CN107759584A - 一种具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物。该具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物及其药学上可接受的盐，具有通式I所示的结构：本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述的具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物作为组分；本发明还提供上述具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物，及其药学上可接受的盐，上述的药物组合物，在作为制备治疗或预防Wnt信号通路异常的病症的药物中的应用。本发明的具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物能够有效拮抗Wnt信号通路，能够用于治疗或预防因Wnt信号通路失常引起的病症。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物及其应用，属于医药技术领域。
背景技术
最早的Wnt信号通路的发现来自对致癌病毒和果蝇发育机制的研究。Wnt基因于1982年发现，最初是作为小鼠乳腺肿瘤病毒优先整合的位点而被鉴定的，该基因能在细胞间传递增殖和分化信息，是一种癌基因，当时被命名为Int基因(小鼠Int-1和Int-3)。随后发现它与果蝇的无翅基因(wingless)属于相同源基因(orthologousgene)，从而将二者结合命名为Wnt基因。至今已发现并克隆出19种Wnt基因家族成员，人们将Wnt基因所介导的信号转导通路称为Wnt信号通路。Wnt通路是一条十分保守的信号传导通路。从低等生物果蝇直至高等哺乳动物，其成员都具有高度的同源性。Wnt信号转导通路参与了多种生物学过程的调控，包括胚胎的生长和形态发育、组织的稳定、能量代谢的平衡以及干细胞的维持(Logan等人，Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.,2004,20,781-810)。近年来人们在对干细胞的研究中发现，Wnt信号通路对于表皮干细胞、肠干细胞、造血干细胞、神经干细胞、胚胎干细胞以及肿瘤干细胞的维持都起着重要的调控作用(Reya等人，Nature,2005,434,843-850)。
经典Wnt信号通路是由胞膜外配体Wnts蛋白同时与7次细胞跨膜的Frizzled受体和辅助性受体LRP5/6结合后开启Wnt/β-catenin信号通路的传导，并活化胞质内Dsh蛋白，活化的Dsh蛋白能抑制由APC蛋白、GSK-3β、Axin、β-catenin等形成的降解复合体中关键成分GSK-3β的活性，使β-catenin不被GSK-3β磷酸化从而避免了泛素蛋白酶体对其识别和降解，进而在胞质中逐渐积聚(Boutros等人，Mech.Dev.,1999,83,27-37；Perrimon，Cell,1994,76,781-784)。当β-catenin在胞浆中积聚到一定浓度时就开始向细胞核转移，并与胞核内的转录因子TCF/LEFs结合导致β-cateninn的下游靶基因的启动因子暴露出来而被激活表达，如激活c-myc、cyclin-D1、survivin、gastrin、VEGF、ASEF等而导致细胞异常增殖。而在正常体细胞中，胞质内的β-catenin大部分与胞膜粘附蛋白E-cadherin及α-catenin结合形成复合体参与细胞骨架的调节，维持同型细胞的粘附，防止细胞转移，少部分游离的β-catenin在胞浆内被降解复合体磷酸化后由泛素蛋白酶体识别并降解，保持胞内β-catenin低水平状态，从而使Wnt信号通路处于关闭状态。
研究发现当Wnt基因本身或通路其他任一成员因素发生变化使其不正常活化时，均有可能引起肿瘤的发生。例如，在结肠癌患者中广泛存在Wnt通路的调节因子包括APC、β-catenin、Axin、TCF等基因的突变，从而造成与生长相关的基因的过量表达(Klaus等人，Nat.Rev.Cancer,2008,8,387-398)。Lozzo等通过对100多份正常和肿瘤组织及10个人类肿瘤细胞系的研究发现在乳腺癌、肺癌、前列腺癌及黑色素瘤中均存在Wnt-5amRNA的过度表达，尤其是在乳腺癌中的表达异常明显(Lozzo等人，Cancer Research,1995,55,3495)。
Wnt途径的异常活化在细胞癌变、肿瘤发生及肿瘤侵袭性过程中具有重要作用，而阻断异常的Wnt信号通路可以抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡。因此，Wnt信号通路具有较好的抗肿瘤靶向作用。
研究表明Wnt信号通路中LRP5过表达引起的异常Wnt信号和一些癌症相联系(Hoang等人，Int.J.Cancer,2004,109,106-111)。如前列腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、食管癌和胃癌。
β-catenin激活Wnt信号通路能增加神经祖细胞的循环和扩增，而缺失会导致祖细胞间隔的缺失(Chenn等人，Science,2002,297,365-369)。Wnt信号的异常活化在神经系统中是致瘤的(Dahmen等人，Cancer Res.,2001,61,7039-7043)。
Wnt信号通路可以促进全能造血干细胞的更新和维持，并且异常的Wnt信号对于由全能造血干细胞导致的各种疾病和其它血液相关的癌症负有责任(Reya等人，Nature,2005,434,843-850；Willert等人，Nature,2003,423,448-452)。
Wnt信号传导的失调也会通过诱导视网膜炎症、血管渗漏、和新血管形成，导致糖尿病性视网膜病的发展。
近年来，肿瘤免疫治疗成为研究热点。肿瘤免疫治疗的主要策略是利用免疫检查点抑制剂，如CTLA-4，PD-1和PD-L1的单抗等，阻断T细胞上免疫抑制受体的活化。这种策略在多种肿瘤(如黑色素瘤和肺癌)的病人中效果显著(特别是T细胞浸润的肿瘤)，然而在没有T细胞浸润的肿瘤组织中，常常抗肿瘤免疫。研究表明(Stefani Spranger等人，Nature,2015,523,231-235)，在T细胞浸润和无T细胞浸润的黑色素瘤的病人样本，49％无T细胞浸润的黑色素瘤存在高水平的活性β-catenin，而T细胞浸润的病人仅有4％。活化的Wnt/β-catenin信号通路在肿瘤中，使CD103+树突细胞(DC细胞，T细胞免疫的哨卫)募集受阻，因而T细胞活化受阻不能浸润肿瘤。因此，抑制Wnt信号通路将有助于增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效果。Wnt信号通路抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合应用具有加成作用，优于二者的单独应用。
由上可见，要改善因上述Wnt信号通路失常引起的的病症，就需要提出有效的Wnt信号通路调节剂。
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提供一种具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物及其应用，该具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物能够有效拮抗Wnt信号通路，能够用于治疗或预防因Wnt信号通路失常引起的病症。
本发明的目的通过以下技术方案得以实现：
一种具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物，及其药学上可接受的盐，具有通式I所示的结构：
其中，
L为化学键或
X1为O、N、S或CR4；X2为N或C；X3为O、N、S或CR4；
Q为6-10元芳环或5-12元含有1-6个各自独立地选自N、O、S的杂原子的杂芳环，所述芳环和杂芳环未被取代或被1-4个R5基团取代；
Z为氰基、6元芳环、5-6元含有1-3个各自独立地选自N、O、S的杂原子的杂芳环、或4-7元含有1-3个各自独立地选自N、O、S的杂原子的杂环，所述芳环、杂芳环和杂环未被取代或被1-3个R6基团取代；或者Z为其中，E为O或NR8，q为0、1、2或3；
U为其中，
X4为N或CR15，X5为N或CR15，X6为N或CR15，
G1为N或C，G2为N或C，
V1为N、O、S或CR16，V2为N、O、S或CR16，
W为V3、V4-V5或V4＝V5，其中V3为N、O、S或CR17，V4为N、O、S或CR17，V5为N、O、S或CR17，V4跟V1相连接，V5跟V2相连接；
R1、R2、R3各自独立地选自氢原子、未被取代或被1-3个卤素取代的C1-6烷基；
R4选自氢原子、卤代基、氰基、C1-3烷氧基、C3-5环烷基、未被取代或被1-3个卤素取代的C1-3烷基；
R5、R6分别独立地选自氢原子、卤代基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷氧基、C3-5环烷基、未被取代或被1-3个卤素取代的C1-6烷基；
R7、R8分别独立选自氢原子、C1-3烷基，或者R7、R8及其相连接的原子互相连接成环；
R9、R10、R11、R12、R13、R14各自独立地选自氢原子、氰基、未被取代或被1-3个卤素取代的C1-6烷基；
R15、R16、R17各自独立地选自氢原子、卤代基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷氧基、C3-5环烷基、未被取代或被1-3个卤素取代的C1-6烷基。
优选的，上述的具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物，及其药学上可接受的盐，具有通式I-a或I-b的结构：
其中，
L为化学键；
Z为5-6元有1-3个各自独立地选自N、O、S的杂原子的杂芳环，所述杂芳环未被取代或被1-3个R6基团取代；或者Z为其中，E为O或NR8，q为0、1、2或3；
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10各自独立地选自N或CR5。
优选的，上述的具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物中，其中，Z为或者Z选自未被取代或被1-3个R6基团取代的下列基团：
优选的，上述的具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物中，其中，结构的基团为下列基团中的任一种：
优选的，上述的具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物中，其中，结构的基团为
优选的，上述的的具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物，及其药学上可接受的盐，具有通式I-c的结构：
其中，
R1为氢原子；
R2为氢原子或甲基；
R3为氢原子或甲基。
优选的，上述的具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物中，其中，U为未被取代或被1-3个R15基团取代的下列基团中的任一种：
优选的，上述的具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物，及其药学上可接受的盐，其包括下列化合物的任一种：
本发明还提供一种药物组合物，其包含上述的具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体；
或者，其为上述的具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物与免疫检查点抑制剂中的一种或几种的组合进行联合应用得到的组合物，所述免疫检查点包括PD-1、PD-L1和CTLA-4中的一种或几种的组合。
本发明还提供一种上述具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物，及其药学上可接受的盐，或者上述的药物组合物，在作为制备治疗或预防Wnt信号通路异常的病症的药物中的应用；所述Wnt信号通路异常的病症包括乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌、头颈鳞状上皮癌、甲状腺癌、肉瘤、骨肉瘤、硬纤维瘤、黑色素瘤、前列腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、食管癌、胃癌、骨髓瘤、淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、慢性和非进行性贫血、自发性或原发性血小板增多症、特发性骨髓纤维化、肺纤维化、肾脏纤维化、肝纤维化、肝硬化、糖尿病性视网膜病、巨球蛋白血症、白血病、急性白血病、慢性白血病、淋巴性白血病、髓性白血病、骨髓增生异常综合症、骨髓增殖性病症、脑瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、许旺细胞瘤、原发性神经外胚瘤、垂体瘤、寄生虫病、血吸虫病和疟疾中的一种病症或几种病症的组合。
本发明的突出效果为：
本发明的具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物，作为Wnt信号通路的有效拮抗剂，能够用于治疗或预防因Wnt信号通路失常引起的病症。
附图说明
图1是实施例2中杂环化合物D10的测试结果曲线图；
图2是实施例2中杂环化合物D14的测试结果曲线图。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本发明的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
在下述的实施例中，所用溶剂和药品均为分析纯或化学纯；溶剂在使用前均经过重新蒸馏；无水溶剂均按照标准方法或文献方法进行处理。柱层析硅胶(100-200目)和薄层层析硅胶(GF254)为青岛海洋化工厂和烟台化工厂产品；如未特别说明，均采用石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯(v/v)作为洗脱剂；显色剂用碘或磷钼酸的乙醇溶液；所有萃取溶剂未经说明均用无水Na2SO4干燥。1HNMR用varian-400型核磁共振仪记录，TMS为内标。LC-MS用美国Agilent公司1100型高效液相色谱-离子阱质谱联用仪(LC-MSD Trap)记录，二极管阵列检测器(DAD)，检测波长214nm和254nm，离子阱质谱(ESI源)。HPLC柱为AgelaDurashellC18(4.6×50mm，3.5μm)；流动相为0.1％NH4HCO3水溶液：乙腈(5分钟内从5∶95到95∶5)；流速为1.8mL/min。
实施例1
本实施例提供具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物D1-D16及其合成方法。
(1)具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物D1，其是由如下方法制备得到的：
1)中间体D1-2的合成：
将溴化铜(446mg，2mmol)和亚硝酸异戊酯(234mg，2mmol)溶于乙腈(5mL)中，加入D1-1(180mg，1mmol)，加热至60℃搅拌2小时。冷却至常温，加入饱和食盐水水(30mL)。用乙醚(50mL×3)萃取，再用饱和食盐水(50mL×2)洗，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)得到白色固体(120mg，50％)，其质谱数据为： ESI-MS(m/z):244.7[M+H]+。
2)中间体D1-3的合成：
将D1-2(360mg，1.5mmol)和硼酸酯A(383mg，1.5mmol)溶于二氧六环(8mL)和水(2mL)中，加入Pd(dppf)Cl2(88mg，0.12mmol)、dppf(66mg，0.12mmol)和磷酸钾(798mg，3.0mmol)。氮气保护下，用氮气置换五次，加热至100℃，反应12小时。冷却至室温后，减压浓缩后经柱层析得白色固体(60mg，14％)，其谱图数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(d,J＝3.2Hz,1H),8.40(s,1H),8.27(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(s,2H),7.51(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H)。
3)产物D1的合成：
将D1-4(47mg，0.21mmol)和DIPEA(72mg，0.56mmol)溶于异丙醇(1mL)中，加入D1-3(40mg，0.14mmol)。氮气保护下，加热至80℃反应20小时。冷却至室温后，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)得黄色固体(4mg，7％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物D1。
(2)具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物D2，其是由如下方法制备得到的：
1)中间体D2-2的合成
将D2-1(155mg，1.0mmol)和硼酸酯A(280mg，1.1mmol)溶于二氧六环(6mL)和水(1.5mL)中，加入Pd(dppf)Cl2(65mg，0.08mmol)、dppf(44mg，0.08mmol)和磷酸钾(420mg，2.0mmol)。氮气保护下，用氮气置换五次，加热至100℃，反应12小时。冷却至室温后，减压浓缩后经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得灰白色固体(200mg，81％)，其谱图数据如下： 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(d,J＝3.2Hz,1H),8.53(s,1H),8.29(d,J＝8.0Hz,1H),8.24(d,J＝8.8Hz,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H)。
2)产物D2的合成：
将D2-3(63mg，0.32mmol)和DIPEA(165mg，1.28mmol)溶于NMP(1.5mL)中，加入D2-2(40mg，0.16mmol)。氮气保护下，加热至135℃，反应40小时。冷却至室温后，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)得黄色固体(35mg，54％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物D2。
(3)具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物D3，其是由如下方法制备得到的：
将D3-1(64mg，0.32mmol)和DIPEA(165mg，1.28mmol)溶于NMP(1.5mL)中，加入D2-2(40mg，0.16mmol)。氮气保护下，加热至135℃，反应40小时。冷却至室温后，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)得黄色固体(10mg，16％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物D3。
(4)具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物D4，其是由如下方法制备得到的：
将D4-1(77mg，0.32mmol)和DIPEA(165mg，1.28mmol)溶于NMP(1.5mL)中，加入D2-2(40mg，0.16mmol)。氮气保护下，加热至135℃，反应40小时。冷却至室温后，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)得橙色固体(26mg，36％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物D4。
(5)具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物D5，其是由如下方法制备得到的：
将PP-337-1(73mg，0.32mmol)和DIPEA(165mg，1.28mmol)溶于NMP(1.5mL)中，加入PP-288-2(40mg，0.16mmol)。氮气保护下，加热至135℃，反应40小时。冷却至室温后，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)得黄色固体(42mg，60％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物D5。
(6)具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物D6，其是由如下方法制备得到的：
将D6-1(64mg，0.32mmol)和DIPEA(165mg，1.28mmol)溶于NMP(1.5mL)中，加入D2-2(40mg，0.16mmol)。氮气保护下，加热至135℃，反应40小时。冷却至室温后，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)得黄色固体(50mg，76％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物D6。
(7)具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物D7，其是由如下方法制备得到的：
将D7-1(68mg，0.32mmol)和DIPEA(165mg，1.28mmol)溶于NMP(1.5mL)中，加入D2-2(40mg，0.16mmol)。氮气保护下，加热至135℃，反应40小时。冷却至室温后，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)得黄色固体(50mg，74％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物D7。
(8)具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物D8，其是由如下方法制备得到的：
将D2-2(120mg，0.5mmol)和DIPEA(260mg，2.0mmol)溶于NMP(2mL)中，加入D8-1(200mg，1.0mmol)。氮气保护下，加热至135℃，反应24小时。冷却至室温后，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)得黄色固体(46mg，21％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物D8。
(9)具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物D9，其是由如下方法制备得到的：
将D9-1(73mg，0.32mmol)和DIPEA(165mg，1.28mmol)溶于NMP(1.5mL)中，加入D2-2(40mg，0.16mmol)。氮气保护下，加热至135℃，反应40小时。冷却至室温后，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)得黄色固体(15mg，21％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物D9。
(10)具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物D10，其是由如下方法制备得到的：
将D1-4(54mg，0.24mmol)和DIPEA(124mg，0.96mmol)溶于NMP(1mL)中，加入D2-2(30mg，0.12mmol)。氮气保护下，加热至135℃，反应40小时。冷却至室温后，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)得白色固体(12mg，23％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物D10。
(11)具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物D11，其是由如下方法制备得到的：
1)中间体D11-2的合成：
在50mL的圆底烧瓶中，依次加入D11-1(1.3g，4.76mmol)，六甲基二锡(2.3g，7.00mmol)，氯化锂(590mg，14.0mmol)，Pd(PPh3)4(270mg，0.23mmol)和20mL二氧六环。装置用氮气置换三次。回流反应3h后，过滤，滤液旋干。溶质溶于50mL乙酸乙酯后，有机相依次用饱和氨水和食盐水洗。有机相干燥旋干，溶质用柱层析精制(流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得一无色油状物(600mg，43％)。
2)中间体D11-3的合成：
将D11-2(29mg，0.1mmol)和D8-1(21mg，0.17mmol)溶于甲苯(1mL)中，加入Pd(PPh3)4(12mg，0.01mmol)和CuI(2mg，0.01mmol)。氮气保护下，用氮气置换五次，加热至110℃， 反应过夜。冷却至室温后，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1)得白色固体(17mg，70％)，其谱图数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.52(s,1H),9.14(d,J＝3.6Hz,1H),8.60(s,1H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H)。
3)产物D11的合成：
将D8-1(35mg，0.16mmol)和DIPEA(83mg，0.64mmol)溶于NMP(1mL)中，加入D11-3(20mg，0.08mmol)。氮气保护下，加热至135℃，反应40小时。冷却至室温后，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)得浅黄色固体(8mg，24％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物D11。
(12)具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物D12，其是由如下方法制备得到的：
将D9-1(37mg，0.16mmol)和DIPEA(83mg，0.64mmol)溶于NMP(1mL)中，加入D11-3(20mg，0.08mmol)。氮气保护下，加热至135℃，反应40小时。冷却至室温后，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)得浅黄色固体(8mg，23％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物D12。
(13)具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物D13，其是由如下方法制备得到的：
将D1-4(27mg，0.12mmol)和DIPEA(62mg，0.48mmol)溶于NMP(1.5mL)中，加入D11-3(15mg，0.06mmol)。氮气保护下，加热至135℃，反应40小时。冷却至室温后，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)得浅黄色固体(8mg，31％)。经过核 磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物D13。
(14)具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物D14，其是由如下方法制备得到的：
1)中间体D14-2的合成：
将D2-1(155mg，1.0mmol)和DIPEA(645mg，5.0mmol)溶于异丙醇(10mL)中，加入D14-1(134mg，1.0mmol)，常温下搅拌过夜，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得灰色固体(180mg，71％)。
2)产物D14的合成：
将D1-4(185mg，0.83mmol)和DIPEA(213mg，1.65mmol)溶于环己醇(3mL)中，加入氯化锌(83mg，0.61mmol)和D14-2(140mg，0.55mmol)。氮气保护下，加热至120℃，封管反应40小时。冷却至室温后，经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-----二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)得黄色固体(12mg，5％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物D14。
(15)具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物D15，其是由如下方法制备得到的：
将D15-1(59mg，0.32mmol)和DIPEA(165mg，1.28mmol)溶于NMP(1.5mL)中，加入D2-2(40mg，0.16mmol)。氮气保护下，加热至135℃，反应40小时。冷却至室温后，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)得橙色固体(12mg，19％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物D15。
(16)具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物D16，其是由如下方法制备得到的：
将D16-1(51mg，0.32mmol)和DIPEA(165mg，1.28mmol)溶于NMP(1.5mL)中，加入D2-2(40mg，0.16mmol)。氮气保护下，加热至135℃，反应40小时。冷却至室温后，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)得黄色固体(20mg，33％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物D16。
表1杂环化合物D1-D16的解析结构和波谱数据
实施例2
本实施例对实施例1制备得到的具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物D1-D16对Wnt信号通路的抑制能力进行测定。
LWnt3A细胞(CRL-2647，ATCC)培养在含有10％胎牛血清(Hyclone)的DMEM培养基(Gibico)中。HEK293STF稳定克隆细胞(转染有“Super-TopFlash”TCF荧光报告质粒的HEK293细胞)培养在完全培养基(含有4mML-谷氨酰胺、1.5g/L碳酸氢钠、4.5g/L葡萄糖、6μg/mL杀稻瘟菌素和10％胎牛血清的DMEM培养基)中。当LWnt3A细胞和HEK293STF稳定克隆细胞培养至汇合度为90％时分别收获，并以1∶1的比例混合。100μL/孔的混合细胞培养液加入到96孔板中，使最终的细胞浓度为12000个细胞/孔，然后再培养24h。被测化合物用DMSO逐级稀释，然后再用DMEM培养基稀释到所要浓度。取20μL化合物溶液加入到前述的装有细胞培养液的96孔板中，然后于37℃孵化48h。最后每孔中加入50μL荧光素酶溶液(Brigh-Glo，Promega)，常温下振摇5分钟。发光信号用酶标仪(PHERAstarFS，BMG)测定，然后根据不同浓度化合物对发光信号的抑制结果计算出化合物的IC50值(效价)。结果如表2和图1、图2所示(图1和图2分别以化合物D10和D14为例进行说明)。IC50值越低，代表该杂环化合物的活性越高。
表2
由上表2可见，本发明中的杂环化合物，能够作为Wnt信号通路的有效拮抗剂，能够有效阻断Wnt信号通路，能够用于治疗或预防因Wnt信号通路失常引起的病症。
应当理解的是，本文所述的实施例和实施方案仅用作举例说明目的，基于其的各种修改或改变对本领域技术人员而言已有提示，这些修改或改变包括在本申请的精神主旨以及所附权利要求书的范围内。
Claims (10)
1.一种具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物，及其药学上可接受的盐，具有通式I所示的结构：
其中，
L为化学键或
X1为O、N、S或CR4；X2为N或C；X3为O、N、S或CR4；
Q为6-10元芳环或5-12元含有1-6个各自独立地选自N、O、S的杂原子的杂芳环，所述芳环和杂芳环未被取代或被1-4个R5基团取代；
Z为氰基、6元芳环、5-6元含有1-3个各自独立地选自N、O、S的杂原子的杂芳环、或4-7元含有1-3个各自独立地选自N、O、S的杂原子的杂环，所述芳环、杂芳环和杂环未被取代或被1-3个R6基团取代；或者Z为其中，E为O或NR8，q为0、1、2或3；
U为其中，
X4为N或CR15，X5为N或CR15，X6为N或CR15，
G1为N或C，G2为N或C，
V1为N、O、S或CR16，V2为N、O、S或CR16，
W为V3、V4-V5或V4＝V5，其中V3为N、O、S或CR17，V4为N、O、S或CR17，V5为N、O、S或CR17，V4跟V1相连接，V5跟V2相连接；
R1、R2、R3各自独立地选自氢原子、未被取代或被1-3个卤素取代的C1-6烷基；
R4选自氢原子、卤代基、氰基、C1-3烷氧基、C3-5环烷基、未被取代或被1-3个卤素取代的C1-3烷基；
R5、R6分别独立地选自氢原子、卤代基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷氧基、C3-5环烷基、未被取代或被1-3个卤素取代的C1-6烷基；
R7、R8分别独立选自氢原子、C1-3烷基，或者R7、R8及其相连接的原子互相连接成环；
R9、R10、R11、R12、R13、R14各自独立地选自氢原子、氰基、未被取代或被1-3个卤素取代的C1-6烷基；
R15、R16、R17各自独立地选自氢原子、卤代基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷氧基、C3-5环烷基、未被取代或被1-3个卤素取代的C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物，及其药学上可接受的盐，具有通式I-a或I-b的结构：
其中，
L为化学键；
Z为5-6元有1-3个各自独立地选自N、O、S的杂原子的杂芳环，所述杂芳环未被取代或被1-3个R6基团取代；或者Z为其中，E为O或NR8，q为0、1、2或3；
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10各自独立地选自N或CR5。
3.根据权利要求2所述的具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物，其中，Z为或者Z选自未被取代或被1-3个R6基团取代的下列基团：
4.根据权利要求1-3任一项所述的具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物，其中，结构的基团为下列基团中的任一种：
5.根据权利要求1-4任一项所述的具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物，其中，结构的基团为
6.根据权利要求1-5任一项所述的的具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物，及其药学上可接受的盐，具有通式I-c的结构：
其中，
R1为氢原子；
R2为氢原子或甲基；
R3为氢原子或甲基。
7.根据权利要求1-6任一项所述的具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物，其中，U为未被取代或被1-3个R15基团取代的下列基团中的任一种：
8.根据权利要求1-7所述的具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物，及其药学上可接受的盐，包括下列化合物的任一种：
9.一种药物组合物，其包含权利要求1-8任一项所述的具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体；
或者，其为权利要求1-8任一项所述的具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物与免疫检查点抑制剂中的一种或几种的组合进行联合应用得到的组合物，所述免疫检查点包括PD-1、PD-L1和CTLA-4中的一种或几种的组合。
10.权利要求1-8任一项所述具有Wnt信号通路抑制活性的氨基五元杂环化合物，及其药学上可接受的盐，或者权利要求9所述的药物组合物，在作为制备治疗或预防Wnt信号通路异常的病症的药物中的应用；所述Wnt信号通路异常的病症包括乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌、头颈鳞状上皮癌、甲状腺癌、肉瘤、骨肉瘤、硬纤维瘤、黑色素瘤、前列腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、食管癌、胃癌、骨髓瘤、淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、慢性和非进行性贫血、自发性或原发性血小板增多症、特发性骨髓纤维化、肺纤维化、肾脏纤维化、肝纤维化、肝硬化、糖尿病性视网膜病、巨球蛋白血症、白血病、急性白血病、慢性白血病、淋巴性白血病、髓性白血病、骨髓增生异常综合症、骨髓增殖性病症、脑瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、许旺细胞瘤、原发性神经外胚瘤、垂体瘤、寄生虫病、血吸虫病和疟疾中的一种病症或几种病症的组合。
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