를 48 시간 동안 1 및 5μM의 SC-38로 처리 하였다. 3 개의 독립적인 실험의 대표적인 블롯이 제시되어있다. GAPDH는 로딩 컨트롤로 사용되었다. (B) PARP 절단을 정량화하고 GAPDH에 대해 표준화 하였다(배수 변화로 표시). 결과는 3 번의 독립적인 실험으로부터의 평균 ± SEM이다. Dunnet post-test를 사용한 일원 분산 분석(One-way ANOVA)을 사용하여 통계적 유의성을 결정 하였다(* P <0.05, *** P <0.001, **** P <0.0001).
도 6. 화합물 1-08은 U87 및 U87vIII 세포에서 세포사멸을 유도하였다. U87 (A-B) 및 U87vIII (C-D) 세포를 48 시간 동안 화합물 1-08로 처리하고 Annexin-FITC / 7-AAD로 염색하였다. 세포사멸 세포는 MUSE 세포 분석기 (Millipore)를 사용하여 시각화 하였다. 결과는 3 번의 독립적인 실험으로부터 평균 ± SEM이다. Dunnet post-test를 사용한 일원 분산 분석(One-way ANOVA)을 사용하여 통계적 유의성을 결정하였다(*** P <0.001).
도 7. 화합물 1-08 처리 후 U87 및 U87vIII 세포에서 PARP 절단의 웨스턴 블롯 분석. (A) U87 (레인 1-3) 및 U87vIII (레인 4-6) 세포를 48 시간 동안 1 및 5μM의 화합물 1-08로 처리 하였다. 3 개의 독립적인 실험의 대표적인 블롯이 제시되어있다. GAPDH는 로딩 컨트롤로 사용되었다. (B) PARP의 절단을 정량화하고 GAPDH에 대해 표준화 하였다(배수 변화로 표시). 결과는 3 번의 독립적인 실험으로부터의 평균 ± SEM이다. Dunnet post-test를 사용한 일원 분산 분석(One-way ANOVA)을 사용하여 통계적 유의성을 결정 하였다(* P < 0.05, **** P < 0.0001).
도 8. U87, U87vIII 및 U251에서 SC-38 처리가 Bcl-2 계열 단백질에 미치는 영향.
도 9. U87, U87vIII 및 U251에서 Bcl-2 계열 단백질에 대한 화합물 1-08 처리의 효과. U87 (레인 1-3), U87vIII (레인 4-6) 및 U251 (레인 7-9)세포. 대표적인 블롯은 (A)에 나타내었고 (B-E)에 나타낸 정량은 상대 단백질 발현으로 나타내었다. 결과는 2 개의 독립적인 실험으로부터의 평균 ± SEM이고, unpaired t-test를 사용하여 통계적 유의성을 결정하였다 (* P < 0.05, ** P < 0.01).
도 10. 화합물 1-08 ("cmpd 13"및 "화합물(compound) 13"이라 칭함)은 미세소관(microtubule) 분열(microtubule disruption)과 일치하는 작용 메커니즘을 나타낸다. (A) 화합물 1-08은 체외(in vitro)에서 튜불린(tubulin) 중합(polymerisation)을 억제한다. 데이터는 최소 3 번의 독립적인 실험으로부터의 평균으로 표현된다; 각 데이터 포인트는 3 배로 수행되었다. (B) 화합물 1-08 (24 시간)로 처리한 U87 세포를 Alexa488- 표지 항-β-튜불린 항체(anti-β-tubulin antibody) (녹색) 또는 DAPI (청색)로 염색하였다. 처리는 근본적으로 미세소관 네트워크를 저해하고 다핵세포(multinucleated cell)(흰색 화살표)를 형성시켰다. 흰색 눈금 막대는 50 μm를 나타낸다 다핵 세포를 수공으로 계수하고 각 샘플에 대해 적어도 200 개의 세포를 계수 하였다. 막대 그래프 (C)의 데이터는 평균 ± SEM (n = 3; * P <0.05, *** P <0.001; Newman-Keuls post-test 에 따른 ANOVA)으로 표시된다. (D) U87 세포를 화합물 1-08 (48 시간)로 처리하고, 튜불린 및 DNA를 (B)에서와 같이 염색하였다. 1-08의 처리로 인해 유사분열 방추(mitotic spindle)들이 형성되었다. 3 개의 독립적인 실험의 대표 이미지를 나타내었다. 흰색 눈금 막대는 2 μm를 나타낸다.
도 11. SC-38 ("CMPD1"라 칭함), 화합물 1-08 ("cmpd 13"이라 칭함), 화합물 1-18 ("cmpd 7"이라 칭함) 및 화합물 1-38 ("cmpd 10"이라 칭함)의 두개의 교모세포종 아형(glioblastoma subtypes)을 나타내는 원발성 신경 교종 구체 (primary gliomaspheres)에서의 유효성(Efficacy). (A) RN1, 고전(classical), 및 (B) WK1, 중간엽(mesenchymal). 시험 화합물의 세포효능 (EC50)은 약물 치료 72 시간 후 AlamarBlue 세포 생존능 분석을 사용하여 결정되었다. 데이터는 3회 수행된 3번의 독립적인 실험으로부터의 평균 ± SEM이다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물이 암, 특히 뇌 암과 같은 증식성 질환의 치료에서 예상치못한 개선을 제공한다는 놀라운 발견에 기초한다.
화합물은 일반적으로 표준 명명법을 사용하여 본 발명에 기술된다. 비대칭 중심을 갖는 화합물의 경우, 달리 명시하지 않는 한, 모든 광학 이성질체 및 그의 혼합물이 포함되는 것으로 이해될 것이다. 2 개 이상의 비대칭 원소를 갖는 화합물은 또한 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 또한, 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 화합물은 Z 및 E 형태로 존재할 수 있으며, 달리 명시되지 않는 한, 화합물의 모든 이성체 형태가 본 발명에 포함된다. 화합물이 다양한 호변 이성질체 형태로 존재하는 경우, 언급된 화합물은 임의의 하나의 특정 호변 이성체에 한정되지 않고 오히려 모든 토토머 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 인용된 화합물은 하나 이상의 원자가 동위 원소, 즉 동일 원자 번호를 가지지만 다른 질량수를 갖는 원자로 대체된 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 일반적인 예로, 수소의 동위 원소는 삼중 수소 및 중수소를 포함하고 탄소의 동위 원소는 11C, 13C, 및 14C 를 포함한다.
화합물은 하나 이상의 입체 중심을 가지며, 50 % 이상의 거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)을 가진다. 예를 들어, 이러한 화합물은 적어도 60 %, 70 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % 또는 98 %의 거울상 이성질체 과잉률을 가진다. 상기 화합물의 일부 실시양태는 99 % 이상의 거울상 이성질체 과잉률을 갖는다. 단일 거울상 이성질체 (광학적으로 활성인 형태)는 비대칭 합성, 광학적으로 순수한 전구체(precursors)로부터의 합성, 생합성 또는 라세미체(racemates)의 분리(resolution), 예를 들어, 효소 분리(enzymatic resolution) 또는 분리제(resolving agent)의 존재하에 결정화와 같은 종래의 방법에 의한 분리 또는 예를 들어 키랄 HPLC 칼럼을 사용하여 크로마토 그래피와 같은 통상적인 방법에 의한 분리가 있다.
특정 화합물은 R1, R2, Ar, W, X, Y 및 Z 와 같은 변수를 포함하는 일반적인 화학식을 사용하여 본 발명에 기술된다. 달리 명시되지 않는 한, 화학식 내의 각각의 변수는 임의의 다른 변수와 독립적으로 정의되며, 화학식에서 한 번 이상 나타나는 것은 각 경우에 독립적으로 정의된다. 따라서, 예를 들어, 한 기(group)가 0, 1 또는 2 개의 R *로 치환된 것으로 나타내지는 경우, 상기 기는 비치환되거나 2 개 이하의 R *기로 치환될 수 있고, 각 경우의 R *는 R *의 정의와 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및 / 또는 변수의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물, 즉, 분리될 수 있고, 특성화될 수 있고, 생물학적 활성에 대해 실험된 화합물일 경우에만 허용된다.
본 발명에 개시된 화합물의 "약학적으로 허용 가능한 염"은 과도한 독성 또는 발암 성을 가지지 않고 인간 또는 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 일반적으로 당해 기술 분야에서 고려되는 바람직하게는 자극(irritation), 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증(complication)이 없는 산 또는 염기 염이다. 특히, 본 발명에 따른 약학 적으로 허용 가능한 염은 화합물이 BBB를 통과하는 능력에 악영향을 미치지 않는 것들이다. 이러한 염은 아민과 같은 염기성 잔기의 광물(mineral) 및 유기산 염뿐만 아니라 카르복실 산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염을 포함한다.
적합한 약학적으로 허용되는 염은 염산, 인산, 브롬산, 말릭산, 글리콜산, 푸마르산, 황산, 술팜산, 설파닐산, 포름산, 톨루엔 설폰산, 메탄 설폰산, 벤젠 설폰산, 에탄 디설폰산, 2-하이드록시에틸 설폰산, 질산, 벤조익산, 2-아케톡시벤조익산, 시트르산, 타르타릭산, 락틱산, 스테릭산, 살리실산, 글루탐산, 아스코르빈산, 파모이산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 프로피온산, 하이드록시말레익산, 요오드화수소산, 페닐 아세트산, 알칸산 (예를 들어, 아세트산, HOOC-(CH2)n-COOH, 여기서 n은 0 내지 6의 임의의 정수, 즉 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6)등을 포함하나 이제 한정되는 것은 아니다. 유사하게, 약학적으로 허용 가능한 양이온은 소듐, 포타슘, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 당업자는 본 발명에서 제공된 화합물에 대해 약학적으로 허용 가능한 염을 더 인식할 것이다. 일반적으로, 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기는 임의의 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모체 화합물(parent compound)로부터 합성될 수 있다. 간단히, 이러한 염은 유리(free) 산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 물 또는 유기 용매 (예 : 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴) 중의 화학량론적 양(stoichiometric amount)의 적절한 염기 또는 산, 또는 둘의 혼합과 함께 반응시킴으로써 제조 될 수 있다.
각각의 화학식 (I)의 화합물은 수화물, 용매화물 또는 비공유 복합체로서 존재할수 있고 그렇지 않을수도 있다. 또한, 다양한 결정형태 및 다형체(polymorphs)는 본 발명에 제공된 화학식 (I)의 화합물의 프로드러그과 같이 본 발명의 범위 내에 있다.
"프로드러그"는 본 발명에서 제공된 화합물의 구조적 요건을 완전히 충족시키지 못하는 화합물이지만, 본 발명에 제공된 화학식 (I)의 화합물을 생성하기 위해 대상 또는 환자에게 투여한 후에 생체 내(in vivo)에서 변형된다. 예를 들어, 프로드러그는 본 발명에 제공된 바와 같이 화합물의 아실화 유도체(acylated derivative)일 수 있다. 프로드러그는 포유류 대상에게 투여될 때, 각각 유리 하이드록시, 카복시, 아미도 또는 설피딜 그룹 형태로부터 분리되는 하이드록시, 카복시, 아민 또는 설피드릴(sulfhydryl) 그룹이 어느 그룹에 결합된 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예로는 본 발명에서 제공되는 화합물 내에서 알코올 및 아민 작용기의 아세테이트, 포메이트, 포스페이트 및 벤조에이트 유도체를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 제공된 화합물의 프로드러그는 생체내에서 변형이 절단되어 모 화합물을 생성하는 방식으로 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명에서 사용된 "치환기"는 목적 분자 내의 원자에 공유 결합된 분자 부분을 나타낸다. 예를 들어, "고리 치환기"는 고리의 원자, 바람직하게는 탄소 또는 질소 원자에 공유 결합된 본 발명에 기재된 할로겐, 알킬 그룹, 헤테로 알킬 그룹, 할로 알킬 그룹 또는 다른 치환기와 같은 잔기(moiety) 일 수 있다. 본 발명에 사용된 용어 "치환된(substituted)"은 지정된 원자의 정상 원자가(atom's normal valence)를 초과하지 않는 한, 지정된 원자상의 임의의 하나 이상의 수소가 표시된 치환기로 대체됨을 의미하고, 상기 치환은 안정한 화합물, 즉, 분리될 수 있고, 특성화될 수 있고, 생물학적 활성에 대해 실험된 화합물이 허용된다. 치환기가 옥소, 즉 = O 인 경우, 원자상의 2 개의 수소가 치환된다. 방향족 탄소 원자의 치환기인 옥소그룹은 -CH-로부터 -C (= O) - 로의 전환 및 방향족 성의 손실을 초래한다. 예를 들어, 옥소로 치환된 피리딜 그룹은 피리돈이다. 적합한 치환기의 예는 알킬(예를들어 CF3의 할로알킬), 헤테로알킬(예를들어, -OCH3, -CH2NHCH3 , -CH2NH2), 할로겐(예를들어, 플루오린, 클로린, 브로민 또는 아이오딘 원자), OH, =O, SH, SO3H, NH2, =NH, N3 및 NO2 그룹이다.
용어 "알킬"은 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 그룹을 나타낸다. 알킬 그룹의 특정예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n- 펜틸, 이소-펜틸, n- 헥실 및 2,2- 디메틸부틸이다.
용어 "헤테로 알킬"은 산소, 질소 및 황(특히 산소 및 질소)으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 상기 정의된 알킬 그룹을 나타낸다. 헤테로 알킬 그룹의 특정예는 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소-프로필옥시, 부톡시 및 tert-부틸옥시와 같은 O-알킬 그룹, 메톡시메틸, 에톡시메틸, -CH2CH2OH, -CH2OH, 메톡시에틸, 1-메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 2-메톡시에틸 또는 2-에톡시에틸, 아미노알킬 (-CH2NH2, -CH2CH2NH2, 등과 같은) 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소-프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 이소-프로필에틸아미노, 메틸아미노 메틸, 에틸아미노 메틸, 디-이소-프로필아미노 에틸, 메틸티오, 에틸티오, 이소-프로필티오, 에놀 에터, 디메틸아미노 메틸, 디메틸아미노 에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴옥시, 아세틸옥시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로피오닐옥시, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 카복시메틸, 카복시에틸, 카복시프로필, N-에틸-N-메틸카바모일 및 N-메틸카바모일이다. 헤테로알킬 그룹의 추가예는 니트릴, 이소-니트릴, 시아네이트, 티오시아네이트, 이소-시아네이트, 이소-티오시아네이트 및 알킬니트릴 그룹이다.
용어 "알케닐"은 2 개 이상의 탄소 원자 (즉, C2 알케닐)를 함유하는 적어도 부분적으로 불포화 된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 알케닐 그룹의 특정 예는 에테닐(비닐), 프로페닐 (알릴), 이소 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 아세틸에닐, 프로파길, 이소-프레닐 및 헥스-2-에닐 그룹이다. 바람직하게는, 알케닐 그룹은 1 또는 2 개의 이중 결합을 갖는다.
용어 "사이클로 알킬"은 하나 이상의 고리 (바람직하게는 1 또는 2)를 함유하고, 3 내지 14 개의 고리 탄소 원자(ring carbon atoms)를 함유하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 (예를 들어, 사이클로 알케닐 그룹)사이클릭 그룹을 의미하며, 바람직하게는 3 내지 10 (특히 3, 4, 5, 6 또는 7 개의) 고리 탄소 원자를 포함한다. 사이클로 알킬 그룹의 특정예는 사이클로 프로필, 사이클로 부틸, 사이클로 펜틸, 스피로[4,5]데카닐, 노르보닐, 사이클로 헥실, 사이클로 펜테닐, 사이클로 헥사디에닐, 데칼리닐, 바이사이클로 [4.3.0] 노닐, 테트라라인, 아다만탄 (즉, 트리사이클[3.3.1.13,7]데칸), 사이클로 펜틸 사이클로 헥실 및 사이클로 헥스-2-에닐이다.
"헤테로 사이클로 알킬"이란 용어는 하나 이상의 (바람직하게는 1,2 또는 3 개의) 고리 탄소 원자가 각각 독립적으로 산소, 질소, 규소(silicon), 셀레늄, 인 또는 황 원자(바람지가헥는 산소, 황 또는 질소 원자)로 대체된 상기 정의된 사이클로 알킬 그룹을 의미한다. 여기에는 NH와 같은 원자를 포함하는 그룹이 포함된다. 헤테로 사이클로 알킬 그룹은 바람직하게는 3 내지 10 개 (특히 3, 4, 5, 6 또는 7 개)의 고리 원자 (바람직하게는 C, O, N 및 S로부터 선택됨)를 함유하는 1 또는 2 개의 고리를 갖는다. 특정예는 피페리딜, 프롤리닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 우로트로피닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸릴 및 2-피라졸리닐 그룹이고, 또한 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드 및 사이클릭 언하이드라이드이다.
용어 "아릴"은 6 내지 14 개의 고리 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10 (특히 6) 고리 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 고리를 함유하는 방향족 그룹을 나타낸다. 예는 페닐, 나프틸 및 바이페닐 그룹이다.
용어 "헤테로 아릴"은 5 내지 14 개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 10 개의 고리 원자 (특히 5 또는 6 개의 고리 원자)를 함유하는 하나 이상의 고리를 포함하고, 하나 이상의 (바람직하게는 1, 2, 3 또는 4)의 산소, 질소, 인 또는 황 고리 원자(바람직하게는 O, S 또는 N)를 포함한다. 여기에는 O, S 또는 NH와 같은 N 함유 그룹이 포함된다. 예로는 피리딜(예를들어, 4- 피리딜), 이미다졸릴 (예를들어, 2-이미다졸릴), 페닐피롤릴 (예를들어, 3- 페닐피롤릴), 티아졸릴, 이소-티아졸릴, 1,2,3- 트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리미다지닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소옥사졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소-퀴놀리닐, 피롤릴, 퓨리닐, 카바졸일, 아크리디닐, 피리미딜, 2,3'- 바이 퓨릴 및 피라졸릴 (예를들어, 3-피라졸릴)그룹이다.
본 발명에서 사용된 "할로겐" 또는 "할로겐 원자"란 표현은 플루오린, 클로린, 브로민 또는 아이오딘을 의미한다.
용어 "선택적으로 치환된(optionally substituted)"은 1, 2, 3 또는 그 이상의 수소 원자가 할로겐 (예를 들어, 플루오린, 클로린, 브로민 또는 아이오딘 원자)에 의해 서로 독립적으로 치환된 그룹을 지칭하거나 및/또는 예를 들어 OH, = O, SH, SO3H, NH2, N-알킬, NH-알킬, N3 or NO2 그룹이다. 이 표현은 또한 1, 2, 3 또는 그 이상의 알킬, 알케닐 또는 헤테로 알킬(예를 들어, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2NHCH3 및 -CH2NH2)로 치환된 그룹을 의미한다. 이들 그룹은 그 자체로 치환될 수 있다. 예를 들어, 알킬 그룹 치환기는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환 될 수있다(즉, 할로알킬그룹일 수 있다). 상기 용어 "할로 알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자(상기 정의 된 바와 같음)로 치환된 알킬 그룹 (상기 정의 된 바와 같음)을 나타낸다. 할로 알킬기의 특정예는 트리플루오로메틸, 디클로로에틸, 디클로로메틸 및 아이오도에틸이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 예를 들어, "1 내지 5"와 같은 길이 범위의 한계를 정의하는 용어는 1 내지 5의 임의의 정수, 즉 1, 2, 3, 4 및 5를 의미한다. 다시 말해, 명시적으로 언급 된 2 개의 정수에 의해 정의되는 "정수"는 상기 한도 및 상기 범위에 포함된 임의의 정수를 정의하는 임의의 정수를 포함하고 개시하는 것을 의미한다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물은 X가 C1, C2 또는 C3 알킬, 또는 C2 or C3 알케닐 (예를들어, C2 알킬 또는 C2 알케닐)이다. X는 또한 C1 알킬일 수 있다.
Y는 CH2 일 수 있다. Z는 NH일 수 있다. Z는 O 일 수 있다. Z는 CH2일 수 있다.
Y는 NH일 수 있다. Y 는 O 일 수 있다.
Y 및 Z는 모두 NH일 수 있다.
Y는 CH2 일 수 있고, Z는 NH 일 수 있다.
Z 는 CH2 일 수 있고, Y는 NH 일 수 있다.
Y 는 CH2 일 수 있고, Z는 O 일 수 있다.
Y는 O일 수 있고, Z는 CH2일 수 있다.
R1 은 할로 그룹 (예를들어, Br) 일 수 있다. R1 은 아릴 그룹 일 수 있다. 상기 아릴 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 일 수 있다. 상기 아릴 그룹은 페닐 또는 나프틸 일 수 있다.
상기 아릴 그룹은 치환될 수 있다. 상기 치환기는 할로 그룹 및 헤테로알킬 그룹으로부터 선택될 수 있다. 상기 할로 그룹은 F일 수 있고, 상기 헤테로알킬 그룹은 O-알킬 (예를들어, OCH3 또는 OCH2CH3) 또는 아미노알킬 (예를들어, -CH2NH2 또는 -CH2CH2NH2)일 수 있다.
R1 은 헤테로아릴 그룹일 수 있다. 상기 헤테로아릴 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있다. 상기 헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 질소 원자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 헤테로아릴 그룹은 피라졸, 이소옥사졸, 트리아졸, 피리딘, 피리미딘, 퀴놀린, 벤즈이미다졸 또는 인돌일 수 있다. 상기 헤테로아릴 그룹은 치환될 수 있다. 예를 들어, 상기 치환기는 할로 그룹 (예를들어, F) 또는 헤테로알킬 그룹 (예를들어, -OCH3 또는 OCH2CH3와 같은 O-알킬, 또는 -CH2NH2 또는 -CH2CH2NH2와 같은 아미노알킬)일 수 있다.
R1 은 헤테로사이클로알킬 그룹일 수 있다. 상기 헤테로사이클로알킬 그룹은 하나 이상의 질소 원자를 포함할 수 있다. 상기 헤테로사이클로알킬 그룹은 피페라진일 수 있다. 상기 헤테로사이클로알킬 그룹은 하나 이상의 산소 원자를 포함할 수 있다. 상기 헤테로사이클로알킬 그룹은 모폴린 일 수 있다. 상기 헤테로사이클로알킬 그룹은 치환될 수 있다. 예를 들어, 상기 치환기는 할로 그룹 (예를들어, F) 또는 헤테로알킬 그룹 (예를들어, -OCH3 또는 OCH2CH3와 같은 O-알킬, 또는 -CH2NH2 또는 -CH2CH2NH2와 같은 아미노알킬)일 수 있다.
Ar은 아릴 그룹일 수 있다. 상기 아릴 그룹은 페닐일 수 있다. Ar은 헤테로 아릴 그룹일 수 있다. 상기 헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 질소 원자를 포함할 수 있다. 상기 헤테로아릴 그룹은 4 또는 5개의 고리 탄소 원자를 가질수 있다. 상기 헤테로아릴 그룹은 피리딘 또는 피리미딘 일 수 있다.
R2 는 H 또는 OH일 수 있다. R2 는 파라 포지션( para position)에 있을 수 있다.
본 발명의 화합물의 구체적인 예를 하기 표 1에 나타낸다.
본 발명의 화합물의 예
화합물 구조
SC-38
Figure pct00013
1-01
Figure pct00014
1-07
Figure pct00015
1-08
Figure pct00016
1-17
Figure pct00017
1-18
Figure pct00018
1-19
Figure pct00019
1-20
Figure pct00020
1-21
Figure pct00021
1-22
Figure pct00022
1-38
Figure pct00023
20
Figure pct00024
일 실시예에서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 상기 표 1의 화합물 1-01, 1-07, 1-08, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-21, 1-22, 1-38 및 20으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 상기 표 1의 화합물 SC-38을 포함하지 않는다.
일 실시예에서, 본 발명의 화합물은 본 명세서에 기술된 화학식 (I)의 화합물이며, 상기 화합물은 하기 화학구조를 가지지 않는다:
Figure pct00025
일 실시예에서, 본 발명의 화합물은 본 명세서에 기술된 화학식 (I)의 화합물이며, R1 이 아릴(특히, 페닐)일 때, R1 은 F로 치환되지 않는다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적인 합성은 하기 반응식 1에 제시되어 있다.
[반응식 1] 본 발명의 화합물의 일반적인 합성예
Figure pct00026
본 발명의 화합물은 높은 항증식성 활성을 나타낼 수 있으며, 특히 뇌 암에 대한 높은 효능을 나타낼 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 실시예에서, 특정 화합물은 세포사멸을 유도하는 것으로 나타나며 또한 BBB를 통과할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 프로드러그 및 제제 및 약학적 조성물(화학식 (I)의 화합물의 혼합물을 포함하는)의 치료학적 사용은 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명은 또한 치료학적으로 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
"약학적 담체, 희석제 또는 부형제"는 적합한 수용성 담체, 통상적인 용매, 분산 매질, 충전제, 고형담체, 코팅제, 항균 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제(isotonic and absorption delaying agents)를 포함하는 임의의 생리적 완충 배지(즉, 약 pH 7.0 sowl 7.4, buffered medium)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 수용성 담체는 식염수, 덱스트로스, 옥수수기름, 디메틸설폭사이드 및 젤라틴 캡슐을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 통상적인 첨가제는 락토오스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 결정 셀룰로오스와 같은 결합제, 셀룰로오스 유도체, 아카시아, 젤라틴, 소듐 카르복시 메틸 - 셀룰로오스와 같은 붕 해제 및 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함한다.
약학적 조성물은 예를 들어 국소 (예를 들어, 경피 또는 안구), 경구, 협측, 비강, 질내, 직장 또는 비경구 투여를 포함하는 임의의 적절한 투여 경로를 위해 제제화 될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 "비경구"는 임의의 유사한 주사 또는 주입 기술뿐만 아니라 피하(subcutaneous), 피내(intradermal), 혈관 내(intravascular) (예를 들어, 정맥 내(intravenous)), 근육 내(intramuscular), 척추(spinal), 두개 내(intracranial), 척수강 내(intrathecal), 안구 내(intraocular), 눈 주위(periocular), 안와 내(intraorbital), 정수 내(intrasynovial) 및 복강 내(intraperitoneal) 주사를 포함한다. 특정 실시양태에서, 경구 투여 또는 비경구 투여에 적합한 형태의 조성물이 바람직하다. 적합한 경구 형태는 예를 들어 정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁제, 분산성 분말 또는 과립제, 유제, 경질 또는 연질 캡슐 또는 시럽 또는 엘릭서를 포함한다. 정맥 내, 근육 내, 피하 또는 복강 내 투여를 위해, 하나 이상의 화합물은 바람직하게는 수혈자의 혈액과 등장 성인 멸균 수용액과 배합될 수 있다. 이러한 제제는 고체 활성 성분을 생리학적으로 상용성인 물질, 예컨대 염화나트륨 또는 글리신을 함유하고 생리학적 조건과 양립할 수 있는 완충 된 pH를 가지며 수용액을 생성시키고 상기 용액을 무균으로 만드는 것에 의해 제조될 수있다. 상기 제제는 밀봉된 앰플 또는 바이알과 같은 단일 또는 다중-투여 용기에 존재할 수 있다. 적합한 성분의 예는 Martindale-The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993) 및 Remington 's Pharmaceutical Sciences의 Martin (ed.)에 기재되어있다.
증식성 장애의 치료를 위해, 본 발명에 따른 생물학적으로 활성화된 화합물의 투여량은 넓은 범위 내에서 다양 할 수 있으며 개별 요구 사항에 따라 조정될 수있다. 본 발명에 따른 활성 화합물은 일반적으로 치료 유효량으로 투여된다. 바람직한 투여 량은 1 일당 체중 1 킬로그램 당 약 0.1mg 내지 약 140mg (예를 들어, 환자 당 약 0.5mg 내지 약 7g)이다. 1 일 투여량은 1 회 투여 량 또는 복수회 투여량으로 투여될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합 될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주(host) 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 투여 단위 형태는 일반적으로 약 1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유 할 것이다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 수준은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 조합 (즉, 환자를 치료하기 위해 사용되는 다른 약물), 치료를 받고 있는 특정 질환의 중증도 및 원치않는 증식하는 세포의 위치에 따라 다르다. 화합물이 전신적으로가 아니라 국부적으로 투여되는 경우 투여량은 일반적으로 낮을 것이며 치료보다는 예방을 위해 투여 될 것이다. 그러한 치료는 필요에 따라 그리고 치료 의사가 필요하다고 판단한 기간 동안 자주 투여 될 수있다. 당업자는 투여 될 화학식 (I)의 화합물의 투여량 또는 치료 학적 유효량이 각 개체에 대해 최적화 될 필요가 있음을 이해할 것이다.
상이한 장애를 치료하기 위해 상이한 투여량이 필요할 수 있음을 이해할 것이다. 약제의 유효량은 종양 세포 수, 성장 또는 크기의 통계적으로 유의한 감소를 야기하는 양이다. 본 발명의 약제에 반응하는 종양 장애(Neoplastic disorders)는 뇌암을 포함 하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "치료학적으로 유효한 양 " 또는 "유효한 양"은 증식성 장애의 증상의 예방, 개선 또는 치료를 초래하는 화학식 (I)의 화합물의 양을 지칭한다. 본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물의 투여 형태 및 양은 공지된 치료법 또는 예방 요법을 참고로 용이하게 확립될 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 특정 약리학적 성질을 가질 것이다. 이러한 성질은 구강 생체 이용률(oral bioavailability) 및 BBB 투과성을 포함 하나, 이에 한정되지는 않는다. 따라서 상기 논의된 바람직한 경구 투여 형태는 생체 내에서 화합물의 치료학적으로 유효한 양을 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 환자 (예를 들어, 인간)에게 경구 또는 비경구로 투여되고, 환자의 체액 또는 조직의 적어도 하나 내에 존재한다. 따라서, 본 발명은 추가로 증식성 장애(뇌암과 같은 암을 포함)로 고통받는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
용어 "치료하는(treating)", "치료(treatment)"및 "치료(therapy)"는 치유 요법을 지칭하기 위해 본 발명에서 사용된다. 따라서, 본 발명에서 "치료하는" 이란 용어는 암 또는 그와 관련된 증상의 중증도를 치료 및 개선하는 것을 포함한다.
"예방하는(Preventing)" 또는 "예방(prevention)"은 본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물의 투여 후에 발생하는 경우 암의 발생을 예방하거나 암의 중증도를 완화시키는 것을 의미한다. 이것은 임상적으로 명백한 원치않는 세포 증식의 발병을 예방하거나 또는 위험에 처한 개인에서의 바람직하지 않은 급속 세포 증식의 전임상으로 명백한 단계의 발병을 예방한다.
본 발명에 기재된 투여량으로 투여되는 환자는 영장류, 특히 인간, 소, 돼지, 양과 같은 가축, 개, 고양이, 말과 같은 길들여진 반려 동물(companion animals)를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 세포증식 (뇌암과 같은 암 포함)과 관련된 질환 및 상태의 치료 및 / 또는 예방에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 환자에게 치료학적으로 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그의 투여를 포함하는 환자의 증식성 장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 증식성 장애를 치료 또는 예방하기 위한 치료학적으로 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그의 사용에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 임의의 실시 양태에서 증식성 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 증식성 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그의 치료학적으로 유효한 양의 사용에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 증식성 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 사용되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그인 증식성 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 활성 성분을 갖는 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기와 같은 증식성 장애의 치료 또는 예방에 있어서 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 함유하는 약학적 조성물의 사용에 관한 것이다. 일 실시예에서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 본질적으로 조성물의 유일한 활성 성분이다. 일 실시예에서, 상기 증식성 장애는 암이다. 일 실시예에서, 상기 암은 뇌암 (예 : 고형 종양)이다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적 조성물은 증식성 질환, 바람직하게는 암의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 예를 들어 뇌 암, 유방 암, 폐 암, 전립선 암, 난소 암, 자궁 암, 뇌 암, 피부 암, 결장(colon) 암 및 방광 암과 같은 고형 종양을 포함하되 이에 한정되지 않는 다양한 암(종양)의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 치료가 적용될 수 있는 암 또는 종양 세포의 종류는 예를 들어, 유방, 결장, 폐 및 전립선 암, 식도암, 위암, 결장 직장암, 결장 직장의 종양과 관련된 폴립, 췌장암, 쓸개암을 포함하는 위장계(gastrointestinal) 암 부신 피질 암, ACTH 생성 종양(ACTH-producing tumor), , 방광암, 뇌 암(후술되는 것을 포함함), 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 구강 암 및 후두 암을 포함하는 두 경부 암, 신장 세포 암종(renal cell carcinoma)을 포함하는 신장 암, 간 암, 소세포 및 비소세포 폐암을 포함하는 폐 암, 악성 복막 삼출액, 악성 흉막 삼출액, 악성 흑색 종, 인간 피부 각화 세포의 종양 진행, 편평 세포 암종, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종 및 혈관 주위 세포종, 중피종, 카포시 육종을 포함하는 피부 암, 섬유 육종 및 골육종과 같은 골종 및 육종을 포함하는 뼈 암, 자궁 암, 자궁 내막 암, 난소 암, 난소 (배아 세포) 암 및 난소의 고형 종양, 질 암, 외음부 암 및 자궁 경부암을 포함하는 여성 생식 기관 암, 유방 암 (소세포 및 관(small cell and ductal)), 음경 암, 망막 모세포종, 고환 암, 갑상선 암, 영양막 종양, 빌름스 종양을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 암은 원발성(primary)이다. 일 실시예에서, 상기 암은 전이성(metastatic)이다. 일 실시예에서, 상기 암 양성(benign)이다. 일 실시예에서, 상기 암은 악성(malignant)이다.
일 실시예에서, 상기 치료 및/또는 예방되는 증식성 장애는 뇌 암이다. 상기 뇌 암 은 역형성별아교세포종(anaplastic astrocytoma), 성상세포종(astrocytoma), 중추 신경세포종(central neurocytoma), 맥락망 신경총 암(choroid plexus carcinoma), 맥락막 신경총 유두종(choroid plexus papilloma), 맥락막 신경총 종양(choroid plexus tumour), 산재성 내재성 뇌교종(diffuse intrinsic pontine glioma), 배아형성장애 신경상피성 종양(dysembryoplastic neuroepithelial tumour), 뇌실막 종양(ependymal tumour), 원섬유성의 별아교세포종(fibrillary astrocytoma), 거대세포교모세포종(giant-cell glioblastoma), 다형성 신경교아증(glioblastoma multiforme), 대뇌신경아교종증(gliomatosis cerebri), 신경교육종(gliosarcoma), 혈관주위세포종(hemangiopericytoma), 수모세포종(medulloblastoma), 속질상피종(medulloepithelioma), 암성 수막증(meningeal carcinomatosis), 신경모세포종(neuroblastoma), 신경세포종(neurocytoma), 혼합 성상세포종(oligoastrocytoma), 핍돌기신경교종(oligodendroglioma), 광신경 엽초 수막종 (optic nerve sheath meningioma), 소아 상의세포종(pediatric ependymoma), 털모양별아교세포종 (pilocytic astrocytoma), 송과체모세포종(pinealoblastoma), 송과체종(pineocytoma), 다형성 역형성 신경모세포종(pleomorphic anaplastic neuroblastoma), 다형성 황색성상세포종(pleomorphic xanthoastrocytoma), 원발성 중추신경계 림프종(primary central nervous system lymphoma), 접형골 날개 수막종(sphenoid wing meningioma), 뇌실막밑거대세포별아교세포종(subependymal giant cell astrocytoma), 뇌실막밑세포종(subependymoma), 및 3 변형 망막 모세포종(trilateral retinoblastoma)으로부터 선택될 수 있다. 따라서, 바람직하게, 상기 뇌암은 종양(바람직하게, 고형 종양)이다. 상기 뇌 암은 원발성 암(예를들어, 신경교종(glioma), 뇌수막종(meningioma), 뇌하수체 선종(pituitary adenoma) 또는 신경막 종양(nerve sheath tumour) 또는 전이성 암(예를들어, 악성 흑색종(melanoma) 또는 폐 암과 같은 신체의 다른 부분에서 유발된 뇌 암)이다.
대안으로, 또는 부가적으로, 상기 화합물은 다른 제제, 예를 들어, 화학요법 또는 면역-자극 약물 또는 치료제와 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 약제의 용도를 정의함에 있어서 "병용 요법"또는 "보조 요법"이라는 용어는 각각의 약제의 순차적인 투여를 요법의 유리한 효과를 제공하는 요법으로 포함하는 것을 의도하고, 이러한 활성제의 고정된 비율을 갖는 단일 제제 또는 각각의 제제의 다수의 별개의 제제와 같이 실질적으로 동시적인 방식으로 이들 제제의 공동 투여를 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 다양한 실시양태에 따라, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 제제화되거나 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 다양한 실시 양태에 따라, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물이 수술을 동반한 외과적 치료 및 / 또는 다른 공지된 치료제 또는 다른 항암제, 특히 화학 요법제와 같은 치료제, 방사선 치료제 및 / 또는 보조제 또는 예방제를 포함할 수 있다.
상업적 용도, 임상 평가 및 전임상 개발에 이용할 수 있는 다수의 항종양 제제가 있으며, 병용 화학 요법으로 암 또는 기타 종양(neoplasias)의 치료를 위해 선택할 수 있다. 그러한 항종양제(anti-neoplastic agent)는 항생제 타입 제제, 대사 물질, 호르몬 제제, 면역 제제, 인터페론 제제 및 기타 제제의 범주로 분류된다. 대안적으로, 다른 항종양제(anti-neoplastic agent), 예컨대 금속 매트릭스 프로테아제 억제제가 사용될 수있다. 병용 요법에서 사용될 수 있는 적합한 제제는 당업자에게 인식될 것이다. 적합한 약제는 예를 들어 머크 인덱스, Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals, 12th Ed., 1996에 열거되어있다.
병용 요법(Combination regimen)은 각각의 경우에서, 함께, 순차적으로, 또는 적절하게 간격을 두고 투여되는 활성제(active agent)를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물을 포함하는 활성제의 조합은 상승작용일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 동시-투여(co-administration)는 화학식 (I)의 화합물이 화학 요법제 또는 다른 항암제와 같은 단위 용량으로 존재하거나 화학식 (I)의 화합물 및 화학 요법제 또는 다른 항암제가 개별적으로 다른 항암제가 동일하거나 유사한 시간에 투여된 개별 및 이산 단위 투여량으로 존재할 수 있다. 순차 투여(Sequential administration)는 필요에 따라 임의의 순서로 이루어질 수 있고, 특히 누적 또는 상승 효과가 요구되는 경우, 제 2 화합물 또는 이후 화합물이 투여될 때 제 1 화합물 또는 최초 화합물의 현재 생리학적 효과를 요구할 수 있다.
다양한 응용에 있어서, 본 발명의 화합물은 동위 원소, 형광 또는 발광 마커, 항체 또는 항체 단편, 나노바디, 아프타머, 펩타이드 등과 같은 임의의 다른 친화성 표지, 효소 또는 효소 기질로 표지될 수 있다. 본 발명의 이러한 표지 된 화합물은 오토 라디오 그래피를 통한 조직 절편 및 양전자 방출 단층 촬영 (positron emission tomography, PET) 이미징을 위한 방사선추적자(radiotracer), 단일 광자 방출 전산화 단층 촬영 (single photon emission computerized tomography , SPECT) 등을 이용하여 살아있는 대상 또는 다른 물질에서 이들 수용체를 특징화 하여 생체 내(in vivo), 탈체(ex vivo), 생체 외(in vitro) 및 제자리에(in situ)에서 수용체의 위치를 매핑(mapping)하는데 유용하다. 본 발명에 따른 표지 된 화합물은 치료, 진단 및 생체 내 및 생체 외 연구 도구와 같은 기타 용도, 특히 본 명세서에 개시된 용도에 사용될 수 있다.
본 명세서에 개시되고 정의된 본 발명은 본 명세서 또는 도면에서 언급되었거나 또는 명백한 두 개 이상의 개별적인 특징의 모든 다른 조합으로 확장된다는 것을 이해할 것이다. 이들 상이한 조합은 모두 본 발명의 다양한 대체 양태를 구성한다.
본 발명의 실시 예는 단지 예시를 위해 제공된 실시 예를 참조하여 더 상세히 설명될 것이며, 이는 본 발명의 범위를 어떤식으로든 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예
모든 화학 물질은 Frontiers Scientific (Logan, UT, USA)에서 구입 한 보론산을 제외하고 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA)에서 구입하였다. 전자파 조사는 CEM-scover 마이크로파 반응기 (Kamp-Lintfort, Germany)를 사용하여 수행되었다. 1H -NMR 스펙트럼은 BRUKER "Avance 300" 300 MHz NMR 분광기 (Bruker Corp., Billerica, MA, USA)에서 얻었다. d 6 -DMSO 또는 CDCl3 는 케임브리지 동위 원소 연구소 (Cambridge Isotope Laboratories)로부터 얻었다. 고성능 액체 크로마토 그래피는 애질런트 1260 무한대 바이너리 펌프(Agilent 1260 Infinity binary pump)와 통합된 진공 탈기 장치, 자동 샘플러 및 다이오드 어레이 검출기 ((Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA)로 애질런트 1200 시리즈 LC 시스템에서 수행 하였다. 샘플은 Agilent C18 컬럼 (입자 크기 : 5 μM, 150 x 4.6 mm 내경)에서 0 내지 100 %의 아세토 니트릴:물 구배에서 40 분에 0.2 mL / 분의 유속에서 분석하였다. 용리액 샘플은 Agilent 6120 quadrupole 질량 분석기(Agilent 6120 quadrupole mass spectromete)를 사용하여 분석하였다. Agilent OpenLAB 크로마토 그래피 데이터 시스템 (Agilent OpenLAB Chromatography Data System (CDS)) ChemStation Edition은 데이터 수집 및 처리에 사용되었다.
Cell Signaling Technology (Danvers, MA, USA)에서 Bcl-2, PARP (# 95425), 보조 항 토끼(secondary anti-rabbi) (# 7074) 및 항 마우스(anti-mouse) (# 7076) HRP 결합 항체에 대한 1 차 항체를 얻었다. EGFR (# sc03) 및 GAPDH (# sc737179) 항체는 Santa Cruz Biotechnology (Dallas, TX, USA)로부터 얻었다. β-튜불린 (# ab11308)에 대한 항체는 Abcam으로부터 구입하였다. Alexa488- 접합 항 마우스(Alexa488-conjugated anti-mouse) 이차 항체 및 DAPI (4 ',6'-디아미노-2-페닐인돌)는 Life Technologies로부터 입수하였다. CMPD1 (# sc-203138)은 Santa Cruz Biotechnology로부터 입수하였다. 파클리탁셀(Paclitaxel)과 빈블라스틴(vinblastine)은 Sigma에서 구입했다.
합성
화합물의 제조를 위해 반응식 1을 참조한다.
4-(4- 브로모페닐 )-4- 옥소부타노익 애시드 4
석시닉 언하이드라이드 3 (5.0 g, 50 mmol) 및 브로모벤젠 2 (48 g, 300 mmol) 을 0°C까지 냉각시켰다. 알루미늄 클로라이드 (13.3 g, 100 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 분위기 하에 0°C에서 4시간 교반시켰다. 상기 반응물을 상온까지 승온시키고, 질소 분위기하에 96시간 교반시켰다. 상기 반응물을 0°C까지 냉각시키고, 진한 염산(concentrated HCl) (125 mL)을 첨가하여 질소 하에 추가적으로 1시간 교반시켰다. 상기 반응물을 필터하고, 물(1 L)로 세척하고, 톨루엔으로부터 재결정하여 희미한 노란색 고체 4-(4-브로모페닐)-4-옥소부타노익 애시드 4 (12 g, 46.68 mmol, 93.4%)를 얻었다.
MS (ESI-QUADRUPOLE) m/z: calc. for C10H9BrO3: 255.97, 257.97; Found : 258.0 (11), 257.0 (98), 256.0 (12), 255.0 (100), 213.0 (18), 211.0 (17) (negative ions).
HPLC: tr = 24.4 min
1H NMR (500MHz, d 6 -DMSO) δ: 2.59 (2 H, t,　J =　6.5 Hz, CH2), 3.21 (2 H, t,　J =　6.5 Hz, CH2), 7.88 (2 H, d,　 J =　　8.8 Hz, ArH), 7.96 (2 H, d,　 J =　　8.8 Hz, ArH), 12.19 (1 H, br s, OH).
4-(4- 브로모페닐 ) 부타노익 애시드 5
아연 (13.0 g, 200 mmol) 및 염화수은 (1.00 g, 480 mmol)을 물(10 mL)과 함께 교반시키고 진한염산 (0.6 mL)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 액체를 따라내어 톨루엔 (20 mL), 진한 염산 (20 mL) 및 물 (8 mL)을 연속적으로 첨가 하였다. 4-(4-브로모페닐)-4-옥소부타노익 애시드 4 (2.55 g, 10.5 mmol)를 첨가하고, 100°C까지 가열하여 매 6시간마다 HCl (1 mL)를 첨가하면서 24 시간 환류하였다. 상기 반응물을 상온으로 냉각시키고, 여과하고, 용매를 유기층으로부터 제거하여 냉각시에 백색 결정을 생성하는 투명 액체를 수득 하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산, 1:3)로 정제하여 4-(4-브로모페닐)부타노익 애시드 5 (2.33 g, 9.63 mmol, 91.4%)를 얻었다.
MS (ESI-QUADRUPOLE) m/z: calc. for C10H11BrO2: 241.99, 243.99; Found: 244.0 (10), 243.0 (98), 242.0 (11), 241.0 (100) (negative ions).
HPLC: tr = 27.7 min.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) (δ/ppm) 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.06 (2H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 2.63 (2H, t, J = 7.8 Hz, CH2), 2.36 (2H, t, J = 7.2 Hz, CH2), 1.97, (2H, dt, J = 7.2,7.8 Hz, CH2), OH not observed.
4-(4- 브로모페닐 )- N - (4-하이드록시페닐)부탄아미드 7 (1-17)
4-(4-브로모페닐)부타노익 애시드 4 (0.5 g, 2.07 mmol) 및 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP (1.07 g, 2.07 mmol)를 디메틸포름아마이드 (10 mL)에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민 (710 μL, 4.14 mmol) 을 첨가하고, 상기 반응물을 0°C에서 30분간 교반시켰다. 4-아미노페놀 6 (0.269 mg, 2.48 mmol)을 첨가하고 상기 반응물을 상온에서 12시간 교반시켰다. 반응물을 물 (90 mL)로 희석하고 생성물을 디클로로 메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 상기 용매를 제거하고, 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 헥산, 구배 35:65 내지 60:40)로 정제하여 4-(4-브로모페닐)-N-(4-하이드록시페닐)부탄아미드 7를 흰색 고체 (350 mg, 1.05 mmol, 51%)로 얻었다.
MS (ESI-QUADRUPOLE) m/z: calc. for C16H16BrNO2: 333.04, 335.04; Found: 334.0 (100), 335.0 (18), 336.0 (93), 337.0 (17).
HPLC: tr = 28.2 min.
1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) (δ/ppm) 9.59 (1H, br s, NH), 9.15 (1H, br s, OH), 7.47 (2H, d, J = 8.1 Hz, ArH), 7.33 (2H, d, J = 9.0 Hz, ArH), 7.18 (2H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 6.67 (2H, d, J = 8.7 Hz, ArH), 2.59 (2H, t, J = 7.8 Hz, CH2), 2.24 (2H, t, J = 7.2 Hz, CH2), 1.85 (2H, dt, J = 7.2, 7.8 Hz, CH2).
4-(4-(2- 플루오로피리딘 -3-일)페닐)- N -(4- 하이드록시페닐 ) 부탄아미드 10 (1-18)
Figure pct00027
4-(4-브로모페닐)-N-(4-하이드록시페닐)부탄아미드 7 (100 mg, 0.3 mmol), (2-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 8 (50.9 mg, 0.361 mmol), 소듐 카보네이트(63.8 mg, 0.6 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (17 mg, 0.015 mmol)을 에탄올 : 물 (4:1 v/v, 2 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 질소로 퍼징하고, 실드튜브(sealed tub)에서 120 ℃에서 10 분 동안 마이크로웨이브 조사(파워 50 W 시작, 압력 미조절)로 가열하였다. 상기 반응물을 냉각하고, 용매를 제거하여 노란색 고체를 얻었다. 상기 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: 헥산, 구배 45:100 내지 60:40)로 정제하여 to yield 4-(4-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-N-(4-하이드록시페닐)부탄아미드 10를 흰색 고체 (40 mg, 0.11 mmol, 38%)로 얻었다.
MS (ESI-QUADRUPOLE) m/z: calc for C21H19FN2O2: 350.14; Found: 351.2 (100), 352.2 (24).
HPLC: tr = 26.1 min.
1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) (δ/ppm) 9.61 (1H, br s, NH), 9.12 (1H, br s, OH), 8.23 (1H, d, J = 2.4 Hz, ArH), 8.09 (1H, tt, J = 8.4 Hz, 2.4, ArH), 7.54 (2H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.47 (4H, d, J = 8.7 Hz, ArH), 7.44 (1H, d, J = 4.2Hz, ArH), 6.68 (2H, d, J = 8.7 Hz, ArH), 2.68 (2H, t, J = 7.8 Hz, CH2), 2.30 (2H, t, J = 7.5 Hz, CH2), 1.93 (2H, dt, J = 7.8, 7.5 Hz, CH2).
4-(4-(2,6- 디플루오로피리딘 -3-일)페닐)- N -(4- 하이드록시페닐 ) 부탄아미드 12 (1-22)
Figure pct00028
4-(4-브로모페닐)-N-(4-하이드록시페닐)부탄아미드 7 (100 mg, 0.3 mmol), (2,6-디플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 11 (57.0 mg, 0.36 mmol), 소듐 카보네이트(63.8 mg, 0.6 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (17 mg, 0.015 mmol)을 에탄올 : 물 (4:1 v/v, 2 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 질소로 퍼징하고, 실드튜브(sealed tub)에서 120 ℃에서 10 분 동안 마이크로웨이브 조사(파워 50 W 시작, 압력 미조절)로 가열하였다. 상기 반응물을 냉각하고, 용매를 제거하여 노란색 고체를 얻었다. 상기 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: 헥산, 구배 25:100 내지 50:50)로 정제하여 4-(4-(2,6-디플루오로피리딘-3-일)페닐)-N-(4-하이드록시페닐)부탄아미드 12를 흰색고체(30 mg, 0.08 mmol, 27%)로 얻었다.
MS (ESI-QUADRUPOLE) m/z: calc for C21H18F2N2O2: 368.13; Found: 369.1 (100), 370.1 (23).
HPLC: tr = 28.6 min.
1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) (δ/ppm) 9.62 (1H, br s, NH), 9.17 (1H, br s, OH), 8.29 (1H, dt, J = 7.5, 5.0 Hz, ArH), 7.52 (2H, d, J = 6.6 Hz, ArH), 7.35 (4H, m, ArH), 7.27 (1H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz, ArH), 6.67 (2H, d, J = 9 Hz, ArH), 2.67 (2H, t, J = 7.8 Hz, CH2), 2.29 (2H, t, J = 7.5 Hz, CH2), 1.91 (2H, dt, J = 7.8, 7.5 Hz, CH2).
4-(4-(6- 플루오로피리딘 -3-일)페닐)- N -(4- 하이드록시페닐 ) 부탄아미드 14 (1-21)
Figure pct00029
4-(4-브로모페닐)-N-(4-하이드록시페닐)부탄아미드 7 (100 mg, 0.299 mmol), (6-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 13 (50.96 mg, 0.359 mmol), 소듐 카보네이트(63.8 mg, 0.600 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (17 mg, 0.015 mmol) 을 에탄올 : 물 (4:1 v/v, 2 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 질소로 퍼징하고, 실드튜브(sealed tub)에서 120 ℃에서 10 분 동안 마이크로웨이브 조사(파워 50 W 시작, 압력 미조절)로 가열하였다. 상기 반응물을 냉각하고, 용매를 제거하여 노란색 고체를 얻었다. 상기 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: 헥산, 구배 25:100 내지 50:50)로 정제하여 4-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)-N-(4-하이드록시페닐)부탄아미드 14를 흰색 고체(30 mg, 0.09 mmol, 29%)로 얻었다.
MS (ESI-QUADRUPOLE) m/z: calc. for C21H19FN2O2: 350.14; Found: 351.1 (100), 352.1 (23).
HPLC: tr = 26.8 min.
1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) (δ/ppm) 9.61 (1H, br s, NH), 9.16 (1H, br s, OH), 8.52 (1H, d, J = 2.4 Hz, ArH), 8.25 (1H, tt, J = 8.4 Hz, 2.4, ArH), 7.64 (2H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.34 (4H, d, J = 8.7 Hz, ArH), 7.26 (1H, dd, J = 4.2, 3.0 Hz, ArH), 6.66 (2H, d, J = 8.7 Hz, ArH), 2.66 (2H, t, J = 7.8 Hz, CH2), 2.28 (2H, t, J = 7.5 Hz, CH2), 1.90 (2H, dt, J = 7.8, 7.5 Hz, CH2).
N -(4- 하이드록시페닐 )-4-(4-(피리딘-3-일)페닐) 부탄아미드 16 (1-38)
Figure pct00030
4-(4-브로모페닐)-N-(4-하이드록시페닐)부탄아미드 7 (100 mg, 0.3 mmol), 피리딘-3-일보로닉 애시드 15 (67.1 mg, 0.36 mmol), 소듐 카보네이트(63.8 mg, 0.6 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (17 mg, 0.015 mmol) 을 에탄올 : 물 (4:1 v/v, 2 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 질소로 퍼징하고, 실드튜브(sealed tub)에서 120 ℃에서 10 분 동안 마이크로웨이브 조사(파워 50 W 시작, 압력 미조절)로 가열하였다. 상기 반응물을 냉각하고, 용매를 제거하여 노란색 고체를 얻었다. 상기 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: 헥산, 구배 25:100 내지 50:50)로 정제하여 N-(4-하이드록시페닐)-4-(4-(피리딘-3-일)페닐)부탄아미드 16 를 흰색 고체 (40 mg, 0.11 mmol, 35%)로 얻었다.
MS (ESI-QUADRUPOLE) m/z: calc. for C21H20N2O2: 332.15; Found: 333.2 (100), 334.1 (23).
HPLC: tr = 17.3 min.
1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) (δ/ppm) 9.62 (1H, br s, NH), 9.16 (1H, br s, OH), 8.88 (1H, s, ArH), 8.55 (1H, d, J = 4.5 Hz, ArH), 8.05 (1H, d, J = 7.8 Hz, ArH), 7.66 (2H, d, J = 7.8 Hz, ArH), 7.48 (1H, q, J = 4.8 Hz, ArH), 7.35 (4H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 6.67 (2H, d, J = 8.7), 2.68 (2H, t, J = 6.9 Hz, CH2), 2.29 (2H, t, J = 7.5 Hz, CH2), 1.92 (2H, dt, J = 6.9, 7.5 Hz, CH2).
N -(4- 하이드록시페닐 )-4-(4-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)페닐) 부탄아미드 18 (1-19)
Figure pct00031
4-(4-브로모페닐)-N-(4-하이드록시페닐)부탄아미드 7 (100 mg, 0.299 mmol), (2-메톡시피리미딘-5-일)보로닉 애시드 17 (55.25 mg, 0.359 mmol), 소듐 카보네이트(63.8 mg, 0.600 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (17 mg, 0.015 mmol) 을 에탄올 : 물 (4:1 v/v, 2 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 질소로 퍼징하고, 실드튜브(sealed tub)에서 120 ℃에서 10 분 동안 마이크로웨이브 조사(파워 50 W 시작, 압력 미조절)로 가열하였다. 상기 반응은 얇은층 크로마토그래피(thin layer chromatography)에 의해 낮은 전환율을 가짐이 결정되어, 20분간 추가로 마이크로웨이브 조사로 가열하였다. 상기 용매를 제거하고 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: 헥산, 구배 25:100 내지 50:50)로 정제하여 4-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)-N-(4-하이드록시페닐)부탄아미드 18 를 흰색 고체(3 mg, 0.08 mmol, 3%)로 얻었다.
MS (ESI-QUADRUPOLE) m/z: calc. for C21H21N3O3: 363.16; Found: 364.2 (100), 365.2 (24).
HPLC: tr = 24.3 min.
4-(4- 브로모페닐 )- N - 페닐부탄아미드 20
Figure pct00032
4-(4-브로모페닐)부타노익 애시드 5 (0.5 g, 2 mmol) 및 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP) (1.07 g, 2.07 mmol)를 디메틸포름아마이드(10 mL)에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민(710 μL, 4.14 mmol)을 첨가하고 상기 반응물을 0°C에서 30분간 교반시켰다. 아닐린 19 (225.0 μL, 2.47 mmol)을 첨가하고 상기 반응물을 상온에서 12시간 교반시켰다. 상기 반응물을 물 (90 mL)로 희석하고, 생성물을 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 상기 용매를 제거하고, 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 헥산, 구배20:80 내지 40:60)로 정제하여 4-(4-브로모페닐)-N-페닐부탄아미드 20 를 흰색 고체(500 mg, 1.57 mmol, 76% )로 얻었다.
MS (ESI-QUADRUPOLE) m/z: calc. for C16H16BrNO: 317.04, 319.04; Found: 318.1 (100), 319.1 (19), 320.1 (96), 321.1 (17), 340.0 (33), 341.0 (6), 342.0 (33), 343.0 (5).
HPLC: tr = 35.7 min.
1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) (δ/ppm) 9.85 (1H, br s, NH), 7.57 (2H, d, J = 7.5 Hz, ArH), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.27 (2H, t, J = 8.1 Hz, ArH), 7.18 (2H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.01 (1H, t, J = 7.2 Hz, ArH), 2.60 (2H, t, J = 7.2 Hz, CH2), 2.30, (2H, t, J = 7.5 Hz, CH2), 1.87 (2H, dt, J = 7.2, 7.5 Hz, CH2).
4-(4-(2- 플루오로피리딘 -3-일)페닐)- N - 페닐부탄아미드 21 (1-20)
Figure pct00033
4-(4-브로모페닐)-N-페닐부탄아미드 20 (100 mg, 0.314 mmol), (2-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 8 (52.8 mg, 0.377 mmol), 소듐 카보네이트(66.7 mg, 0.628 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (17 mg, 0.015 mmol)을 에탄올 : 물 (4:1 v/v, 2 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 질소로 퍼징하고, 실드튜브(sealed tub)에서 120 ℃에서 10 분 동안 마이크로웨이브 조사(파워 50 W 시작, 압력 미조절)로 가열하였다. 상기 반응물을 냉각하고, 용매를 제거하여 노란색 고체를 얻었다. 상기 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: 헥산, 구배 30:100 내지 60:40)로 정제하여 4-(4-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-N-페닐부탄아미드 21 를 노란색 고체(30 mg, 0.11 mmol, 38%)로 얻었다.
MS (ESI-QUADRUPOLE) m/z: C21H19FN2O: 334.15; Found 335.2 (100), 336.2 (23), 357.2 (14).
HPLC: tr = 31.1 min.
1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) (δ/ppm) 9.85 (1H, br s, NH), 8.22 (1H, d, J = 4.8 Hz, ArH), 8.09 (1H, ddd, J = 10.2, 4.8, 1.8 Hz, ArH), 7.56 (4H, m, ArH), 7.36 (2H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.28 (2H, t, J = 8.4 Hz, ArH), 7.01 (1H, t, J = 7.2 Hz, ArH), 2.68 (2H, t, J = 7.5 Hz, CH2), 2.35, (2H, t, J = 7.5 Hz, CH2), 1.94 (2H, q, J = 7.5, 7.5 Hz, CH2).
N -(4- 하이드록시페닐 )-4-(4-(피리미딘-5-일)페닐) 부탄아미드 (1-01)
Figure pct00034
4-(4-브로모페닐)-N-(4-하이드록시페닐)부탄아미드 (100 mg, 0.3 mmol), 피리미딘-5-일보로닉 애시드 (44.8 mg, 0.361 mmol), 소듐 카보네이트(64 mg, 0.6 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (21 mg, 0.018 mmol) 을 에탄올 : 물 (4:1 v/v, 2 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 질소로 퍼징하고, 실드튜브(sealed tub)에서 120 ℃에서 10 분 동안 마이크로웨이브 조사(파워 50 W 시작, 압력 미조절)로 가열하였다. 상기 반응물을 냉각하고, 용매를 제거하여 노란색 고체를 얻었다. 상기 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: 헥산, 구배 35:75 내지 85:15)로 정제하여 N-(4-하이드록시페닐)-4-(4-(피리미딘-5-일)페닐)부탄아미드를 흰색 고체(20 mg, 0.06 mmol, 20%)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) (δ/ppm) 9.61 (1H, br s, NH), 9.16 (1H, br s, OH), 9.13 (3H, m, ArH), 7.74 (2H, d, J = 8.1 Hz, ArH), 7.38 (4H, m, ArH), 6.66 (2H, d, J = 8.7 Hz, ArH), 2.68 (2H, t, J = 7.2 Hz, CH2), 2.29 (2H, t, J = 7.2 Hz, CH2), 1.92 (2H, m, CH2).
4-(4'-( 아미노메틸 )-[1,1'- 바이페닐 ]-4-일)- N -(4- 하이드록시페닐 ) 부탄아미드 (1-07)
Figure pct00035
4-(4-브로모페닐)-N-(4-하이드록시페닐)부탄아미드 (101 mg, 0.3 mmol), (4-(아미노메틸)페닐)보로닉 애시드 (71 mg, 0.38 mmol), 포타슘 tert-부톡사이드 (75 mg, 0.45 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (27 mg, 0.02 mmol) 을 에탄올 : 물 (4:1 v/v, 2 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 질소로 퍼징하고, 실드튜브(sealed tub)에서 130 ℃에서 30 분 동안 마이크로웨이브 조사(파워 50 W 시작, 압력 미조절)로 가열하였다. 상기 반응물을 냉각하고, 용매를 제거하여 노란색 고체를 얻었다. 상기 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 구배 5:95 내지 15:85)로 정제하여 4-(4'-(아미노메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(4-하이드록시페닐)부탄아미드를 흰색 고체(30 mg, 0.08 mmol, 30%)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) (δ/ppm) 9.62 (1H, br s, OH), 7.57 (4H, m, ArH), 7.34 (6H, m, ArH), 6.67 (2H, d, J = 8.7 Hz, ArH), 3.75 (2H, s, CH2), 2.64 (2H, t, J = 7.5 Hz, CH2), 2.28 (2H, t, J = 7.5 Hz, CH2), 1.896 (2H, m, CH2).
N -(4- 하이드록시페닐 )-4-(4-(퀴놀린-3-일)페닐) 부탄아미드 (1-08)
Figure pct00036
4-(4-브로모페닐)-N-(4-하이드록시페닐)부탄아미드 (105 mg, 0.31 mmol), 퀴놀린-3-일보로닉 애시드 (65 mg, 0.38 mmol), 소듐 카보네이트(55 mg, 0.52 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (21 mg, 0.018 mmol) 을 에탄올 : 물 (4:1 v/v, 2 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 질소로 퍼징하고, 실드튜브(sealed tub)에서 120 ℃에서 60 분 동안 마이크로웨이브 조사(파워 50 W 시작, 압력 미조절)로 가열하였다. 상기 반응물을 냉각하고, 용매를 제거하여 노란색 고체를 얻었다. 상기 생성물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트: 헥산, 구배0:100 내지 100:0 60 분간)로 정제하여 N-(4-하이드록시페닐)-4-(4-(퀴놀린-3-일)페닐)부탄아미드를 흰색 고체(30 mg, 0.08 mmol, 25%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) (δ/ppm) 9.61 (1H, br s, NH), 9.25 (1H, s, ArH), 9.11 (1H, br s, OH), 8.62 (1H, s, ArH), 8.05 (2H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.77 (1H, t, J = 8.0 Hz, ArH), 7.61 (1H, m, ArH), 7.38 (4H, m, ArH), 6.67 (2H, d, J = 8.8 Hz, ArH), 2.70 (2H, t, J = 7.6 Hz, CH2), 2.31 (2H, t, J = 7.6 Hz, CH2), 1.95 (2H, m, CH2).
생물학적 평가
U87 및 U251 세포주는 CellBank Australia 를 통해 European Collection of Cell Cultures (ECACC) 로부터 얻었다. U87-EGFRvIII 세포주는 그들의 실험실에서 얻은 것이며 (Nishikawa et al., 1994, Proc Natl Acad Sci USA 91 : 7727-7731), 면역블로팅(immunoblotting) 및 유동 세포 계측법(flow cytometry)에 의한 EGFR 증폭 및 돌연변이에 대해 시험하였다. 세포를 37 ℃ 및 5 % CO2에서 10 % FBS (Sigma-Aldrich)가 보충된 DMEM 배지 (Life Technologies, Carlsbad, CA, USA)로 배양 하였다. 원발성 신경 교종 구체(Primary gliomaspheres)(RN1, 고전(classical), WK1, mesenchymal)는 교모세포종 표본에서 파생되었고(Day et al., 2013, Cancers 5: 357-371; Day et al., 2013, Cancer Cell 23: 238-248), EGF 및 FGF가 보충된 StemPro NSC 무 혈청 배지(StemPro NSC serum-free media)에서 유지되었으며(all Life Technologies), matrigel-coated flasks에서 성장하였다(Pollard et al., 2009, Cell Stem Cell 4: 568-580).
본 발명 화합물의 EC 50 측정
72 시간 처리 후에 Alamar blue assay를 사용하여 세포 생존력을 측정하였다(표 2). EC50 값은 Graph Pad Prism version 5의 비선형 회귀(non-linear regression)를 사용하여 계산되었다. cLogP 값은 ChemBioDraw Software를 사용하여 계산하였다. 결과는 3 회의 독립적인 실험으로부터 얻은 평균 ± SEM이다.
[표 2] 본 발명 화합물의 EC50 값
Figure pct00037
Figure pct00038
추가 분석
도 1에 나타난 바와 같이, SC-38은 신경교종 세포주의 생존력을 감소시키고 선택적으로 세포 독성을 나타낸다. 세포를 SC-38 (10 nM - 10 μM)로 72 시간 동안 처리 하였다. 세포는 생존력 테스트 (왼쪽, Alamar Blue viability assay, Invitrogen)에 적용되고 및 생물 발광 세포 독성 분석 (오른쪽, ToxiLightTM bioassay kit, Lonza)을 위해 수확된 상층액에 적용되었다.
도 2에 나타난 바와 같이, SC-38은 악성 세포에 선택적으로 독성을 나타낸다. 세포를 SC-38 (1μM)로 72 시간 동안 처리하고, 악성(U87, 원발성 신경교종)세포 및 비 악성(소교세포, 신경세포, 성상세포, 대식세포)세포의 생존력을 결정하기 위해 생존력 분석법(AlamarBlue, MTT or PI staining)을 수행하였다.
도 3에 나타난 바와 같이, 화합물 1-18은 BBB를 쉽게 통과한다. BALB / c 마우스에게 시험된 억제제 (10 mg / kg)를 복강 내 주사하고 30 분 및 60 분에 뇌를 적출하였다. 뇌 균질화물을 이용하여 고상추출(Solid-phase extraction)을 수행한 후 시험 화합물의 양을 HPLC로 측정하였다. 라파티닙(Lapatinib) 데이터는 Polli, J.W. et al. "The Role of Efflux and Uptake Transporters in N-{3-Chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-quinazolinamine (GW572016, Lapatinib) Disposition and Drug Interactions", Drug Metabolism and Disposition 36, 695701 (2008)로부터 얻었다.
도 4에 나타낸 바와 같이, SC-38은 U87 및 U87vIII 세포에서 세포 사멸을 유도 하였다. U87 (도 4, A-B) 및 U87vIII (도 4, C-D) 세포를 48 시간 동안 SC-38로 처리하고 Annexin-FITC / 7-AAD로 염색하였다. 세포사멸 세포는 MUSE 세포 분석기 (MUSE cell analyzer, Millipore)를 사용하여 시각화 하였다. 결과는 3 번의 독립적인 실험으로부터 평균 ± SEM이다. Dunnet post-test를 사용한 일원 분산 분석(One-way ANOVA)을 사용하여 통계적 유의성을 결정 하였다 (** P <0.01, *** P <0.001)
SC-38 처리 후 U87 및 U87vIII 세포에서 PARP 절단의 웨스턴 블롯 분석도 수행 하였다(도 5 참조). U87 (레인 1-3) 및 U87vIII (레인 4-6) 세포를 48 시간 동안 1 및 5μM의 SC-38로 처리하였다. 3 개의 독립적인 실험의 대표적인 블롯이 제시되어있다(도 5A). GAPDH는 로딩 컨트롤로 사용되었다. PARP 절단을 정량화하고 GAPDH에 대해 표준화 하였다(배수 변화로 표시)(도 5B 참조). 결과는 3 번의 독립적인 실험으로부터의 평균 ± SEM이다. Dunnet post-test를 사용한 일원 분산 분석(One-way ANOVA)을 사용하여 통계적 유의성을 결정 하였다(* P <0.05, *** P <0.001, **** P <0.0001).
도 6에 나타낸 바와 같이, 화합물 1-08은 U87 및 U87vIII 세포에서 세포사멸을 유도하였다. U87 (도 6, A-B) 및 U87vIII (도 6, C-D) 세포를 48 시간 동안 화합물 1-08로 처리하고 Annexin-FITC / 7-AAD로 염색하였다. 세포사멸 세포는 MUSE 세포 분석기 (Millipore)를 사용하여 시각화 하였다. 결과는 3 번의 독립적인 실험으로부터 평균 ± SEM이다. Dunnet post-test를 사용한 일원 분산 분석(One-way ANOVA)을 사용하여 통계적 유의성을 결정하였다(*** P <0.001).
화합물 1-08 처리 후 U87 및 U87vIII 세포에서 PARP 절단의 웨스턴 블롯 분석이 수행되었다(도 7). U87 (레인 1-3) 및 U87vIII (레인 4-6) 세포를 48 시간 동안 1 및 5μM의 화합물 1-08로 처리하였다. 3 개의 독립적인 실험의 대표적인 블롯이 제시되어있다(도 7A 참조). GAPDH는 로딩 컨트롤로 사용되었다. PARP의 절단을 정량화하고 GAPDH에 대해 표준화 하였다(배수 변화로 표시)(도 7B 참조). 결과는 3 번의 독립적인 실험으로부터의 평균 ± SEM이다. Dunnet post-test를 사용한 일원 분산 분석(One-way ANOVA)을 사용하여 통계적 유의성을 결정 하였다(* P < 0.05, **** P < 0.0001).
U87, U87vIII 및 U251에서 Bcl-2 계열 단백질에 대한 SC-38 처리의 효과를 시험 하였다(도 8 참조). U87 (레인 1-3), U87vIII (레인 4-6) 및 U251 (레인 7-9) 세포를 SC-38 (1 및 5mM)로 24 시간 동안 처리하고, GAPDH를 로딩 컨트롤로 사용하는 웨스턴 블랏 분석을 수행하였다. 대표적인 블롯은 도 8A에 나타내었고, GAPDH에 대해 표준화 된 정량은 도 8 B-E에 배수변화(fold-change)로 나타내었다. 결과는 3 번의 독립적인 실험으로부터의 평균 ± SEM이고, unpaired t-test를 사용하여 통계적 유의성을 결정하였다(* P <0.05, ** P <0.01, **** P <0.0001).
U87, U87vIII 및 U251에서 Bcl-2 계열 단백질에 대한 화합물 1-08 처리의 효과 또한 조사되었다(도 9 참조). U87 (레인 1-3), U87vIII (레인 4-6) 및 U251 (레인 7-9)세포를 화합물 1-08 (1 및 5mM)로 24 시간 동안 처리하고, GAPDH를 로딩 컨트롤로 사용하는 웨스턴 블랏 분석을 수행하였다. 대표적인 블롯은 도 9A에 나타내었고, 정량은 도 9 B-E에 상대 단백질 발현으로 나타내었다. 결과는 2 번의 독립적인 실험으로부터의 평균 ± SEM이고, unpaired t-test를 사용하여 통계적 유의성을 결정하였다(* P < 0.05, ** P < 0.01).
화합물 1-08의 10 및 50 μM에서의 키나아제 프로파일링을 ProQinase GmbH (Freiburg, Germany)으로 수행하였다. 방사성 단백질 키나아제 분석 (radiometric protein kinase assay, 33PanQinase® Activity Assay)과 비 방사성 ADP-GloTM Assay (non-radiometric ADP-GloTM Assay, Promega, Madison, WI, USA)를 사용하여 각각 387개의 단백질 키나아제와 13개의 지질 키나아제의 키나아제 활성을 측정하였다. 결과를 표 3에 나타내었다(상위 10 개의 키나아제만 나열하고, 선택도 점수는 모든 시험된 키나아제와 관련하여 50 % 이상 저해된 키나아제 일부를 기술한다).
[표 3] 화합물 1-08의 키노메 프로필(Kinome profile)
Figure pct00039
10 μM에서 화합물 1-08은 MERTK를 51 % 수준으로 억제하였다. 몇몇 다른 키나아제는 50 μM 농도에서 억제되었다.
화합물 1-08의 튜불린 중합 및 유사분열 방추 형성에 대한 영향을 조사하였다. 제조사의 지침에 따라 Tubulin Polymerisation Assay kit (Cytoskeleton, CO, USA)를 사용하여 형광 현미경으로 튜불린 중합 분석을 최종 부피 55 μL로 수행하였다. 37 ℃에서 돼지 뇌 튜불린(Porcine brain tubulin)을 시험 화합물 (파클리탁셀, 빈블라스틴 및 화합물 1-08)과 함께 배양하고 FLUOstar Omega microplate reader (BMG Labtech, Ortenberg, Germany; 355 nm에서 여기 및 460 nm에서 방출)를 사용하여 형광을 측정했다. 대조군과 비교하여, 파클리탁셀은 튜브린 중합을 증진시키는 반면, 빈블라스틴 및 화합물 1-08은 튜불린 중합을 투여량 의존적 방식으로 저해하였다 (도 10A). 화합물 1-08이 생체 내에서 미세소관을 변화시키는지를 시험하기 위해, U87 교모세포종 세포를 화합물 1-08로 처리하고 β-튜불린의 면역 형광 염색에 의해 미세 소관에 대한 효과를 측정 하였다. U87 세포를 화합물 1-08 (1 및 5μM)로 처리하면 미세 소관이 분해되고(도 10B), 다핵세포 수가 투여량 의존적으로 증가한다(도 10B 및 10C). 화합물 13에 의해 유도된 미세소관 탈중합(depolymerisation)의 결과는 방추체 조립(spindle assembly)를 저해하는 것이다(도 10D). 유사 분열을 진행하는 처리되지 않은 U87 세포에서 미세소관은 양극 방추체(대조군(control) 이미지)로 조립된다. 그러나, 화합물 1-08로 처리하면 방추체 형성 및 염색체 정렬이 불완전해진다. 이러한 결과는 화합물 1-08이 유사 분열 방추체 형성을 방해하고 다중핵 세포의 형성을 야기하는 튜블린-탈중합제(tubulin-depolymerising agent)임을 나타낸다.
SC-38 및 화합물 1-08, 1-18 및 1-38이 환자 유래 신경교종구체 (patient-derived gliomaspheres)를 사용하는 세포 생존능 분석에 미치는 영향에 대해서도 조사 하였다. 고전 아형(classical subtype)의 교모세포종을 나타내는 RN1 신경교종구체는 처리에 가장 잘 반응했다(도 11, SC-38은 "CMPD1", 화합물 1-08은 " compound 13", 화합물 1-18은 " compound 7"로, 화합물 1-38을 " compound 10"이라 칭함). SC-38 및 화합물 1-08은 각각 0.26 및 0.54 μM의 EC50으로 RN1 신경교종구체의 생존능을 약화시켰다 (도 11A). SC-38은 또한 중간엽(mesenchymal) WK1 신경교종구체 의 성장을 강력하게 약화시켰다 (EC50 = 0.91 μM, 도 11B). 중간엽 신경교종구체에서 화합물 1-18 (EC50 = 3.82 μM)과 비교했을 때 화합물 1-18이 더 효과적이었다 (EC50 = 2 μM).

Claims (58)

  1. 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그(prodrug) :
    Figure pct00040

    (상기 X는 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐이고;
    Y는 CH2, NH, N-알킬, N-알케닐, S 또는 O이고;
    W는 O, S 또는 NH이고;
    Z는 CH2, NH, N-알킬, N-알케닐, S 또는 O이고;
    R1는 할로, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 선택적으로 치환되고;
    Ar은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고;
    R2 는 H, OH, NH2 또는 NO2이다).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 X 는 C2 알킬 또는 C2 알케닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  3. 제1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 Y는 CH2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Z는 NH인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Z는 O인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 Y는 NH인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 Y는 O인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  8. 제1항, 제2항, 제6항 또는 제7항에 있어서,
    상기 Z는 CH2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 Y 및 Z는 NH인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 W는 O인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1은 할로그룹인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 할로그룹은 Br인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1은 아릴 그룹인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 아릴 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서,
    상기 아릴 그룹은 페닐 또는 나프틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 아릴 그룹은 치환된 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 치환은 할로그룹 및 헤테로알킬그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 할로그룹은 F인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 헤테로알킬 그룹은 O-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 O-알킬은 -OCH3인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  21. 제17항에 있어서,
    상기 헤테로알킬 그룹은 아미노 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 아미노 알킬은 -CH2NH2 인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  23. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1은 헤테로아릴 그룹인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 헤테로아릴 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서,
    상기 헤테로아릴그룹은 하나이상의 질소원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 헤테로아릴 그룹은 피라졸, 이소옥사졸, 트리아졸, 피리딘, 피리미딘, 퀴놀린, 벤즈이미다졸 또는 인돌인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 헤테로아릴 그룹은 치환기로 치환된 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  28. 제27항에 있어서,
    상기 치환기는 할로 그룹 및 헤테로알킬 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 할로 그룹은 F인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  30. 제28항에 있어서,
    상기 헤테로알킬 그룹은 O-알킬 인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  31. 제30항에 있어서,
    상기 O-알킬은 -OCH3 인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  32. 제28항에 있어서,
    상기 헤테로알킬 그룹은 아미노알킬 인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  33. 제32항에 있어서,
    상기 아미노알킬은 -CH2NH2 인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  34. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1은 헤테로사이클로알킬 그룹인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  35. 제34항에 있어서,
    상기 헤테로사이클로알킬 그룹은 하나이상의 질소 원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  36. 제35항에 있어서,
    상기 헤테로사이클로알킬 그룹은 피페라진인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  37. 제34 항 또는 제35항에 있어서,
    상기 헤테로사이클로알킬 그룹은 하나이상의 산소 원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  38. 제37항에 있어서,
    상기 헤테로사이클로알킬 그룹은 모폴린인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  39. 제34항 내지 제38항 중 어느 한 한에 있어서,
    상기 헤테로사이클로알킬 그룹은 치환된 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  40. 제39항에 있어서,
    상기 치환기는 할로 그룹 및 헤테로알킬 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  41. 제40항에 있엇어,
    상기 할로그룹은 F인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  42. 제40항에 있어서,
    상기 헤테로알킬 그룹은 O-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  43. 제42항에 있어서,
    상기 O-알킬은 -OCH3인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  44. 제40항에 있어서,
    상기 헤테로알킬 그룹은 아미노알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  45. 제44항에 있어서,
    상기 아미노알킬은 -CH2NH2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Ar은 아릴 그룹인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  47. 제46항에 있어서,
    상기 아릴 그룹은 페닐 그룹인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  48. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Ar은 헤테로아릴 그룹 인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  49. 제48항에 있어서,
    상기 헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서,
    상기 헤테로아릴 그룹은 4 또는 5개의 고리 탄소 원자(ring carbon atoms)를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  51. 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 헤테로아릴 그룹은 피리딘 또는 피리미딘인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  52. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2는 H 또는 OH 인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2 은 파라 위치(para position) 인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  54. 약학적으로 허용가능한 담체(carrier), 희석제(diluent) 또는 부형제(excipient)와 함께 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  55. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 치료학적으로 유효한 양을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상에서 증식성 장애(증식성 disorder)를 치료 또는 예방하는 방법.
  56. 제54항에 따른 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상에서 증식성 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  57. 제55항 또는 제56항에 있어서,
    상기 증식성 장애는 암인 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 제57항에 있어서,
    상기 암은 뇌암인 것을 특징으로 하는 방법.
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