RS61314B1 - Čvrsta disperzija amorfnog oblika (r)-1(2,2-difluorobenzo(d)(1,3)dioksol-5-il)-n-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1h-indol-5-il)-ciklopropankarboksamida - Google Patents

Čvrsta disperzija amorfnog oblika (r)-1(2,2-difluorobenzo(d)(1,3)dioksol-5-il)-n-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1h-indol-5-il)-ciklopropankarboksamida

Info

Publication number
RS61314B1
RS61314B1 RS20210007A RSP20210007A RS61314B1 RS 61314 B1 RS61314 B1 RS 61314B1 RS 20210007 A RS20210007 A RS 20210007A RS P20210007 A RSP20210007 A RS P20210007A RS 61314 B1 RS61314 B1 RS 61314B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
solid dispersion
polymer
cftr
solid
Prior art date
Application number
RS20210007A
Other languages
English (en)
Inventor
Ali Keshavarz-Shokri
Beili Zhang
Tim Edward Alcacio
Elaine Chungmin Lee
Yuegang Zhang
Mariusz Krawiec
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43903962&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS61314(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of RS61314B1 publication Critical patent/RS61314B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

Opis
TEHNIČKA OBLAST PRONALASKA
[0001] Prikazani pronalazak je definisan patentim zahtevima i odnosi se na čvrstu disperziju koja se sastoji od suštinski amorfnog (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida, njegove farmaceutske kompozicije, postupka za dobijanje njegovih čvrstih disperzija, i upotrebu čvrstih disperzija i farmaceutskih kompozicija u lečenju CFTR posredovanih bolesti.
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0002] CFTR je cAMP/ATP-posredovan anjonski kanal koji je eksprimovan u različitim tipovima ćelija, uključujući apsorpcione i sekrecione epitelne ćelije, u kojima reguliše anjonski fluks kroz membranu, kao i aktivnost ostalih jonskih kanala i proteina. U epitelnim ćelijama, normalno funkcionisanje CFTR je presudno za održavanje transporta elektrolita kroz telo, uključujući respiratorno i digestivno tkivo. CFTR je sastavljen od približno 1480 aminokiselina koji kodiraju protein sastavljen od tandemskih ponovaka transmembranskih domena, od kojih svaki sadrži šest transmembranskih heliksa i nukleotidne vezujuće domene. Dva transmembranska domena su povezana sa velikim, polarnim, regulatornim (R)-domenom sa višestrukim fosforilacionim mestima koja regulišu aktivnost kanala i ćelijski transport.
[0003] Gen koji kodira CFTR je identifikovan i sekvenciran (videti Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073). Oštećenje u ovom genu izaziva mutacije u CFTR dovodeći do cistične fibroze ("CF"), najuobičajenije fatalne genetske bolesti kod ljudi. Cistična fibroza napada približno jedno od svakih 2,500 dece u Sjedinjenim Državama. U okviru opšte populacije Sjedinjenih Država, do 10 milliona ljudi nosi jednu kopiju oštećenog gena bez očiglednih efekata bolesti. Nasuprot tome, pojedinci sa dve kopije gena u vezi sa CF pate od iscrpljujućih i fatalnih posledica CF, uključujući hroničnu bolest pluća.
[0004] Kod pacijenata sa cističnom fibrozom, mutacije u endogeno eksprimovanom CFTR u respiratornom epitelu vode do smanjene apikalne anjonske sekrecije koja dovodi do neravnoteže u prenosu jona i tečnosti. Posledični pad u anjonskom transportu doprinosi pojačanoj akumulaciji mukusa u plućima i pratećim mikrobnim infekcijama koje na kraju izazivaju smrt kod CF pacijenata. Pored respiratornih bolesti, CF pacijenti tipično pate od gastrointestinalnih problema i insuficijencije pankreasa koja, ukoliko se ne leči, dovodi do smrti. Pored toga, većina muškaraca sa cističnom fibrozom je neplodna a poldnost je smanjena i među ženama sa cističnom fibrozom. Nasuprot ozbiljnim efektima dve kopije gena u vezi sa CF, pojedinici sa pojedinačnom kopijom gena u CF pokazuju povećanu otpornost na koleru i dehidratciju kao posledicu diareje—što možda objašnjava relativnu učestalost CF gena u okviru populacije.
[0005] Sekvenciona analiza CFTR gena CF hromozoma je otkrila različite mutacije koje izazivaju bolest (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; and Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). Do danas, je identifikovano više od 1000 mutacija CF gena koje izazivaju bolest u naučnoj i medicinskoj literaturi. Najrasprostranjenija mutacija je brisanje fenilalanina u položaju 508 CFTR aminokiselinske sekvence, i uobičajeno se naziva ΔF508-CFTR. Ova mutacija se javlja u približno 70 procenata slučajeva cistične fibroze i u vezi je sa nekoliko bolesti. Druge mutacije uključuju R117H i G551D.
[0006] Brisanje ostatka 508 u ΔF508-CFTR sprečava nascentni protein da se pravilno savije. Ovo dovodi do nesposobnosti mutiranog proteina da izađe iz ER, i tranprota do plazmine membrane. Kao rezultat, broj prisutnih kanala u membrani je mnogo manji od primećenog u ćelijama koje eksprimuju divlji tip CFTR. Pored oštećenog transporta, mutacije dovode do defektnog propuštanja kanala. Zajedno, smanjeni broj kanala u membrani i defektno propuštanje vode do smanjenog anjonskog transporta kroz epitel dovodeći do defektnog transporta jona i tečnosti. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J.4: 2709-2727). Ispitivanja su pokazala, međutim, da smanjeni brojevi ΔF508-CFTR u membrani su funkcionalni, mada manje nego u divljem tipu CFTR. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond.354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Pored ΔF508-CFTR, druge mutacije CFTR koje izazivaju bolest koje dovode do defektnog transporta, sinteze, i/ili propuštanja kanala mogu biti ushodno ili niskodno regulisane da bi se izmenila anjonska sekrecija i modifikovalo napredovanje bolesti i/ili njene ozbiljnosti.
[0007] Mada CFTR prenosi različite molekule pored anjona, jasno je da ova uloga (prenos anjona) predstavlja jedan element u važnom mehanizmu transportovanja jona i vode kroz epitelijum. Drugi elementi uključuju epitelne Na<+>kanale, ENaC, Na<+>/2Cl-/K<+>kotransporter, Na<+>-K<+>-ATPazne pumpe i K<+>kanale bazolateralne membrane, koji su odgovorni za preuzimanje hlorida u ćeliji.
[0008] Ovi elementi zajedno rade da bi se postigao usmereni transport kroz epitel pomoću njihove selektivne ekspresije i lokalizacije u okviru ćelije. Apsorpcija hlorida se odvija kooridnisanom aktivnošću ENaC i CFTR prisutnih u apikalnoj membrani i Na<+>-K<+>-ATPazna pumpe i Cl-kanale eksprimovanih na bazolateralnoj površini ćelija. Sekundarni aktivni transport hlorida sa luminalne strani vodi akumulaciji intracelularnih hlorida, koji može zatim pasivno napustiti ćeliju pomoću Cl-kanala, što dovodi do vektorskog transporta. Raspored Na<+>/2Cl-K<+>ko-transportera, Na<+>-K<+>-ATPazne pumpe i K<+>kanala bazolateralne membrane na bazolateralnoj površini i CFTR na luminalnoj strani koordiniše sekreciju hlorida pomoću CFTR na luminalnoj strani. Zbog toga što voda verovano nikad nije aktivno transportovana sama, njen protok kroz epitel zavisi od malog transepitelnog osmotskog gradijenta koji se stvara masovnim protokom natrijuma i hlorida.
[0009] Kao što je gore definisano, veruje se sa delecija ostatka 508 u ΔF508-CFTR sprečava nascentni protein od ispravnog savijanja, dovodeći do nesposobnosti mutiranog proteina da izađe iz ER, i transporta do plazmine membrane. Kao posledica, prisutne su nedovoljne količine zrelog proteina u plazminoj membrani i hloridni transport u okviru epitelnog tkiva značajno je smanjen. U stvari, ovaj ćelijski fenomen ošetećenog endoplazmatičnog retikuluma (ER) koji obrađuje ATP-vezujuću kasetu (ABC) transportera sa ER mašinerijom, je pokazano da je u osnovi ne samo bolesti CF, nego širokog spektra drugih izolovanih i nasleđenih bolesti. Dva načina na koja ER mašinerija može loše funkcionisati je ili gubitak kuplovanja za izlaz iz proteina ER koji vodi degradaciji, ili sa akumulacijom u ER ovih defektnih/pogrešno savijenih proteina [Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pp 745-751 (1999); Shastry, B.S., et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, pp.466-469 (2000); Bross P., et al., Human Mut., 14, pp.
186-198 (1999)].
[0010] (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid je opisan u US objavljenoj patentnoj prijavi US20090131492 kao modulatror CFTR aktivnosti i prema tome koristan u lečenju CFTR-posredovanih bolesti kao što je cistična fibroza. Međutim, postoji potreba za pogodnim oblicima pomenutog jedinjenja koje može biti dostupan za korišćene u farmaceutskim kompozicjama pogodnim za upotrebu kao terapeutici.
SUŠTINA PRONALASKA
[0011] Prikazani pronalazak se odnosi na čvrstu disperziju koja sadrži čvrsti suštinski amorfni (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid (jedinjenje 1) i polimer, gde čvrsti suštinski amorfni (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid sadrži manje od oko 5% kristalnog (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida, gde je polimer hidroksipropilmetilceluloza (HPMC) ili hidroksipropilmetilcelulozni acetat sukcinat (HPMCAS). Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju prema pronalasku u farmaceutski prihvatljivom nosaču. Pronalazak se takođe se odnosi na postupak pripremanja čvrste disperzije prema pronalasku koji obuhvata:
(a) obrazovanje smeše koja sadrži (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, polimer, i rastvarač; pri čemu je polimer hidroksipropilmetilceluloza (HPMC) ili hidroksipropilmetilcelulozni acetat sukcinat (HPMCAS); opciono, gde je rastvarač metanol; i
(b) sušenje raspršivanjem smeše da bi se obrazovala čvrsta disperzija.
Pronalazak se odnosi na čvrstu disperziju ili farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku lečenja bolesti posredovanih CFTR kod pacijenta kao što je definisano u zahtevu 14. Pronalazak se takođe odnosi na komplet koji sadrži čvrstu disperzuju kao što je gore definisano ili farmaceutsku kompoziciju kao što je gore definisano i uputstvo za njegovu upotrebu. Jedinjenje 1 ima donju strukturu:
Jedinjenje 1
[0012] Jedinjenje 1 i njegove farmaceutski prihvatljive kompozicije su korisne u lečenju ili ublažavanju ozbiljnosti bolesti posredovanih CFTR kao što su, na primer, cistična fibroza. Jedinjenje 1 je u suštini amorfni oblik kao što je ovde opisano i krakterisano i nalazi se u čvrstoj disperziji. Osobine čvrste supstance koje su relevantne za njegovu efikasnost kao leka mogu zavisiti od oblika čvrste supstance. Na primer, u lekovitoj supstanci, varijacije u čvrstom obliku mogu voditi do razlika u osobinama kao što su tačka topljenja, brzina rastvaranja, oralna apsorpcija, biodostupnost, toksikološki rezultati i čak rezultati kliničkih ispitivanja.
[0013] Ovde opisani postupci mogu biti korišćeni u pripremanju čvrste disperzije prema pronalasku koja sadrži čvrsti suštinski amorfni oblik jedinjenja 1. Ovde će biti opisane količine i karakteristike korišćenih komponenti u postupcima.
KRATAK OPIS SLIKA NACRTA
[0014]
Slika 1 je slika difrakcije X-zraka na prahu jedinjenja 1.
Slika 2 je trag diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) jedinjenja 1.
Slika 3 je dijagram termogravimetrijske analize (TGA) jedinjenja 1.
Slika 4 slika difrakcije X-zraka na prahu izračunata iz monokristala jedinjenja 1 oblika A.
Slika 5 je stvarna slika difrakcije X-zraka oblika A jedinjenja 1 pripremljenog tehnikom suspenzije (2 nedelje) sa DCM kao rastvaračem.
Slika 6 je trag diferencijalne skanirajuće kolorimetrije (DSC) jedinjenja 1 oblik A.
Slika 7 je stvarna slika difrakcije X-zraka oblika A jedinjenja 1 pripremljenog brzim postupkom uparavanja iz acetonitrila.
Slika 8 je stvarna slika difrakcije X-zraka oblika A jedinjenja 1 pripremljenog postukom sa antirastvaračem pomoću EtOAc i heptana.
Slika 9 je konformaciona slika oblika A jedinjenja 1 zasnovana na analizi monokristala X-zracima .
Slika 10 je konformaciona slika koja pokazuje red pakovanja oblika A jedinjenja 1.
Slika 11 je<13>C NMR spektar (okretanje 15.0 kHz) oblika A jedinjenja 1 u čvrstom stanju.
Slika 12 je<19>F NMR spektar (okretanje 12.5 kHz) oblika A jedinjenja 1 u čvrstom stanju.
Slika 13 je slika difrakcije X-zraka na prahu amorfnog oblika jedinjenja 1 iz postupka brzog rotacionog uparavanja.
Slika 14 je modulovani trag diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (MDSC) amorfnog oblika jedinjenja 1 dobijenog brzim postupkom rotacionog isparavanja
Slika 15 je dijagram termogravimetrijske analize (TGA) amorfnog oblika jedinjenja 1 dobijenog brzim postupkom rotacionog isparavanja.
Slika 16 je slika difrakcije X-zraka na prahu amorfnog oblika jedinjenja 1 dobijenog postupcima sušenja raspršivanjem.
Slika 17 je modulirani trag diferencijalne skanirajuće kalorimetrije (MDSC) amorfnog oblika jedinjenja 1 dobijenog postupcima sušenja raspršivanjem.
Slika 18 je<13>C NMR spektar (okretanje 15.0 kHz) amorfnog oblika jedinjenja 1 u čvrstom stanju.
Slika 19 je<19>F NMR spektar (okretanje 12.5 kHz) amorfnog oblika jedinjenja 1 u čvrstom stanju.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
Definicije
[0015] Kako je ovde korišćeno, primenjivaće se sledeće definicije ukoliko nije drugačije navedeno.
[0016] Izraz "CFTR" kako je ovde korišćen označava regulator transmembranske provodljivosti cistične fibroze ili njegovu mutaciju koji je sposoban za aktivnost regulatora, uključujući ali bez ograničenja samo na njih, ΔF508 CFTR i G551D CFTR (videti, npr., http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/, for CFTR mutations).
[0017] Kako je ovde korišćeno izraz "amorfan" odnosi se na čvrste oblike koji se sastoje od nepravilnog rasporeda molekula i ne poseduju prepoznatljivu kristalnu rešetku.
[0018] Kako je ovde korišćeno "kristalni" odnosi se na jedinjenja ili kompozicije čije su strukturne jedinice raspoređene u fiksnom geometriskom rasporedu ili rešetkama, tako da kristalne supstance imaju krut dugodometni raspored. Strukturne jedinice koje čine kristalnu strukturu mogu biti atomi, molekuli ili joni. Kristalne čvrste supstance pokazuju određene tačke topljenja.
[0019] Izraz "modulirajući" kako je ovde korišćen označava povećanje ili smanjenje, npr. aktivnosti u merljivoj količini.
[0020] Izraz "hemijski stabilan", kako je ovde korišćen, označava da se čvrsti oblik jedinjenja 1 ne raspada u jedno ili više hemijskih jedinjenja kada je podvrgnut specifičnim uslovima, npr., 40 °C/75 % relativne vlažnosti, za specifični vremenski period. npr.1 dan, 2 dana, 3 dana, 1 nedelju, 2 nedelje, ili duže. U nekim izvođenjima, manje od 25% čvrstog oblika jedinjenja 1 se raspada, u nekim izvođenjima, manje od oko 20%, manje od oko 15%, manje od oko 10%, manje od oko 5%, manje od oko 3%, manje od oko 1%, manje od oko 0.5% oblika jedinjenja 1 se raspada u navedenim uslovima. U nekim izvođenjima, nije merljiva količina čvrstog oblika jedinjenja 1 koja se raspada.
[0021] Izraz "fizički stabilan", kako je ovde korišćen, označava da se čvrsti oblik jedinjenja 1 ne menja u jedan ili više različitih fizičkih oblika jedinjenja 1 (npr. različiti fizički oblici kao što je mereno XRPD, DSC, itd.) kada su podvrgnuti specifičnim uslovima, npr., 40 °C/75 % relativna vlažnost, za specifični vremenski period npr.1 dan, 2 dana, 3 dana, 1 nedelju, 2 nedelje, ili duže. U nekim izvođenjima, manje od 25% čvrstog oblika jedinjenja 1 menja se u jedan ili više različith fizičkih oblika kada su podvrgnuti specifičnim uslovima. U nekim izvođenjima, manje od oko 20%, manje od oko 15%, manje od oko 10%, manje od oko 5%, manje od oko 3%, manje od oko 1%, manje od oko 0.5% čvrstog oblika jedinjenja 1 se menja u jedan ili više različitih fizičkih oblika jedinjenja 1 kada je podvrgnut specifičnim uslovima. U nekim izvođenjima, nije bilo merljive količine čvrstog oblika jedinjenja 1 koja se promenila u jedan ili više fizički različitih oblika jedinjenja 1.
[0022] Kako je ovde korišćeno, fraza "suštinski amorfno jedinjenje 1" je korišćeno zamenjivo sa frazama "amorfno jedinjenje 1," "amorfno jedinjenje 1 suštinski bez kristalnog jedinjenja 1," i "suštinski amorfan (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid." U nekim izvođenjima, suštinski amorfno jedinjenje 1 ima manje od oko 30% kristalnog jedinjenja 1, na primer, manje od oko 30% kristalnog jedinjenja 1, npr., manje od oko 25% kristalnog jedinjenja 1, manje od oko 20% kristalnog jedinjenja 1, manje od oko 15% kristalnog jedinjenja 1, manje od oko 10% kristalnog jedinjenja 1, manje od oko 5% kristalnog jedinjenja 1, manje od oko 2% kristalnog jedinjenja 1.
[0023] Kako je ovde korišćena, fraza "suštinski kristalni oblik A jedinjenja 1 " je korišćen zamenjivo sa frazama "Oblik A jedinjenja 1," i "kristalni oblik A jedinjenja 1 suštinski bez amorfnog jedinjenja 1." U nekim izvođenjima, suštinski kristalni oblik A jedinjenja 1 ima manje od oko 30% amorfnog jedinjenja 1 ili drugih čvrstih oblika, na primer, manje od oko 30% amorfnog jedinjenja 1 ili drugih čvrstih oblika, npr., manje od oko 25% amorfnog jedinjenja 1 ili drugih čvrstih oblika, manje od oko 20% amorfnog jedinjenja 1 ili drugih čvrstih oblika, manje od oko 15% amorfnog jedinjenja 1 ili drugih čvrstih oblika, manje od oko 10% amorfnog jedinjenja 1 ili drugih čvrstih oblika, manje od oko 5% amorfnog jedinjenja 1 ili drugih čvrstih oblika, manje od oko 2% amorfnog jedinjenja 1 ili drugih čvrstih oblika. U nekim izvođenjima, suštinski kristalni oblik A jedinjenja 1 ima manje od oko 1% amorfnog jedinjenja 1 ili drugih čvrstih oblika.
[0024] Izraz "suštinski bez" (kao u frazi "suštinski bez oblika X") kada se odnosi na određeni čvrsti oblik jedinjenja 1 (npr., ovde opisani amorfan ili kristalni oblik) označava da postoji manje od 20% (masenih) prisutnih određenih oblika ili kooblika (npr., kristalnog ili amorfnog oblika jedinjenja 1), poželjnije, ima manje od 10% (masenih) prisutnih određenih oblika, poželjnije, ima manje od 5% (masenih) prisutnih određenih oblika, i najpoželjnije, ima manje od 1% (masenih) prisutnih određenih oblika.
[0025] Izraz "suštinski čist" kada se odnosi na određeni čvrsti oblik jedinjenja 1 (npr., ovde opisan amorfan ili kristalni čvrsti oblik) označava da određeni čvrsti oblik sadrži manje od 20% (masenih) zaostalih komponenti kao što su alternativni polimorfni ili izomorfni kristalni oblici ili ko-oblici jedinjenja 1. Poželjno je da suštinski čist čvrsti oblik jedinjenja 1 sadrži manje od 10% (masenih) alterantivnih polimorfnih ili izomorfnih kristalnih oblika jedinjenja 1, poželjnije manje od 5% (masenih) alternativnih polimorfnih ili izomorfnih kristalnih oblika jedinjenja 1, i najpoželjnije manje od 1% (masenih ) alternativnih polimorfnih ili izomorfnih kristalnih oblika jedinjenja 1.
[0026] Kako je ovde korišćeno, "disperzija" odnosi se na disperzni sistem u kome jedna supstanca, dispergovana faza je raspoređena u diskretnim jedinicama u drugoj supstanci (kontinualnoj fazi ili nosaču). Veličina dispergovane faze može varirati značajno (npr. koloidne čestice nanometarskih dimenzija, veličine do nekoliko mikrona). Generalno, dispergovane faze mogu biti čvrste supstance, tečnosti ili gasovi. U slučaju čvrste disperzije, dispergovane i kontinualne faze su obe čvrste supstance. U farmaceutskim primenama, čvrsta disperzija može uključivati kristalni lek (dispergovanu fazu) u amorfnom polimeru (kontinualnoj fazi), ili alternativno, amorfan lek (dispergovana faza) u amorfnom polimeru (kontinualna faza). U nekim izvođenjima amorfna čvrsta disperzija obuhvata polimer koji čini dispergovanu fazu i lek koji čini kontinualnu fazu. U nekim izvođenjima, disperzija obuhvata amorfno jedinjenje 1 ili suštinski amorfno jedinjenje 1.
[0027] Izraz "čvrsta amorfna disperzija" generalno se odnosi na čvrstu disperziju dve ili više komponenti, uglavnom leka i polimera, ali verovatno sadrži druge komponente kao što su površinski aktivna sredstva ili drugi farmaceutski ekscipijenti, gde jedinjenje 1 je amorfan ili suštinski amorfan (npr., suštinski bez kristalnog jedinjenja 1), i fizička stabilnost i/ili rastvaranje i/ili rastvorljivost amorfnog leka je pospešena sa drugim komponentama.
[0028] Kako je ovde korišćeno, izrazi "oko" i "približno", kada se koristi u vezi sa dozama, količinama, ili masenim procentima sastojaka kompozicije ili doznog oblika, srednje vrednosti doze, količine ili masenog procenta koje će prepoznati osoba iz struke da bi se obezbedio farmakološki efikasan ekvivalent onome dobijenom iz specifične doze, količine ili masenog procenta. Specifično izraz "oko" ili "približno" označava prihvatljivu grešku za određenu vrednost kako je određeno od strane stučnjaka iz ove oblasti, što zavisi delom kako je vrednost merena ili određena. U izvesnim izvođenjima, izraz "oko" ili "približno" znači u okviru 1, 2, 3, ili 4 standarne devijacije. U izvesnim izvođenjima, izraz "oko" ili "približno" označava u okviru 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, ili 0.05% date vrednosti ili opsega.
[0029] Skraćenice "MTBE" i "DCM" stoje za metil t-butil etar i dihlorometan, respektivno.
[0030] Skraćenica "XRPD" označva difrakciju X-zraka na prahu.
[0031] Skraćenica "DSC" označava diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju.
[0032] Skraćenice "TGA" označva termogravimetrijsku analizu.
[0033] Osim ako nije drugačije navedeno, ovde prikazane strukture takođe imaju nameru da obuvate sve izomere (npr., enantiomere, diastereomere, i geometrijske (ili konformacione)) oblike strukture; na primer, R i S konfiguracije za svaki asimetrični centar, (Z) i (E) izomere dvostruke veze, i (Z) i (E) konformacione izomere. Prema tome, pojedinačni sterohemijski izomeri kao i njihove smeše enantiomera, diastereomera, i geometrijskih (ili konfomracionih) izomera prikazanih jedinjenja su u okviru obima pronalaska . Svi tautomerni oblici jedinjenja 1 su ovde obuhvaćeni. Na primer, jedinjenje 1 može postojati kao tautormeri, od kojih su oba obuhvaćena:
[0034] Dodatno, osim ako nije drugačije navedeno, ovde prikazane strukture se takođe misli da uključuju jedinjenja koja se razlikuju samo u prisustvu jednog ili više izotopski obogaćenih atoma. Na primer, jedinjenje 1, gde jedan ili više atoma vodonika je zamenjeno sa deuterijumom ili tricijumom, ili jednan ili više ugljenikovih atoma je zamenjeno sa<13>C-ili<14>C-obogaćenim ugljenikom su u okviru obima ovog pronalaska. Takva jedinjenja su korisna, na primer, kao analitička oruđa, sonde u biološkim testovima ili jedinjenja sa poboljšanim terapeutskim profilom.
[0035] Ovde je opisan (R)-1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid karakterisan kao kristalni oblik A.
[0036] U drugom izvođenju, oblik A je karakterisan sa jednim ili više signala na 19.3 do 19.7 stepena, 21.5 do 21.9 stepena, i 16.9 to 17.3 stepena pri difrakciji X-zraka dobijenoj korišćenjem Cu K alfa zračenja. U drugom izvođenju, oblik A je karakterisan sa jednim ili više signala na oko 19.5, 21.7, i 17.1 stepena. U drugom izvođenju, oblik A je dalje karakterisan sa signalom na 20.2 do 20.6 stepena. U drugom izvođenju, oblik A je dalje karakterisan sa signalom na oko 20.4 stepena. U drugom izvođenju, oblik A je dalje karakterisan sa signalom na 18.6 do 19.0 stepena. U drugom izvođenju, oblik A je dalje karakterisan sa signalom od oko 18.8 stepena. U drugom izvođenju, oblik A je dalje karakterisan sa signalom na 24.5 do 24.9 stepena. U drugom izvođenju, oblik A je dalje karakterisan sa signalom na oko 24.7 stepena. U drugom izvođenju, oblik A je dalje karakterisan sa signalom na 9.8 do 10.2 stepena. U drugom izvođenju, oblik A je dalje karakterisan sa signalom na oko 10.0 stepena. U još jednom izvođenju, oblik A je dalje karakterisan sa signalom na 4.8 do 5.2 stepena. U drugom izvođenju, oblik A je dalje karakterisan sa signalom na oko 5.0 stepena. U drugom izvođenju, oblik A je dalje karakterisan sa signalom na 24.0 do 24.4 stepena. U drugom izvođenju, oblik A je dalje karakterisan sa signalom na oko 24.2 stepena. U još jednom izvođenju, oblik A je dalje karakterisan sa signalom na 18.3 do 18.7 stepena. U drugom izvođenju, oblik A je dalje karakterisan sa signalom na oko 18.5 stepena.
[0037] U drugom izvođenju, oblik A je karakterisan difrakcionom slikom suštinski sličnom onom na slici 4. U drugom izvođenju, oblik A je karakterisan sa difrakcionom slikom suštinski sličnoj onoj na slici 5.
[0038] Ovde je opisan kristalni oblik (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida koji ima monoklinički kristalni sistem, C2 prostornu grupu, i sledeće dimenzije jedinične ćelije: a = 21.0952(16) Å, α = 90°, b = 6.6287(5) Å, β = 95.867(6)°, c = 17.7917(15) Å, i γ = 90°.
[0039] Ovde je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži oblik A i farmaceutski prihvatljiv nosač. U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija dalje sadrži dodatno terapeutsko sredstvo. U drugom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano od mukolitičkog sredstva, bronhodilatora, antibiotika, antiinfektivnog sredstva, anti-inflamatornog sredstva, CFTR potencijatora, ili nutritivnog sredstva.
[0040] Ovde je opisan postupak dobijanja oblika A koji obuhvata suspendovanje (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida u rastvaraču u toku efikasnog vremenskog perioda. U drugom izvođenju, rastvarač je etil acetat, dihlorometan, MTBE, izopropil acetat, voda/etanol, voda/acetonitril, voda/metanol, ili voda/izopropil alkohol. U drugom izvođenju, efikasni vremenski period je 24 sata do 2 nedelje. U drugom izvođenju, efikasni vremenski period je 24 sata do 1 nedelje. U drugom izvođenju, efekasni vremenski period je 24 sata do 72 sata.
[0041] Ovde je opisan postupak dobijanja oblika A koji obuhvata rastvaranje (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida u rastvaraču i isparavanje rastvarača. U drugom izvođenju, rastvarač je aceton, acetonitril, metanol, ili izopropil alkohol.
[0042] Ovde je opisan postupak dobijanja oblika A koji obuhvata rastvaranje (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida u prvom rastvaraču i dodavanje drugog rastvarača u kome (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid nije rastvoran. U drugom izvođenju, prvi rastvarač je etil acetat, etanol, izopropil alkohol, ili aceton. U drugom izvođenju, drugi rastvarač je heptan ili voda. U drugom izvođenju, drugi rastvarač se dodaje dok se meša rastvor prvog rastvarača i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida.
[0043] U još jednom aspektu, pronalazak predstavlja čvrsti suštinski amorfni (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2 metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid. U drugom izvođenju, amorfan (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid sadrži manje od oko 5% kristlnog (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida.
[0044] U još jednom aspektu, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži amorfan (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid i farmaceutski prihvatljiv nosač. U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija dalje sadrži dodatno terapeutsko sredstvo. U drugom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano od mukolitičkog sredstva, bronhodilatatora, antibiotika, antiinfektivnog sredstva, antiinflamatrornog sredstva, CFTR potencijatora, ili nutritivnog sredstva.
[0045] Ovde je opisan postupak za dobijanje amorfanog (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida koji obuhvata rastvaranje (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida u podnodnom rastvaraču i uklanjanje rastvarača rotacionim uparavanjem. U drugom izvođenju, rastvarač je metanol.
[0046] U još jednom aspektu, pronalazak predstavlja čvrstu disperzije koja sadrži amorfan (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid i polimer. U drugom izvođenju, polimer je hidroksipropilmetilceluloza (HPMC). U drugom izvođenju, polimer je hidroksipropilmetilcelulozni acetat sukcinat (HPMCAS).
1
[0047] U drugom izvođenju, polimer je prisutan u količini od 10% masenih do 80% masenih. U drugom izvođenju, polimer je prisutan u količini od 30% masenih do 60% masenih. U drugom izvođenju, polimer je prisutan u količini od oko 49.5% masenih.
[0048] U drugom izvođenju, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid je prisutan u količini od 10% masenih do 80% masenih. U drugom izvođenju, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid je prisutan u količini od 30% masenih do 60% masenih. U drugom izvođenju, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid je prisutan u količini od oko 50% masenih.
[0049] U drugom izvođenju, čvrsta disperzija dalje sadrži provršinski aktivno sredstvo. U drugom izvođenju, površinski aktivno sredstvo je natrijum lauril sulfat. U drugom izvođenju, površinski aktivno sredstvo je prisutno u količini od 0.1% masenih do 5% masenih. U drugom izvođenju, površinski aktnvno sredstvo je prisutno u količini od oko 0.5% masenih.
[0050] U drugom izvođenju, polimer je hidroksipropilmetilcelulozni acetat sukcinat (HPMCAS) u količini od 49.5% masenih, površinski aktivno sredstvo je natrijum lauril sulfat u količini od 0.5% masenih, i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid je prisutan u količini od 50% masenih.
[0051] U još jednom aspektu, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju i farmaceutski prihvatljiv nosač. U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija dalje sadrži dodatno terapeutsko sredstvo. U drugom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano od mukolitičkog sredstva, bronhodialatora, antibiotika, antiinfektivnog sredstva, antiinflamatrornog sredstva , CFTR potencijatora, ili nutritivnog sredstva.
[0052] Ovde je opisan postupak dobijanja amorfnog (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida koji obuhvata sušenje raspršivanjem (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida.
[0053] Kako je ovde opisano, postupak obuhvata kombinovanje (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida i pogodnog rastvarača i zatim sušenje raspršivanjem smeše da bi se dobio amorfan (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid. U drugom izvođenju, rastvarač je alkohol. U drugom izvođenju, rastvarač je metanol.
[0054] U još jednom aspektu pronalaska, postupak obuhvata: a) obrazovanje smeše koja sadrži (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, polimer, gde je polimer hidroksipropilmetilceluloza (HPMC) ili hidroksipropilmetilcelulozni acetat sukcinat (HPMCAS) i rastvarač; i b) sušenje raspršivanjem smeše da bi se obrazovala čvrsta disperzija.
[0055] U drugom izvođenju, polimer je hidroksipropilmetilcelulozni acetat sukcinat (HPMCAS). U drugom izvođenju, polimer je u količini od 10% masenih do 80% masenih čvrste disperzije. U drugom izvođenju, polimer je u količini od oko 49.5% masenih čvrste disperzija. U drugom izvođenju, rastvarač je metanol. U drugom izvođenju, smeša dalje sadrži površinski aktivno sredstvo. U drugom izvođenju, površinski aktivno sredstvo je natrijum lauril sulfat (SLS). U drugom izvođenju, površinski aktivno sredstvo je u količini od 0.1% masenih do 5% masenih čvrste disperzije. U drugom izvođenju, površinski aktivno sredstvo je u količini od oko 0.5% masenih čvrste disperzije.
[0056] U drugom izvođenju, polimer je hidroksipropilmetilcelulozni acetat sukcinat (HPMCAS) u količini od oko 49.5% masenih čvrste disperzije, rastvarač je metanol, i smeša dalje sadrži natrijum lauril sulfat u količini od oko 0.5% masenih čvrste disperzije.
[0057] U još jednom aspektu, pronalazak predstavlja čvrstu disperziju amorfnog (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida za upotrebu u postupku lečenja bolesti posredovnaih CFTR kod subjekta, gde postupak obuhvata davanje subjektu efikasne količine čvrste disperzije amorfnog (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida.
[0058] U drugom izvođenju, bolest posredovana CFTR je izabrana između cistične fibroze, astme, dimom izazvane COPD, hroničnog bronhitisa, rinosinuzitisa, konstipacije, pankreatitisa, insuficijencije pankreasa, muškog steriliteta izazvanog kogenitalnim obostranim odsustvom vas deferensa (CBAVD), blage bolesti pluća, idiopastkog pankreatitisa, alergijske bronhopulmonarne asperiloze (ABPA), bolesti jetre, naslednog emfizema, nasledne hemohromatoze, nedostatka koagulacije-fibrinolize, nedostataka proteina C , naslednog angioedema tipa 1 , nedostatka obrade lipida, porodične hiperholesterolemija, hilomikronemije tipa 1, abetalipoproteinemije, bolesti nagomilavanja lizozoma, I-ćelijska bolesti/pseudo-Hurlera, mukopolisaharidoze, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipa II, poliendokrinopatije/hiperinsulemije, šećerne bolesti, Laronovog patuljastog rasta, nedostatka mileoperoksidaze, primarnog hipoparatiroidizama, melanoma, glikanoze CDG tipa 1, kongenitalnog hipertiroidizma, osteogenezis imperfekte, nasledne hipofibrinogenemije, nedostatka ACT , dijabetes insipidusa (DI), neurofizealnog DI, neprogenog DI, Charcot-Marie Tooth sindroma, Perlizaeus-Merzbacher-ova bolesti, neurodegenerativne bolesti , Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofne lateralne skleroze, progresivne supranuklearnea paralize, Pikove bolesti, nekoliko neuroloških poremećaja poliglutamina, Huntingtona, spinocerebelarne ataksije tipa I, spinalne i bulbarne mišićne atrofije, atrofije dentato-rubro-palido-luisiane, miotonične distrofije, spongiformne encefalopatije, nasledne Creutzfeldt-Jakob-ove bolesti (usled nedostatka obrade proteina priona), Fabrijeve bolesti, Straussler-Scheinker sindroma, COPD, bolesti suvog oka, Sjogrenove bolesti, osteoporoze, osteopenije, Gorham-ov sindroma, hloridne kanalopatije, miotonije kongenita (oblici Thomson i Becker), Barterov sindroma tipa III, Dentove bolesti, hiperekpleksije, epilepsije, hiperekpleksije, bolesti skladišetnja lizozoma, Angelmanovog sindroma, primarne cilijarne diskinezije (PCD), nasledog poremećaja strukture i/ili funkcije cilija, PCD sa situs inversus (takođe poznat kao Kartagener-ov sindrom ), PCD sa situs inversus, ili ciliarne aplazije. U drugom izvođenju, CFTR posredovana bolest je cistična fibroza.U drugom izvođenju, subjekat koji ima transmembranski receptor cistične fibroze (CFTR) sa ΔF508 mutacijom. U drugom izvođenju, subjekat ima transmembranski receptor cistične fibroze (CFTR) sa R117H mutacijom. U drugom izvođenju, subjekat ima transmembranski receptor cistične fibroze (CFTR) sa G551D mutacijom.
[0059] U drugom izvođenju, postupak obuhvata davanje dodatnog terapeutskog sredstva . U drugom izvođenju, terapeutsko sredstvo je izabrano od mukolitičkog sredstva , bronhodilalatora, antibiotika, antiinfektivnog sredstva, anti-inflamatornog sredstva, CFTR potencijatora, ili nutritivnog sredstva .
[0060] U još jednom aspektu, pronalazak predstavlja komplet koji sadrži čvrstu disperziju koja sadrži amorfan (R)-1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, i uputstva za njegovu upotrebu .
Postupci dobijanja oblika A jedinjenja 1 i amorfnog oblika
[0061] Jedinjenje 1 je polazna tačka u jednom izvođenju i može biti pripremljena kuplovanjem dela kiselinskog hlorida sa aminskim delom prema Šemama 1-4.
Šema 1. Sinteza dela kiselinskog hlorida
1
Šema 2. Alternativna sinteza dela kiselinskog hlorida
Šema 3. Sinteza aminskog dela
Šema 4. Obrazovanje jedinjenja 1
e nene
Postupci obrazovanja oblika A jedinjenja 1 (nije prema pronalasku)
[0062] U jednom izvođenju, oblik A je pripremljen suspendovanjem jedinjenja 1 u odgovarajućem rastvaraču u efikasnom vremenskom periodu. U drugom izvođenju, odgovarajući rastvarač je etil
1
acetat, dihlorometan, MTBE, izopropil acetat, različiti odnosi rastvora voda/etanol, različiti odnosi rastvora voda/acetonitril, različiti odnosi rastvora voda/metanol, ili različiti odnosi rastvora voda/izopropil alkohol. Na primer, različiti odnosi rastvora voda/etanol uključuju voda/etanol 1:9 (vol/vol), voda/etanol 1:1 (vol/vol), i voda/etanol 9:1 (vol/vol). Različiti odnosi rastvora voda/acetonitril uključuju voda/acetonitril 1:9 (vol/vol), voda/acetonitril 1:1 (vol/vol), i voda/acetonitril 9:1 (vol/vol). Različiti odnosi rastvora voda/metanol uključuju voda/metanol 1:9 (vol/vol), voda/metanol 1:1 (vol/vol), i voda/metanol 9:1 (vol/vol). Različiti odnosi rastvora voda/izopropil alkohol uključuju voda/izopropil alkohol 1:9 (vol/vol), voda/izopropil alkohol 1:1 (vol/vol), i voda/izopropil alkohol 9:1 (vol/vol).
[0063] Generalno, oko 40 mg jedinjenja 1 je suspenodvano u oko 1.5 ml odgovarajućeg rastvarača (ciljana koncentracija 26.7 mg/ml) na sobnoj temperaturi u toku efikasnog vremenskog perioda . U nekim izvođenjima, efikasni vremenski period je oko 24 sati do oko 2 nedelje. U nekim izvođenjima, efikasni vremenski period je oko 24 sata do oko 1 nedelje. U nekim izvođenjima, efikasni vremenski period je oko 24 sata do oko 72 sata. Zatim je sakupljena čvrsta supstanca.
[0064] U drugom izvođenju, oblik A je pripremljen rastvaranjem jedinjenja 1 u odgovarajućem rastvaraču i zatim isparavanjem rastvarača. U jednom izvođenju, odgovarajući rastvarač je onaj u kome jedinjenje 1 ima rastvorljivost veću od 20 mg/ml. Na primer novi rastvarači uključuju acetonitril, metanol, etanol, izopropil alkohol, aceton, i slično.
[0065] Generalno, jedinjenje 1 je rastvoreno u odgovarajućem rastvaraču, proceđeno i zatim ostavljeno da ili polako isparava ili brzo isparava . Primer sporog isparavanja je poklopljeni sud, kao što je fiola, koja sadrži rastvor jedinjenja 1 sa parafilmom koji ima na njemu izbušene rupe. Primer brzog isparavanja je ostaljanje nepoklopljen suda, kao što je fiola, koji sadrži rastvor jedinjenja 1. Zatim je sakupljena čvrsta supstanca.
[0066] Ovde je opisan postupak za dobijanje oblika A koji sadrži rastvaranje jedinjenja 1 u prvom rastvaraču i dodavanje drugog rastvarača u kome jedinjenje 1 ima slabu rastvorljivost (rastvorljivost < 1 mg/ml). Na primer, prvi rastvarač može biti rastvarač u kome jedinjenja 1 ima veću rastvorljivost od 20 mg/ml, npr. etil acetat, etanol, izopropil alkohol, ili aceton. Drugi rastvarač može biti, na primer , heptan ili voda.
[0067] Generalno, jedinjenje 1 je rastvoreno u prvom rastvaraču i proceđeno da se uklone bilo koja zrna kristala. Dodat je polako drugi rastvarač uz mešanje. Čvrsta supstanca je staložena i sakupljena ceđenjem .
Postupci dobijanja amorfnog jedinjenja 1
[0068] Polazeći od jedinjenja 1 ili oblika A jedinjenja 1, amorfni oblik jedinjenja 1 može biti pripremljen rotacionim uparavanjem ili postupcima sušenja raspršivanjem .
[0069] Rastvaranje jedinjenja 1 u odgovarajućem rastvaraču kao što je metanol rotacionim isparavanjem metanola da bi ostala pena dobijen je amorfni oblik jedinjenja 1. U nekim izvođenjima, kupatilo sa toplom vodom je korišćeno da ubrza isparavanje .
[0070] Amorfan oblik jedinjenja 1 može takođe biti pripremljen iz oblika A jedinjenja 1 pomoću postupaka sušenja raspšivanjem. Sušenje raspršivanjem je postupak koji pretvara napajanje tečnosti u
1
osušeni oblik čestica . Opciono, može biti korišćen postupak sekundarnog sušenja, kao što je sušenje u pokretnom sloju ili sušenje u vakuumu, da smanji zaostale rastvarače do farmaceutski prihvatljivih nivoa. Tipično, sušenje raspršivanjem obuhvata dovođenje u kontakt visoko dispergovane tečne suspenzije ili rastvora i dovoljne zapremine vrelog vazduha da bi se izazvalo isparavanje i sušenje tečnih kapi. Preparat koji se suši raspršivanjem može biti bilo koji rastvor, gruba suspenzija, suspenzija, koloidna disperzija, ili pasta koja može biti atomizirana pomoću odabranih uređaja za sušenje raspršivanjem . U standardnom postupku, preparat je raspršen u struju vrelog profiltriranog vazduha koji isparava rastvarač i prenosi osušeni proizvod u kolektor (npr. ciklon). Potrošeni vazduh je zatim iscrpljen rastvaračem, ili alternativno potrošeni vazduh je poslat u kondenzator da uhvati i potencijalno recikluje rastvarač . Komercijalno dostupni tipovi uređaja mogu biti korišćeni za izvođenje sušenja raspršivanjem. Na primer, komercijalni sušači sa raspršivanjem su proizvdeni kod Buchi Ltd. And Niro (npr., PSD linija sušača sa raspršivanjem proizvedena je od strane Niro) (videti, US 2004/0105820; US 2003/0144257).
[0071] Sušenje raspršivanjem tipično koristi opterećenje čvrstim materijalom od oko 3% do oko 30% masenih, (tj., leka i ekscipijenata ), na primer oko 4% do oko 20% masenih, poželjno bar oko 10%. Generalno, gornja granica opterećenja čvrstom supstancom je upravljana viskoznošću (npr., sposobošću pumpanja) dobijenog rastvora i rastvorljivošu komponenti rastvora. Generalno, viskoznost rastvora može odrediti veličinu čestice u dobijenom praškastom proizvodu .
[0072] Tehnike i postupci za sušenje raspršivanje mogu se naći u Perry’s Chemical Engineering Handbook, 6th Ed., R. H. Perry, D. W. Green & J. O. Maloney, eds.), McGraw-Hill book co. (1984); i Marshall "Atomization and Spray-Drying" 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954). Generalno, sušenje raspršivanjem je izvođeno sa ulaznom temperaturom od oko 60 °C do oko 200 °C, na primer, od oko 95 °C do oko 185 °C, od oko 110 °C do oko 182 °C, od oko 96 °C do oko 180 °C, npr., oko 145 °C. Sušenje raspršivanjem je generalno izvedeno sa izlaznom temperaturom od oko 30 °C do oko 90 °C, na primer od oko 40 °C do oko 80 °C, oko 45 °C do oko 80 °C npr., oko 75 °C. Brzina protoka za atomizaciju je generalno od oko 4 kg/h do oko 12 kg/h, na primer, od oko 4.3 kg/h do oko 10.5 kg/h, npr., oko 6 kg/h ili oko 10.5 kg/h. Brzina protoka napajanja je generalno od oko 3 kg/h do oko 10 kg/h, na primer, od oko 3.5 kg/h do oko 9.0 kg/h, npr., oko 8 kg/h ili oko 7.1 kg/h. Brzina atomizacije je generalno od oko 0.3 do 1.7, npr., od oko 0.5 do 1.5, npr., oko 0.8 ili oko 1.5.
[0073] Uklanjanje rastvarača može zahtevati naknadni korak sušenja, kao što je sušenje na policama, sušenje na pokretnom sloju (npr., od oko sobne temperature do oko 100 °C), vakuum sušenje, sušenje u mikrotalasnoj, sušenje u rotacionom bubnju ili bikonusnoj vakuum sušnici (npr., od oko sobne temperature do oko 200 °C).
[0074] U jednom izvođenju, čvrsta disperzija je sušena u pokretnom sloju .
[0075] U jednom postupku, rastvarač obuhvata isparljivi rastvarač , na primer rastvarač koji ima tačku ključanja manju od oko 100 °C. U nekim izvođenjima, rastvarač uključuje smešu rastvarača , na primer smešu isparljivih rastvarača ili smeše isparljivih i neisparljivih rastvarača . Kada su korišćene smeše rastvarača, smeša može uključivati jedan ili više neisparljivih rastvarača , na primer, kada je neisparljiv rastvarač prisutan u smeši pri manje od oko 15%, npr., manje od oko 12%, manje od oko 10%, manje od oko 8%, manje od oko 5%, manje od oko 3%, ili manje od oko 2%.
1
[0076] Poželjni rastvarači su oni rastvaraču u kojima jedinjenje 1 ima rastvorlivost bar oko 10 mg/ml, (npr., bar oko 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml, 50 mg/ml, ili više). Poželjniji rastvarači uključuju one u kojima jedinejnje 1 ima rastvorljivost manju od bar oko 20 mg/ml.
[0077] Primeri rastvarača koji mogu biti testirani uključuju aceton, cikloheksan, dihlorometan, N,N-dimetilacetamid (DMA), N,N-dimetilformamid (DMF), 1,3-dimetil-2-imidazolidinon (DMI), dimetil sulfoksid (DMSO), dioksan, etil acetat, etil etar, glacijalnu sirćetnu kiselinu (HAc), metil etil keton (MEK), N-metil-2-pirolidinon (NMP), metil terc-butil etar (MTBE), tetrahidrofuran (THF), pentan, acetonitril, metanol, etanol, izopropil alkohol, izopropil acetat, i toluen. Primeri ko-rastvarača uključuju aceton/DMSO, aceton/DMF, aceton/voda, MEK/voda, THF/voda, dioksan/voda. U sistem dva rastvarača, rastvarači mogu biti prisutni u oko 0.1% do oko 99.9%. U nekim poželjnim izvođenjima, voda je korastvarač sa acetonom gde je voda prisutna od oko 0.1% do oko 15%, na primer oko 9% do oko 11%, npr., oko 10%. U nekim poželjnim izvođenjima, voda je korastvarač sa MEK gde je voda prisutna od oko 0.1% do oko 15%, na primer oko 9% do oko 11%, npr., oko 10%. U nekim izvođenjima rastvor rastvarača obuhvata tri rastvarača . Na primer, aceton i voda mogu biti pomešani sa trećim rastvaračem kao što je DMA, DMF, DMI, DMSO, ili HAc. U slučajevima kada je amorfno jedinjenje 1 komponenta čvrste amorfne disperzije, poželjni rastvarači rastvaraju oba jedinjenje 1 i polimer. Pogodni rastvarači uključuju ona gore opisana , na primer, MEK, aceton, vodu, metanol, i njihove smeše.
[0078] Veličina čestica i temperatura sušenja mogu biti modifikovane da se dobije optimalna čvrsta disperzija. Kao što će znati stručni praktičari, male veličine čestica će voditi poboljšanom uklanjanju rastvarača. Prijavilac je ustanovio međutim, da manje čestice mogu voditi do pahuljastih čestica koje, pod nekim okolnostima neće obezbediti optimalne čvrste diperzije za naknadno obrađivanje kao što je tabletiranje. Na višim temperaturama, može se javiti kristalizacija ili hemijska degradacija jedinjenja. Pri nižim temperaturama, dovoljna količina rastvarača se ne neće ukloniti. Ovi postupci obezbeđuju optimalnu veličinu čestica i optimalnu temperaturu sušenja .
[0079] Generalno, veličina čestica je takva da D10 ( μm) je manja od oko 5, npr., manja od oko 4.5, manja od oko 4.0, ili manja od oko 3.5, D50 ( μm) je generalno manja od oko 17, npr., manja od oko 16, manja od oko 15, manja od oko 14, manja od oko 13, i D90 ( μm) je generalno manje od oko 175, npr., manja od oko 170, manja od oko 170, manja od oko 150, manja od oko 125, manja od oko 100, manja od oko 90, manja od oko 80, manja od oko 70, manja od oko 60, ili manja od oko manje od oko 50. Generalno nasipna gustina čestica sušenih raspršivanjem je od oko 0.08 g/cc do oko 0.20 g/cc, npr., od oko 0.10 do oko 0.15 g/cc, npr., oko 0.11 g/cc ili oko 0.14 g/cc. Gustina nakon stresanja čestica sušenih raspršivanjem generalno je u opsegu od oko 0.08 g/cc do oko 0.20 g/cc, npr., od oko 0.10 do oko 0.15 g/cc, npr., oko 0.11 g/cc ili oko 0.14 g/cc, za 10 stresanja; 0.10 g/cc do oko 0.25 g/cc, npr., od oko 0.11 do oko 0.21 g/cc, npr., oko 0.15 g/cc, oko 0.19 g/cc, ili oko 0.21 g/cc za 500 stresanja; 0.15 g/cc do oko 0.27 g/cc, npr., od oko 0.18 do oko 0.24 g/cc, npr., oko 0.18 g/cc, oko 0.19 g/cc, oko 0.20 g/cc, ili oko 0.24 g/cc za 1250 stresanja; i 0.15 g/cc do oko 0.27 g/cc, npr., od oko 0.18 do oko 0.24 g/cc, npr., oko 0.18 g/cc, oko 0.21 g/cc, oko 0.23 g/cc, ili oko 0.24 g/cc za 2500 stresanja.
Polimeri
[0080] Čvrste disperzije koje obuhvataju amorfno jedinjenje 1 i polimer (ili nosač u čvrstom stanju) su takođe ovde obuhvaćeni . Na primer, jedinjenje 1 je prisutno kao amorfno jedinjenje kao komponenta
1
čvrste amorfane disperzije. Čvrste amorfne disperzije prema pronalasku obuhvataju jedinjenje 1 i polimer, gde polimer je HPMC ili HPMCAS. U nekim izvođenjima, čvrsta amorfna disperzija obuhvata jedan ili više dodatnih ekscipijenata, kao što su površinski aktivna sredstva .
[0081] U jednom izvođenju, polimer je u stanju da rastvara vodeni medijum. Rastvorljivost polimera može biti pH-nezavisna ili pH-zavisna. Poslednji uključuje jedan ili više entero polimera. Izraz "entero polimer" odnosi se na polimer koji je preferencijelno rastvorljiv u manje kiseloj sredini creva u odnosu na kiseliju sredinu želudca, na primer, polimer koji je nerastvoran u kiselom vodenom medijumu ali rastvoran kada je pH iznad 5-6. Odgovarajući polimer treba da je hemijski i biološki inertan. U cilju poboljšanja fizičke stabilnosti čvrstih disperzija, temperatura prelaska u staklo (Tg) polimera treba da je što je viša moguća . Na primer, poželjni polimeri imaju temperaturu prelaska u staklo bar jednaku ili višu od od temperature prelaska u staklo leka (tj., jedinjenja 1). Drugi poželjni polimeri imaju temperaturu prelaska u staklo koja je između oko 10 do oko 15 °C leka (tj., jedinjenja 1). Primeri poodnih temperatura prelaska u staklo polimera uključuju bar oko 90 °C, bar oko 95 °C, bar oko 100 °C, bar oko 105 °C, bar oko 110 °C, bar oko 115 °C, bar oko 120 °C, bar oko 125 °C, bar oko 130 °C, bar oko 135 °C, bar oko 140 °C, bar oko 145 °C, bar oko 150 °C, bar oko 155 °C, bar oko 160 °C, bar oko 165 °C, bar oko 170 °C, ili bar oko 175 °C (kako je mereno u suvim uslovima ). Bez želje da se ograniči teorijom, veruje se da je mehanizam u osnovi taj da polimer sa višom Tggeneralno ima nižu molekulsku pokretljivost na sobnoj temperaturi, koja može biti krucijalni faktor u stabilizaciji fizičke stabilnosti amorfne čvrste disperzije.
[0082] Dodatno, higroskopnost polimera treba da je niska kao, npr., manja od oko 10%. Za svrhe upoređivanja u ovoj prijavi, higroskopnost polimera ili kompozicije je karakterisana na oko 60% relativne vlažnosti . U nekim poželjnim izvođenjima, polimer ima manje od oko 10% apsorpcije vode, na primer manje od oko 9%, manje od oko 8%, manje od oko 7%, manje od oko 6%, manje od oko 5%, manje od oko 4%, manje od oko 3%, ili manje od oko 2% apsorpcije vode . Higroskopnost može takođe uticati na fizičku stabilnost čvrstih disperzija . Generalno, apsorbovana vlaga u polimerima može u velikoj meri smanjiti Tgpolimera kao i dobijene čvrste disperzije, koje će smanjiti fizičku stabilnost čvrstih dispezija kao što je gore opisano .
[0083] U jednom izvođenju, polimer je jedan ili više vodo-rastvorni(h) polimer(a) ili delimično vodorastvorni(h) polimer(a). Kako je ovde opisano, vodo-rastvorni ili delimično vodo-rastvorni polimeri uključuju ali bez ograničenja, derivate celuloze (npr., hidroksipropilmetilcelulozu (HPMC), hidroksipropilcelulozu (HPC)) ili etilcelulozu; polivinilpirolidon (PVP); polietilen glikole (PEG); polivinil alkohole (PVA); akrilate, kao što je polimetakrilat (npr., Eudragit® E); ciklodekstrine (npr., βciklodekstin) i kopolimere i njihove derivate, uključujući na primer PVP-VA (polivinilpirolidon-vinil acetat).
[0084] U nekim izvođenjima, polimer je hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), kao što je HPMC E50, HPMCE15, ili HPMC60SH50).
[0085] Kako je ovde diskutovano, polimer može biti pH-zavistan entero polimer. Takvi pH-zavisni entero polimeri uključuju, ali nisu ograničeni na, derivate celuloze (npr., celulozi acetat ftalat (CAP)), hidroksipropil metil celulozne ftalate (HPMCP), hidroksipropil metil celulozni acetat sukcinat (HPMCAS), karboksimetilceluloza (CMC) ili njena so (npr.,natrijumova s kao što je (CMC-Na)); celulozni acetat trimelitat (CAT), hidroksipropilcelulozni acetat ftalat (HPCAP), hidroksipropilmetil-celulozni acetat ftalat (HPMCAP), i metilcelulozni acetat ftalat (MCAP), ili polimetakrilat (npr., Eudragit® S). U
1
nekim izvođenjima, polimer je hidroksipropilmetilcelulozni acetat sukcinat (HPMCAS). U nekim izvođenjima, polimer je hidroksipropilmetilcelulozni acetat sukcinat HG stepena čistoće (HPMCAS-HG).
[0086] Kako je ovde opisano, polimer je polivinilpirolidon ko-polimer, na primer, vinilpirolidon/vinil acetat ko-polimer (PVP/VA).
[0087] U izvođenjima u kojima jedinjenje 1 obrazuje čvrstu disperziju sa polimerom sa HPMC ili HPMCAS polimerom, količina polimera u odnosu na ukupnu masu čvrste disperzije je u opsegu od oko 0.1% do 99% masenih. Osim ako nije drugačije navedeno, procenti lekova, polimera i drugih ekscipijenata koji su opisani u okviru disperzije su dati u masenim procentima . Količina polimera je tipično bar oko 20%, i poželjno bar oko 30%, na primer, bar oko 35%, bar oko 40%, bar oko 45%, ili oko 50% (npr., 49.5%). Količina je tipično oko 99% ili manje, i poželjno oko 80% ili manje, na primer oko 75% ili manje, oko 70% ili manje, oko 65% ili manje, oko 60% ili manje, ili oko 55% ili manje. U jednom izvođenju, polimer je u količini do oko 50% ukupne mase disperzije (i čak određenije, između oko 40% i 50%, kao što je oko 49%, oko 49.5%, ili oko 50%). HPMC i HPMCAS su dostupni u različitim stepenima od ShinEtsu, na primer, HPMCAS je dostupan u brojnim varijantama, uključujući AS-LF, AS-MF, AS-HF, AS-LG, AS-MG, AS-HG. Svaki od ovih stupnjeva varira u procentu supstitucije acetata i sukcinata.
[0088] U nekim izvođenjima, jedinjenje 1 i polimer su prisutni u otprilike jednakim količinama , na primer svaki od polimera i leka čine do polovine masenog procenta disperzije. Na primer, polimer je prisutan u oko 49.5% i lek je prisutan u oko 50%.
[0089] U nekim izvođenjima, jedinjenje 1 i polimer kombinovani predstavlju 1% do 20% m/m ukupne čvrste supstance sadržaja nečvrste disperzije pre sušenja raspršivanjem. U nekim izvođenjima, jedinjenje 1 i polimer kombinovani predstavljaju 5% do 15% mas/mas ukupnog sadržaja čvrste supstance nečvrste disperzije pre sušenja raspršivanjem. U nekim izvođenjima, jedinjenje 1 i polimer kombinovani predstavljaju oko 11% mas/mas ukupnog sadržaja čvrste supstance nečvrste disperzije pre sušenja raspršivanjem .
[0090] U nekim izvođenjima, disperzija dalje uključuje druge manje sastojke, kao što su površinski aktivna sredstva (npr., SLS). U nekim izvođenjima, površinski aktivno sredstvo je prisutno manje od oko 10% disperzije, na primer manje od oko 9%, manje od oko 8%, manje od oko 7%, manje od oko 6%, manje od oko 5%, manje od oko 4%, manje od oko 3%, manje od oko 2%, oko 1%, ili oko 0.5%.
[0091] U izvođenjima koja uključuju polimer, polimer treba da je prisutan u količini koja je efikasna za stablizaciju čvrste disperzije. Stabilizacija uključuje inhibiranje ili prevenciju, kristalizaciju jedinjenja 1. Takva stabilizacija će inhibirati pretvaranje jedinjenja 1 iz amorfnog u kristalni oblik. Na primer, polimer bi sprečio da se bar deo (npr., oko 5%, oko 10%, oko 15%, oko 20%, oko 25%, oko 30%, oko 35%, oko 40%, oko 45%, oko 50%, oko 55%, oko 60%, oko 65%, oko 70%, oko 75%, ili više) jedinjenja 1 pretvori iz amorfnog u kristalni oblik. Stabilizacija može biti merena, na primer, merenjem temperature prelaska u staklo čvrste disperzije, merenjem brzine relaksacije amorfnog materijala, ili merenjem rastvorljivosti ili biodostupnosti jedinjenja 1.
[0092] Pogodni polimeri za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjem 1, na primer da bi se obrazovala čvrsta disperzija kao što je amorfna čvrsta disperzija, treba da imaju jednu ili više sledećih osobina:
[0093] Temperatura prelaska u staklo polimera treba da ima temperaturu ne manje od oko 10-15 °C nižu od temperature prelaska u staklo jedinjenja 1. Poželjno, temperatura prelaska u staklo polimera
2
je viša od temperature prelaska u staklo jedinjenja 1, i generalno bar 50°C viša od željene temperature skladištenja lekovitog proizvoda. Na primer, bar oko 100 °C, bar oko 105 °C, bar oko 105 °C, bar oko 110 °C, bar oko 120 °C, bar oko 130 °C, bar oko 140 °C, bar oko 150 °C, bar oko 160 °C, bar oko 160 °C, ili više.
[0094] Polimer treba da je relatvno nehigroskopan . Na primer, polimer treba, kada se skladišti pod standardnim uslovima, da apsorbuje manje od oko 10% vode, na primer, manje od oko 9%, manje od oko 8%, manje od oko 7%, manje od oko 6%, ili manje od oko 5%, manje od oko 4%, ili manje od oko 3% voda. Poželjno polimer će, kada se skladišti pod standardnim uslovima, biti suštinski bez apsorbovane vode.
[0095] Polimer treba da ima sličnu ili bolju rastvorljivost u rastvaračima pogodnim za postupke sušenja raspršivanjem u odnosu na ono jedinjenja 1. U poželjnim izvođenjima, polimer će rastvarati jedan ili više istih rastvarača ili sistema rastvarača kao jedinjenje 1. Poželjno je da je polimer rastvoran u bar jednom rastvaraču koji ne sadrži hidroksi kao što je metilen hlorid, aceton, ili njihovu kombinaciju.
[0096] Polimer, kada je kombinovan sa jedinjenjem 1, na primer u čvrstoj disperziji ili u tečnoj suspenziji, treba da poveća rastvorljivost jedinjenja 1 u vodenom i fiziološkom relativnom medijumu ili u odnosu na rastvorljivost jedinjenja 1 u odsustvu polimera ili u odnosu na rastvorljivost jedinjenja 1 kada je kombinovanao sa referentim polimerom. Na primer, polimer treba da poveća rastvorljivost amorfnog jedinjenja 1 smanjenjem količine amorfnog jedinjenja 1 koja se pretvara u kristalno jedinjenje 1, ili iz čvrste amorfne disperzije ili iz tečne suspenzije.
[0097] Polimer treba da smanji relaksacionu brzinu amorfne supstance.
[0098] Polimer treba da poveća fizičku i/ili hemijsku stabilnost jedinjenja 1.
[0099] Polimer treba da poboljša proizvodljivost jedinjenja 1.
[0100] Polimer treba da poboljša jedan ili više osobina od rukovanja, davanja ili skladištenja jedinjenja 1.
[0101] Polimer ne bi trebalo da nepovoljno reaguje sa drugim farmaceutskim komponentama, na primer ekscipijentima.
[0102] Pogodnost kandidata polimera (ili druge komponente) može biti testirana pomoću ovde opisanih postupaka sušenja raspršivanjem (ili drugih postupaka) da bi se obrazovala amorfna kompozicija. Kompozicija kao kandidat može bit poređena u odnosu na stabilnost, otpornost na obrazovanje kristala, ili druge osobine, i poređena sa referentnim preparatima, npr., preparatima čistog amorfnog jedinjenja 1 ili kristalnog jedinjenja 1. Na primer, kompozicija kao kandidat treba da bude testirana da se odredi da li inhibira vreme početka kristalizacije posredovane rastvaračem, ili procenat pretvaranja u datom vremenu pod kontrolisanim uslovima , od bar 50 %, 75 %, 100%, ili 110% kao referentnog preparata, ili kandidat kompozicija može biti testirana da se odredi da li je poboljšana biodostupnost ili rastvorljivost u odnosu na kristalno jedinjenje 1.
Površinski aktivna sredstva
[0103] Čvrsta disperzija ili druga kompozicija može uključivati površinski aktivna sredstva. Površinski aktivno sredstvo ili smeša površinski aktivnog sredstva će generalno smanjiti međufazni napon između čvrste disperzije i vodenog medijuma. Odgovarajuće površinski aktivno sredstvo ili smeša površinski aktivnih sredstava može takođe poboljšati vodenu rastvorljivost i biodostupnost jedinjenja 1 iz čvrste disperzije. Površinski aktivna supstanca za upotrebu u vezi sa prikazanim pronalaskom uključuje, bez ograničenja, sorbitan estre masnih kiselina (npr., Spans®), polioksietilen sorbitan estre masnih kiselina (npr., Tweens®), natrijum lauril sulfata (SLS), natrijum dodecilbenzen sulfonata (SDBS) dioktil natrijum sulfosukcinata (Docusate), natrijumova so dioksiholne kiseline (DOSS), sorbitan monostearat, sorbitan tristearat, heksadeciltrimetil amonijum bromid (HTAB), natrijum N-lauroilsarkozin, natrijum oleat, natrijum miristat, natrijum stearat, natrijum palmitat, gelucir 44/14, etilendiamin tetrasirćetnu kiselinu (EDTA), Vitamin E d-alfa tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat (TPGS), Lecitin, MW 677-692, monohidrat mononatrijuma glutanske kiseline, Labrasol, PEG 8 kaprilni/kaprinski gliceridi, Transkutol, dietilen glikol monoetil etar, Solutol HS-15, polietilen glikol/hidroksistearat, tauroholnu kiselinu, Pluronic F68, Pluronic F108, i Pluronic F127 (ili bilo koji drugi polioksietilen-polioksipropilen kopolimeri (Pluronics®) ili zasićene poliglikolizirane gliceride (Gelucirs®)). Specifični primeri takvih površinski aktivnih supstanci koje mogu biti korišćene u vezi sa pronalaskom uključuju, ali bez ograničenja, Span 65, Span 25, Tween 20, Capryol 90, Pluronic F108, natrijum lauril sulfat (SLS), Vitamin E TPGS, pluronike i kopolimere. SLS je generalno povoljan.
[0104] Količina površinski aktivne supstance (npr., SLS) relativno na ukupnu masu čvrste disperzija može biti između 0.1-15%. Poželjno, je od oko 0.5% do oko 10%, poželjnije od oko 0.5 do oko 5%, npr., oko 0.5 do 4%, oko 0.5 to 3%, oko 0.5 do 2%, oko 0.5 do 1%, ili oko 0.5%.
[0105] U izvesnim izvođenjima, količina površinski aktivnog sredstva u odnosu na ukupnu masu čvrste disperzije je bar oko 0.1%, poželjno oko 0.5%. U ovim izvođenjima, površinski aktivna supstanca treba da je prisutna u količini manjoj od oko 15%, i poželjno ne manjoj od oko 12%, oko 11%, oko 10%, oko 9%, oko 8%, oko 7%, oko 6%, oko 5%, oko 4%, oko 3%, oko 2% ili oko 1%. Izvođenje u kome površinski aktivno sredstvo je u količini od oko 0.5% masenih je poželjno.
[0106] Kandidati površinski aktivnih supstanci (ili drugih komponenti) mogu biti testirani na pogodnost za upotrebu u pronalasku na način sličan onome opisanom za testiranje polimera.
Upotrebe, formulacije i davanje
Farmaceutski prihvatljive kompozicije
[0107] U još jednom aspektu prikazanog pronalaska, obezbeđene su farmaceutski prihvatljive kompozicije, u kojima ove kompozicije sadrže amorfno jedinjenje 1 kao što je ovde opisano, i opciono sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvant ili sredstvo. U izvesnim izvođenjima, ove kompozicije opciono sadrže jedan ili više dodatnih terapeutskih sredstava.
[0108] Kao što je gore opisano, farmaceutski prihvatljive kompozicije prema prikazanom pronalasku dodatno sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač, ajuvant ili nosač, koji, kako je ovde korišćeno, obuhvata bilo koji od svi rastvarača, razblaživača ili drugih tečnih nosča, disperzija ili pomoćnih supstanci za suspenzije, površinski aktivnih sredstava, izotoničnih sredstava, sredstava za zgušćavanje ili emulgovanje, sredstva za održavanje, čvrsta vezujuća sredstva, lubrikansi i slično, kao što je pogodno za određene poželjne dozne oblike. Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) opisane različite nosače korišćene u formulisanju farmaceutski prihvatljivih kompozicija i poznatih tehnika za njihovo dobijanje. Osim u meri u kojoj je bilo koji konvencionalni nosač medijuma nekompatibilan sa jedinjenjima prema pronalasku, tako što proizvodi bilo koji nepoželjni biološki efekat ili drugačije reaguje na neželjeni način sa bilo kojom drugom komponentom farmaceutski prihvatljive kompozicije, njegova upotreba je razmatrana u okviru obima pronalaska. Neki primeri koji mogu služiti kao farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju ali bez ograničenja, jonske izmenjivače, aluminijum oksid, aluminijum stearat, lecitin, proteine seruma, kao što je albumin humanog seruma, puferisane supstance kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina ili kalijum sorbat, parcijalne smeše glicerida zasićenih biljnih masnih kiselina, vode, soli ili elektrolita, kao što je protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, cinkove soli, koloidni silicijum dioksid, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, poliakrilati, voskovi, polietilenpolioksipropilen-blok polimeri, masnoća iz vune, šećeri kao što je laktoza, glukoza i saharoza; skrobovi kao što je kukuruzni skrob i skrob krompira; celuloza i njeni derivati kao što je natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celuloza acetat; sprašeni tragakant; malt; želatin; talk; ekscipijenti kao što je kakao puter i voštane supoziterije; ulja kao što je kikirikijevo ulje, ulje smena pamuka; ulje suncokreta; susamovo ulje; maslinovo ulje; kukuruzno ulje i ulje soje; glikoli; kao što je propilen glikol ili polietilen glikol; estri kao što su etil oleat i etil laurat; agar; sredstva za puferovanje kao što je magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; alginska kiselina; voda bez pirogena; izotonične soli; Ringerov rastvor; etil alkohol, i rastvori fosfatnog pufera, kao i ostali netoksični kompatibilni lubrikansi kao što je natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i sredstva za bojenje, sredstva za oslobađanje, sredstva za oblaganje, zaslađivači, sredstva za korekciju ukusa i mirisa, sredstva za održavanje i antioksidansi mogu takođe biti prisutni u kompoziciji, prema odluci osobe koje pravi formulaciju.
Upotrebe jedinjenja i farmaceutski prihvatljivih kompozicija
[0109] U još jednom aspektu, prikazani pronalazak obezbežuje čvrstu disperziju, ili njegovu farmaceutsku kompozciju, za upotrebu u postupku lečenja stanja, bolesti ili poremećaja u kojima učestvuje CFTR. U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak obezbeđuje čvrstu disperziju, ili njenu farmaceutski prihvatljivu kompoziciju, za upotrebu u postupku lečenja stanja, bolesti ili poremećaja u koje je uključen nedostatak aktivnosti CFTR, postupak koji sadrži davanje čvrste disperzije, ili njene farmaceutske kompozicije subjektu, poželjno sisaru kome je to potrebno.
[0110] Kako je ovde korišćeno "bolest posredovana CFTR " je bolest izabrana između cistične fibroze, astme, dimom izazvane COPD, hroničnog bronhitisa, rinosinuzitisa, konstipacije, pankreatitisa, insuficijencije pankreasa, muškog steriliteta izazvanog kogenitalnim obostranim odsustvom vas deferensa (CBAVD), blage bolesti pluća, idiopastkog pankreatitisa, alergijske bronhopulmonarne asperiloze (ABPA), bolesti jetre, naslednog emfizema, nasledne hemohromatoze, nedostatka koagulacije-fibrinolize, nedostataka proteina C , naslednog angioedema tipa 1 , nedostatka obrade lipida, porodične hiperholesterolemija, hilomikronemije tipa 1, abetalipoproteinemije, bolesti nagomilavanja lizozoma, I-ćelijska bolesti/pseudo-Hurlera, mukopolisaharidoze, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipa II, poliendokrinopatije/hiperinsulemije, šećerne bolesti, Laronovog patuljastog rasta, nedostatka mileoperoksidaze, primarnog hipoparatiroidizama, melanoma, glikanoze CDG tipa 1, kongenitalnog hipertiroidizma, osteogenezis imperfekte, nasledne hipofibrinogenemije, nedostatka ACT , dijabetes insipidusa (DI), neurofizealnog DI, neprogenog DI, Charcot-Marie Tooth sindroma, Perlizaeus-Merzbacher-ova bolesti, neurodegenerativne bolesti , Alchajmerove bolesti, Parkinsonove
2
bolesti, amiotrofne lateralne skleroze, progresivne supranuklearnea paralize, Pikove bolesti, nekoliko neuroloških poremećaja poliglutamina, Huntingtona, spinocerebelarne ataksije tipa I, spinalne i bulbarne mišićne atrofije, atrofije dentato-rubro-palido-luisiane, miotonične distrofije, spongiformne encefalopatije, nasledne Creutzfeldt-Jakob-ove bolesti (usled nedostatka obrade proteina priona), Fabrijeve bolesti, Straussler-Scheinker sindroma, COPD, bolesti suvog oka, Sjogrenove bolesti, osteoporoze, osteopenije, Gorham-ov sindroma, hloridne kanalopatije, miotonije kongenita (oblici Thomson i Becker), Barterov sindroma tipa III, Dentove bolesti, hiperekpleksije, epilepsije, hiperekpleksije, bolesti skladišetnja lizozoma, Angelmanovog sindroma, primarne cilijarne diskinezije (PCD), nasledog poremećaja strukture i/ili funkcije cilija, PCD sa situs inversus (takođe poznat kao Kartagener-ov sindrom ), PCD sa situs inversus, ili ciliarne aplazije.
[0111] U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja sadrži amorfno jedinjenje 1 za upotrebu u postupku lečenja bolesti posredovanih CFTR kod ljudi, gde postupak obuhvata korak davanja pomenutom čoveku efikasne količine kompozicije amorfnog jedinjenja 1.
[0112] Prema alternativnim poželjnim izvođenjima, prikazani pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja sadrži amorfno jedinjenje 1 za upotrebu u postupku lečenja cistične fibroze kod čoveka, gde postupak obuhvata korak davanja pomenutom čoveku kompozcije koja sadrži amorfno jedinjenje 1.
[0113] Prema pronalasku "efikasna količina" amorfnog jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive kompozcije je količina koja je efikasna za lečenje ili ublažvanje ozbiljnosti bilo koje gore navedene bolesti.
[0114] Oblik A jedinjenja 1 ili amorfno jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva kompozicija može biti davana pomoću bilo koje količine i bilo kojim putem davanja efikasnim za lečenje ili ublažavanje ozbiljnosti jednog ili više gore navedenih bolesti.
[0115] U izvesnim izvođenjima, ovde opisani oblik A jedinjenja 1 ili amorfno jedinjenje 1 ili njihova farmaceutski prihvatljive kompozicija je korisna za lečenje ili ublažavanje cistične fibroze kod pacijenta koji pokazuju zaostalu aktivnost CFTR u apikalnoj membrani respiratornog i nerespiratornog epitela. Prisustvo zaostale aktivnosti CFTR na površini epitela može biti lako detektovano korišćenjem postupaka poznatih u stanju tehnike, npr., standardni elektrofiziološke, biohemijske, ili histohemijske tehnike. Takvi postupci identifikuju aktivnost CFTR pomoću in vivo ili ex vivo elektrofizioloških tehnika, merenjem koncentracije Cl<->u znoju ili pljuvački, ili ex vivo biohemijskim ili histohemijskim tehnikama da bi se pratila površinska gustina ćelija. Korišćenjem takvih postupaka, zaostala aktivnost CFTR može biti lako detektovana kod pacijenata koji su heterozigotni ili homozigotni na različite mutacije, uključujući pacijente homozigotne ili heterozigotne za najuobičajeniju mutaciju, ΔF508, kao i za druge mutacije kao što je G551D mutacija, ili R117H mutacija.
[0116] U jednom izvođenju, ovde opisani oblik A jedinjenja 1 ili amorfno jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva kompozicija je korisna u lečenju i ublažavanju ozbiljnosti cistične fibroze kod pacijenta kod kojih izvesni genotipovi pokazuju aktivnost CFTR , npr., klasa III mutacija (oštećena regulacija ili propuštanje), klasa IV mutacija (izmenjena provodljivost), ili klasa V mutacija (smanjena sinteza) (Lee R. Choo-Kang, Pamela L., Zeitlin, Type I, II, III, IV, and V cystic fibrosis Tansmembrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy; Current Opinion in Pulmonary Medicine 6:521 -529, 2000). Drugi genotipovi pacijenata koji pokazuju zaostalu aktivnost CFTR uključuju pacijente homozigotne za jednu od ovih klasa ili heterozigotne sa bilo kojom drugom klasom mutacija, uključujući klasu I mutacija, klasu II mutacija, ili mutaciju kojoj nedostaje klasifikacija.
[0117] U jednom izvođenju, ovde opisan oblik A jedinjenja 1 ili amorfnog jedinjenja 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva kompozcija je korisna u lečenju ili ublažavanju ozbiljnosti cistične fibroze kod pacijenata u okviru izvesnih kliničkih fenotipova, npr., umerenog do blagog kliničkog fenotipa koji je tipično u korelaciji sa količinom zaostale aktivnosti CFTR u apikalnoj membrani epitela. Takvi fenotipovi uključuju pacijente koji pokazuju insuficijenciju pankreasa ili pacijenti kod kojih je dijagnozirani idiopatski pankreatitis i kogenitalnim obostranim odsustvom vas deferena, ili blagom bolesti pluća.
[0118] Tačna potrebna količina će zavisiti od subjekta do subjekta, u zavisnosti od vrsta, godina, i opšteg stanja subjekta, ozbiljnosti infekcije, određenog sredstva, njegovog načina davanja, i slično. Jedinjenja prema pronalasku su poželjno formulisana u doznu jedinicu koja je laka za davanje u jednobrazne je doze. Kako je ovde korišćen izraz "dozni jedinični oblik" odnosi se na fizički diskretnu jedinicu sredstva odgovarajuću za pacijenta koji se leči. Razume se, međutim, da ukupna dnevna doza jedinjenja i kompozicija prema prikazanom pronalasku će biti, određena od strane lekara u okivu dobre medicinske prakse. Nivo specifične efikasne doze bilo kog određenog pacijenta ili organizma će zavisiti od različitih faktora uključujući poremećaj koji se leči i ozbiljnost poremećaja; aktivnost specifičnih korišćenih jedinjenja; specifičnost korišćene kompozicije; godine, telesne masa, opšteg zdravlja, pola i načina ishrane pacijenta; vremena davanja, načina davanja, i brzine ekskrecije specifičnih korišćenih jedinjenja; trajanje lečenja; korišćenih lekova u kombinaciji ili slučajno sa specifično korišćenim jedinjenjem, i slični faktori dobro poznati u oblasti medicine. Izraz "pacijent" ili "subjekt", kako je ovde korišćeno, označava životinju, poželjno sisara, i najpoželjnije čoveka.
[0119] Farmaceutski prihvatljive kompozicije prema ovom pronalaksu mogu biti davane i drugim životinjama oralno, rektalno, parenteralno, intracisteralno, intravaginalno, intraperitonealno, lokalno (kao prahovi, masti, ili kapi), bukalno, kao oralne ili nazalni sprej, ili slično, u zavisnosti od ozbiljnosti infekcije koja se leči. U izvesnim izvođenjima, jedinjenja prema pronalasku mogu biti davana orlano ili parenterano pri doznim nivoima od oko 0.01 mg/kg do oko 50 mg/kg i poželjno od oko 1 mg/kg do oko 25 mg/kg, telesne mase subjekta po danu, jednom ili više puta dnevno, da bi se dobilo željeno terapeutsko sredstvo.
[0120] U izvesnim izvođenjima, dozna količina oblika A jedinjenja 1 ili amorfno jedinjenje 1 u doznom jediničnom obliku je od 100 mg do 1,000 mg. U drugom izvođenju, dozna količina oblika A jedinjenja 1 ili amorfnog jedinjenja 1 je od 200 mg do 900 mg. U drugom izvođenju, dozni oblik oblika A jedinjenja 1 ili amorfnog jedinjenje 1 je od 300 mg do 800 mg. U drugom izvođenju, dozni oblik A jedinjenja 1 ili amorfnog jedinjenja 1 je od 400 mg do 700 mg. U drugom izvođenju, dozna količina oblika A jedinjenja 1 ili amorfnog jedinjenja 1 je od 500 mg do 600 mg.
[0121] Injektibilni preparati, na primer, sterilne injektabilni vodene ili uljane suspenzije mogu biti formulisane prema poznatom stanju tehnike korišćenjem pogodnih sredstava za dispergovanje ili kvašenje i sredstava za suspendovanje. Sterilni injektibilni preparati mogu takođe biti sterilni injektibilni rastvori, suspenzije ili emulzije u netoksičnom parenteralnom prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butanediolu. Među prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji mogu biti korišćeni su voda, Ringerov rastvor, U.S.P. i izotonični rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, fiksna ulja su konvencionalno korišćena kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. Za ovu
2
svrhu bilo koja smeša fiksnog ulja može biti korišćena uključujući sintetičke mono-ili digliceride. Pored toga, masne kiseline kao što su oleinska kiselina su korišćene u dobijanju injekcija.
[0122] Injektibilne formulacije mogu biti sterilizovane, na primer, ceđenjem kroz filter koji zadržava bakterije ili ugrađivanjem sterilizujućih sredstava u oblik sterilnih čvrstih kompozicija koje mogu biti rastvorene ili dispergovane u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom injektibilnom medijumu pre upotrebe.
[0123] Kompozicije za rektalno ili vaginalno davanje su poželjno supozitorije koje mogu biti pripremljene mešanjem jedinjenja prema ovom pronalasku sa pogodnim neiritirajućim supstituentima ili nosačima kao što su kako puter, poluetilen glikol ili vošatne supozitorije koje su čvrste na temperaturi okoline ali tečne na temperaturi tela i prema tome tope se u rektumu ili vaginalnoj šupljini i oslobađaju aktivno jedinjenje.
[0124] Čvrsto dozni oblici za oralno davanje uključuju kapsule, tablete, pilule, prahove, i granule. U takvim doznim oblicima, aktivno jedinjenje je pomešano sa bar jednim inertnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom ili nosačem kao što je natrijum citrat ili diklacijum fosfat i/ili a) punioci ili dodatci kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i silicijumova kiselina, b) vezujuća sredstva kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidinon, saharoza, i akacija, c) humektanti kao što su glicerol, d) sredstva za raspadanje kao što su agar--agar, kalcijum karbonat, skrob krompira ili tapioke, alginska kiselina, izvesni silikati, i natrijum karbonat, e) sredstva koja usporavaju rastvaranje kao što je parafin, f) ubrzivači apsorpcije kao što su kvaternatna amonijum jedinjenja, g) sredstva za kvašenje kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat, h) apsorbenti kao što su gline kaolina i bentonita, i i) lubrikansi kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat, i njihove smeše. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblici mogu takođe sadržati sredstva za puferovanje.
[0125] Čvrste kompozicije siličnog tipa mogu takođe biti korišćene kao punioci u mekim i tvrdim želatinskim kapsulama korišćenjem takvih ekscipijenata kao što je laktoza ili melčeni šećer kao visokomolekulski poletilenski glikoli i slično. Čvrsti odzni oblici tableta, dražea, kapsula, pilula i granula mogu biti pripremljeni sa oblogama i ljuskama kao što su entero obloge i ostale obloge dobro pozante u farmaceutskoj oblasti. One mogu opciono sadržati sredstva za zamućivanje i mogu takođe biti sastava koji oslobađa samo aktivnu supstancu(e), ili preferencijelno, u izvesnom delu intestinalnog trakta, opciono na odloženi način. Primeri kompozicija za ugrađivanje koji mogu biti korišćeni uključuju polimerne supstance i voskove. Čvrste kompozicije siličnog tipa mogu takođe biti korišćene kao punioci u mekanim ili tvrdim želatinskim kapsulama pomoću ekscipijenata kao što je laktoza ili mlečni šećer kao i polietilen glikoli visoke molekulske i slično.
[0126] Aktivna jedinjenja mogu biti takođe biti u mikroinkapsuliranom obliku sa jednim ili više ekscipijenata kao što je gore pomenuto. Čvrsti dozni oblici tableta, dražea, kapsula, pilula i granula mogu biti pripremljeni sa oblogama i ljuskama kao što su entero obloge, obloge koje kontrolišu oslobađanje i ostalim oblogama dobro poznatim u farmaceutskoj oblasti. U takvim čvrstim doznim oblicima aktivno jedinjenje može biti pomešano sa bar jednim razblaživačem kao što je saharoza, laktoza ili skrob. Takvi dozni oblici mogu takođe sadržati, prema normalnoj praksi, dodatne supstance drugačije od inertnih razblaživača, npr., lubrikasne za tabletiranje i druge pomoćne susptance za tabletiranje kao što je magenezijum stearati mikrokristalna celuloza. U slučaju kapsula, tableta pilula, dozni oblici mogu takođe sadržati sredstva za puferovanje. Oni takođe mogu opciono sadržati sredstava za zazamućivanje i mogu takođe biti sastava koji oslobađa samo aktivnu supstancu(e), ili
2
preferencijelno, u izvesnim delovaima intestinalnog trakta, opciono na odloženi način. Primeri kompozicija za ugrađivanje koje mogu biti korišćene uključuju polimerne supstance kao što su voskovi.
[0127] Takođe će biti razmatrano da ovde opisani oblik A jedinjenja 1 ili amorfno jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva mogu biti korišćeni u kombinovanim terapijama, to jest, oblik A jedinjenja 1 ili amorfno jedinjenje 1 mogu biti davani zajedno, pre ili nakon, jednog ili više drugih željenih terapeutskih sredstva ili medicinskih postupaka. Posebne kombinovane terapije (terapeutika ili proizvoda) koje se koriste u kombinovanom režimu takođe će uzeti u obzir kompatibilnost željenih terapeutika i/ili postupaka da bi se postigao željeni terapeutski efekat. Takođe će biti razmatrano da korišćene terapije mogu postići željeni efekat za isti poremećaj (na primer, inventivno jedinjenje može biti davano konkurentno sa drugim sredstvom korišćenim za lečenje istog poremećaja), ili mogu postići drugačije efekte (npr., kontrolu bilo kog neželjenog dejstva). Kako je ovde korišćeno, dodatna terapeutska sredstva koja su normalno davana za lečenje ili sprečavanje određene doze, ili stanja, su poznati kao "odgovarajući za bolest ili stanje koje se leči ".
[0128] U jednom izvođenju, dodatno sredstvo je izabrano između mukolitičkog sredstva, bronhodilatatora, antibiotika, antiinfektivnog sredstva, antiinflamatronog sredstva, CFTR modulatora koji je drugačiji od jedinjenja prema prikazanom pronalasku ili nutritivnog sredstva.
[0129] U jednom izvođenju, dodatno sredstvo je 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeva kiselina. U drugom izvođenju, dodatno sredstvo je N-(5-hidroksi-2,4-ditert-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid. U drugom izvođenju, dodatno sredstvo je izabrano iz tabele 1:
2
Tabela 1.
2
. U drugom izvođenju, dodatno sredstvo je bilo koja kombinacija gornjih sredstava. Na primer, kompozicija može sadržati jedinjenje 1, 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, i N-(5-hidroksi-2,4-ditert-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid. U još jednom primeru, kompozicija može sadržati jedinjenje 1, N-(5-hidroksi-2,4-ditert-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, i bilo koje od jedinjanja iz tabele 1, tj jedinjenja 1 do 14 iz tabele 1, oili bilo koje njihove kombinacije.
[0130] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je antibiotik. Primeri ovde korisnih antibiotika uključuju tobramicin, uključujući tobramicin prah za inhalaciju (TIP), azitromicin, aztreonam, uključujući aerosolizovani oblik aztreonama, amikacina, uključujući njegove lipozomalne formulacije, ciprofloksacin, njegove formulacije pogodne za davanje inhalacijom, levoflaksacin, uključujući njegove aerosolizovane formulacije, i kombinacije dva antibiotika, npr., fosfomicin i tobramicin.
[0131] U drugom izvođenju, dodatno sredstvo je mukolitik. Primeri mukolitika koji su ovde korisni uključuju Pulmozyme®.
[0132] U drugom izvođenju, dodatno sredstvo je bronhodilatator. Primeri bronhodilatatora uključuju albuterol, metaprotenerol sulfat, pirbuterol acetat, salmeterol, ili tetrabulin sulfat.
[0133] U drugom izvođenju, dodatno sredstvo je efikasno u obnavaljanju tečnosti na površini plućnih disajnih puteva. Takva sredstva poboljšavaju kretanje soli u i izvan ćelija, dozvoljavajući da mukus u plućnim disajnim putevima bude više hidriran, i prema tome, lakše očišćen. Primeri takvih sredstava uključuju hipetonični rastvor soli, denufosol tetranatrijum ([[(3S, 5R)-5-(4-amino-2-oksopirimidin-1-il)-3-hidroksioksolan-2-il]metoksi-hidroksifosforil] [[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioksopirimidin-1-il)-3, 4-dihidroksioksolan-2-il]metoksi-hidroksifosforil]oksi-hidroksifosforil] hidrogen fosfat), ili bronhitol (formulacija manitola za inhalaciju).
[0134] U drugom izvođenju, dodatno sredstvo je antiinflamatrorno sredstvo, tj., sredstvo koje može smanjiti inflamaciju u plućima. Primeri takvih sredstava koji su ovde korišćeni uključuju ibuprofen,
2
dokozaheksansku kiselinu (DHA), sildenafil, glutation za inhalaciju, pioglitazon, hidroksihlorokin, ili simavastatin.
[0135] U drugom izvođenju, dodatno sredstvo je CFTR modulator drugačiji od oblika I jedinjenja 1 , tj., sredstvo koje je efikasno u modulaciji aktivnosti CFTR. Primeri takvih sredstava uključuju ataluren ("PTC124®"; 3-[5-(2-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]benzojevu kiselinu), sinapultid, lankovutid, depelestat ( humani rekombinantni inhibitor neutrofil elastaze ), kobiproston (7-{(2R, 4aR, 5R, 7aR)-2-[(3S)-1,1-difluoro-3-metilpentil]-2-hidroksi-6-oksooktahidrociklopenta[b]piran-5-il}heptansku kiselinu), i N-(5-hidroksi-2,4-ditert-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid.
[0136] U drugom izvođenju, dodatno sredstvo je nutriciono sredstvo. Primeri nuricionih sredstava uključuju pankrelipazu (zamenu enzima pankreasa), uključujući Pancrease®,Pancreacarb®, Ultrase®, ili Creon®,Liprotomase® (ranije Trizytek®), Aquadeks®, ili inhalaciju glutationa. U jednom izvođenju, dodatno nutriciono sredstvo je pankrelipaza .
[0137] U drugom izvođenju, dodatno sredstvo je jedinjenje izabrano između gentamicina, kurkumina, ciklofosfamida, 4-fenilbutirata, miglustata, felodipina, nimodipina, filoksina B, geniesteina, apigenina, cAMP/cGMP modulatora kao što su rolipram, sildenafil, milrinon, tadalafil, amrinon, izoproterenol, albuterol, i almeterol, deoksispergualin, HSP 90 inhibitori, HSP 70 inhibitori, inhibitori proteozoma kao što je epoksomicin, laktacistin, itd.
[0138] U drugom izvođenju, dodatno sredstvo je jedinjenje opisano u WO 2004028480, WO 2004110352, WO 2005094374, WO 2005120497, ili WO 2006101740.
[0139] U drugom izvođenju, dodatno sredstvo je derivat benzo(c)hinolizinijum koji inhibira modulacionu aktivnost CFTR ili derivat benzopirana koji pokazuju modulacionu aktivnost CFTR.
[0140] U drugom izvođenju, dodatno sredstvo je jedinjenje opisano u US7202262, US6992096, US20060148864, US20060148863, US20060035943, US20050164973, WO2006110483, WO2006044456, WO2006044682, WO2006044505, WO2006044503, WO2006044502, ili WO2004091502.
[0141] U drugom izvođenju, dodatno sredstvo je jedinjenje opisano u WO2004080972, WO2004111014, WO2005035514, WO2005049018, WO2006099256, WO2006127588, ili WO2007044560.
[0142] Ove kombinacije su korisne u lečenju ovde opisanih uključujući cističnu fibrozu. Ove kombinacije su takođe korisne u ovde opisanim kompletima .
[0143] Količina dodatnih terapeutskih sredstava prisutna u kompozicija prema pronalasku će biti veća od količine koja bi bila normalno davanja u kompozicji koja sadrži terapeutsko sredstvo kao jedno aktivno sredstvo. Poželjno količina dodatnog terapeutskog sredstva u sadašnjim opisanim kompozicijama će biti u opsegu od oko 50% do 100% količine normalno prisutne u kompoziciji koja sadrži to sredstvo kao jedino terapeutski aktivno sredstvo.
[0144] Ovde opisani oblik A jedinjenja 1 i amorfni oblik ili njihova farmaceuski prihvatljiva kompozicija mogu takođe biti ugrađeni u kompozicije za prevlačenje medicinskih uređaja koji je mogu implantirati, kao što su proteze, veštački ventili, vaskularni graftovi, stentovi i kateteri . Prema tome, prikazani pronalazak, u još jednom aspektu, obuhvata kompoziciju za prevlačenje uređaja za implantaciju koji sadrži ovde opisani amorfni oblik jedinjenja 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu kompoziciju i ovde navedene klase ili podklase, i nosač pogodan za oblaganje pomenutih uređaja za implantaciju . U još jednom aspektu, prikazani pronalazak uključuje uređaj za implantaciju obložen sa kompozicijom koja sadrži ovde opisani oblik amorfnog jedinjenja 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu kompozicije, i pogodan nosač za oblaganje pomenutog uređaja za implantaciju . Pogodne obloge i opšti postupak dobijanja obloženih uređaja za implantaciju su opisani u US Patentima 6,099,562; 5,886,026; i 5,304,121. Obloge su tipično biokmpatibilni polimerni materijali kao što su polimer hidrogela, polimetildisiloksan, polikaprolakton, polietilen glikcol, polilmelečna kiselina, etilen vinil acetat, i njihove smeše. Obloge mogu opciono biti dalje prekrivene sa pogodnom gornjom prevlakom fluorosilikona, polisaharida, polietilen glikol, fosfolipida ili njihovih kombinacija da bi se dale karakterisitke kontrolisanog oslobađanja kompoziciji .
[0145] U cilju potpunijeg razumevanja pronalaska, dati su sledeći primeri. Treba znati da su ovi primeri samo za ilustrativne svrhe i nisu napravljeni da na bilo koji način ograniče pronalazak. Pronalazak je definisan priloženim zahtevima .
Primeri
Postupci & Materijali
Modulirana diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (MDSC) i diferencijalna skanirajuća kalorimetrija (DSC)
[0146] Modulirana diferencijalna skanirajuća kalorimetrija (MDSC) je korišćena za testiranje temperature prelaska u staklo amorfanog oblika i disperzije sušenje raspršivanjem jedinjenja. Diferencijalna skanirajuća kalorimetrija (DSC) je korišćena za određivanje tačke topljenja kristalnih materijala i razlikovanje različitih polimera. Sakupljeni su podaci pomoću TA DSC Q2000 diferencijalnim skanirajućim kalorimetrom (TA Instruments, New Castle, DE). Instrument je kalibrisan sa indijumom. Uzorci približno 1-5 mg su izmereni u aluminijumskim hermetičnim posudama koje su pritisnute sa poklopcima sa jednom rupom . Za MDSC uzorci su skenirani od -20°C do 220°C sa stopom zagrevanja 2 °C/minuta sa modulacijom /-1 °C svakih 60 sekundi. Za DSC uzorci su skenirani od 25°C do 220°C pri stopi zagrevanja 10 °C/min. Sakupljeni su podaci sa Thermal Advantage Q Series™ softverom (version: 2.7.0.380) i analizirani sa Universal Analysis softverom (version: 4.4A, build: 4.4.0.5) (TA Instruments, New Castle, DE).
XRPD (difrakcija X-zraka na prahu)
[0147] Difrakcija X-zraka na prahu je korišćena da karakterie fizički oblik do sada dobijenih partija i da karakteriše različite identifikovane polimorfe. XRPD podaci jedinjenja su sakupljeni u PANalytical X’pert Pro Powder difraktometru X-zraka (Almelo, the Netherlands). XRPD slika je zabeležena na sobnoj temperaturi uz zračenje bakra (1.54060 A). X-zračenje je dobijeno korišćenjem Cu zatopljene cevi na 45 kV, 40 mA sa Nickel Kβ supresionim filterom. Optika upadnog snopa se sastojala od promenjivih divergentih proreza da bi se osigurala konstantna dužina osvetljavanja na uzorcima i na strani difraktovanog snopa; brzi linearni detektor čvrstog stanja je korišćen sa aktivnom duženom od 2.12 stepena 2 teta merenim u skanirajućem modu. Uzrorak parha je spakovan na uvučenu površinu silikonskog nosača sa nultom pozadinom i izvođeno je okretanje da se postigne bolja statistika.
1
Simetrično skaniranje je mereno od 4-40 stepena 2 teta sa veličinom koraka od 0.017 stepena i vremenom koraka skeniranja od 15.5 sekundi. Softver za kolekciju podataka je X’pert Data Collector (verzija 2.2e). Softver za analizu podatake je ili X’pert Data Viewer (version 1.2d) iil X’pert Highscore (verzija: 2.2c).
Termogravimetrijska analiza (TGA)
[0148] TGA je korišćen za ispitivanje prisustva zaostalih rastvarča u karakterisanim partijama, i identifikovanje temperature na kojoj se javlja raspadanje uzorka . TGA podaci su sakupljeni na TA Q500 Thermogravimetric Analyzer (TA Instruments, New Castle, DE). Uzorak sa masom od približno 2-5 mg je skeniran od 25 °C do 300 °C pri stopi zagrevanja od 10 °C/min. Podaci su sakupljeni sa Thermal Advantage Q Series™ softverom (verzija 2.5.0.255) i analizirani Universal Analysis softverom (verzija 4.4A, build 4.4.0.5) (TA Instruments, New Castle, DE).
Određivanje strukture monokristala oblika A jedinjenja 1
[0149] Podaci difrakcije su snimljeni na Bruker Apex II difraktometru snabdevenom sa zatopljenom cevi Cu Kα izvora i Apex II CCD detektorom. Struktura je rešena i rafinisana korišćenjem SHELX programa (Sheldrick,G.M,Acta Cryst., (2008) A64, 112-122). Na osnovu statistike intenziteta i sistemskog nepostojanja struktura je rešena i rafinisana u C2 prostornu grupu. Apsolutna konfiguracija je određena korišćenjem anomalnih difrakcija. ’Flack ’parameter rafinisan na 0.00 (18) ukazuje da model predstavlja korigovani enantiomer [(R)].
NMR čvrstog stanja
[0150] NMR čvrstog stanja je izveden na Bruker-Biospin 400 MHz spektrometru sa širokim otvorom snabdevenim sa Bruker-Biospin 4mm HFX sondom. Uzorci su spakovani u 4mm ZrO2rotore i okretani pod uslovima Magic Angle Spinning (MAS) brzinom okretanja od 12.5 kHz. Vreme relaksacije protona je prvo mereno korišćenjem eksperimenta relaksacije regeneracije zasićenja<1>H MAS T1u cilju postavljanja ispravnog zaostatka reciklovanja eksperimenta<13>C unakrsne polarizacije (CP) MAS . CP kontaktno vreme CPMAS eksperimenta ugljenika je podešeno na 2 ms. Korišćen je CP protonski puls sa linearnom rampom (od 50% do 100%). Hartmann-Hahn-ov slaganje je optimizirano na spoljašnji referenti uzorak (glicin). MAS spektar fluora je zabeležen sa protonskim razdvajanjem. TPPM15 sekvence razdvajanja su korišćene sa jačinom polja od približno 100 kHz za oba<13>C i<19>F snimanja.
[0151] Vitride® (natrijum bis(2-metoksietoksi)aluminijum hidrid [ili NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2], 65 mas% rastvora u toluenu) je nabavljen kod Aldrich Chemicals.
[0152] 2,2-Difluoro-1,3-benzodioksol-5-karboksilan kiselina je nabavljena kod Saltigo (podružnica Lanxess Corporation).
[0153] Bilo gde u prikazanoj prijavi gde ime jedinjenja ne opisuje ispravno strukturu jedinjenja, struktura ima prednost nad imenom .
Sinteza jedinjenja 1
Kiselinski deo
Sinteza (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-metanola.
2
[0155] Komercijalno dostupna 2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-karboksilna kiselina (1.0 ekv.) je suspendovana u toluenu (10 vol). Vitride® (2 ekv) je dodat pomoću kapalice brzinom koja održava temperatura na 15-25 °C. Na kraju dodavanja temperatura je povećana na 40 °C u toku 2 h zatim 10% (m/m) vod. NaOH (4.0 ekv) je pažljivo dodavn pomoću kapalice održavanjem temperature na 40-50 °C. Posle mešanja u toku dodatnih 30 minuta, omogućeno je da se slojevi odvoje na 40 °C. Organska faza je ohlađena na 20 °C zatim isprana sa vodom (2 x 1.5 vol), osušena (Na2SO4), proceđena, i koncentrovana da se dobije sirovi (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-metanol koji je korišćen direktno u sledećem koraku .
Sinteza 5-hlorometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioksola.
[0156]
[0157] (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-metanol (1.0 ekv) je rastvoren u MTBE (5 vol). Dodata je katalitička količina DMAP (1 mol %) i dodat je SOCl2(1.2 ekv) pomoću leka za dodavanje. SOCl2je dodat takvom brzinom da se održi temperatura u reaktoru na 15-25 °C. Temperatura je povećana na 30 °C u toku 1 sat zatim ohlađena na 20 °C zatim je dodata voda (4 vol) pomoću kapalice tako da je temperatura održavana niža od 30 °C. Posle mešanja u toku dodatnih 30 minuta, omogućeno je da se slojevi odvoje. Organski sloj je mešan i dodat je 10% (m/v) vod. NaOH (4.4 vol) . Posle mešanja u toku 15 do 20 minuta, omogućeno je da se slojevi odvoje. Organska faza je zatim osušena (Na2SO4), proceđena, i koncentrovana da se dobije sirovi 5-hlorometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioksol koji je korišćen direktno u sledećem koraku .
Sinteza (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-acetonitrila.
[0158]
[0159] Rastvor 5-hlorometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioksola (1 ekv) u DMSO (1.25 vol) je dodat u suspenziju NaCN (1.4 ekv) u DMSO (3 vol) održavajući temepraturu između 30-40 °C. Smeša je mešana u toku 1 sata zatim je dodata voda (6 vol) a zatim MTBE (4 vol). Posle mešanja u toku 30 min, slojevi su odvojeni . Vodeni sloj je ekstrahovan sa MTBE (1.8 vol). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom (1.8 vol), osušeni (Na2SO4), proceđeni, i koncentrovani da bi se dobio sirovi (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-acetonitril (95%) koji je korišćen direktno u sledećem koraku .<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.44 (br s, 1H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H).
Sinteza (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-1-etilacetat-acetonitrila
[0160]
[0161] Reaktor je prečišćen sa azotom i napunjen sa 900 mL toluena. Rastvarač je degasiran pomoću prskanja azota u toku ne manje od 16 h. Reaktor je zatim napunjen sa Na3PO4(155.7 g, 949.5 mmol), a zatim bis(dibenzilidenaceton) paladijumom (0) (7.28 g, 12.66 mmol). Rastvor 10% m/m tercbutilfosfina u heksanima (51.23 g, 25.32 mmol) je napunjen u toku 10 min na 23 °C iz kapalice prečišćene azotom. Smeša je omogućeno da se meša u toku 50 min, za koje vreme je dodavan 5-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioksol (75 g, 316.5 mmol) u toku 1 min. Posle mešanja u toku dodatnih 50 min, smeša je napunjena sa etil cijanoacetatom (71.6 g, 633.0 mmol) u toku 5 min praćeno sa vodom (4.5 mL) u jednoj porciji. Smeša je zagrevana na 70 °C u toku 40 min i analizirana sa HPLC svaka 1 -2 h za procentnu konverziju reaktanta u proizvod . Pošto je primećena potpuna konverzija (tipično 100% konverzije posle 5 -8 h), smeša je ohlađena na 20 -25 °C i proceđena kroz sloj celita . Sloj celita je ispran sa toluenom (2 X 450 mL) i spojena organska supstanca je koncentrovana na 300 mL pod vakuumom na 60 -65 °C. Koncentrat je napunjen sa 225mL DMSO i koncentrovan pod vakuumom na 70 -80 °C do prestanka aktivne destilacije rastvarača . Rastvor je ohlađen na 20 -25 °C i razblažen do 900 mL sa DMSO pri dobijanju iz korka 2.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.16 -7.10 (m, 2H), 7.03 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.19 (m, 2H), 1.23 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
Sinteza (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-acetonitrila.
[0162]
[0163] DMSO rastvor gore pomenutog (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-1-etilacetat-acetonitrila je napunjen sa 3 N HCl (617.3 mL, 1.85 mol) u toku 20 min dok je održavana unutrašnja temperatura < 40 °C. Smeša je zatim zagrejana na 75°C u toku 1 h i analizirana sa HPLC svakih 1 -2 h za % konverzije. Kada je primećena konverzija > 99% (uglavnom posle 5 -6 h), reakcija je ohlađena na 20 -25 °C i ekstrahovana sa MTBE (2 X 525 mL), dovoljno vremena da se dozvoli potpuno odvajanje faza u toku ekstrakcije . Spojeni organski ekstrakti su isprani sa 5% NaCl (2 X 375 mL). Rastvor je zatim premešten u opremu odgovarajuću za vakuum destilaciju pri 1.5 -2.5 Torr koja je snabdevena sa recipijentim
4
balonom koji se hladi . Rastvor je koncentrovan pod vakuumom na < 60°C da se uklone rastvarači. (2,2-Difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-acetonitril je zatim destilovan iz dobijenog ulja na 125 -130 °C (temperatura peći) i 1.5 -2.0 Torr. (2,2-Difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-acetonitril je izolovan kao bistro ulje u prinosu od 66% iz 5-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioksola (2 koraka) i sa HPLC čistoćom od 91.5% AUC (odgovara m/m testu od 95%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.44 (br s, 1H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H).
Sinteza (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarbonitrila.
[0164]
1-bromo-2-hloroetan
[0165] Smeša (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-acetonitrila (1.0 ekv), 50 mas % vodenog KOH (5.0 ekv) 1-bromo-2-hloroetana (1.5 ekv), i Oct4NBr (0.02 ekv) je zagrevana na 70 °C u toku 1 h. Reakciona smeša je ohlađena i obrađena sa MTBE i vodom. Organska faza je isrpana sa vodom i rastvorom soli zatim je uklonjen rastvarač da bi se dobilo (2,2difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarbonitril.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.53 (m, 2H).
Sinteza 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarboksilne kiseline .
[0166]
10% vod. limunska kis.
prinos
[0167] (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropancarbonitril je hidrolizovan pomoću 6 M NaOH (8 ekviv) u etanolu (5 vol) na 80 °C preko noći. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i etanol je uparen pod vakuumom . Ostatak je sakupljen vodom i MTBE, dodat je 1 M HCl i odvojeni su slojevi. MTBE sloj je zatim tretiran sa dicikloheksilaminom (0.97 ekviv). Suspenzija je ohlađena na 0 °C, proceđena i isprana sa heptanom da se dobije odgovarajuća DCHA so. So je zatim sakupljena u MTBE i 10% limunsku kiselini i mešana do rastvaranja čvrste supstance . Slojevi su odvojeni i MTBE sloj je ispran sa vodom i rastvorom soli . Zamena rastvarača u heptan praćena sa ceđenjem je dala 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarboksilnu kiselinu posle sušenja u vakuum peći na 50 °C u toku noći. ESI-MS m/z calc.242.04, nađeno 241.58 (M+1)<+>;<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.40 (s, 1H), 7.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 1.46 (m, 2H), 1.17 (m, 2H).
Aminski deo
Sinteza 2-bromo-5-fluoro-4-ntroanilina.
[0168]
[0169] Balon je napunjen sa 3-fluoro-4-nitroanilinom (1.0 ekviv) praćeno sa etil acetatom (10 vol) i mešan da bi se rastvorile sve čvrste supstance. N-Bromosukcinimid (1.0 ekviv) je dodat u porcijama da se održi unutrašnja temperatura od 22 °C. Na kraju reakcije, rakcija je koncentrovana in vacuo na rotacionom uparivaču. Ostatak je suspendovan u destilovanoj vodi (5 vol) da se rastvori i ukloni sukcinimid . (Sukcinimid je takođe uklonjen postupkom obrade sa vodom.) Voda je dekantovana i čvrsta supstanca je suspendovana u 2-propanolu (5 vol) preko noći. Dobijena suspenzija je proceđena i vlažan kolač je ispran sa 2-propanolom, osušen u vakuum sušnici na 50 °C u toku noći sa N2oslobađanjem dok nije postignuta konstantna masa. Žućkasto smeđa čvrsta supstanca je izolovana (50% prinos, 97.5% AUC). Druge nečistoće su bile bromo-regioizomer (1.4% AUC) i di-bromo adukt (1.1% AUC).<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.19 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.06 (br. s, 2 H), 6.64 (d, 1 H, J = 14.3 Hz).
Sinteza benzilglikolovanog-4-amonijum-2-bromo-5-fluoroanilin tozilatne soli.
[0170]
[0171] Potpuno osušen balon pod N2je napunjen sa sledećim : aktiviranim sprašenim molekulskim sitima 4A (50 mas% na osnovu 2-bromo-5-fluoro-4-nitroanilina), 2-bromo-5-fluoro-4-nitroanilinom (1.0 ekviv), cink perhlorat dihidratom (20 mol%), i toluenom (8 vol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku NMT 30 min. Na kraju, dodat je (R)-benzil glicidil etar (2.0 ekviv) u toluenu (2 vol) u konstantnoj stuji. Reakcija je zagrejana na 80 °C (unutrašnjal temperatura) i mešana u toku približno 7 sati ili dok je 2-Bromo-5-fluoro-4-nitroanilin bio <5%AUC.
[0172] Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i dodat je Celit (50 mast%) , a zatim etil acetat (10 vol). Dobijena smeša je proceđena da se ukloni Celit i sita su isprana sa etil acetatom (2 vol). Filtrat je ispran sa rastvorom amonijum hlorida (4 vol, 20% m/v). Organski sloj je ispran sa natrijum bikorbonatnim rastvorom (4 vol x 2.5% m/v). Organski sloj je koncentrovan in vacuo na rotacionom uparivaču. Dobijena supsenzija je rastvorena u izopropil acetatu (10 vol) i ovaj rastvor je premešten u Buchi hidrogenator.
[0173] Hidrogenator je napunjen sa 5 mas% Pt(S)/C (1.5 mol%) i smeša je mešana pod N2na 30 °C (unutrašnja temperatura). Reakcija je isprana sa N2i praćena sa vodonikom. Pritisak hidrogenatora je prilagođen na 1 Bar vodonika i smeša je brzo mešana (>1200 rpm). Na kraju reakcije, katalizator je proceđen kroz sloj Celita i ispran sa dihlorometanom (10 vol). Filtrat je koncentrovan in vacuo. Bilo koji preostali izopropil acetat je praćen sa dihlorometanom (2 vol) i koncentrovan u rotacionom uparivaču do suvog .
[0174] Dobijeni ostatak je rastvoren u dihlorometanu (10 vol). Dodat je monohidrat p-toluensulfonske kiseline (1.2 ekviv) i mešan u toku noći. Proizvod je proceđen i ispran sa dihlorometanom (2 vol) i osušen sukcijom. Vlažan kolač je premešten na police za sušenje i u vakuum sušnici i sušen na 45 °C sa oslobađanjem N2do postizanaj konstantne mase. Tozilatna so benzilglikolatovanid-4-amonijum-2-bromo-5-fluoroanilina je izolovana kao beličasta supstanca .
[0175] Određeno je da je hiralna čistoća >97%ee.
Sinteza (3-Hloro-3-metilbut-1-inil)trimetilsilana.
[0176]
[0177] Propargil alkohol (1.0 ekviv) je napunjen u sud. Dodata je vodena hlorovodonična kiselina (37%, 3.75 vol) i započeto je mešanje. U toku rastvaranja čvrstog alkohola, primećen je skroman endoterm (5-6 °C) . Dobijena smeša je mešana u toku noći (16 h), polako postajući tamno crvena. Sud sa košuljicom od 30 L je napunjen sa vodom (5 vol) koji je zatim ohlađen na 10 °C. Reakcion smeša je premeštena polako u vodu vakuumom, održavajući unutrašnju temperaturu smeše ispod 25 °C. Dodati su heksani (3 vol) i dobijena smeša je mešana u toku 0.5 h. Faze su staložene i vodena faza (pH < 1) je isušena i odbačena .Organska faza je koncentrovana in vacuo pomoću rotacionog uparivača, dajući proizvod kao crveno ulje.
Sinteza (4-(Benziloksi)-3,3-dimetilbut-1-inil)trimetilsilana.
[0178]
Postupak A
[0179] Svi deskriptori ekvivalenata i zapremina u ovom delu su zasnovani na reakciji od 250g . Opiljci magnezijuma (69.5 g, 2.86 mol, 2.0 ekviv) su napunjeni u reaktor od 3 L sa 4-grla i mešani sa magnetnom mešalicom pod azotom u toku 0.5 h. Reaktor je uronjen u kupatilo led-voda . Rastvor propargil hlorida (250 g, 1.43 mol, 1.0 ekviv) u THF (1.8 L, 7.2 vol) je polako dodat u reaktor, uz mešanje, dok nije primećen početni egzoterm (∼10 °C) . Obrazovanje Grinjarovog reagensa je potvrđeno sa IPC pomoću<1>H-NMR spektroskopije. Kada je egzoterm opao, preostali rastvor je dodat polako, održavajući temperaturu parije <15 °C. Dodavanje je zahtevalo ∼3.5 h. Dobijena tamno zelena smeša je dekantovana u flašu od 2 L sa zapušačem .
[0180] Svi deskriptoti ekvivalenata i zapremina u ovom delu su zasnovani na reakciji od 500g . Reaktor od 22 L je napunjen sa rastvorom benzil hlorometil etra (95%, 375 g, 2.31 mol, 0.8 ekviv) u THF-u (1.5 L, 3 vol). Reaktor je ohlađen u kupatilu led-voda . Dve od četiri partije gore pripremljenog Grignarovog reagensa su kombinovane i zatim dodate polako u rastvor benzil hlorometil etra via kapalicom, održavajuću temperaturu partije ispod 25 °C. Dodavanje je zahtevalo 1.5 h. Reakciona smeša je mešana u toku noći (16 h).
[0181] Svi deskriptori ekvivalenata i zapremina u ovom delu su zasnovani na reakciji od 1 kg . Rastvor 15% amonijum hlorida je dobijen u reaktoru sa košuljicom od 30 L (1.5 kg u 8.5 kg vode, 10 vol). Rastvor je ohlađen na 5 °C. Smeše dve gornje Grinjarove reakcije su spojene i zatim prenete u rastvor amonijum hlorida via suda kolektora. Primećen je egzoterm pri ovoj reakciji, koja je izvedena brzinom da se održava unutrašnja temperatura ispod 25 °C. Jednom kada je prenos završen, temperatura košuljice suda je podešena na 25 °C. Dodati su heksani (8 L, 8 vol) i smeša je mešana u toku 0.5 h. Pošto su se odvojile faze, vodene faza (pH 9) je isušena i odbačena . Preostala organska faza je isprana sa vodom (2 L, 2 vol). Organska faza je koncentrovana in vacuo pomoću rotacionog uparivača od 22 L , dajući sirovi proizvod kao narandžasto ulje .
Postupak B
[0182] Opiljci magnezijuma (106 g, 4.35 mol, 1.0 ekv) su napunjeni u reaktor od 22 L i zatim suspendovani u THF (760 mL, 1 vol). Sud je ohlađen u kupatilu led-voda tako da je temperatura partije dostigla 2 °C. Rastvor propargil hlorida (760 g, 4.35 mol, 1.0 ekviv) u THF (4.5 L, 6 vol) je polako dodat u reaktor . Posle je dodato 100 mL , dodavanje je zaustavljeno i smeša je mešana do primećenog egzoterma od 13 °C , koji ukazuje na iniciranje Grinjarovog reagensa . Kada je egzoterm izčezao, dodato je polako drugih 500 mL rastvora propargil hlorida, održavajući temepraturu partije <20 °C. Obrazovanje Grinjarovog reagensa je potvrđeno sa IPC pomoću<1>H-NMR spektroskopije. Preostali rastvor propargil hlorida je dodat polako, održavajući temperaturu partije <20 °C. Za dodavanje je bilo potrebno ∼1.5 h. Dobijeni tamno zeleni rastvor je mešan u toku 0.5 h. Obrazovanje Grinjarovog reagensa je potvrđeno sa IPC pomoću<1>H-NMR spektroskopije. Čisti benzil hlorometil etar je napunjen u kapalicu reaktora i zatim je dodat u kapima u reaktor , održavajući temepraturu partije ispod 25 °C. Dodavanje je zahtevalo 1.0 h. Reakciona smeša je mešana u toku noći . Izvedena je obrada sa vodom i koncentrovanje pomoću istog postupka i relativnih količina materijala kao u postupku A da bi se dobio proizvod kao narandžasto ulje .
Sinteza 4-Benziloksi-3,3-dimetilbut-1-ina
[0183]
koraka
[0184] Reaktor sa košuljicom od 30 L je napunjen sa metanolom (6 vol) koji je zatim ohlađen na 5 °C. Kalijum hidroksid (85%, 1.3 ekviv) je dodat u reactor. Primećen je egzoterm od 15-20 °C kada se rastvorio kalijum hidroksid . Temperatura košuljice je podešena na 25 °C. Rastvor 4-benziloksi-3,3-dimetil-1-trimetilsililbut-1-ina (1.0 ekviv) u metanolu (2 vol) je dodat i dobijena smeša je mešana dok reakcija nije završena, što je praćeno sa HPLC. Tipično vreme reakcije na 25 °C je 3-4 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (8 vol) i zatim mešana u toku 0.5 h. Dodati su heksani (6 vol) i dobijena smeša je mešana u toku 0.5 h. Omogućenoje da se faze razdvoje i vodena faza (pH 10-11) je odvojena i odbačena . Organska faza je isprana sa rastvorom KOH (85%, 0.4 ekviv) u vodi (8 vol) praćena sa vodom (8 vol). Organska faza je zatim koncentrovana pomoću rotacionog uparivača , dajući naslovni materijal kao žuto-narandžasto ulje . Tipična čistoća materijala je u opsegu od 80% sa primarno malo prisutnih nečistoća .<1>H NMR (400 MHz, C6D6) δ 7.28 (d, 2 H, J= 7.4 Hz), 7.18 (t, 2 H, J= 7.2 Hz), 7.10 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 4.35 (s, 2 H), 3.24 (s, 2 H), 1.91 (s, 1 H), 1.25 (s, 6 H).
Sinteza Benzilglikolovanog 4-Amino-2-(4-benziloksi-3,3-dimetilbut-1-inil)-5-fluoroanilin.
[0185]
[0186] Tozilatna so benzilglokolovanog 4-amonijum-2-bromo-5-flouroanilina je oslobodila bazu mešanjem čvrste supstance u EtOAc (5 vol) i zasićenom rastvoru NaHCO3(5 vol) do postizanja bistrog organskog sloja . Dobijeni slojevi su odvojeni i organski sloj je ispran sa zasićenim NaHCO3rastvorom (5 vol) praćen sa rastvorom soli i koncentrovan in vacuo da bi se dobila tozilatna so benzilglokolovanog 4-amonijum-2-bromo-5-flouroanilina kao ulje .
[0187] Zatim, balon je napunjen sa tozilatna soli benzilglokolovanog 4-amonijum-2-bromo-5-flouroanilina (slobodna baza, 1.0 ekviv), Pd(OAc) (4.0 mol%), dppb (6.0 mol%) i sprašanim K2CO3(3.0 ekviv) i mešan sa acetonitrilom (6 vol) na sobnoj temperaturi . Dobijena reakciona smeša je degasirana u toku približno 30 min uvođenjem meheurova N2sa oduškom. Zatim dodat je 4-benziloksi-3,3-dimetilbut-1-in (1.1 ekviv) rastvoren u acetonitrilu (2 vol) u brzoj struji i zagrevan na 80 °C i mešan do postizanja potpunog iskorišćenja toziltne soli 4-amonijum-2-bromo-5-flouroanilina. Reakciona suspenzija je ohlađena na sobnoj temperaturi i proceđena kroz sloj Celita i isprana sa acetonitrilom (2 vol). Filtrat je koncentrovan in vacuo i ostatak je ponovo rastvoren u EtOAc (6 vol). Organski sloj je ispran dva puta sa rastvorom NH4Cl (20% mas/v, 4 vol) i rastvorom soli (6 vol). Dobijeni organski slojevi su koncentrovani do žuto braon ulja i korišćeni kao takvi u sledećoj reakciji .
Sinteza N-benzilglikolovanog-5-amino-2-(2-benziloksi-1,1-dimetiletil)-6-fluoroindola.
[0188]
[0189] Sirovo ulje benzilglikolovanog 4-amino-2-(4-benziloksi-3,3-dimetilbut-1-inil)-5-fluoroanilina je rastvoreno u acetonitrilu (6 vol) i dodat je (MeCN)2PdCl2(15 mol%) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je degasirana pomoću N2sa oduškom u toku približno 30 min. Zatim je reakciona smeša mešana na 80 °C pod N2u toku noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i proceđena kroz sloj Celita i ispran je kolač sa acetonitrilom (1 vol). Dobijeni filtrat je kncentrovan in vacuo i ponovo rastvoren u EtOAc (5 vol). Deloksan-II THP (5 mas% zasnovano na teorijskom prinosu N-benzilglikolovanog-5-amino-2-(2-benziloksi-1,1-dimetiletil)-6-fluoroindola) je dodat i mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je zatim proceđena kroz sloj silicijum dioksida (2.5 inča debljine, 6 inča prečnik filtera) i ispran sa EtOAc (4 vol). Filtrat je koncentrovan do tamno braon ostatka i korišćen je u sledećoj reakciji.
[0190] Ponovo prečišćavanje sirovog N-benzilglikolovanog-5-amino-2-(2-benziloksi-1,1-dimetiletil)-6-fluoroindola:
[0191] Sirovi N-benzilglikolovani-5-amino-2-(2-benziloksi-1,1-dimetiletil)-6-fluoroindol je rastvoren u dihlorometanu (∼1.5 vol) i proceđen kroz sloj silicijum dioksida inicijalno korišćenjem 30% EtOAc/heptana gde su odbačene nečistoće. Zatim je sloj silicijum dioksida ispran sa 50% EtOAc/heptanom da se izoluje N-benzilglikolovani-5-amino-2-(2-benziloksi-1,1-dimetiletil)-6-fluoroindol do primećene blede boje filtrata. Ovaj filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo braon ulje koje je kristalisalo stajanjem na sobnoj temperaturi.<1>H NVR (400 MHz, DMSO) δ 7.38-7.34 (m, 4 H), 7.32-7.23 (m, 6 H), 7.21 (d, 1 H, J= 12.8 Hz), 6.77 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 6.06 (s, 1 H), 5.13 (d, 1H, J= 4.9 Hz), 4.54 (s, 2 H), 4.46 (br. s, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.33 (d, 1 H, J= 12.4 Hz), 4.09-4.04 (m, 2 H), 3.63 (d, 1H, J= 9.2 Hz), 3.56 (d, 1H, J= 9.2 Hz), 3.49 (dd, 1H, J= 9.8, 4.4 Hz), 3.43 (dd, 1H, J = 9.8, 5.7 Hz), 1.40 (s, 6 H).
Sinteza jedinjenja 1
Sinteza jedinjenja 1 zaštićenog benzilom.
[0192]
4
[0193] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarboksilna kiselina (1.3 ekviv) je suspendovana u toluenu (2.5 vol, zasnovano na 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarboksilnoj kiselini) i smeša je zagrejana na 60 °C. SOCl2(1.7 ekviv) je dodat pomoću kapalice. Dobijena smeša je mešana u toku 2 hr. Toluen i višak SOCl2su destilovani korišćenjem rotacionog uparivača. Dodatni toluen (2.5 vol, zasnovan na 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarboksilnoj kiseline) je dodat i ponovo destilovan. Sirovi kiselinski hlorid je rastvoren u dihlorometnu (2 vol) i dodat pomoću kapalice u smešu N-benzilglikolovanog-5-amino-2-(2-benziloksi-1,1-dimetiletil)-6-fluoroindola (1.0 ekviv), i trietilamina (2.0 ekviv) u dihlorometanu (7 vol) dok je održavana 0-3 °C (unutrašnja temperatura). Dobijena smeša je mešana na 0 °C u toku 4 h i zatim zagrejana na sobnu temperaturu u toku noći. Destilovana voda (5 vol) je dodata u reakcionu smešu i mešana za NLT 30 min i odvojeni su slojevi. Organska faza je isprana sa 20 mas% K2CO3(4 vol x 2) praćena ispiranjem sa rastvorom soli (4 vol) i koncentrovana da bi se dobio sirovo jedinjenje 1 zaštićeno benzilom kao gusto braon ulje, koje je dalje prečišćeno pomoću ceđenja preko sloja silicijum dioksida.
[0194] Ceđenje kroz sloj silikagela: Sirovo jedinjenje 1 zaštićeno benzilom je rastvoreno u etil acetatu (3 vol) u prisustvu aktiviranog ugljenika Darco-G (10 mast%, na osnovu teorijskog pronosa jedinjenja 1 zaštićenog benzilom) i mešanjem na sobnoj temperaturi u toku noći . U ovu smešu je dodat heptan (3 vol) i porceđen kroz sloj silikagela (2x masa sirovog benzil zaštićenog jedinjenja 1). Sloj silikagela je ispran sa etil acetat/heptan (1:1, 6 vol) ili do detektovanja malo boje u filtratu. Filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje 1 zaštićeno benzil zaštićeno kao viskozno crveno braon ulje i korišćeno je direktno u sledećem koraku.
[0195] Ponovno prečišćavanje: Jedinjenje 1 zaštićeno benzilom je ponovo rastvoreno u dihlorometanu (1 vol, zasnovanao na teorijskom prinosu jedinjenja 1 zaštićenog benzilom) i naneto na sloj silikagela (2x masa sirovog jedinjenja 1 zaštićenog benzilom). Sloj silicijum dioksida je ispran sa dihlorometanom (2 vol, zasnovana na teorijskom prinosu jedinjenja 1 zaštićenog benzilom) i filtrat je odbačen. Sloj silicijum dioskida je ispran sa 30% etil acetat/heptanom (5 vol) i filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje 1 zaštićeno benzilom kao viskozno crveno narandžasto ulje i korišćeno je direktno u sledećem koraku .
Sinteza jedinjenja 1.
[0196]
Postupak A
[0197] Autoklav od 20 L je ispran tri puta sa gasovitim azotom i zatim napunjen sa paladijumom na ugljeniku (Evonik E 101 NN/W, 5% Pd, 60% vlažan, 200 g, 0.075 mol, 0.04 ekviv). Autoklav je zatim ispran sa azotom tri puta. Rastvor sirovog jedinjenja 1 zaštićenog benzilom (1.3 kg, ∼1.9 mol) u THF-u (8 L, 6 vol) je dodat u autoklav pomoću sukcije. Sud je poklopljen i zatim ispran tri pita sa gasovitim azotom. Uz lagano mešanje, sud je ispran tri puta sa gasovitim vodonikom, evakuisanjem u atmosferu razblaživanjem sa azotom. U autoklavu je povećan pritisak na 3 Bar sa vodonikom i brzina mućkanja je povećana na 800 oum. Primećeno je brzo preuzimanje vodonika (rastvaranje). Jednom kada preuzimanje prestane, sud je zagrejan na 50 °C.
[0198] Radi sigurnosti, termostat je isključen na kraju svakog radnog dana. Sud je doveden pod pritisak od 4 Bara sa vodonikom i zatom izolovan iz vodonikovog rezervoara.
[0199] Posle 2 cela dana reakcije, dodato je još Pd / C (60 g, 0.023 mol, 0.01 ekviv) u smešu. Ovo je postignuto ispiranjem tri puta sa gasovitim azotom i zatim dodavanjem katalizaora preko ulaza za dodavanje čvrste supstance. Nastavak reakcije je izveden kao ranije. Posle 4 puna dana, reakcija se smatrala završenom sa HPLC izčezavanjem ne samo polaznog materijala nego takođe signala koji odgovara mono-benzilovanom intermedijeru.
[0200] Reakciona smeša je proceđena kroz sloj Celita. Sud i filter kolač su isprani sa THF (2 L, 1.5 vol). Sloj Celita je zatim ovlažen sa vodom i kolač je odbačen na odgovarajući način. Spojeni filtrati i THF posle ispiranja su koncentrovani pomoću rotacionog uparivača dajući sirovi proizvod kao crno ulje, 1 kg.
[0201] Ekvivalenti i zapremine u sledećim prečišćavanjima su zasnovani na kg sirovog materijala. Sirovo crno ulje je rastvoreno u 1:1 etil acetat-heptan. Smeša je naneta na sloj silikagela (1.5 kg, 1.5 mt. ekviv) na sinterovanom levku koji je bio zasićen sa 1:1 etil acetat-heptanom. Sloj silicijum dioksida je ispran prvo sa 1:1 etil acetat-heptanom (6 L, 6 vol) i zatim sa čistim etil acetatom (14 L, 14 vol). Eluent je sakupljen u 4 frakcije koje su anlaizirane sa HPLC.
[0202] Ekvivalenti i zapremine u sledećem prečišćavanju su zasnovani na 0.6 kg sirovog materijala. Frakcija 3 je koncentrovana rotacionom uparavanjem da bi se dobla braon pena (600 g) i zatim je ponovo rastvorena u MTBE (1.8 L, 3 vol). Tamno braon rastvor je mešan u toku noći na temepraturi okoline, za koje vreme je došlo do kristalizacije. Dodat je heptan (55 mL, 0.1 vol) i smeša je mešana u toku noći. Smeša je proceđena pomoću Buchnerovog levka i filter kolač je ispran sa 3:1 MTBE-heptanom (900 mL, 1.5 vol). Filter kolač je osušen na vazduhu u toku 1 h i zatim je osušen na vakuumu na temperaturi okoline u toku 16 h, dajući 253 g VXc-661 kao beličaste čvrste supstance.
[0203] Ekvivalenti i zapremine za sledeće prečišćavanje su zasnovani na 1.4 kg sirovog materijala. Frakcije 2 i 3 iz gore pomenutog ceđenja na silkagelu kao i materijala iz prethodne reakcije su spojeni i koncentrovani da se dobije 1.4 kg crnog ulja. Smeša je ponovo podvrgnuta gore opisanom ceđenju na silikagelu (1.5 kg silikagela, eluirano sa 3.5 L, 2.3 vol 1:1 etil acetat-heptana zatim 9 L, 6 vol čistog etil acetata), koje je posle koncentrovanja dalo penastu čvrstu supstancu (390 g).
[0204] Ekvivalenti i zapremine za sledeće prečišćavanje su zasnovani na 390 g sirovog materijala. Braon čvrsta supstanca je bila nerastvorna u MTBE, tako da je rastvorena u metanolu (1.2 L, 3 vol). Pomoću Mortonovog reaktora od 4 L snabdevenog sa glavom za destilaciju sa dugačkim hodom, smeša je destilovana na 2 vol MTBE (1.2 L, 3 vol) je dodat i smeša je ponovo destilovana na 2 vol Drugi deo MTBE (1.6 L, 4 vol) je dodat i smeša je ponovo destilovana na 2 vol Treći deo MTBE (1.2 L, 3 vol) je dodat i smeša je ponovo destilovana do 3 vol. Analiza destilata sa GC je otkrila da se sastoji od ∼6% metanola. Termostat je podešen na 48 °C (ispod temperature ključanja azeotropa MTBE-metanol, koja je 52 °C). Smeša je ohlađena na 20 °C u toku 2 h, za koje vreme se relativno brzo desila kristalizacija. Posle mešanja smeše u toku 2 h, dodat je heptan (20 mL, 0.05 vol) i smeša je mešana u toku noći (16 h). Smeša je proceđena pomoću Buchnerovog levka i filter kolač je ispran sa 3:1 MTBE-heptanom (800 mL, 2 vol). Filter kolač je osušen na vazduhu u toku 1 h i zatim je osušen na vakuumu na sobnoj temperaturi u toku 16 h, dajući 130 g jedinjenja 1 kao beličaste čvrste supstance.
Postupak B
[0205] Jedinjenje 1 zaštićeno benzilom je rastvoreno i isprano sa THF-om (3 vol) da se ukloni bilo koji preostao zaostali rastvarač. Jedinjenje 1 zaštićeno benzilom je ponovo rastvoreno u THF (4 vol) i dodato u hidrogenator koji sadrži 5 mas% Pd/C (2.5 mol%, 60% vlažni, Degussa E5 E101 NN/W). Unutrašnja temperatura reakcije je podešena na 50 °C, i isprana sa N2(x5) a zatim vodonikom (x3). Pritisak u hidrogenatoru je podešen na 3 Bar vodonika i smeša je brzo mešana (>1100 oum). Na kraju reakcije, katalizator je proceđen kroz sloj Celita i ispran sa THF (1 vol). Filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo braon penasti ostatak. Dobijeni ostatak je rastvoren u MTBE (5 vol) i dodati su 0.5N HCl rastvor (2 vol) i destilovana voda (1 vol). Smeša je mešana u toku NLT 30 min i dobijeni slojevi su odvojeni. Organska faza je isprana sa 10 mas% K2CO3rastvorom (2 zap x2) a zatim ispirana sa rastvorom soli. Organski sloj je dodat u balon koji sadrži silikagel (25 mas%), Deloxan-THP II (5mas%, 75% vlažan), i Na2SO4i mešan u toku noći. Dobijena smeša je proceđena kroz sloj Celita i isprana sa 10%THF/MTBE (3 vol). Filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje 1 kao bledo smeđa pena.
4
Jedinjenje 1 regeneracija iz matične tečnosti: Opcija A.
[0206] Ceđenje kroz sloj silikagela: Matična tečnost je koncentrovana in vacuo da bi se dobila braon pena, rastvorena u dihlorometanu (2 vol), i proceđena kroz sloj silcijum dioksida (3x masa sirovog jedinjenja 1). Sloj silicijum dioksida je ispran sa etil acetat/heptanom (1:1, 13 vol) i filtrat je odbačen. Sloj silicijum dioksida je ispran sa 10% THF/etil acetatom (10 vol) i filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje 1 kao bledo smeđa pena. Gornji kristalizacioni postupak je korišćen za izolovanje preostalog jedinjenja 1.
Regeneracija jedinjenja 1 iz matične tečnosti: Opcija B.
[0207] Hromatografija na koloni silikagela: Posle hromatografije na silikagelu (50% etil acetat/heksani do 100% etil acetat), željeno jedinjenje je izolovano kao bledo smeđa pena. Gornji kristalizacioni postupak je praćen da se izoluje preostalo jedinjenje 1.
[0208] Slika 1 prikazuje sliku difrakcije X-zraka jedinjenja 1. DSC trag jedinjenja 1 je prikazan na slici 2. DSC trag na slici 2 ukazuje da jedinjenje 1 nije čista čvrsta faza. Postoji dodatni signal na 119 °C u poređenju sa oblikom A jedinjenja 1 (videti sliku 6). TGA trag jedinjenja 1 je prikazan na slici 3.
[0209] Jedinjenje 1 može takođe biti pripremljeno sa jednim od nekoliko sintetskih puteva opisanih u US objavljenoj patentnoj prijavi US20090131492, koja je ovde ukjučena kao refernca.
Sinteza Oblika A jedinjenja 1
Postupk suspenzije
[0210] Za EtOAc, MTBE, izopropil acetat, ili DCM, približno 40 mg jedinjenja 1 je dodato u fiolu zajedno sa 1-2 ml bilo kog od gornjeg rastvarača. Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 24 h do 2 nedelje i oblik A jedinjenja 1 je sakupljen centrifugiranjem suspenzije (sa filterom). Slika 5 opisuje XRPD sliku oblika A jedinjenja 1 dobijenu ovim postupkom sa DCM kao rastvaračem.
[0211] Za rastvore EtOH/voda, približno 40 mg jedinjenja 1 je dodato u tri odvojene fiole. U prvu fiolu, dodato je 1.35 ml EtOH i 0.15 ml vode. U drugi fiolu, dodato je 0.75 ml EtOH i 0.75 ml voda. u treću fiolu, dodato je 0.15 ml EtOH i 1.35 ml voda. Sve tri fiole su mešane na sobnoj temperaturi u toku 24 h. Svaka suspenzija je zatim odvojeno centrifugirana (sa filterom) da se sakupi oblik A jedinjenja 1.
[0212] Za rastvore izopropil alkohol/voda, približno je 40 mg jedinjenja 1 dodato u tri odvojene fiole. U prvu fiolu, dodato je 1.35 ml izopropil alkohola i 0.15 ml vode. U drugu fiolu, dodato je 0.75 ml izopropil alkohola i 0.75 ml vode. U treću fiolu, dodato je 0.15 ml izopropil alkohola i 1.35 ml voda. Sve tri fiole su mešane na sobnoj temperaturi u toku 24 h. Svaka suspenzije je zatim centrifugirana odvojeno (sa filterom) da bi se sakupio oblik A jedinjenja 1.
[0213] Za rastvore metanol/voda, približno je 40 mg jedinjenja 1 dodato u fiolu.0.5 ml metanola i 1 ml vode su dodati i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 24 h. Suspenzija je centrifugirana (sa filterom) da se sakupi oblik A jedinjenja 1.
[0214] Za acetonitril, približno 50 mg jedinjenja 1 je dodato u fiolu zajedno sa 2.0 ml acetonitrila. Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 24 h i oblik A jedinjenja 1 sakupljen centrifugiranjem (sa filterom).
[0215] Za rastvore acetonitril/voda, približno 50 mg jedinjenja 1 je rastvoreno u 2.5 ml acetonitrila da bi se dobio bistar rastvor posle ultrazvuka. Rastvor je proceđen i 1 ml povučen u fiolu.2.25 ml vode je dodato da bi se dobila zamućena suspenzija. Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 24 h i oblik A jedinjenja 1 je sakupljen centrifugiranjem (sa filterom).
Postupak sporog isparavanja
[0216] Približno 55 mg jedinjenja 1 je rastvoreno u 0.5 ml acetona da bi se dobio bistar rastvor posle ultrazvuka. Rastvor je proceđen i 0.2 ml je povučeno u fiolu. Fiola je pokrivena sa parafilmom sa jednom probušenom rupom na njemu i omogućeno je da stoji. Ceđenjem je sakupljen rekristalisani oblik A jedinjenja 1.
Postupak brzog isparavanja
[0217] Za izopropil alkohol, približno 43 mg jedinjenja 1 je rastvoreno u 2.1 ml izopropil alkohola da bi se dobio bistar rastvor posle podvrgavanja ultrazvuku. Rastvor je proceđen u fiolu i mogućeno je da stoji nepoklopljen. Ceđenjem je sakupljen rekristalisani oblik A jedinjenja 1.
[0218] Za metanol, približno 58 mg jedinjenja 1 je rastvoreno u 0.5 ml metanola da bi se dobio bistar rastvor posle ultrazvuka. Rastvor je proceđen i 0.2 ml je povućeno u nepokloplenu fiolu i omogućeno je da stoji. Ceđenjem je sakupljen rekristalisani oblik A jedinjenja .
[0219] Za acetonitril, približno 51 mg jedinjenja 1 je rastvoreno u 2.5 ml acetonitrila da bi se dobio bistar rastvor posle ultrazvuka. Rastvor je proceđen i polovina rastvora je povučena u nepoklopljenu fiolu i omogućeno je da stoji. Ceđenjem je sakupljen rekristalisani oblik A jedinjenja 1. Slika 7 opisuje XRPD sliku oblika A jedinjenja 1 pripremljenu ovim postupkom.
Postupak anti-rastvarača
[0220] Za EtOAc/heptan, približno 30 mg jedinjenja 1 je rastvoreno u 1.5 ml EtOAc da bi se dobio bistar rastvor posle ultrazvuka. Rastvor je proceđen i 2.0 ml heptana je dodato u proceđeni rastvor koji je blago mešan. Rastvor je mešan u toku dodatnih 10 minuta i omogućeno je da stoji. Rekristalisani oblik A jedinjenja 1 je sakupljen ceđenjem. Slika 8 opisuje XRPD sliku oblika A jedinjenja 1 pripremljenu ovim postupkom.
[0221] Za izopropil alkohol/voda, približno 21 mg jedinjenja 1 je rastvoreno u 1.0 ml izopropil alkohola da bi se dobio bistar rastvor posle ultrazvuka. Rastvor je proceđen da bi se dobilo 0.8 ml rastvora.1.8 ml vode je dodato uz sporo mešanje. Dodatnih 0.2 ml vode je dodato da bi se dobila mutna suspenzija. Mešanje je zaustavljeno u toku 5 minuta i dobijen je bistar rastvor. Rastvor je mešan u toku dodatna 2 minuta i omogućeno je da stoji. Ceđenjem je sakupljen reciklovani oblik A jedinjenja 1.
[0222] Za etanol/voda, približno 40 mg jedinjenja 1 je rastvoreno u 1.0 ml etanola da bi se dobio bistar rastvor posle ultrazvuka. Rastvor je proceđen i dodato je 1.0 ml vode. Rastvor je mešan u toku 1 dana na sobnoj temperaturi. Ceđenjem je sakupljen rekristalizovani oblik A jedinjenja 1.
[0223] Za aceton/voda, približno 55 mg jedinjenja 1 je rastvoreno u 0.5 ml acetona da bi se dobio bistar rastvor posle ultrazvuka. Rastvor je proceđen i 0.2 ml je povučeno u fiolu. Dodato je 1.5 ml vode, i zatim dodatnih 0.5 ml vode da se dobije zamućena suspenzija. Suspenzija je mešana u toku 1 dana na sobnoj temperaturi. Ceđenjem je sakupljen oblik A jedinjenja 1.
4
[0224] Tabela 2 daje ukratko različite tehnike obrazovanja oblika A jedinjenja 1.
Table 2.
[0225] Slika difrakcije X-zraka izračunata iz monokristalne strukture oblika A jedinjenja 1 je prikazana na slici 4. Tabela 3 prikazuje listu izračunatih signala sa slike 1.
Tabela 3.
(nastavak)
4
[0226] Stvarna slika difrakcije X-zraka oblika A jedinjenja 1 je prikazana na slici 5. Tabela 4 prikazuje listu stvarnih signala sa slike 5.
Tabela 4.
[0227] DSC trag oblika A jedinjenja 1 je prikazana na slici 6. Tačka topljenja oblika A jedinjenja 1 javlja se na oko 172-178 °C.
[0228] Podaci monokristala su dobijeni za oblik A jedinjenja 1, obezbeđujući dodatne podatke o kristalnoj strukturi, uključujući veličinu rešetke i pakovanje.
Dobijanje kristala
[0229] Kristali oblika A jedinjenja 1 su dobijeni sporim ispravanjem iz koncentrovanog rastvora metanola (10 mg/ml). Bezbojni kristal oblika A jedinjenja 1 sa dimenzijama 0.20 x0.05 x0.05 mm je izabran, očišćen pomoću mineralnog ulja, smešten na MicroMount i centriran u Bruker APEXII difraktometru. Tri partije od 40 okvira odvojenih u recipročnom prostoru su dobijene da se obezbedi orijentacioni mariks i parametri inicijalne ćelije. Krajnji parametri ćelije su dobijeni i prečišćeni na osnovu seta potpunih podataka.
Eksperimentalni deo
[0230] Set difrakcionih podataka recipročnog prostora je dobijen pri rezoluciji od 0.83 Å pomoću koraka od 0.5° sa 30 s izlaganja za svaki okvir. Podaci su sakupljeni na sobnoj temperaturi [295 (2) K]. Intenziteti integracije i prečišćeni ćelijski parameti su uostvareni pomoću APEXII softvera. Posmatranje kristala posle sakupljanja podataka nije pokazalo znake raspadanja.
4
Tabela 5. Kristalni podaci za oblik A jedinjenja 1
[0231] Geometrija: svi esds (osim esd osim dihedralnih uglova između dve l.s. ravni) su procenjeni pomoću pune matrice kovarijanse. Ćelijski esds su uzeti u obzir pojedinačno u proceni esds na rastojanjima, uglova i torzionih uglova; korelacije između esds u ćelijskim paramterima su samo korišćene kada su definisani simterijom kristala. Približni (izotropski) treatman ćelijskih esds je korišćen za procenjivanje esds koji uključuju l.s. ravni.
Tabela 6. Sakupljeni podaci parametara za kristal oblika A jedinjenja 1 l.
[0232] Sakupljeni podaci: Apex II; ćelijsko prečišćavanje: Apex II; redukcija podataka: Apex II; program(i) korišćeni za rešavanje strukture: SHELXS97 (Sheldrick, 1990); program(i) korišćeni za prečišćavanje strukture: SHELXL97 (Sheldrick, 1997); molekularni grafici: Mercury; softver korišćen za dobijanje materijala za objavu: publCIF.
Table 7. Prečišćeni parametri za kristal oblika A jedinjenja 1.
[0233] Prečišćavanja: Prečišćavanja na F<2>naspram SVIH reflekcija. Odmereni R-faktor wR i dobro uklapanje S su zasnovani na F<2>, konvencionalni R-faktori R su zasnovani na F, sa F podešavanjem na
4
nula za negativni F<2>. Prag ekspresije F<2>> 2sigma(F<2>) je korišćen samo za izračunavanje R-faktora(gt) itd. i nije relevantan za izbor reflekcija za prečišćavanje. R-faktori zasnovani na F<2>su statistčki oko dvostruko veći od onih zasnovanih na F, i R-faktori su zasnovani na SVIML podacima će biti čak veći.
[0234] Konformacione slike oblika A jedinjenja 1 zasnovanog na analizama X-zraka kristala su prikazane na silkama 9 i 10. Terminalne -OH grupe su povezane pomoću mreže vodoničnih veza da obrazuju tetramerne klastere sa četiri susedna molekula (Slika 10). Druge hidroksilne grupe deluju kao donor vodonične veze da bi se obrazovala vodonična veza sa karbonilnom grupom susednog molekula. Kristalne strukture otkrivaju gusto pakovanje molekula. Oblik A jedinjenja 1 je monokliničan, C2 prostorna grupa, sa sledećim dimenzijama jedinične ćelije: a = 21.0952(16) Å, b = 6.6287(5) Å, c = 17.7917(15) Å, β = 95.867(6)°, γ = 90°.
[0235] Spektar<13>C NMR oblik A jedinjenja 1 u čvrstom stanju je prikazan na slici 11. Tabela 8 obezbeđuje hemijske pomake relevantih signala.
Tabela 8.
(nastavak)
[0236] Spektar<19>F NMR oblik A jedinjenja 1 u čvrstom stanju je prikazan na slici 12. Signali sa zvezdicom označavaju okretanje bočnih traka. Tabela 9 obezbeđuje hemijske pomake relevantih signala.
4
Tabela 9.
Sinteza amorfnog oblika jedinjenja 1
Postupak rotacionog uparavanja
[0237] Amorfni oblik jedinjenja 1 je takođe dobijen pomoću rotacionog uparavanja . Jedinjenje 1 (približno 10 g) je rastvoreno u 180 ml MeOH i rotaciono upareno u kupatilu od 50 °C do pene. DSC (Slika 14) i XRPD (Slika 13) potvrđuju amorfan oblik jedinjenja 1. Slika 15 opisuje TGA trag amorfnog oblika jedinjenja 1 dobijenog ovim postupkom.
Postupak sušenja raspršivanjem
[0238] 9.95g Hidroksipropilmetilceluloznog acetat sukcinata HG čistoće (HPMCAS-HG) je izmereno u čaši od 500 ml , zajedno sa 50 mg natrijum lauril sulfata (SLS). MeOH (200 ml) je pomešan sa čvrstom supstancom. Materijal je omogućeno da se meša u toku 4 h. Da bi se osiguralo maksimalno rastvaranje, posle 2 h mešanja rastvor je podvrgnut ultra zvuku u toku 5 minuta, zatim je omogućeno da se nastavi mešanje u toku preostalih 2 h. Veoma fina suspenzija HPMCAS je zaostala u rastvoru. Međutim, vizuelnim posmatranjem je određeno da ne postoje gumasti delići zaostali na zidovima suda ili zalepljeni na dnu posle naginjanja posude.
[0239] Oblik A jedinjenja 1 (10g) je sipan u čašu od 500 ml, i omogućeno je da se nastavi mešanje snistema. Rastvor je sušen raspršivanjem pomoću sledećih parametara :
Opis formulacije: Oblik A jedinjenja 1/HPMCAS/SLS (50/49.5/0.5) Buchi Mini sušač spreja
T ulaz (podešena tačka) 145 °C
T izlaz (početak) 75 °C
T izlazt (kraj) 55 °C
Pritisak azota 75 psi
Aspirator 100 %
Pumpa 35 %
Rotometar 40 mm
Pritisak ceđenja 65 mbar
Temperatura kondenzatora -3 °C
Vreme trajanja 1 h
[0240] Približno 16g amorfnog oblika jedinjenja 1 (80% prinosa) je regenerisano. Amorfni oblik jedinjenja 1 je potvrđen sa XRPD (Slika 16) i DSC (Slika 17).
[0241]<13>C NMR spektar amorfnog oblika 1 u čvrstom stanju je prikazan na slici 18. Tabela 10 obezbeđuje hemijske pomake relevantih signala .
Tabela 10.
[0242]<19>F NMR spektar amorfnog oblika jedinjenja 1 u čvrstom stanju je prikazan na slici 19. Signali sa zvezdicom označavaju okretanje bočnih traka . Tabela 11 obezbeđuje hemijske pomake relavantih signala .
Tabela 11.
[0243] Tabela 12 dole prikazuje dodatne analitičke podatke za jedinjenje 1.
Tabela 12.
1
TESTOVI
Testovi za detektovanje i merenje ΔF508-CFTR korekcionih osobina jedinjenja
Optički postupci za membranski potencijal za testiranje ΔF508-CFTR modulacionih osobina jedinjenja
[0244] Optički testovi membranskog potencijala koriste FRET senzore osetljive na napon opisane kod Gonzalez and Tsien (Videti. Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, and Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77) u kombinaciji sa instrumentima za merenje fluorescentnih promena kao što su Voltage/Ion Probe Reader (VIPR) (Videti, Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439).
[0245] Ovi testovi osetljivi na napon su zasnovani na promeni u prenosu fluorescentne rezonacione energije (fluorescence resonant energy transfer - FRET) između membranski rastvorne, boje osetljive na napon , DiSBAC2(3), i fluorescentnog fosfolipida, CC2-DMPE, koji je vezan za spoljni omotač plazmine menrane i deluje kao FRET donor. Promene u membranskom potencijalu (Vm) izazivaju da negativno naelektrisani DiSBAC2(3) se reorganizije duž plazmine membrane i prema tome se menja i količina prenete energije CC2-DMPE . Promene u fluoresentnoj emisiji su praćene korišćenjem VIPR™ II, koji je integrisani držač tečnosti i fluorescenti detektor napravljen da se vode sita na bazi ćelija u mikrotitarskim pločama sa 96-ili 384-bunarčića.
1. Identifikacija korekcije jedinjenja
[0246] Da bi se identifikovali mali molekuli koji koriguju nedostatke transporta koji je u vezi sa ΔF508-CFTR; razvijen je format testa sa jednim dodavanjem HTS. Ćelije su bile inkubirane u medijumu bez seruma u toku 16 h na 37 °C u prisustvu ili odsustvu (negativna kontrola) testiranog jedinjenja. Kao pozitivna kontrola, ćelije zasejane na pločama sa 384-bunarčića su inkubirane u toku 16 h na 27 °C radi "temperaturno-korigovanog" ΔF508-CFTR. Ćelije su zatim isprane 3X sa Krebs Ringerovim rastvorom i napunjene sa bojama osetljivim na napon . Da bi se aktivirao ΔF508-CFTR, dodato je 10 μM forskolina i CFTR potencijatora, genisteina (20 μM), zajedno sa medijumom bez svaki bunarčić . Dodavanje medijuma bez Cl<—>pospešilo je isticanje Cl<->kao odgovor na aktivaciju ΔF508-CFTR i posledična depolarizacija membrane je optički praćena pomoću boja osetljivih na napon na bazi FRET.
2. Identifikacija jedinjenja potencijatora
[0247] Da bi se identifikovali potencijatori ΔF508-CFTR, razvijen je format testa dvostrukog dodavanja HTS . U toku prvog dodavanja, medijum bez Cl<—>sa ili bez testiranog jedinjenja je dodat u svaki bunarčić. Posle 22 s, drugo dodavanje medijuma bez Cl<—>koji sadrži 2 -10 μM forskolina je dodato da se aktivira ΔF508-CFTR. Ekstracelularna koncentracija Cl-koja prati oba dodavanja je bila 28 mM, što je pospešilo isticanje Cl-kao odgovor na aktivaciju ΔF508-CFTR i dobijena depolarizacija je bila optički praćena pomoću boja osetljivih na napon zasnovanih na FRET.
3.Rastvori
[0248]
2
Rastvor za kupatilo� (u mM) NaCl 160, KCl 4.5, CaCl22, MgCl21, HEPES 10, pH 7.4 sa NaOH. Rastvor kupatila bez hlorida: Hloridne soli u rastvoru za kupatilo su zamenjene sa glukonatnim solima
CC2-DMPE: Pripremljen kao 10 mM štok rastvor u DMSO-u i čuvan na
-20 ºC
DiSBAC2(3): Pripremljen kao 10mM štok rastvor u DMSO-u i čuvan na
-20 ºC.
4.Ćelijska kultura
[0249] NIH3T3 mišji fibroblasti koji stabilno eksprimuju ΔF508-CFTR su korišćeni za optička merenja za membranski potencijal. Ćelije su održavane na 37 °C u 5% CO2i 90 % vlažnosti Dulbekovom modifikovanom Eagl medijumu obogaćenom sa 2 mM glutamina, 10 % fetalnom goveđem serumu , 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep, i 25 mM HEPES u balonu za kulture od 175 cm<2>. Za sve optičke testove , ćelije su zasejane pri 30,000/bunarčiću na pločama obloženim matrigelom sa 384-bunarčića i kultvisane u toku 2 h na 37 °C pre kultivisanja na 27 °C u toku 24 h za testiranje potencijatora. Za korekcione testove, ćelije su kultivisane na 27 °C ili 37 °C sa ili bez jedinjenja 16 -24 sati.
Elektrofiziološki testovi za testiranje ΔF508-CFTR modulacionih osobina jedinjenja
1. Korišćenje testa u komori
[0250] Korišćenje eksperimenta u komori je izvedeno na polarizovanim epitelnim ćelijama koje eksprimuju ΔF508-CFTR da se dalje karakterišu ΔF508-CFTR modulatori identifikovani u optičkim testovima . FRT<ΔF508-CFTR>epitelne ćelije gajene na Costar Snapwell umetcima za ćelijske kulture su montirane u Ussing komoru (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA), i monoslojevi su kontinualno kratko spojeni pomoću sistema nametanja voltaže na deo membrane (eng. Voltage-clamp System) (Department of Bioengineering, University of Iowa, IA, and, Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA). Transepitelijalni otpor je meren primenom 2-mV pulsa. Pod ovim uslovima, FRT epitel je pokazao otpor od 4 KΩ/ cm<2>ili više. Rastvori su održavani na 27 °C i uvođen je vazduh u mehurićima. Potencijal pomeranja elektrode i otpornost fluida su korigovani pomoću umetka bez ćelija. Pod ovim uslovima, struja reflekturje protok Cl-kroz ΔF508-CFTR eksprimovani u apikalnoj membrani. ISCje digitalno nabavljen pomoću MP100A-CE interfejsa i AcqKnowledge softvera (v3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA).
2. Identifikacija korekcionih jedinjenja
[0251] Tipični protokol koristi bazolateralni do apikalni membranski koncentracioni gradijent . Da se postavi ovaj gradijent , normalni prstenovi su korišćeni na bazolateralnoj membrani na kojoj apikalni NaCl je zamenjen sa ekvimolarnim natrijum glukonatom (titriran do pH 7.4 sa NaOH) da se dobije veliki Cl<->koncentracioni gradijent duž epitela . Svi eksperimeniti su izvedeni sa intaktnim monoslojevima . Da se potpuno aktivira ΔF508-CFTR, forskolin (10 μM) i PDE inhibitor, IBMX (100 μM), su primenjeni posle dodavanja CFTR potencijatora, genisteina (50 μM).
[0252] Kao što je primećeno na drugom tipu ćelija, inkubacija na niskim temperaturama FRT ćelija koje stabilno eksprimuju ΔF508-CFTR povećava funkcionalnu gustinu CFTR u plazminoj membrani. Da bi se odredila aktivnost korekcionih jedinjenja , ćelije su inkubirane sa 10 mM testiranog jedinjenja za 24 sata na 37°C i zatim su naknadno isprane 3X pre snimanja. cAMP-i genistein-posredovan ISCu ćelijama koje su tretirane jedinjenjem su normalizovane na 27°C i 37°C kontrole i eksprimovane kao procentna aktivnost. Preinkubacija ćelija sa korekcionim jedinjenjem značajno povećava cAMP-i genisteinposredovan ISCu poređenju sa 37°C kontrolama.
3. Identifikacija jedinjenja potencijatora
[0253] Tipični protokol je koristo bazolateralni do apikalnog membranskog Cl-koncentracionog gradijenta. Da se podesi taj gradijent, normalni prstenovi su korišćeni na bazolateralnoj membrani i permeabilizovani su sa nistatinom (360 mg/ml), gde je apikalni NaCl zamenjen sa ekvimolarnim natrijum glukonatom (titriran do pH 7.4 sa NaOH) da bi se dobio visoki koncentracioni gradijent Cl-duž epitela. Svi eksperimenti su izvedeni 30 min posle permeabilizacije nistatinom . Forskolin (10 μM) i sva testirana jedinjenja su dodata na obe strane umetaka ćelijskih kultura . Efikasnost pretpostavljenih ΔF508-CFTR potencijatora je poređena sa onom poznatog potencijatora , genisteina.
[0254 ]
Bazolateralni rastvor NaCl (135), CaCl2(1.2), K2HPO4(2.4), KHPO4(0.6), N-2-hidorkietilpiperazin-N’-(u mM) 2-etansulfonska kiselina (HEPES) (10) i dekstroza (10). Rastvor je titriran do 7,4 sa NaOH.
Apikalni rastvor Isti kao bazolateralni rastvor sa NaCl zamenjenim sa Na glukonatom (135)
5. Ćelijska kultura
[0255] Epitelijalne ćelije Fisher pacova (FRT) koje eksprimuju ΔF508-CFTR (FRT<ΔF501-CFTR>) su korišćene u eksperimentima Ussing komore za pretpostavljene ΔF508-CFTR modulatore identifikovane iz naših optičkih testova. Ćelije su kultivisane na Costar Snapwell umetcima za ćelijske kulture i kultivisane u toku par dana na 37 °C i 5% CO2u Coon-ovom modifikovanom Ham-ovom F-12 medijumu obogaćenom sa 5% fetalnim telećim serumom, 100 U/ml penicillin, i 100 mg/ml streptomicina. Pre upotrebe za karakterisanje aktivnosti potencijatora jedinjenja , ćelije su inkubirane na 27 °C u toku 16 -48 h da se koriguje ΔF508-CFTR. Da se odredi aktivnost korekcionih jedinjenja , ćelije su inkubirane na 27 °C ili 37 °C sa ili bez jedinjenja u toku 24 sata.
6. Snimanja celih ćelija
[0256] Makroskopska ΔF508-CFTR struja (IΔF508) u temeraturno- i testiranim jedinjenjima korigovanim NIH3T3 ćelijama koje stabilno eksprimuju ΔF508-CFTR su praćene pomoću perforiranih delova membrane, snimanjem celih ćelija. Ukratko, snimanja nametanjem napona na deo membrane IΔF508su izvedena na sobnoj temperaturi korišćenjem Axopatch 200B ’patch-clamp’ amplifikatora (Axon Instruments Inc., Foster City, CA). Sva snimanja su dobijena pri frekvenci uzorkovanja od 10 kHz i niskopropusno filtrirani na 1 kHz. Pipete su imale otpornost od 5 -6 MΩ kada su napunjene sa intracelularnim rastvorom. Pod ovim uslovima snimanja, izračunati reverzni potencijal za Cl-(ECl) na sobnoj temperaturi je bio -28 mV. Sva snimanja imaju zaptivnu otpornost > 20 GΩ i serijsku otpornost < 15 MΩ. Stvaranje pulsa, prikupljanje podataka, i analiza su izvedeni pomoću PC snabdevenim sa Digidata 1320 A/D interferencom u konjukciji sa Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). Kupatilo koje sadrži < 250 ml rastvora soli i kontinualno je perfuziran pri brzini od 2 ml/min pomoću perfuzionog sistema pokretanog gravitacijom.
4
7. Identifikacija korekcionih jedinjenja
[0257] Da bi se odredila aktivnost korekcionih jedinjenja za povećavanje gustine funkionalnih ΔF508-CFTR u plazminoj membrani, mi smo koristi gore opisane tehnike perforiranog delića membrane za merenje gustine struja posle 24-h treatmana sa korekcionim jedinjenjima . Da se potpuno aktivira ΔF508-CFTR, 10 μM forskolin i 20 μM genistein su dodato u ćelije . Pod našin uslovima snimanja , gustina struje koja je pratila 24-h inkubaciju na 27°C je bila viša od one primećene posle 24-h inkubacije na 37 °C. Ovi rezultati su bili konzistenti sa poznatim efektima inkubacije na niskoj temperaturi na gustini ΔF508-CFTR u plazminoj membrani. Da bi se odredili efekti korekcije jedinjenja na gustini CFTR struje, ćelije su inkubirane sa 10 μM testiranog jedinjenja za 24 sata na 37°C i gustina struje je poređena sa kontrolama na 27°C i 37°C (% aktivnosti). Pre snimanja, ćelije su isprane 3X sa ekstracelularnim medijumom za snimanja da se uklone bilo koja preostala testirana jedinjenja . Preinkubacija sa 10 μM korekcionih jedinjenja značajno povećava cAMP-i genistein-zavisnu struju u poređenju sa 37°C kontrolama.
8. Identifikacija jedinjenja potencijatora
[0258] Sposobnost ΔF508-CFTR potencijatora da poveća makroskopsku ΔF508-CFTR Cl-struju (IΔF508) kod NIH3T3 ćelija koje stabilno eksprimuju ΔF508-CFTR je takođe ispitivana pomoću tehnika perforiranih delova membrane . Identifikovani potencijatori iz optičkih testova izazivaju dozno zavisan porast u IΔF508sa sličnom jačinom i efikasnoću primećenim u optičkim testovima . U svim ispitivanim ćelijama, reverni potencijal pre i tokom primene potencijatora je bio oko -30 mV, što je izračunati ECl(-28 mV).
9. Rastvori
[0258]
Intracelularni rastvor (u mM): Cs-aspartat (90), CsCl (50), MgCl2(1), HEPES (10), i 240 μg/ml amfotericin -B (pH podešeni na 7.35 sa CsOH)
Ekstracelularni rastvor (u mM): N-metil-D-glukamin (NMDG)-Cl (150), MgCl2(2), CaCl2(2), HEPES (10)
(pH podešeni na 7.35 sa HCl).
10.Ćelijske kulture
[0260] NIH3T3 mišji fibroblasti koji stabilno eksprimuju ΔF508-CFTR su korišćeni za snimanje celih ćelija. Ćelije su održavane na 37 °C u 5% CO2i 90 % vlažnosti u Dulbekcovom modifikovanom Eagleovom medijumu obogaćenom sa 2 mM glutamina, 10 % fetalnog govećeg seruma , 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep, i 25 mM HEPES u balonu za kultivisanje od 175 cm<2>. Za snimanje celih ćelija, 2,500 -5,000 ćelija je zasejano staklenim pokrivkama obloženim poli-L-lizinom i kultivisane su u toku 24 -48 h na 27 °C pre upotrebe za testiranje aktivnosti potencijatora; i inkubirane sa ili bez korekcionog jedinjenja na 37 °C za merenje aktivnosti korektora .
11. Snimanja jednog kanala
[0261] Aktivnosti jednog kanala temperaturno-korigovanih ΔF508-CFTR stabilno eksprimovanih u NIH3T3 ćelijama i aktivnosti jedinjenja potencijatora su primećene korišćenjem izrezanih izvrnutih membranskih delova. Ukratko, snimanja nametanjem voltaže na delić aktivnosti membrane pojedinačnog kanala su izvedene na sobnoj temperaturi sa Axopatch 200B „patch-clamp“ amplifikatorom (Axon Instruments Inc.). Sva snimanja su dobijana na frekvenci uzorka od 10 kHz i niskopropusno filtriranim na 400 Hz. Pipete za delove membrane su proizvedene u Corning Kovar Sealing #7052 glass (World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL) i imale su otpornost od 5 -8 MΩ kada su napunjene sa ekstracelularnim rastvorom. ΔF508-CFTR su aktivirani posle isecanja, dodavanjem 1 mM Mg-ATP, i 75 nM cAMP-zavisne protein kinaze, katalitičke podjedinice (PKA; Promega Corp. Madison, WI). Pošto je stabilizovana aktivnost kanala, deo membrane je perfuziran pomoću gravitacijom vođenog mikroperfuzionog sistema. Priliv je smešten do dela membrane, dovodeći do kompletne izmene rastvora u toku 1 -2 s. Da bi se održala ΔF508-CFTR aktivnost u toku brze perifuzije, nespecifični inhibitor fosfataze F-(10 mM NaF) je dodat u rastvor za kupatilo . Pod ovim uslovima snimanja, aktivnost kanala je ostala konstantna u toku trajanja snimanja na deliću membrane (do 60 min). Struja je proizvela kretanje pozitivnog naelsktrisanja iz intra-u ekstracelularni rastvor (anjoni se kreću u suprotnom smeru ) su prikazani kao pozitivne struje. Potencijal pipeta (Vp) je održavan na 80 mV.
[0262] Aktivnost kanala je analizirana iz membranskih delova koji sadrže ≤ 2 aktivna kanala. Maksimalni broj simultanih otvaranja je određen brojem aktivnih kanala u toku eksperimenta. Da bi se odredila amplituda struje jednog kanala, snimljeni podaci od 120 s ΔF508-CFTR aktivnosti je profiltrirano "offline" na 100 Hz i zatim korišćeno da se konstruiše histogram sa svim tačkama amplitude koje su uklapane u multigausne funkcije pomoću Bio-Patch Analysis softvera (Bio-Logic Comp. France). Ukupna mikroskopska struja i otvorena verovatnoća (Po) su određene iz 120 s aktivnosti kanala. Poje određen pomoću Bio-Patch softvera ili iz odnosa Po= I/i(N), gde I = srednja struja, i = amplituda struje pojedinačnog kanala , i N = broj aktivnih kanala u delu .
12. Rastvori
[0263]
Ekstracelularni rastvor (u mM): NMDG (150), aspartanska kiselina (150), CaCl2(5), MgCl2(2), i HEPES (10) (pH podešeni na 7.35 sa Tris bazom).
Intracelularni rastvor (u mM): NMDG-Cl (150), MgCl2(2), EGTA (5), TES (10), i Tris baza (14) (pH podešeni na 7.35 sa HCl).
13. Ćelijska kultura
[0264] NIH3T3 mišji fibroblasti koji stabilno eksprimuju ΔF508-CFTR su korišćeni za snimanja nametanjem potencijala na isečenim delovima mebrane . Ćelije su održavane na 37 °C u 5% CO2i 90 % vlažnost u Dulbek-ovom modifikovanom Eagle-ovom medijum obogaćenom sa 2 mM glutamina, 10 % fetalnog goveđeg seruma , 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep, i 25 mM HEPES u balonu za kulture od 175 cm<2>. Za snimanja jednog kanala, 2,500 -5,000 ćelije su zasejane na staklene pokrivke obložene poli-L-lizinom- i kultivisane u toku 24 -48 h na 27 °C pre upotrebe.
[0265] Korišćenjem gore opisanih postupaka , aktivnost, tj., EC50s, jedinjenja 1 je merena i pokazana u Tabeli 13.
Tabela 13.

Claims (20)

Patentni zahtevi
1. Čvrsta disperzija koja sadrži čvrsti suštinski amorfni (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid i polimer, pri čemu čvrsti suštinski amorfni (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid sadrži manje od oko 5% kristalnog (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida, pri čemu je polimer hidroksipropilmetilceluloza (HPMC) ili hidroksipropilmetilcelulozni acetat sukcinat (HPMCAS).
2. Čvrsta disperzija prema zahtevu 1, pri čemu je polimer prisutan u količini od 10% masenih do 80% masenih; ili pri čemu je polimer prisutan u količini od 30% masenih do 60% masenih; ili pri čemu je polimer prisutan u količini od oko 49.5% masenih.
3. Čvrsta disperzija prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, pri čemu je (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid prisutan u količini od 10% masenih do 80% masenih; ili pri čemu je (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid prisutan u količini od 30% masenih do 60% masenih; ili pri čemu je (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid prisutan u količini od oko 50% masenih.
4. Čvrsta disperzija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, koja dalje sadrži površinski aktivno sredstvo.
5. Čvrsta disperzija prema zahtevu 4, pri čemu je površinski aktivno sredstvo natrijum lauril sulfat, i pri čemu je površinski aktivno sredstvo prisustno u količini od 0.1% masenih do 5% masenih; ili pri čemu je površinski aktivno sredstvo prisutno u količini od oko 0.5% masenih.
6. Čvrsta disperzija prema zahtevu 4, pri čemu je polimer hidroksipropilmetilcelulozni acetat sukcinat (HPMCAS) u količini od oko 49.5% masenih, površinski aktivno sredstvo je natrijum lauril sulfat u količini od oko 0.5% masenih, i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid je prisutan u količini od oko 50% masenih.
7. Farmaceutska kompozicija koja sadrži:
(a) čvrstu disperziju prema bilo kom od zahteva 1 do 6; i
(b) farmaceutski prihvatljiv nosač.
8. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 7, dalje sadrži dodatno terapeutsko sredstvo, pri čemu je dodatno terapeutsko sredstvo izabrano između mukolitičkog sredstva, bronhodilatatora, antibiotika, anti-infektivnog sredstva, antiinflamatrornog sredstva, CFTR potencijatora, ili nutricionog sredstva.
9. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 8, pri čemu je dodatno sredstvo N-(5-hidroksi-2,4-ditercbutil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid.
10. Postupak za dobijanje čvrste disperzije prema zahtevu 1 koji obuhvata:
(a) obrazovanje smeše koja sadrži (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, polimer, i rastvarač; pri čemu je polimer hidroksipropilmetilcelulozni (HPMC) ili hidroksipropilmetilcelulozni acetat sukcinat (HPMCAS); opciono, gde je rastvarač metanol; i
(b) sušenje raspršivanjem smeše da bi se obrazovala čvrsta disperzija.
11. Postupak prema zahtevu 10, pri čemu je polimer hidroksipropilmetilcelulozni acetat sukcinat (HPMCAS), i pri čemu je polimer prisutan u količini od 10% masenih do 80% masenih čvrste disperzije; ili pri čemu je polimer prisutan u količini od oko 49.5% masenih čvrste disperzija.
12. Postupak prema bilo kom od zahteva 10 do 11, pri čemu smeša dalje sadrži površinski aktivno sredstvo, pri čemu je površinski aktivno sredstvo natrijum lauril sulfat (SLS), i pri čemu je površinski aktivno sredstvo prisustno u količini od 0.1% masenih do 5% masenih čvrste disperzija; ili pri čemu je površinski aktivno sredstvo prisutno u količini od oko 0.5% masenih čvrste disperzija.
13. Postupak prema zahtevu 10, pri čemu je polimer hidroksipropilmetilcelulozni acetat sukcinat (HPMCAS) u količini od oko 49.5% masenih čvrste disperzija, rastvarač je metanol, i smeša dalje obuhvata natrijum lauril sulfat u količini od oko 0.5% masenih čvrste disperzija.
14. Čvrsta disperzija prema bilo kom od zahteva 1 do 6, ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 7 do 9, za upotrebu u postupku lečenja bolesti u kojima posreduje CFTR kod subjekta, gde je bolest koja je posredovana CFTR izabrana između cistične fibroze, astme, dimom izazvane COPD, hroničnog bronhitisa, rinosinuzitisa, konstipacije, pankreatitisa, insuficijencije pankreasa, muškog steriliteta izazvanog kogenitalnim obostranim odsustvom vas deferensa (CBAVD), blage bolesti pluća, idiopastkog pankreatitisa, alergijske bronhopulmonarne asperiloze (ABPA), bolesti jetre, naslednog emfizema, nasledne hemohromatoze, nedostatka koagulacije-fibrinolize, nedostataka proteina C , naslednog angioedema tipa 1, nedostatka obrade lipida, porodične hiperholesterolemija, hilomikronemije tipa 1, abetalipoproteinemije, bolesti nagomilavanja lizozoma, I-ćelijska bolesti/pseudo-Hurlera, mukopolisaharidoze, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipa II, poliendokrinopatije/hiperinsulemije, šećerne bolesti, Laronovog patuljastog rasta, nedostatka mileoperoksidaze, primarnog hipoparatiroidizama, melanoma, glikanoze CDG tipa 1, kongenitalnog hipertiroidizma, osteogenezis imperfekte, nasledne hipofibrinogenemije, nedostatka ACT , dijabetes insipidusa (DI), neurofizealnog DI, neprogenog DI, Charcot-Marie Tooth sindroma, Perlizaeus-Merzbacher-ova bolesti, neurodegenerativne bolesti, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofne lateralne skleroze, progresivne supranuklearnea paralize, Pikove bolesti, nekoliko neuroloških poremećaja poliglutamina, Huntingtona, spinocerebelarne ataksije tipa I, spinalne i bulbarne mišićne atrofije, atrofije dentato-rubro-palido-luisiane, miotonične distrofije, spongiformne encefalopatije, nasledne Creutzfeldt-Jakob-ove bolesti (usled nedostatka obrade proteina priona), Fabrijeve bolesti, Straussler-Scheinker sindroma, COPD, bolesti suvog oka, Sjogrenove bolesti, osteoporoze, osteopenije, Gorham-ov sindroma, hloridne kanalopatije, miotonije kongenita (oblici Thomson i Becker), Barterov sindroma tipa III, Dentove bolesti, hiperekpleksije, epilepsije, hiperekpleksije, bolesti skladišetnja lizozoma, Angelmanovog sindroma, primarne cilijarne diskinezije (PCD), nasledog poremećaja strukture i/ili funkcije cilija, PCD sa situs inversus (takođe poznat kao Kartagener-ov sindrom ), PCD sa situs inversus, ili ciliarne aplazije.
15. Čvrsta disperzija, ili farmaceutska kompozicija za upotrebu kao u zahtevu 14, pri čemu je CFTR posredovana bolest cistična fibroza.
16. Čvrsta disperzija, ili farmaceutska kompozicija, za upotrebu prema zahtevu 14 ili zahtevu 15, pri čemu subjekat ima transmembranski receptor cistične fibroze (CFTR) sa ΔF508 mutacijom, ili pri čemu subjekat ima transmembranski receptor cistične fibroze (CFTR) sa R117H mutcijom, ili pri čemu subjekat ima transmembranski receptor cistične (CFTR) sa G551D mutacijom.
17. Čvrsta disperzija, ili farmaceutska kompozicija, za upotrebu kao prema bilo kom od zahteva 14-16, pri čemu postupak obuhvata davanje dodatnog terapeutskog sredstva, pri čemu je terapeutsko sredstvo izabrano od mukolitičkog sredstva, bronhodilatatora, antibiotika, antiinfektivnog sredstva, antiinflamatornog sredstva, CFTR potencijatora, ili nutricionog sredstva.
18. Čvrsta disperzija, ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 17, pri čemu je dodatno terapeutsko sredstvo N-(5-hidroksi-2,4-ditert-butilfenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid.
19. Čvrsta disperzija, ili farmaceutska kompozicija za upotrebu kao u zahtevu 17 ili zahtevu 18, pri čemu je dodatno terapeutsko sredstvo davano konkurento, pre ili posle davanja čvrste disperzije prema bilo kom od zahteva 1 do 6, ili farmaceutske kompozcije prema bilo kom od zahteva 7 do 9.
20. Komplet koji sadrži čvrstu disperziju prema bilo kom od zahteva 1 do 6, ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 7-9, i njegova uputstva za upotrebu.
RS20210007A 2010-03-25 2011-03-25 Čvrsta disperzija amorfnog oblika (r)-1(2,2-difluorobenzo(d)(1,3)dioksol-5-il)-n-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1h-indol-5-il)-ciklopropankarboksamida RS61314B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31737610P 2010-03-25 2010-03-25
US31995310P 2010-04-01 2010-04-01
US32156110P 2010-04-07 2010-04-07
US32163610P 2010-04-07 2010-04-07
EP14172991.3A EP2826776B1 (en) 2010-03-25 2011-03-25 Solid dispersion of amorphous form of (r)-1(2,2-difluorobenzo(d)(1,3)dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl)-cyclopropanecarboxamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61314B1 true RS61314B1 (sr) 2021-02-26

Family

ID=43903962

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210007A RS61314B1 (sr) 2010-03-25 2011-03-25 Čvrsta disperzija amorfnog oblika (r)-1(2,2-difluorobenzo(d)(1,3)dioksol-5-il)-n-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1h-indol-5-il)-ciklopropankarboksamida

Country Status (26)

Country Link
US (1) US20110251253A1 (sr)
EP (5) EP2563778B1 (sr)
JP (5) JP5734410B2 (sr)
CN (3) CN102892764B (sr)
AU (3) AU2011230508B2 (sr)
BR (1) BR112012024338B1 (sr)
CA (2) CA3016080C (sr)
CY (3) CY1123794T1 (sr)
DK (1) DK2826776T3 (sr)
ES (4) ES2804202T3 (sr)
FR (1) FR21C1018I2 (sr)
HR (2) HRP20230661T1 (sr)
HU (3) HUE052759T2 (sr)
IL (4) IL222117B (sr)
LT (2) LT2826776T (sr)
LU (1) LUC00207I2 (sr)
MX (3) MX345541B (sr)
NO (1) NO2021021I1 (sr)
NZ (3) NZ700556A (sr)
PL (2) PL2826776T3 (sr)
PT (1) PT2826776T (sr)
RS (1) RS61314B1 (sr)
RU (1) RU2711481C2 (sr)
SI (1) SI2826776T1 (sr)
SM (1) SMT202100051T1 (sr)
WO (1) WO2011119984A1 (sr)

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA06002567A (es) 2003-09-06 2006-09-04 Vertex Pharma Moduladores de transportadores con casete de union de atp.
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
MX341797B (es) 2004-06-24 2016-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated * Moduladores de transportadores con casete de union con atp.
MX2008002019A (es) 2005-08-11 2008-04-16 Vertex Pharma Moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica.
ES2778846T3 (es) 2005-11-08 2020-08-12 Vertex Pharma Moduladores heterocíclicos de transportadores de casete de unión a ATP
AU2006336504C9 (en) 2005-12-28 2015-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo [D] [1,3] dioxol-5-yl) -N- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-Binding Cassette transporters for the treatment of Cystic Fibrosis
LT1993360T (lt) 2005-12-28 2017-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksochinolin-3-karboksamido kieta forma
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
NZ596889A (en) 2006-04-07 2013-06-28 Vertex Pharma Use of amide indole derivatives as modulators of ATP-binding cassette transporters
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
USRE50453E1 (en) 2006-04-07 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
CN102863432B (zh) 2007-05-09 2016-09-07 沃泰克斯药物股份有限公司 Cftr调节剂
HUE028426T2 (en) 2007-08-24 2016-12-28 Vertex Pharma Isothiazolopyridinones for (inter alia) treating cystic fibrosis
ES2556080T3 (es) 2007-11-16 2016-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de isoquinolina de transportadores de casete de unión a ATP
WO2009076142A2 (en) 2007-12-07 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxiamido-pyridine benzoic acids
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
KR20150063170A (ko) 2007-12-07 2015-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[ｄ][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 고체 형태
CN106432213A (zh) 2008-02-28 2017-02-22 沃泰克斯药物股份有限公司 作为cftr调节剂的杂芳基衍生物
EP2615085B1 (en) 2008-03-31 2015-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl derivatives as CFTR modulators
US12458635B2 (en) 2008-08-13 2025-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
AU2009296271A1 (en) 2008-09-29 2010-04-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dosage units of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
MX384179B (es) 2009-03-20 2025-03-14 Vertex Pharma Proceso para producir moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística.
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
CN102933206A (zh) 2010-04-07 2013-02-13 弗特克斯药品有限公司 3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
BR112012026255A2 (pt) 2010-04-07 2017-03-14 Vertex Pharma composições farmacêuticas de ácido 3-(6-(1-(2-,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzóico e administração das mesmas
RU2745977C2 (ru) * 2010-04-22 2021-04-05 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений
US8563593B2 (en) * 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
KR101985044B1 (ko) 2011-11-08 2019-05-31 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Atp-결합 카세트 수송체의 조절제
US20130172375A1 (en) * 2011-12-13 2013-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical composition
DK2806859T3 (da) 2012-01-25 2019-08-05 Vertex Pharma Formuleringer af 3-(6-(1-(2.2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropancarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoesyre
JP2015511583A (ja) 2012-02-27 2015-04-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 薬学的組成物およびその投与
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
US9783529B2 (en) 2013-03-13 2017-10-10 Flatley Discovery Lab, Llc Pyridazinone compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
CN104415345A (zh) * 2013-08-30 2015-03-18 天津药物研究院 一种多元复合物及其制备方法
DK3068392T5 (da) 2013-11-12 2021-09-20 Vertex Pharma Fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutiske sammensætninger til behandlingen af cftr-medierede sygdomme
SG10201913575VA (en) 2014-04-15 2020-02-27 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
EP3798214B1 (en) 2014-10-06 2022-09-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP3204358B1 (en) 2014-10-07 2018-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP3212189B1 (en) * 2014-10-31 2020-09-09 AbbVie Overseas S.à r.l. Substituted chromanes and method of use
WO2016081556A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography
EP3240539A4 (en) 2014-12-31 2018-07-25 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Cyclopropanecarboxamide modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2016160945A1 (en) 2015-03-31 2016-10-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated vx-661
CN105130949B (zh) * 2015-09-02 2019-01-29 阜新奥瑞凯新材料有限公司 1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法
US10047077B2 (en) 2016-04-13 2018-08-14 Skyline Antiinfectives, Inc. Deuterated O-sulfated beta-lactam hydroxamic acids and deuterated N-sulfated beta-lactams
US10206915B2 (en) 2016-04-25 2019-02-19 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Complexes of Ivacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
HUP1600271A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Ivacaftor és Lumacaftor sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyszerészetileg elfogadható készítményei
HUP1600270A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Ivacaftornak, sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyszerészetileg elfogadott készítményei
US10383865B2 (en) 2016-04-25 2019-08-20 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Pharmaceutical combination composition comprising complex formulations of Ivacaftor and Lumacaftor and their salts and derivatives, process for their preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
SG10201913595YA (en) 2016-09-30 2020-02-27 Vertex Pharma Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
US10399940B2 (en) * 2016-10-07 2019-09-03 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
MA49235B1 (fr) 2016-12-09 2021-02-26 Vertex Pharma Modulateur de régulateur de conductance transmembranaire de fibrose kystique, compositions pharmaceutiques, procédés de traitement et procédé de fabrication du modulateur
EP3634402B1 (en) 2017-06-08 2026-01-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2019010092A1 (en) 2017-07-01 2019-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CYSTIC FIBROSIS
WO2019018353A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHODS OF TREATING CYSTIC FIBROSIS
BR112020000941A2 (pt) 2017-07-17 2020-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated métodos de tratamento para fibrose cística
TWI799435B (zh) 2017-08-02 2023-04-21 美商維泰克斯製藥公司 製備化合物之製程
IL273831B2 (en) 2017-10-19 2024-10-01 Vertex Pharma Crystalline forms and compositions of cftr modulators
CN107880011B (zh) * 2017-11-27 2019-08-16 山东省医学科学院药物研究所 鲁玛卡托关键中间体的合成方法
US20210228489A1 (en) 2017-12-04 2021-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treating cystic fibrosis
CN111757874B (zh) 2017-12-08 2024-03-08 弗特克斯药品有限公司 用于制备囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的方法
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
EP3752510B1 (en) 2018-02-15 2022-12-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Macrocycles as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions thereof, their use in the treatment of cycstic fibrosis, and process for making them
CN110193012B (zh) * 2018-02-27 2022-02-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种氧代吡啶酰胺类衍生物的药物组合物及其制备方法
WO2019195739A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US11414439B2 (en) 2018-04-13 2022-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
AU2019381750B2 (en) 2018-11-14 2025-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
CA3067611A1 (en) 2019-01-15 2020-07-15 Apotex Inc. Processes for the preparation of tezacaftor and intermediates thereof
TWI848092B (zh) 2019-04-03 2024-07-11 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白調節劑
WO2020214921A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cftr
US11884672B2 (en) 2019-05-14 2024-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of alpha-1 antitrypsin
WO2020242935A1 (en) 2019-05-29 2020-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
MX2022001827A (es) 2019-08-14 2022-06-09 Vertex Pharma Moduladores del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quistica.
TWI867024B (zh) 2019-08-14 2024-12-21 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
TWI899097B (zh) 2019-08-14 2025-10-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
KR20220064366A (ko) 2019-08-14 2022-05-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Cftr 조절제의 결정질 형태
WO2021140525A1 (en) * 2020-01-07 2021-07-15 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Novel crystalline form of 1-(2,2-difluoro-2h-1,3benzo dioxol-5-yl)-n-{1-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl}cyclopropane-1-carboxamide and its process for the preparation thereof
WO2021176064A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Química Sintética, S.A. Solid forms of tezacaftor and processes for the preparation thereof
WO2022194399A1 (en) 2020-07-13 2022-09-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocycles as cftr modulators
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
CA3188787A1 (en) 2020-08-13 2022-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
US20230382924A1 (en) 2020-10-07 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230374038A1 (en) 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076618A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225737A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076626A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225748A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CR20230198A (es) 2020-10-07 2023-07-03 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
TW202233635A (zh) 2020-10-07 2022-09-01 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
EP4225750A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN116670143A (zh) 2020-10-07 2023-08-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调控因子的调节剂
JP2023550345A (ja) 2020-11-17 2023-12-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ４－（５－（４－フルオロフェニル）－６－（テトラヒドロ－２ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル）安息香酸の固体形態
US12324802B2 (en) 2020-11-18 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA3204725A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
KR20240155228A (ko) 2022-02-03 2024-10-28 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 (6a,12a)-17-아미노-12-메틸-6,15-비스(트리플루오로메틸)-13,19-디옥사-3,4,18-트리아자트리시클로[12.3.1.12,5]노나데카-1(18),2,4,14,16-펜타엔-6-올의 결정질 형태를 제조하는 방법
JP2025506382A (ja) 2022-02-03 2025-03-11 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症の治療方法
AU2023218262A1 (en) 2022-02-08 2024-08-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
KR20250008540A (ko) 2022-04-06 2025-01-14 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막관통 전도도 조절자의 조절제
US20250340568A1 (en) 2022-05-16 2025-11-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a macrocyclic compounds as cftr modulators and their preparation
CA3253026A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated TREATMENT METHODS FOR CYSTIC FIBROSIS
WO2024031081A1 (en) 2022-08-04 2024-02-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for the treatment of cftr-mediated diseases
CN119894906A (zh) 2022-09-15 2025-04-25 爱杜西亚药品有限公司 大环cftr调节剂
WO2024056791A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of macrocyclic cftr modulators with cftr correctors and / or cftr potentiators
JP2025529476A (ja) 2022-09-15 2025-09-04 イドルシア・ファーマシューティカルズ・リミテッド （３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ）－１３－ベンジル－２０－フルオロ－７－イソブチル－Ｎ－（２－（３－メトキシ－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－６，９－ジメチル－１，５，８，１１－テトラオキソ－１０－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４－テトラデカヒドロ－［１］オキサ［４，７，１０，１４］テトラアザシクロヘプタデシノ［１６，１７－ｆ］キノリン－３－カルボキサミドの結晶形
WO2025076235A1 (en) 2023-10-04 2025-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2025076240A1 (en) 2023-10-04 2025-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2025166342A1 (en) 2024-02-04 2025-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination of vanzacaftor, tezacaftor, deutivacaftor for use in treating cystic fibrosis
EP4648753B1 (en) 2024-02-07 2026-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for the treatment of cftr-mediated diseases
WO2025186214A1 (en) 2024-03-05 2025-09-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocyclic cftr modulators
WO2026006653A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination comprising exacaftor/tezacaftor/ivacaftor for use in treating cystic fibrosis where the patient has at least one cftr mutation

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5886026A (en) 1993-07-19 1999-03-23 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
DE69837903T2 (de) * 1997-08-11 2008-02-14 Pfizer Products Inc., Groton Feste pharmazeutische Dispersionen mit erhöhter Bioverfügbarkeit
US20020017295A1 (en) 2000-07-07 2002-02-14 Weers Jeffry G. Phospholipid-based powders for inhalation
MXPA02008801A (es) * 2000-03-09 2003-07-07 Ono Pharmaceutical Co Derivados de indol, proceso para la preparacion de los mismos y su uso.
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US20060083784A1 (en) * 2002-08-07 2006-04-20 Smithkline Beecham Corporation Amorphous pharmaceutical compositions
JP4977319B2 (ja) 2002-09-30 2012-07-18 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子蛋白質阻害薬およびその使用方法
JP2004131393A (ja) * 2002-10-08 2004-04-30 Kowa Co 易溶出性製剤
US20050113423A1 (en) 2003-03-12 2005-05-26 Vangoor Frederick F. Modulators of ATP-binding cassette transporters
EP3345895B1 (en) 2003-04-11 2019-12-04 PTC Therapeutics, Inc. 1,2,4-oxadiazole benzoic acid compound and its use for nonsense suppression and the treatment of disease
US7696244B2 (en) 2003-05-16 2010-04-13 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-CFTR and uses thereof
EP1646615B1 (en) 2003-06-06 2009-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters
AU2004279855A1 (en) 2003-10-08 2005-04-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters containing cycloalkyl or pyranyl groups
EP1682127B1 (en) 2003-11-14 2009-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and oxazoles useful as modulators of atp-binding cassette transporters
AU2005228685B2 (en) 2004-03-30 2010-08-19 The Regents Of The University Of California Hydrazide-containing CFTR inhibitor compounds and uses thereof
AU2005251745A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-CFTR and uses thereof
WO2006044456A1 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for nonsense suppression, and methods for their use
EP1865949B1 (en) 2005-03-11 2012-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2600869A1 (en) * 2005-03-18 2006-09-28 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in correcting mutant-cftr processing and uses thereof
CA2603402C (en) 2005-04-08 2017-10-31 Ptc Therapeutics, Inc. Compositions of an orally active 1,2,4-oxadiazole for nonsense mutation suppression therapy
JP5426878B2 (ja) 2005-05-24 2014-02-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ−結合カセットトランスポーターのモジュレーター
CN101287732A (zh) * 2005-08-11 2008-10-15 沃泰克斯药物股份有限公司 囊性纤维化跨膜电导调节剂的调控剂
JP5026426B2 (ja) * 2005-08-29 2012-09-12 サノフイ−アベンテイス・ユー・エス・エルエルシー ７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドのアモルファス固体分散体
CN101312722A (zh) 2005-10-06 2008-11-26 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp-结合弹夹转运蛋白的调控剂
US20070218138A1 (en) * 2006-03-20 2007-09-20 Bittorf Kevin J Pharmaceutical Compositions
EA018811B1 (ru) * 2006-03-20 2013-10-30 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способы получения твердой дисперсии лекарственного средства и твердые дисперсии лекарственного средства, полученные этим способом
NZ596889A (en) * 2006-04-07 2013-06-28 Vertex Pharma Use of amide indole derivatives as modulators of ATP-binding cassette transporters
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
WO2008064259A2 (en) * 2006-11-21 2008-05-29 Biokey, Inc. Solid dispersion composition comprising fluvastatin
WO2009066775A1 (ja) * 2007-11-22 2009-05-28 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha 複素環式化合物の非晶質体、それを含む固体分散体、薬剤、およびその製造法
KR20150063170A (ko) * 2007-12-07 2015-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[ｄ][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 고체 형태
UA104876C2 (uk) * 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
HRP20150288T1 (hr) * 2008-11-06 2015-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatori atp-vezujuä†ih kasetnih transportera
EP2813227A1 (en) * 2009-10-22 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
RU2745977C2 (ru) * 2010-04-22 2021-04-05 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений
WO2011133953A1 (en) * 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
JP2013536231A (ja) * 2010-08-23 2013-09-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド （ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを含む医薬組成物およびその投与

Also Published As

Publication number Publication date
CN106083832A (zh) 2016-11-09
PT2826776T (pt) 2021-02-01
ES2604105T3 (es) 2017-03-03
ES2845449T3 (es) 2021-07-26
IL270047B (en) 2022-01-01
CA3016080A1 (en) 2011-09-29
HRP20230661T1 (hr) 2023-09-29
EP4253381A2 (en) 2023-10-04
HUE052759T2 (hu) 2021-05-28
SI2826776T1 (sl) 2021-02-26
MX2012011062A (es) 2013-01-14
JP2017008120A (ja) 2017-01-12
SMT202100051T1 (it) 2021-03-15
AU2016208341B2 (en) 2018-05-24
LT2826776T (lt) 2021-01-11
AU2018203149B2 (en) 2019-07-25
AU2011230508A1 (en) 2012-10-18
CY2021014I2 (el) 2021-10-15
MX370904B (es) 2020-01-09
EP3835297C0 (en) 2023-06-07
IL257542A (en) 2018-04-30
CA2794559A1 (en) 2011-09-29
AU2011230508B2 (en) 2016-04-28
ES2804202T3 (es) 2021-02-04
RU2012145295A (ru) 2014-04-27
CA2794559C (en) 2019-07-23
LUC00207I2 (sr) 2024-10-04
JP6913623B2 (ja) 2021-08-04
WO2011119984A1 (en) 2011-09-29
MX347804B (es) 2017-05-15
HRP20210165T1 (hr) 2021-03-19
EP3181561A1 (en) 2017-06-21
JP2020094068A (ja) 2020-06-18
CY2021014I1 (el) 2021-10-15
FR21C1018I2 (fr) 2023-02-17
CN102892764A (zh) 2013-01-23
PL3835297T3 (pl) 2023-09-11
PL2826776T3 (pl) 2021-05-31
IL222117B (en) 2018-02-28
NZ700556A (en) 2016-04-29
EP2826776B1 (en) 2020-11-25
EP2563778B1 (en) 2016-08-24
US20110251253A1 (en) 2011-10-13
AU2018203149A1 (en) 2018-05-24
EP4253381A3 (en) 2023-11-01
FR21C1018I1 (fr) 2021-07-02
EP2826776A1 (en) 2015-01-21
JP2013523655A (ja) 2013-06-17
NZ718018A (en) 2017-10-27
NO2021021I1 (no) 2021-05-21
NZ602665A (en) 2014-10-31
CN109081804A (zh) 2018-12-25
IL257542B (en) 2020-05-31
HUE062892T2 (hu) 2023-12-28
EP3835297B1 (en) 2023-06-07
HUS2100019I1 (hu) 2021-06-28
EP2563778A1 (en) 2013-03-06
MX345541B (es) 2017-02-03
BR112012024338B1 (pt) 2021-09-28
RU2015153068A3 (sr) 2019-07-17
CN109081804B (zh) 2021-12-10
EP3181561B1 (en) 2020-05-20
DK2826776T3 (da) 2020-12-14
CY1123794T1 (el) 2021-09-14
CA3016080C (en) 2019-08-20
CY1126143T1 (el) 2023-11-15
LTPA2021508I1 (sr) 2021-06-10
JP6964702B2 (ja) 2021-11-10
JP6326570B2 (ja) 2018-05-23
JP2015127334A (ja) 2015-07-09
BR112012024338A2 (pt) 2020-09-01
RU2015153068A (ru) 2019-01-17
CN102892764B (zh) 2016-07-06
LTC2826776I2 (sr) 2023-12-11
IL288388A (en) 2022-01-01
RU2711481C2 (ru) 2020-01-17
JP5734410B2 (ja) 2015-06-17
ES2951520T3 (es) 2023-10-23
AU2016208341A1 (en) 2016-08-18
EP3835297A1 (en) 2021-06-16
RU2573830C2 (ru) 2016-01-27
JP2018048207A (ja) 2018-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230331712A1 (en) Solid forms of (r)-1(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
AU2018203149B2 (en) Solid forms of (r)-1(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
RS54783B1 (sr) Čvrste forme 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksiamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoeve kiseline
HK40101616A (en) Solid forms of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy- 2-methylpropan-2-yl)-1h-indol- 5-yl) cyclopropanecarboxamide
HK40054469B (en) Synthesis and intermediates of (r)-1(2,2 -difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2yl)-1h-indol-5yl)cyclopropanecarboxamide
HK40054469A (en) Synthesis and intermediates of (r)-1(2,2 -difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2yl)-1h-indol-5yl)cyclopropanecarboxamide
HK1237768B (en) Synthetic intermediate of (r)-1(2,2 -difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2yl)-1h-indol-5yl)cyclopropanecarboxamide
HK1237768A1 (en) Synthetic intermediate of (r)-1(2,2 -difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2yl)-1h-indol-5yl)cyclopropanecarboxamide
HK40001146A (en) Solid forms of cyclopropanecarboxamide
HK1231048A1 (en) Solid forms of (r)-1(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihyderoxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide
HK1178145B (en) Solid forms of (r)-1(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihyderoxypropyl) -6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl) -1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide
HK1178145A (en) Solid forms of (r)-1(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihyderoxypropyl) -6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl) -1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide