CN111777557B - 以芳香联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物及其应用 - Google Patents

以芳香联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN111777557B
CN111777557B CN202010742129.5A CN202010742129A CN111777557B CN 111777557 B CN111777557 B CN 111777557B CN 202010742129 A CN202010742129 A CN 202010742129A CN 111777557 B CN111777557 B CN 111777557B
Authority
CN
China
Prior art keywords
cancer
compound
group
cell
tumor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010742129.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111777557A (zh
Inventor
郭寅龙
李瑜玲
张立
张菁
张芳
周博文
程颉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Original Assignee
Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS filed Critical Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority to CN202010742129.5A priority Critical patent/CN111777557B/zh
Publication of CN111777557A publication Critical patent/CN111777557A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111777557B publication Critical patent/CN111777557B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
    • C07C13/28—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
    • C07C13/32—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings
    • C07C13/54—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings with three condensed rings
    • C07C13/547—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings with three condensed rings at least one ring not being six-membered, the other rings being at the most six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/546—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings polycyclic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种以芳香联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物及其应用，涉及芳香联苯烯类化合物。所述芳香联苯烯类化合物为通式(I)的化合物或其药物衍生物、前药和立体异构体。本发明化合物对多种肿瘤细胞系均具有靶向抗肿瘤活性。

Description

以芳香联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物及其应用
技术领域
本发明属于新药研究领域，具体涉及一类以芳香联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物及其应用。
背景技术
二十世纪以来，人类的生活环境不断恶化，生活环境污染日趋加剧，人们与致癌因素的接触越来越紧密，恶性肿瘤的发病率也逐年递增，恶性肿瘤已经超过心脑血管疾病成为人类健康的最大敌人。根据世界卫生组织的实况报道，肿瘤即癌症是世界的第二大死因，2012年有1400万人被诊断为癌症。据估计，到2023年，全球每年新增患癌病例将增至2200万，到2035年将增至2400万，即未来20年，癌症病例将增加五成。报告数据显示，我国癌症新增病例和死亡病例位居全球之冠。
活性氧自由基(ROS)广泛存在于机体的代谢反应中，但其浓度在不同分化的肿瘤细胞中存在着显著差异。氧化应激是机体氧化系统和抗氧化系统平衡失调引起的，通常肿瘤细胞中ROS水平是增加的。研究表明很多诱导细胞凋亡的试剂为氧化剂或细胞活化刺激剂，而很多细胞凋亡的抑制剂为抗氧化剂或者是可以增强细胞抗氧化能力的试剂，因此有研究提出ROS是细胞凋亡的介质或信号。
还原型谷胱甘肽(GSH)作为一种细胞内重要的调节代谢物质，能影响细胞的代谢过程，可通过巯基与体内的自由基结合，使之转化为容易代谢的酸类物质从而加速自由基的排泄，同时还可对抗自由基对重要脏器的损害。GSH是非酶性抗氧化剂，通过巯基氧化-还原态的转换，作为可逆的供氧体，主要在细胞内的水相提供氧化保护。Armstrong等发现GSH含量的降低是一种潜在的凋亡早期激活信号，随后产生的氧自由基促进细胞凋亡。
经研究，一类以芳香联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物在肿瘤治疗方面具有很好的药效，尤其是化合物2-氮杂联苯烯，并且至今为止，没有任何关于化合物2-氮杂联苯烯在肿瘤治疗方面的药效研究。
发明内容
本发明的第一方面，提供了一种芳香联苯烯类化合物，或其药学上可接受的水合物、溶剂化物，及药学上可接受的盐或前药的用途，其用于制备治疗肿瘤的药物组合物；且所述芳香联苯烯类化合物具有如下式I所示的结构：
Figure BDA0002606209910000021
其中，
X、Y、Z选自-CH-，-N-；
R1为位于六元环上的一个或多个(优选为1、2、3、4个)选自下组的基团：-H、卤素、-NO2、-CN、-ORa、-CORa、-COORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb、未取代或者取代的C1-C3烷基、未取代或者取代的芳基、以及未取代或者取代的杂环基团(当所述的X、Y或Z为CH时，R1可以位于所述的X、Y或Z上)；
R2为位于六元环上的一个或多个(优选为1、2、3个)选自下组的基团：氢、甲基、卤素；
R3选自H或CHO；
各个Ra、Rb独立地选自氢，未取代或者取代的C1-C6烷基，未取代或取代的C2-C6烯基，未取代或取代的C6-C10芳基，以及未取代或者取代的3-12元杂环基团；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、氧代、-CN、羟基、氨基、羧基、酰胺、磺酰胺、砜基、未取代或被一个或多个取代基取代的选自下组的基团：C6-C10芳基、卤代的C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、卤代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环基；且所述的取代基选自下组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、＝O。
在另一优选例中，X、Y、Z均为-CH-，或X为-N-，Y、Z均为-CH-。
在另一优选例中，R1为位于六元环上的一个或多个选自下组的基团：-H、卤素、-NO2、-CN、-ORa、-CORa、-COORa、-NRaRb、未取代或者取代的C1-C3烷基。
在另一优选例中，R2为位于六元环上的一个或多个选自下组的基团：氢、甲基、卤素；
在另一优选例中，R3为H。
在另一优选例中，所述的化合物选自下组：
Figure BDA0002606209910000031
在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗增殖性疾病。
在另一优选例中，所述的增殖性疾病选自下组：肝癌、肺癌、乳腺癌、直肠癌、甲状腺癌、宫颈癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、鼻咽癌、CNS癌症、恶性胶质瘤或骨髓增生病、白血病或淋巴癌。
在另一优选例中，R3为CHO，且所述方法包括步骤：
Figure BDA0002606209910000032
(1)在惰性溶剂中，用式R-I化合物与R-II反应，得到β-联苯烯醛；
和(2)用β-联苯烯醛制备式I化合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为不同细胞系给药后DCFH-DA染色荧光显微镜成像图；
图2为不同细胞系给药后活性氧自由基与2-氮杂联苯烯剂量依赖关系图；
图3为不同细胞系给药后Mito-Tracker Red CMXRos染色荧光显微镜成像图；
图4为不同细胞系给药后线粒体膜电位与2-氮杂联苯烯剂量依赖关系图；
图5为不同细胞系给药后谷胱甘肽代谢途径含量变化示意图。
图6为芳香联苯烯抗肿瘤作用机制示意图。
图7为2-氮杂联苯烯双自由基电子顺磁共振示意图。
图8为不同细胞系给药后Hoechst染色液染色荧光显微镜成像图。
具体实施方式
本发明的目的在于提供一类以芳香联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物及其应用。
以芳香联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物
本发明提供了一种以芳香联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物，或其水合物、溶剂化物及药学上可接受的盐或前药。所述的化合物为通式(I)的化合物或其药物衍生物、前药和立体异构体：
Figure BDA0002606209910000041
其中
X、Y、Z选自-CH-，-N-；
R1为位于六元环上的一个或多个(优选为1、2、3、4个)选自下组的基团：-H、卤素、-NO2、-CN、-ORa、-CORa、-COORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb、未取代或者取代的C1-C3烷基、未取代或者取代的芳基、以及未取代或者取代的杂环基团(当所述的X、Y或Z为CH时，R1可以位于所述的X、Y或Z上)；
R2为位于六元环上的一个或多个(优选为1、2、3个)选自下组：氢、甲基、卤素；
其中，R3选自H或CHO；
其中，每个Ra、Rb独立地选自氢，未取代或者取代的C1-C6烷基，未取代或取代的C2-C6烯基，未取代或取代的C6-C10芳基，以及未取代或者取代的3-12元杂环基团；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、氧代、-CN、羟基、氨基、羧基、酰胺、磺酰胺、砜基、未取代或被一个或多个取代基取代的选自下组的基团：C6-C10芳基、卤代的C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、卤代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环基；且所述的取代基选自下组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、＝O。
以芳香联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物的制备
本发明还提供了所述的抗肿瘤先导化合物的合成路线，所述的路线如下：
Figure BDA0002606209910000051
优选地，本发明提供的化合物为2-氮杂联苯烯及联苯烯，其结构式如下：
Figure BDA0002606209910000052
所述2-氮杂联苯烯的合成路线如下：
Figure BDA0002606209910000053
中间体I-I的合成
3.36g R-I置于Schlenk瓶中，加入80mL无水四氢呋喃和20mL N，N-二异丙基乙胺，氩气鼓泡30min，而后加入45mg碘化亚铜和137mg Pd(PPh3)4，封口后向瓶中注入10mL TMSA，90℃搅拌48h，以乙酸乙酯萃取(100mL×3次)，将合并的有机层以食盐水洗(100mL×3次)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物经柱色谱纯化得到中间体I-I为无色液体(2.41g，产率75％)。
1H NMR δ8.68(d，J＝0.9Hz，1H)，8.44(d，J＝5.1Hz，1H)，7.29(dd，J＝5.1，0.9Hz，1H)，0.29(s，18H)；13C NMR δ152.65，147.91，133.01，125.10，121.71，104.17，102.04，100.38，99.94，-0.02，-0.16；IR(neat)2961，2900，2161，1575，1476，1400，1251，1191，844，760，701cm-1；Anal.Calcd.for C15H21NSi2：C，66.36；H，7.80.Found：C，66.40；H，7.62.
中间体I-III的合成
在干燥、除氧的三口烧瓶中加入上步所得I-I，加入20mL乙醚与10mL甲醇，而后加入三倍当量的碳酸钾，TLC跟踪至TMS脱除完全，加入水淬灭反应，以二氯甲烷萃取(100mL×3次)，将合并的有机层以食盐水洗(100mL×3次)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，而后直接用于下一步反应当中。
将上步所得I-II置于10mL封管中，在手套箱中加入10％mol当量的CpCo(CO)2，在严格氩气保护下加入3mL二三甲基硅基乙炔，160℃并以365nm紫外灯光照下反应24h，反应后直接进行柱色谱分离得中间体I-III为白色固体(1.45g，产率55％for 2steps)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.12(d，J＝5Hz，1H)，7.60(br s，1H)，7.32(s，1H)，7.27(s，1H)，6.38(d，J＝5Hz，1H)，0.30(s，18H).MS(EI，70eV)：m/z(％)＝297(100)[M]+，282(70)，266(20)，239(12)，73(53).HRMS(EI)：m/z[M]+Calcd.for C17H23NSi2：297.1369；found：297.1361.UV/Vis(hexane)：λmax(log ε)＝231(3.56)，301(3.02)，325(3.25)，340(3.31)nm.
产物I-IV 2-氮杂联苯烯的合成
Figure BDA0002606209910000061
将中间体I-III置于干燥除氧的Schlenk瓶中，加入约20mL环己烷，而后在冰浴下缓慢加入10当量三氟甲磺酸，搅拌5h后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取(100mL×3次)，将合并的有机层以食盐水洗(100mL×3次)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱色谱纯化得产物I-IV为白色固体(0.73g，产率98％)。
1H NMR δ8.16(br d，H3)，7.75(br s，H1)and 6.60(dd，H4)with J1，4＝1.40andJ3，4＝4.50cps，and a four-proton multiplet，at δ6.84due to the ABCD system(H5-8)of the benzene ring.HRMS(ESI)：m/z[M+H]+Calcd.for C11H8N+：154.0651；Found：154.0653.
所述联苯烯购自Sigma-Aldrich公司。
其他的本发明所述的以芳香联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物为通式(I)的化合物或其药物衍生物、前药和立体异构体可以通过上述方法，通过替换对应的起始原料得到，其中起始原料的基团可根据下列指导选择：
烷基可以是分支或者不分支的，并且优选为具有1、2、3或4个碳原子的烷基。甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基是本发明的化合物中特别优选的烷基。
其中，所述烷基、烯基、炔基或者环烷基可任意被一个或多个以下基团取代：卤素、烷氧基、氨基；所述每个芳基、芳杂基或者杂环基可任意被一个或多个以下基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基氨基酰基、芳基烷基、烷基酰基、芳基烷基酰基、杂环基酰基。
在本发明的化合物中合适的芳基包括单个或多个环的化合物，包括含有独立或融合的芳基的多环化合物。典型的芳基含有6～10个碳环原子。特别优选的芳基包括为取代或取代的苯基、未取代或取代的萘基。
合适的杂环基团包括含有1～3个独立或者融合环并且从6～10个环原子的芳香杂环基。在本发明的化合物中合适的芳香杂环基含有一个、两个或者三个氮杂原子，例如包括：喹啉基、异喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基。
上述基团可在一个或多个可利用的位置由一个或者多个合适的基团取代，例如卤素，-NO2，-CN，-ORa，-CORa，-COORa，-SO2Ra，-SO2NRaRb，-NRaRb，-NRaCORb，未取代或者取代的C1-C3烷基，未取代或者取代的芳基，以及未取代或者取代的杂环基团，其中每个Ra、Rb独立地选自氢，未取代或者取代的C1-C3烷基，未取代或取代的C2-C4烯基，未取代或取代的芳基，以及未取代或者取代的杂环基团。
在本发明的化合物中合适的卤素取代基包括F、Cl、Br和I。
本发明的化合物还可以根据其他本领域常规方法制备得到。
作为通式I的化合物的前体药物的任何化合物都在本发明的范围和精神内。
药物组合物及其用途
本发明提供一种药物组合物，包含所述的以芳香联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物、药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂及媒介物中的一种以上。
本发明提供的以芳香联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物能够应用于制备用于治疗、预防或辅助治疗增殖性疾病的药品。
本发明提供的药物组合物能够应用于制备用于治疗、预防或辅助治疗增殖性疾病的药品。
进一步地，所述增殖性疾病包括肝癌、肺癌、乳腺癌、直肠癌、甲状腺癌、宫颈癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、鼻咽癌、CNS的癌症、恶性胶质瘤或骨髓增生病、白血病或淋巴癌。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：
本发明提供的以芳香联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物，对多种肿瘤细胞系均具有靶向抗肿瘤活性，其质子化后以具有高度反应性的双自由基中间体存在，与细胞内还原性物质如还原型谷胱甘肽等发生氢原子转移反应，诱导肿瘤细胞内活性氧自由基增加，线粒体膜电位降低，导致细胞凋亡。
本发明化合物具有细胞毒性，对于肿瘤活性包括肝癌、肺癌、乳腺癌、直肠癌、甲状腺癌、宫颈癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、鼻咽癌、CNS的癌症、恶性胶质瘤或骨髓增生病、白血病或淋巴癌等均具有良好的抑制作用。
以下结合附图和实例对本发明的具体实施作进一步说明，但本发明的实施和保护不限于此。需指出的是，以下若有未特别详细说明之过程，均是本领域技术人员可参照现有技术实现或理解的。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，视为可以通过市售购买得到的常规产品，例如，可得自梯希爱(上海)化成工业发展有限公司、百灵威科技有限公司、阿法埃莎(天津)化学有限公司或上海泰坦科技股份有限公司。
实施例1
以氮杂联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物体外抗肿瘤细胞增殖的IC50测定
1、材料和方法
细胞株：
A549人肺癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
HCT116人结肠癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
786-O人肾透明细胞腺癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
HepG2人肝癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
SK-Hep-1人肝癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
HL-60人急性髓系白血病细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
Hela人宫颈癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
MDA-MB-231人乳腺癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
A375人恶性黑色素瘤细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
8505c人甲状腺癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
试剂和耗材：
96孔细胞培养板(SWXB-PYB096，Titan)
胎牛血清(N#A3578，Gibco)
表1中各培养基(Gibco)及配制
表1
Figure BDA0002606209910000081
Figure BDA0002606209910000091
台式酶标仪(Multimode Plata Reader EnVision，PerkinElmer)
待测化合物：2-氮杂联苯烯
对照化合物：索拉非尼
该实验包括如下步骤：
(1)铺板：取对数生长期的HepG2、A549、HCT-116、HL-60、SK-Hep-1、786-O、Hela、MDA-MB-231、A375及8505c细胞系细胞，按10000个/孔铺于96孔板中，每孔200μL细胞悬液；
(2)加药：37℃，体积分数5％CO2培养24h后，小心吸走原有培养基，加入200μL一定梯度2-氮杂联苯烯制得的工作液。设加药组、对照组、空白组；
(3)孵育：在条件为37℃，体积分数5％CO2的培养箱内孵育48h；
(4)加MTT(噻唑蓝)：按每孔20μL加入MTT(5mg/mL)，避光放入培养箱中培养4h；
(5)二甲基亚砜(DMSO)溶解：弃去上层液体，留下紫色结晶；按每孔100μL加入DMSO溶解结晶，置摇床上低速震荡10min，使结晶溶解，避光；
(6)检测：用酶标仪检测570nm处OD值，用GraphPad Prism 8.0处理数据。
通过MTT实验，观察实施例1提供的以氮杂联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物对HepG2、A549、HCT-116、HL-60、SK-Hep-1、786-O、Hela、MDA-MB-231、A375及8505c十种肿瘤细胞系的影响，其IC50结果如表2所示。
由表2可知，实施例1所述化合物2-氮杂联苯烯对HepG2、A549、HCT-116、HL-60、SK-Hep-1、786-O、Hela、MDA-MB-231、A375及8505c细胞系具有较好的抗肿瘤活性，其中2-氮杂联苯烯对10种细胞系均有较好的抑制活性，并且IC50在8.0-30μM之间。MTT实验表明，化合物2-氮杂联苯烯对多种肿瘤细胞系的抗肿瘤活性较好。
表2 2-氮杂联苯烯抗肿瘤细胞增殖活性
Figure BDA0002606209910000101
a表示在三次独立实验测得实验的平均值；ND：Not determined(不能确定)。
实施例2 2-氮杂联苯烯对细胞内活性氧自由基水平的影响研究
1、材料和方法
细胞株：
A549人肺癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
HCT116人结肠癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
786-O人肾透明细胞腺癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
HepG2人肝癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
SK-Hep-1人肝癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
HL-60人急性髓系白血病细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)：
Hela人宫颈癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)：
MDA-MB-231人乳腺癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
A375人恶性黑色素瘤细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
8505c人甲状腺癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
试剂和耗材：
12孔细胞培养板(SWXB-PYB012，Titan)
胎牛血清(N#A3578，Gibco)
2′，7′-二氯荧光黄双乙酸盐DCFH-DA(D6883-50MG，Sigma-Aldrich)
表1中各培养基(Gibco)及配制
表1
细胞株 培养基
HepG2 MEM+10％FBS+1％P/S
A549 RPMI1640+10％FBS+1％P/S
Hela DMEM+10％FBS+1％P/S
HL-60 IMDM+10％FBS+1％P/S
SK-Hep-1 MEM+10％FBS+1％P/S
HCT-116 McCoy’s 5A+10％FBS+1％P/S
786-O RPMI1640+10％FBS+1％P/S
8505c DMEM+10％FBS+1％P/S
A375 DMEM+10％FBS+1％P/S
MDA-MB-231 DMEM+10％FBS+1％P/S
倒置荧光显微镜(Leica DMi8，Leica)
待测化合物：2-氮杂联苯烯
对照化合物：索拉非尼
该实验包括如下步骤：
(1)铺板：取对数生长期的HepG2、A549、HCT-116、HL-60、SK-Hep-1、786-O、Hela、MDA-MB-231、A375及8505c细胞系细胞，以占12孔板每孔底50％的密度铺板；
(2)加药：待细胞孵育12h贴壁后，用培养基将化合物2-氮杂联苯烯稀释成5μM、10μM、15μM、20μM、25μM加药，溶剂对照组给DMSO，阳性对照组给终浓度IC50的索拉非尼；
(3)孵育：在条件为37℃，体积分数5％CO2的培养箱内孵育24h；
(4)染色：到时间点后，吸去培养基，用常温的HBSS缓冲液洗3次；用适当的细胞培养液稀释1mM的荧光染料DCFH-DA储备液至工作浓度，10μM；按每孔1mL加入荧光染料，避光放入培养箱中培养30min；
(5)清洗：避光孵育30min后，弃去染料溶液，用常温的HBSS缓冲液洗3次；
(6)检测：用荧光显微镜观察绿色荧光现象。
通过活性氧自由基荧光探针检测实验，观察实施例1提供的以氮杂联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物对HepG2、A549、HCT-116、HL-60、SK-Hep-1、786-O、Hela、MDA-MB-231、A375及8505c细胞系十种肿瘤细胞系细胞内活性氧自由基水平的影响，其结果如图1-2所示。
由图1可知，实施例1所述的化合物对HepG2、A549、HCT-116、HL-60、SK-Hep-1、786-O、Hela、MDA-MB-231、A375及8505c细胞系细胞内活性氧自由基水平影响与对照组索拉非尼一致。
由图2可知，实施例1所述的化合物对HepG2、A549、HCT-116、HL-60、SK-Hep-1、786-O、Hela、MDA-MB-231、A375及8505c细胞系细胞内活性氧自由基水平影响呈现剂量依赖性，随着给药浓度增加，细胞内活性氧自由基含量增加。
*P＜0.05；**P＜0.01，n＝3表示三次独立的生物重复实验。
实施例3化合物2-氮杂联苯烯对细胞内线粒体膜电位水平的影响研究
1、材料和方法
细胞株：
A549人肺癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
HCT116人结肠癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
786-O人肾透明细胞腺癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
HepG2人肝癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
SK-Hep-1人肝癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
HL-60人急性髓系白血病细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)：
Hela人宫颈癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
MDA-MB-231人乳腺癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
A375人恶性黑色素瘤细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
8505c人甲状腺癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)：
试剂和耗材：
12孔细胞培养板(SWXB-PYB012，Titan)
胎牛血清(N#A3578，Gibco)
Mito-Tracker Red CMXRos(C1049-50μg，碧云天)
表1中各培养基(Gibco)及配制
表1
Figure BDA0002606209910000121
Figure BDA0002606209910000131
倒置荧光显微镜(Leica DMi8，Leica)
待测化合物：2-氮杂联苯烯
对照化合物：索拉非尼
该实验包括如下步骤：
(1)铺板：取对数生长期的HepG2、A549、HCT-116、HL-60、SK-Hep-1、786-O、Hela、MDA-MB-231、A375及8505c细胞系细胞，以占12孔板每孔底50％的密度铺板；
(2)加药：待细胞孵育12h贴壁后，用培养基将化合物2-氮杂联苯烯稀释成5μM、10μM、15μM、20μM、25μM加药，溶剂对照组给DMSO，阳性对照组给终浓度IC50的索拉非尼；
(3)孵育：在条件为37℃，体积分数5％CO2的培养箱内孵育24h；
(4)染色：到时间点后，吸去培养基，用常温的HBSS缓冲液洗三次；用适当的细胞培养液稀释1mM的荧光染料Mito-Tracker Red CMXRos储备液至工作浓度，100nM；按每孔1mL加入荧光染料，避光放入培养箱中培养30min；
(5)清洗：避光孵育30min后，弃去染料溶液，用常温的HBSS缓冲液洗三次；
(6)检测：用荧光显微镜观察红色荧光现象。
通过线粒体膜电位检测实验，观察实施例1提供的以氮杂联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物对HepG2、A549、HCT-116、HL-60、SK-Hep-1、786-O、Hela、MDA-MB-231、A375及8505c细胞系十种肿瘤细胞系细胞内线粒体膜电位水平的影响，其结果如图3-4所示。
由图3可知，实施例1所述的化合物对HepG2、A549、HCT-116、HL-60、SK-Hep-1、786-O、Hela、MDA-MB-231、A375及8505c细胞系细胞内线粒体膜电位水平影响与对照组索拉非尼一致。
由图4可知，实施例1所述的化合物对HepG2、A549、HCT-116、HL-60、SK-Hep-1、786-O、Hela、MDA-MB-231、A375及8505c细胞系细胞内线粒体膜电位水平影响呈现剂量依赖性，随着给药浓度增加，线粒体膜电位降低。
*P＜0.05；**P＜0.01，n＝3表示三次独立的生物重复实验。
实施例4化合物2-氮杂联苯烯对细胞内谷光甘肽代谢途径代谢物水平的影响研究
1、材料和方法
细胞株：
A549人肺癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
HCT116人结肠癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
786-O人肾透明细胞腺癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
HepG2人肝癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
SK-Hep-1人肝癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
HL-60人急性髓系白血病细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
Hela人宫颈癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
MDA-MB-231人乳腺癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
A375人恶性黑色素瘤细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
8505c人甲状腺癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
试剂和耗材：
100mm细胞培养皿(SWXB-PYM100，Titan)
胎牛血清(N#A3578，Gibco)
表1中各培养基(Gibco)及配制
表1
Figure BDA0002606209910000141
Figure BDA0002606209910000151
HPLC-MS(8040，Shimadzu)
高速冷冻离心机(5810R，Eppendorf)
待测化合物：2-氮杂联苯烯
对照化合物：索拉非尼
该实验包括如下步骤：
(1)铺板：取对数生长期的HepG2、A549、HCT-116、HL-60、SK-Hep-1、786-O、Hela、MDA-MB-231、A375及8505c细胞系细胞，细胞计数，以107/mL的细胞密度对100mm细胞培养皿铺板，每皿10mL细胞悬液；
(2)加药：待细胞孵育12h贴壁后，弃去培养液，于新鲜完全培养基中加入实施例1提供的化合物2-氮杂联苯烯至终浓度IC50，加入细胞培养皿中；溶剂对照组给等体积DMSO，阳性对照组为等体积IC50浓度的索拉非尼；
(3)孵育：在条件为37℃，体积分数5％CO2的培养箱内孵育24h；
(4)提取代谢物：弃去培养液，用预热的PBS清洗2次后，加入2mL胰酶细胞消化液，消化完全后，加入2倍体积的完全培养基终止消化，并轻轻将细胞吹打下来，细胞悬液置于离心管中，1000rpm离心3min；弃去上清液，加500μL-20℃预冷的80％甲醇-水提取代谢物，反复吹打混匀，于-80℃和4℃反复冻融3次后，14000rpm离心15min。
(5)LC-MS/MS检测：取离心后的上清液50μL进行HPLC-MS/MS检测，ESI离子源，模式检测GSSG：613.00-230.90，L-CYS：122.00-81.25；模式检测GSH：306.00-142.85。
(6)数据处理：对峰面积进行积分，用GraphPad Prism 8.0处理数据。
通过液质联用靶向代谢组实验，观察实施例1提供的以氮杂联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物对HepG2、A549、HCT-116、HL-60、SK-Hep-1、786-O、Hela、MDA-MB-231、A375及8505c细胞系十种肿瘤细胞系细胞内谷光甘肽代谢途径代谢物水平的影响，其结果如图5所示。
*P＜0.05；**P＜0.01，n＝3表示三次独立的生物重复实验。
实施例5化合物2-氮杂联苯烯及其类似物结构骨架中环丁二烯内碳碳单键键长理论计算
表3氮杂联苯烯类似物结构中环丁二烯内碳碳单键键长
Figure BDA0002606209910000161
通过理论计算，观察实施例1提供的以氮杂联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物发生环丁二烯四元环碳碳单键断键开环的能力，其结果如表3所示。
由表3可知，实施例1所述的2-氮杂联苯烯及氮杂联苯烯类似物化学结构较含全碳骨架的联苯烯更为扭曲，氮原子质子化会加重结构扭曲情况，且联苯烯与氮杂联苯烯类似物中四元环结构内碳碳单键键长均较环丁二烯长，在一定条件下，更易发生碳碳键断裂，四元环开环行为。提出如图6四元环-双自由基平衡抗肿瘤作用机制，以芳香联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物在一定条件下存在四元环-双自由基平衡，其首先在肿瘤细胞中发生质子化，质子化物种再以双自由基形式参与后续反应。
理论计算实施例1所述化合物2-氮杂联苯烯氧化体内还原性代谢物的吉布斯自由能。
表4 2-氮杂联苯烯体内还原开环反应吉布斯自由能
Figure BDA0002606209910000162
1Hartree＝627.51kcal/mol
通过理论计算，观察实施例1提供的以氮杂联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物在HepG2、A549、HCT-116、HL-60、SK-Hep-1、786-O、Hela、MDA-MB-231、A375及8505c十种肿瘤细胞系细胞内还原开环的能力，其结果如表4所示。
由表4可知，实施例1所述的化合物在HepG2、A549、HCT-116、HL-60、SK-Hep-1、786-O、Hela、MDA-MB-231、A375及8505c细胞系细胞内发生还原开环反应吉布斯自由能小于零，在一定条件下能够自发反应，提出如图6四元环-双自由基平衡抗肿瘤作用机制，以芳香联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物在一定条件下存在四元环-双自由基平衡，靶向进入肿瘤细胞后，以双自由基的形式结合肿瘤细胞内的还原性物质，如谷胱甘肽代谢途径中的巯基类化合物，随后发生氢原子转移反应，导致肿瘤细胞氧化还原态发生改变，细胞内活性氧自由基含量相对增加，线粒体膜电位降低，细胞凋亡。
实施例6化合物2-氮杂联苯烯的电子顺磁共振研究
材料和方法
电子顺磁共振波谱仪(Bruker，ELEXSYS E500)
待测化合物：2-氮杂联苯烯
甲醇(Merck)
PBS(CellMax)
该实验包括如下步骤：
氮气吹扫反应管I-IV，管I中加入500μL 2-氮杂联苯烯(0.1M，甲醇)和500μL PBS(1x，pH＝7)；管II中加入500μ L2-氮杂联苯烯(0.1M，甲醇)和500μ LPBS(1x，pH＝1.5)；管III中加入500μL TEMPO(0.1M，甲醇)和500μL PBS(1x，pH＝1.5)；管IV中加入500μL 2-氮杂联苯烯(0.2M，甲醇)，500μL TEMPO(0.2M，甲醇)和1mL PBS(1x，pH＝1.5)。反应混合物在室温搅拌10min后，用移液器取等体积的I-IV反应溶液，分别立即转移到玻璃毛细管中，并将该玻璃毛细管置于EPR光谱仪的微波腔中进行检测。
通过EPR实验，观察实施例1提供的以氮杂联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物在HepG2、A549、HCT-116、HL-60、SK-Hep-1、786-O、Hela、MDA-MB-231、A375及8505c十种肿瘤细胞系细胞内的双自由基性质，其结果如图7所示。
由图7可知，实施例1所述的化合物在HepG2、A549、HCT-116、HL-60、SK-Hep-1、786-O、Hela、MDA-MB-231、A375及8505c细胞系细胞内被质子化后，以双自由基的形式存在，该高度活泼的质子化双自由基中间体为抗肿瘤作用的活性药效成分。
实施例7化合物2-氮杂联苯烯对细胞凋亡水平的影响研究
1、材料和方法
细胞株：
A549人肺癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
HCT116人结肠癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
786-O人肾透明细胞腺癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
HepG2人肝癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
SK-Hep-1人肝癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
HL-60人急性髓系白血病细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
Hela人宫颈癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
MDA-MB-231人乳腺癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
A375人恶性黑色素瘤细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
8505c人甲状腺癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
试剂和耗材：
6孔细胞培养板(SWXB-PYB006，Titan)
胎牛血清(N#A3578，Gibco)
Hoechst 33258染色液(C1018，碧云天)
表1中各培养基(Gibco)及配制
表5
细胞株 培养基
HepG2 MEM+10％FBS+1％P/S
A549 RPMI1640+10％FBS+1％P/S
Hela DMEM+10％FBS+1％P/S
HL-60 IMDM+10％FBS+1％P/S
SK-Hep-1 MEM+10％FBS+1％P/S
HCT-116 McCoy’s 5A+10％FBS+1％P/S
786-O RPMI1640+10％FBS+1％P/S
8505c DMEM+10％FBS+1％P/S
A375 DMEM+10％FBS+1％P/S
MDA-MB-231 DMEM+10％FBS+1％P/S
倒置荧光显微镜(Leica DMi8，Leica)
待测化合物：2-氮杂联苯烯
对照化合物：索拉非尼
该实验包括如下步骤：
(1)铺板：取对数生长期的HepG2、A549、HCT-116、HL-60、SK-Hep-1、786-O、Hela、MDA-MB-231、A375及8505c细胞系细胞按25万/孔的密度，铺于6孔板中；
(2)加药：待细胞孵育12h贴壁后，用培养基将化合物2-氮杂联苯烯稀释至终浓度IC50，空白组为DMSO，对照组为终浓度IC50的索拉非尼，阳性对照组为终浓度3μM的凋亡诱导剂；
(3)孵育：在条件为37℃，体积分数5％CO2的培养箱内孵育24h；
(4)染色：到时间点后，吸去培养基，用常温的HBSS缓冲液洗三次；按每孔1mL加入Hoechst 33258染色液，避光放入培养箱中培养30min；
(5)清洗：避光孵育30min后，弃去染料溶液，用常温的HBSS缓冲液洗三次；
(6)检测：用荧光显微镜观察蓝色荧光现象。
通过细胞凋亡检测实验，观察实施例1提供的以氮杂联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物对HepG2、A549、HCT-116、HL-60、SK-Hep-1、786-O、Hela、MDA-MB-231、A375及8505c细胞系十种肿瘤细胞系细胞凋亡水平的影响，其结果如图8所示。
由图8可知，实施例1所述的化合物对HepG2、A549、HCT-116、HL-60、SK-Hep-1、786-O、Hela、MDA-MB-231、A375及8505c细胞系细胞凋亡水平影响与对照组索拉非尼一致，两组结果均与阳性对照组一致。
*P＜0.05；**P＜0.01，n＝3表示三次独立的生物重复实验。
实施例8以联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物体外抗肿瘤细胞增殖的IC50测定
1、材料和方法
细胞株：
A549人肺癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
HepG2人肝癌细胞株(购于中科院上海细胞生物研究所)；
试剂和耗材：
96孔细胞培养板(SWXB-PYB096，Titan)
胎牛血清(N#A3578，Gibco)
表5培养基(Gibco)及配制
表5
细胞株 培养基
HepG2 MEM+10％FBS+1％P/S
A549 RPMI1640+10％FBS+1％P/S
台式酶标仪(Multimode Plata Reader EnVision，PerkinElmer)
待测化合物：联苯烯(化合物2，购自Sigma-Aldrich)
对照化合物：索拉非尼
该实验包括如下步骤：
(1)铺板：取对数生长期的HepG2、A549细胞系细胞，按10000个/孔铺于96孔板中，每孔200μL细胞悬液；
(2)加药：37℃，体积分数5％CO2培养24h后，小心吸走原有培养基，加入200μL一定梯度联苯烯制得的工作液。设加药组、对照组、空白组；
(3)孵育：在条件为37℃，体积分数5％CO2的培养箱内孵育48h；
(4)加MTT(噻唑蓝)：按每孔20μL加入MTT(5mg/mL)，避光放入培养箱中培养4h；
(5)二甲基亚砜(DMSO)溶解：弃去上层液体，留下紫色结晶；按每孔100μL加入DMSO溶解结晶，置摇床上低速震荡10min，使结晶溶解，避光；
(6)检测：用酶标仪检测570nm处OD值，用GraphPad Prism 8.0处理数据。
通过MTT实验，观察实施例1提供的以联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物对HepG2、A549肿瘤细胞系的影响，其IC50结果如表6所示。
由表6可知，实施例1所述化合物联苯烯对HepG2、A549细胞系具有较好的抗肿瘤活性，并且IC50在8.0-30μM之间。MTT实验表明，化合物联苯烯对多种肿瘤细胞系的抗肿瘤活性较好。
表6联苯烯抗肿瘤细胞增殖活性
Figure BDA0002606209910000201
a表示在三次独立实验测得实验的平均值；
实施例2提供的化合物联苯烯抗肿瘤细胞增殖活性与实施例1提供化合物2-氮杂联苯烯行为一致，细胞凋亡检测、细胞内活性氧自由基、细胞内谷胱甘肽代谢途径及细胞内线粒体膜电位变化参考实施例1提供化合物2-氮杂联苯烯的实验结果。
实施例9联苯烯类似物的制备和检测
对实施例2提供的化合物联苯烯进行结构修饰
β-联苯烯醛：
Figure BDA0002606209910000211
制备方法：
Figure BDA0002606209910000212
向10mL封管中加入152mg R-I，抽换氩气三次，加入干燥的二氯甲烷3mL，冷却至-40℃，分三次加入208μL四氯化钛，而后分三次加入90μL R-II，于-40℃反应24h后逐渐恢复至室温，室温下再反应24h，缓慢加入冰水淬灭反应，分出有机相，水相以二氯甲烷萃取100mL×3次)，将合并的有机层以食盐水洗(100mL×3次)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得产物为黄色固体(0.183mg，产率85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.71(s，1H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.77-6.92(m，5H)
MS(ESI)：m/z 181
实施例3提供的化合物β-联苯烯醛抗肿瘤细胞增殖活性与实施例1提供化合物2-氮杂联苯烯行为一致，在细胞凋亡检测、细胞内活性氧自由基、细胞内谷胱甘肽代谢途径及细胞内线粒体膜电位变化中表现出与实施例1所提供的化合物2-氮杂联苯烯类似的生物学活性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (7)

1.一种芳香联苯烯类化合物，或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备治疗肿瘤的药物组合物；且所述芳香联苯烯类化合物具有如下式I所示的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中，
X、Y、Z中任一为-N-，其余选自-CH-；
R1为位于六元环上的一个或多个选自下组的基团：-H、卤素、-NO2、-CN、-ORa、-CORa、-COORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb、未取代或者取代的C1-C3烷基；
R2为位于六元环上的一个或多个选自下组的基团：氢、甲基、卤素；
R3选自H或CHO；
各个Ra、Rb独立地选自氢，未取代或者取代的C1-C6烷基，未取代或取代的C2-C6烯基；
所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、-CN、羟基、氨基、羧基。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，X为-N-，Y、Z均为-CH-。
3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，R1为位于六元环上的一个或多个选自下组的基团：-H、卤素、-NO2、-CN、-ORa、-CORa、-COORa、-NRaRb、未取代或者取代的C1-C3烷基。
4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，R3为H。
5.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，所述的化合物选自下组：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
6.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，所述的肿瘤选自下组：肝癌、肺癌、乳腺癌、直肠癌、甲状腺癌、宫颈癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、鼻咽癌、CNS癌症、恶性胶质瘤或骨髓增生病、白血病或淋巴癌。
7.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，所述的肿瘤选自下组：肝癌、肺癌、乳腺癌、直肠癌、甲状腺癌、宫颈癌、胰腺癌、恶性胶质瘤或骨髓增生病或白血病。
CN202010742129.5A 2020-07-28 2020-07-28 以芳香联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物及其应用 Active CN111777557B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010742129.5A CN111777557B (zh) 2020-07-28 2020-07-28 以芳香联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010742129.5A CN111777557B (zh) 2020-07-28 2020-07-28 以芳香联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111777557A CN111777557A (zh) 2020-10-16
CN111777557B true CN111777557B (zh) 2022-11-22

Family

ID=72766487

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010742129.5A Active CN111777557B (zh) 2020-07-28 2020-07-28 以芳香联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111777557B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000031039A1 (en) * 1998-11-25 2000-06-02 Merck Patent Gmbh Substituted benzo[de]isoquinoline-1,3-diones
JP2017014252A (ja) * 2010-07-27 2017-01-19 トラスティーズ オブ ボストン ユニバーシティ 新規癌治療法としてのアリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）改変物質
CN107635990A (zh) * 2015-03-17 2018-01-26 辉瑞公司 新型3‑吲哚取代的衍生物、药物组合物及使用方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000031039A1 (en) * 1998-11-25 2000-06-02 Merck Patent Gmbh Substituted benzo[de]isoquinoline-1,3-diones
JP2017014252A (ja) * 2010-07-27 2017-01-19 トラスティーズ オブ ボストン ユニバーシティ 新規癌治療法としてのアリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）改変物質
CN107635990A (zh) * 2015-03-17 2018-01-26 辉瑞公司 新型3‑吲哚取代的衍生物、药物组合物及使用方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
2-Biphenylenylcarbene;Guoxian Wu等;《J. Org. Chem.》;19980723;第63卷(第16期);第5370页右栏第4段 *
AhR信号通路参与胃癌发生发展的机制研究;彭铁立;《万方学位论文》;20090921;正文第54页第2段至第62页第1段 *
Mass Spectrometry-Based Discovery of New Chemical Scaffold Rearrangement Ions: Aza-biphenylene as a Novel Potent Biradical Agent in Cancer Chemotherapy;Yu-Ling Li等;《Anal. Chem.》;20201015;第92卷;第14517-14527页 *
Structure-dependent Ah receptor agonist activities of chlorinated biphenylenes;Shaheen Khan等;《Toxicology in Vitro》;20060503;第20卷;第1235页左栏第1段至第1237页左栏第1段 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN111777557A (zh) 2020-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108601781B (zh) 作为检测点激酶1(chk1)抑制剂的3,5-二取代吡唑及其制备及应用
US7572923B2 (en) Indirubin derivatives having anticancer property against human cancer cell line
Appleton et al. Anti-tuberculosis natural products: synthesis and biological evaluation of pyridoacridine alkaloids related to ascididemin
Gao et al. Synthesis and anticancer activity of some novel 2-phenazinamine derivatives
CN101305010A (zh) Raf抑制剂化合物及其用法
Gao et al. Design, synthesis and evaluation of novel phenothiazine derivatives as inhibitors of breast cancer stem cells
Ahadi et al. Synthesis and biological assessment of ciprofloxacin-derived 1, 3, 4-thiadiazoles as anticancer agents
CN109134586A (zh) 雷公藤红素衍生物及其应用
Zou et al. Synthesis, biological evaluation, and structure–activity relationship study of novel cytotoxic aza-caffeic acid derivatives
Arsenyan et al. 4-Methyl-1, 2, 3-selenadiazole-5-carboxylic acid amides: antitumor action and cytotoxic effect correlation
Hauguel et al. Design, synthesis and biological evaluation of quinoline-2-carbonitrile-based hydroxamic acids as dual tubulin polymerization and histone deacetylases inhibitors
Bao et al. Novel anticancer hybrids from diazen-1-ium-1, 2-diolate nitric oxide donor and ROS inducer plumbagin: Design, synthesis and biological evaluations
US10519132B2 (en) Isocorydine derivatives, preparation method and use thereof
CN110573514B (zh) 含有紫花前胡素衍生物作为有效成分的老化相关疾病的预防或治疗用药物组合物
CN111777557B (zh) 以芳香联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物及其应用
Zhang et al. Exploration of novel isoxazole-fused quinone derivatives as anti-colorectal cancer agents through inhibiting STAT3 and elevating ROS level
CN105037360A (zh) 吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
Zhou et al. Synthesis, biological evaluation and cellular localization study of fluorescent derivatives of Jiyuan Oridonin A
Ghanta et al. Novel dermacozine-1-carboxamides as promising anticancer agents with tubulin polymerization inhibitory activity
KR102264110B1 (ko) 신규 바이페닐 유도체 화합물 및 이의 용도
Li et al. Discovery of semisynthetic celastrol derivatives exhibiting potent anti-ovarian cancer stem cell activity and STAT3 inhibition
KR20200039898A (ko) 데커신 유도체를 유효성분으로 함유하는 노화 관련 질환 예방 또는 치료용 약학조성물
Ling et al. Novel sulfonyl-substituted tetrandrine derivatives for colon cancer treatment by inducing mitochondrial apoptosis and inhibiting PI3K/AKT/mTOR pathway
JP2011178704A (ja) ｐ５３−ｍｄｍｘ相互作用を阻害する低分子抗がん剤
CN115160277A (zh) 芹菜素衍生物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant