JP5461405B2 - 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の調節因子 - Google Patents
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関連出願に対する相互参照
この出願は、米国特許法§１１９の下、２００７年９月１４日に出願され、表題「ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ ＯＦ ＣＹＳＴＩＣ ＦＩＢＲＯＳＩＳ ＴＲＡＮＳＭＥＭＢＲＡＮＥ ＣＯＮＤＵＣＴＡＮＣＥ ＲＥＧＵＬＡＴＯＲ」の米国仮出願第６０／９７２，５９９号（この全体の内容は、参考として本明細書に援用される）の優先権を主張する。
この出願は、米国特許法§１１９の下、２００７年９月１４日に出願され、表題「ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ ＯＦ ＣＹＳＴＩＣ ＦＩＢＲＯＳＩＳ ＴＲＡＮＳＭＥＭＢＲＡＮＥ ＣＯＮＤＵＣＴＡＮＣＥ ＲＥＧＵＬＡＴＯＲ」の米国仮出願第６０／９７２，５９９号（この全体の内容は、参考として本明細書に援用される）の優先権を主張する。
発明の技術的分野
本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（「ＣＦＴＲ」）の調節因子、その組成物、およびそれを用いる方法に関する。本発明はまた、このような調節因子を用いてＣＦＴＲ媒介性疾患を処置する方法に関する。
本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（「ＣＦＴＲ」）の調節因子、その組成物、およびそれを用いる方法に関する。本発明はまた、このような調節因子を用いてＣＦＴＲ媒介性疾患を処置する方法に関する。
発明の背景
ＡＢＣ輸送体は、広範な種々の薬剤、毒性の可能性がある薬物、および異物、ならびに陰イオンの輸送を調節する膜輸送体タンパク質のファミリーである。ＡＢＣ輸送体は、細胞質アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）に結合し、それをその特異的活性のために用いる相同な膜タンパク質である。これらの輸送体のいくつかは、化学療法剤から悪性癌細胞を守る、多剤耐性タンパク質（ＭＤＲ１−Ｐ糖タンパク質、または多剤耐性タンパク質ＭＲＰ１など）として発見された。現在までに、４８個のＡＢＣ輸送体が同定されており、それらの配列同一性および機能を基に７個のファミリーに分類されている。
ＡＢＣ輸送体は、広範な種々の薬剤、毒性の可能性がある薬物、および異物、ならびに陰イオンの輸送を調節する膜輸送体タンパク質のファミリーである。ＡＢＣ輸送体は、細胞質アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）に結合し、それをその特異的活性のために用いる相同な膜タンパク質である。これらの輸送体のいくつかは、化学療法剤から悪性癌細胞を守る、多剤耐性タンパク質（ＭＤＲ１−Ｐ糖タンパク質、または多剤耐性タンパク質ＭＲＰ１など）として発見された。現在までに、４８個のＡＢＣ輸送体が同定されており、それらの配列同一性および機能を基に７個のファミリーに分類されている。
ＡＢＣ輸送体は、体内で種々の重要な生理的役割を調節し、有害な環境化合物に対する防御を提供する。このため、それらは、この輸送体の欠失と関連する疾患の処置、標的細胞からの薬物輸送の阻止、およびＡＢＣ輸送体活性の調節が有益であり得る他の疾患への介入のための重要な可能性のある薬物標的である。
疾患と通常関連しているＡＢＣ輸送体ファミリーの１つのメンバーは、ｃＡＭＰ／ＡＴＰにより媒介される陰イオンチャネルであるＣＦＴＲである。ＣＦＴＲは、吸収性および分泌性の上皮細胞を含む種々の細胞タイプにおいて発現され、そこで、膜を通過する陰イオン流量を調節し、同時に他のイオンチャネルおよびタンパク質の活性を調節する。上皮細胞において、ＣＦＴＲの正常な機能は、呼吸器および消化器組織を含む身体全体の電解質輸送の維持に重要である。ＣＦＴＲは、６個の膜貫通ヘリックスおよび１個のヌクレオチド結合ドメインをそれぞれ含む、膜貫通ドメインの反復配列を構成するタンパク質をコード化する約１４８０個のアミノ酸から構成される。２個の膜貫通ドメインは、チャネル活性および細胞輸送を調節する、複数のリン酸化部位を有する、大きな極性の調節性（Ｒ）−ドメインにより結合される。
ＣＦＴＲをコードする遺伝子は、同定され、配列決定されている（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３を参照のこと）。この遺伝子の欠失は、ＣＦＴＲの変異をもたらし、これがヒトにおける最も高頻度におこる致死的遺伝疾患である嚢胞性線維症（「ＣＦ」）をもたらす。嚢胞性線維症は、米国において２，５００人あたり約１人の幼児に影響を与える。全アメリカ合衆国民中、最大で１千万人の人々が、疾患の影響を現すことなく、１コピーの欠損遺伝子を有する。対照的に、２個のコピーのＣＦ関連遺伝子を有する個体は、慢性肺疾患を含むＣＦの消耗性で、かつ致死的な影響を被る。
嚢胞性線維症を有する患者において、呼吸器上皮に内生的に発現するＣＦＴＲにおける変異は、イオンおよび液体輸送の不均衡をもたらす頂端陰イオン分泌の低下をもたらす。結果として生じるその陰イオン輸送の減少は、肺における粘液貯留の増大および、最終的にＣＦ患者の死をもたらす、付随する微生物感染に寄与する。呼吸器疾患に加えて、ＣＦ患者は、代表的には、消化器の異常およびすい臓不全を有し、これを治療せずに放置すると死に至る。さらに、嚢胞性線維症を有する男性の多くは不妊症であり、嚢胞性線維症を有する女性では、生殖能力が低下している。２個のコピーのＣＦ関連遺伝子の深刻な影響とは対照的に、１コピーのＣＦ関連遺伝子を有する個体は、コレラおよび下痢による脱水症に対して高い耐性を呈しており−これによって、集団内においてＣＦ遺伝子が比較的高頻度であることが説明されるであろう。
ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列解析により、病因となる種々の変異が明らかにされている（非特許文献４；非特許文献５；および非特許文献６；非特許文献７）。現在までに、ＣＦ遺伝子の１０００を越える病因となる変異が同定されている（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／）。最も普遍的な変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８位でのフェニルアラニンの欠失であり、これは一般的には△Ｆ５０８−ＣＦＴＲと称される。この変異は、嚢胞性線維症の症例の約７０％で起こり、重篤な疾患と関連している。
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失により、形成されつつあるタンパク質の正確な折り畳みが妨げられる。この結果、変異タンパク質がＥＲを出て、細胞膜へ輸送されることが不可能となる。結果として、膜に存在するチャネルの数は、野生型ＣＦＴＲを発現する細胞で観察されるものより遥かに少ない。損なわれた輸送機構に加えて、変異はチャネル開閉にも欠陥をもたらす。まとめると、膜におけるチャネルの数の減少および欠陥のある開閉により、上皮を通過する陰イオン輸送は減少し、イオンおよび体液輸送の欠陥を招くことになる（Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．（１９９０），ＦＡＳＥＢ Ｊ．４：２７０９〜２７２７）。しかしながら、本発明は、膜における△Ｆ５０８−ＣＦＴＲの数の減少が、野生型ＣＦＴＲより少ないが、機能的であることを示している（Ｄａｌｅｍａｎｓら、（１９９１），Ｎａｔｕｒｅ Ｌｏｎｄ．３５４：５２６〜５２８；Ｄｅｎｎｉｎｇ ら，前出；ＰａｓｙｋおよびＦｏｓｋｅｔｔ（１９９５），Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０：１２３４７〜５０）。△Ｆ５０８−ＣＦＴＲに加えて、輸送機構、合成および／またはチャネル開閉に欠陥をもたらす、他の疾患の原因となるＣＦＴＲにおける変異を上方または下方制御することにより、陰イオン分泌が改変され、疾患の進行および／または重症度も緩和され得る。
ＣＦＴＲは陰イオンに加えて種々の分子を輸送するが、この役割（陰イオンの輸送）が、上皮を通過してイオンおよび水を輸送する重要な機構における一要素であることは明らかである。他の要素には、上皮性Ｎａ＋チャネル、ＥＮａＣ、Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰアーゼポンプおよび基底側膜Ｋ＋チャネルが含まれ、これらは細胞への塩化物の取り込みに関与する。
これらの要素が一緒になって作用して、細胞内におけるそれらの選択的発現および局在性により上皮を通過する指向性の輸送を達成する。塩化物吸収は、頂端側膜に存在するＥＮａＣおよびＣＦＴＲの協調的活性および細胞の基底膜側表面で発現されるＮａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰアーゼポンプおよびＣｌ−チャネルにより行われる。内腔側からの塩化物の二次的能動輸送により、細胞内塩化物の蓄積がもたらされ、次いでＣｌ−チャネルにより受動的に細胞から排出されることにより、ベクトル輸送が生じる。Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰアーゼポンプおよび基底膜側表面での基底膜Ｋ＋チャネルおよび内腔側でのＣＦＴＲの配置を調和させることにより、内腔側でのＣＦＴＲを介した塩化物の分泌が促される。水はそれ自体能動輸送されないと考えられるため、上皮を通過するその流動は、ナトリウムおよび塩化物の大きな流動により生じた小さな経上皮浸透圧勾配に左右される。
嚢胞性線維症に加えて、ＣＦＴＲ活性の調節は、ＣＦＴＲでの変異によって直接誘発されない他の疾患、例えば分泌性疾患およびＣＦＴＲにより媒介される他のタンパク質折り畳みの疾患にも有益であり得る。これらとしては、限定するものではないが、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患、およびシェーグレン症候群が挙げられる。ＣＯＰＤは、進行性であり、完全には可逆性ではない気道の制限を特徴とする。気道の制限は、粘液過剰分泌、気腫および細気管支炎に起因する。変異体または野生型ＣＦＴＲの活性化因子は、ＣＯＰＤに共通する粘液過剰分泌および損なわれた粘膜毛様体クリアランスの可能性のある治療法を提供する。具体的には、ＣＦＴＲを通過する陰イオン分泌の増加によって、気道表面液への体液輸送が促され、粘液を水和し、かつ毛様体周囲（ｐｅｒｉｃｉｌｉａｒｙ）液の粘度が最適化され得る。これにより、粘膜毛様体クリアランスは向上し、ＣＯＰＤに伴う症状は軽減される。ドライアイ疾患は、涙液産生量低下および異常な涙膜脂質、タンパク質およびムチンプロフィールを特徴とする。ドライアイ疾患には多くの原因があり、そのいくつかの例としては、加齢、レーシック眼科手術、関節炎、薬物療法、化学的熱傷／熱傷、アレルギー、ならびに例えば嚢胞性線維症およびシェーグレン症候群などの疾患が挙げられる。ＣＦＴＲを介する陰イオン分泌の増加により、角膜内皮細胞および眼の周囲の分泌腺からの液体輸送が増大し、角膜水和作用を高め得るであろう。これは、ドライアイ疾患に伴う症状を軽減する一助となり得るであろう。シェーグレン症候群は、免疫系が、眼、口腔、皮膚、呼吸器組織、肝臓、膣、および消化管を含む体中の水分産生腺を攻撃する自己免疫疾患である。症状としては、眼、口腔および膣の乾燥、ならびに肺疾患が挙げられる。この疾患はまた、慢性関節リウマチ、紅斑性狼瘡、全身性硬化症および多発性筋炎（ｐｏｌｙｍｙｐｏｓｉｔｉｓ）／皮膚筋炎とも関係する。欠陥のあるタンパク質輸送は、疾患を誘発すると考えられており、これについての治療の選択範囲は制限されている。ＣＦＴＲ活性の調節は、疾患に冒された種々の臓器を水和し、随伴症状の向上を促し得る。
上記で考察したとおり、△Ｆ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失により、新生のタンパク質の正確な折り畳みが阻止され、その結果、この変異タンパク質がＥＲを出て、細胞膜へ輸送されることが不可能になると考えられる。結果として、細胞膜に存在する成熟タンパク質の量は不十分となり、上皮組織内での塩化物輸送は著しく低下する。事実、ＥＲ機構によるＡＢＣ輸送体の欠陥ＥＲプロセッシングというこの細胞現象は、ＣＦ疾患だけでなく、広範囲の他の単発的および遺伝的疾患の基礎原因であることが示されている。ＥＲ機構が機能不全に陥り得る２つの過程は、分解に至るタンパク質のＥＲ輸送へのカップリングの喪失によるか、またはこれらの欠損／ミスフォールディング（誤った折り畳み）のタンパク質のＥＲ蓄積によるものである［Ａｒｉｄｏｒ Ｍ，ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．，５（７），ｐｐ ７４５〜７５１（１９９９）；Ｓｈａｓｔｒｙ，Ｂ．Ｓ．ら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，４３，ｐｐ １〜７（２００３）；Ｒｕｔｉｓｈａｕｓｅｒ，Ｊ．ら、Ｓｗｉｓｓ Ｍｅｄ Ｗｋｌｙ，１３２，ｐｐ ２１１〜２２２（２００２）；Ｍｏｒｅｌｌｏ，ＪＰ ら、ＴＩＰＳ，２１，ｐｐ．４６６〜４６９（２０００）；Ｂｒｏｓｓ Ｐ．ら、Ｈｕｍａｎ Ｍｕｔ．，１４，ｐｐ．１８６〜１９８（１９９９）］。第一の分類のＥＲ機能不全に伴う疾患は、嚢胞性線維症（上記のミスフォールディング△Ｆ５０８−ＣＦＴＲに起因）、遺伝性肺気腫（ａ１−抗トリプシンに起因；非Ｐｉｚ変異型）、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症（ｌｉｐｉｄ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ）、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積疾患、例えばＩ細胞病（Ｉ−ｃｅｌｌ ｄｉｓｅａｓｅ）／偽性ハーラー病、ムコ多糖体症（リソソームプロセッシング酵素に起因）、サンドホッフ／テイ−サックス病（β−ヘキソサミニダーゼに起因）、クリグラー−ナジャーＩＩ型（ＵＤＰ−グルクロニル−シアル−トランスフェラーゼに起因）、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病（インスリン受容体に起因）、ラロン型小人症（成長ホルモンレセプターに起因）、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症（プレプロ副甲状腺ホルモンに起因）、黒色腫（チロシナーゼに起因）である。後者の分類のＥＲ機能不全に伴う疾患は、グリカン糖鎖異常（ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ）ＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫（α１−抗トリプシンに起因（ＰｉＺ変異型））、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（Ｉ、ＩＩ、ＩＶ型プロコラーゲンに起因）、遺伝性低フィブリノーゲン血症（フィブリノーゲンに起因）、ＡＣＴ欠損症（α１−抗キモトリプシンに起因）、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性（ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ）ＤＩ（バソプレッシンホルモン／Ｖ２−受容体に起因）、腎性ＤＩ（アクアポリンＩＩに起因）、シャルコー−マリー−トゥース症候群（末梢ミエリンタンパク質２２に起因）、ペリツェウス−メルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病（βＡＰＰおよびプレセニリンに起因）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺（ｐｌａｓｙ）、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症（ｓｐｉｎａｌ ａｎｄ ｂｕｌｂａｒ ｍｕｓｃｕｌａｒ ａｔｒｏｐｈｙ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセッシング欠損に起因）、ファブリー病（リソソーム性α−ガラクトシダーゼＡに起因）およびストロイスラー−シャインカー症候群（Ｐｒｐプロセッシング欠損に起因）である。
ＣＦＴＲ活性の上方制御に加えて、ＣＦＴＲ調節因子による陰イオン分泌の低下は、分泌性下痢の処置に有益であり得、上皮水分輸送は、分泌促進剤活性化塩化物輸送の結果として劇的に増大する。この機構は、ｃＡＭＰの上昇およびＣＦＴＲの刺激を伴う。
下痢には多くの原因があるが、過度の塩化物輸送から生じる下痢性疾患の主たる結果は全て共通しており、脱水症、アシドーシス、成長障害および死亡が挙げられる。
急性および慢性の下痢は、世界の多くの地域における主たる医学的問題を代表する。下痢は、栄養失調における重大因子であるとともに５歳未満の子供における第一の死因である（１年あたり５，０００，０００例の死亡数）。
分泌性下痢はまた、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者においては危険な状態である。毎年、先進国から開発途上国への１６００万人の旅行者が下痢を発症し、下痢の症例の重症度および数は、旅行した国および地域によって異なる。
白痢としても公知の、家畜およびペット、例えばウシ、ブタおよびウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよびイヌの下痢は、これらの動物の主たる死因である。下痢は、主たる過渡期、例えば離乳または身体的動きから、ならびに種々の細菌またはウイルス感染症に応答して起こり得、一般的には動物の生涯において最初の数時間以内に起こる。
下痢の最も一般的な病原菌は、Ｋ９９線毛抗原を有する腸毒素産生性のＥ．ｃｏｌｉ（ＥＴＥＣ）である。下痢の一般的ウイルスの病因としては、ロタウイルスおよびコロナウイルスが挙げられる。他の感染源としては、とりわけクリプトスポリジウム、ランブル鞭毛虫およびサルモネラが挙げられる。
ロタウイルス感染の症状には、水様便の排泄、脱水症および衰弱が挙げられる。コロナウイルスは、生まれたての動物ではさらに深刻な疾患を誘発し、ロタウイルス感染よりも死亡率は高い。しかしながら、多くの場合、若年動物は、一時に複数のウイルス、またはウイルスおよび細菌性微生物の組み合わせに感染し得る。このことにより、疾患の重症度は劇的に増大する。
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従って、哺乳動物の細胞膜でのＣＦＴＲの活性を調節するのに用いられ得るＣＦＴＲ活性の調節因子、およびその組成物が必要とされている。
ＣＦＴＲ活性のこのような調節因子を用いるＣＦＴＲ媒介性疾患の処置方法が必要とされている。
エスクビボでの哺乳動物の細胞膜におけるＣＦＴＲ活性の調節方法が必要とされている。
発明の要旨
今回、本発明の化合物、およびその薬学的に許容可能な組成物が、ＡＢＣ輸送体活性、の調節因子として有用であることが見出された。これらの化合物は、一般式Ｉ：
今回、本発明の化合物、およびその薬学的に許容可能な組成物が、ＡＢＣ輸送体活性、の調節因子として有用であることが見出された。これらの化合物は、一般式Ｉ：
これらの化合物および薬学的に許容可能な組成物は、限定するものではないが、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積疾患、例えばＩ細胞病／偽性ハーラー病、ムコ多糖体症、サンドホッフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーＩＩ型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカン糖鎖異常ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェウス−メルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調１型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患またはシェーグレン病を含む、種々の疾患、障害、または病態の処置または重症度の軽減に有用である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物
であって、
Ｒ ３ は−Ｚ Ａ Ｒ ５ であり、式中、各Ｚ Ａ は独立して結合もしくは非置換のＣ １−６ の分岐のもしくは直鎖の脂肪族鎖であって、かつＲ ５ はアリールもしくはヘテロアリールであり、そのいずれかが任意に置換されているか、またはＲ ５ は任意に置換されているアリールおよび任意に置換されているヘテロアリールから独立して選択される、１〜２個の基で置換されている３〜６員の脂環式であり；
各Ｒ １ は独立して−Ｘ−Ｒ Ａ であり、式中、各Ｘは独立して結合であるかもしくは任意に置換されているＣ １−６ の直鎖もしくは分岐の脂肪族鎖であって、ここで、Ｘの最大２個までの炭素単位は任意にかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ ２ −、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ ２ −、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ ２ −、−ＮＲ’−、−ＳＯ ２ ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ ２ −、または−ＮＲ’ＳＯ ２ ＮＲ’−によって置換されており；
Ｒ Ａ は独立してＲ’、ハロ、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、または−ＯＣＦ ３ であり；
各Ｒ’は水素であるかまたはＣ １−８ 脂肪族、３〜８員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する単環式の環、または８から１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する二環式の環系から選択される任意に置換された基であるか；あるいはＲ’の２つの存在はそれらが結合する原子（単数または複数）と一緒になって、任意に置換されている３〜１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式の環を形成し；
Ｒ ２ は水素であり；
Ｒ ４ は水素または−Ｘ−Ｒ Ａ で任意に置換されたＣ １−６ 脂肪族基であり；かつ
各Ｚ １ またはＺ ２ は独立して−ＣＨ−、−ＣＲ １ −、またはＮであって、かつＺ １ またはＺ ２ のうちの少なくとも１つはＮである、化合物、
あるいはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体。
（項目２）
Ｒ ３ が、
から選択され、
式中、環Ａ １ が、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族の単環式の環であるか；環Ａ １ が、任意に置換されているアリールおよび任意に置換されているヘテロアリールから独立して選択される１〜２個の基で置換されている３〜６員の脂環式であるか；または
Ａ １ およびＡ ２ は一緒になって、８〜１４員の芳香族、二環式もしくは三環式の芳香族環を形成し、ここで各環が窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ａ １ が０〜４個のヘテロ原子を有し、任意に置換されている６員の芳香族環であって、該ヘテロ原子が窒素である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ａ １ が任意に置換されているフェニルである、項目２に記載の化合物。
（項目５）
Ａ ２ が、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有し、任意に置換されている６員の芳香族環である、項目２に記載の化合物。
（項目６）
Ａ ２ が、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、任意に置換されている５員の芳香族環である、項目２に記載の化合物。
（項目７）
Ａ ２ が、１〜２個の窒素原子を有する５員の芳香族環である、項目２に記載の化合物。
（項目８）
Ａ ２ が：
から選択され、
式中、環Ａ ２ が、２つの隣接する環原子を通じて環Ａ １ に縮合されている、項目２に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ２ およびＲ ４ が水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ １ が水素、または任意に置換されているＣ １−３ アルキルである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ １ が水素または−ＣＨ ３ である、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
前記化合物が、式ＩＩＡまたは式ＩＩＢ
を有する、項目２に記載の化合物。
（項目１３）
前記化合物が式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＣ、式ＩＩＩＤまたは式ＩＩＩＥ
を有しており、
式中：
Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ およびＸ ５ の各々が独立してＣＨまたはＮから選択され；かつ
Ｘ ６ がＯ、Ｓ、またはＮＲ’である、項目２に記載の化合物。
（項目１４）
式ＩＩＩＡ中のＸ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、およびＸ ５ の各々がＣＨである、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、およびＸ ５ が式ＩＩＩＡの化合物中で一緒になって、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニルから選択される任意に置換されている環である、項目１３に記載の化合物。
（項目１６）
項目１３に記載の化合物であって、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、Ｘ ５ 、またはＸ ６ が、式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＢ’、式ＩＩＩＣ、式ＩＩＩＣ’、式ＩＩＩＤ、式ＩＩＩＤ’の化合物中の環Ａ ２ と一緒になって：
から選択される、任意に置換されている環である、化合物。
（項目１７）
前記化合物が、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、または式ＩＶＣ：
を有する、項目２に記載の化合物。
（項目１８）
環Ａ ２ が、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、任意に置換された、飽和、不飽和または芳香族の５〜７員の環である、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
項目１７に記載の化合物であって、該化合物が、式ＶＡ−１
を有し、
式中、各ＷＲ Ｗ２ およびＷＲ Ｗ４ が独立して、水素、ＣＮ、ＣＦ ３ 、ＯＣＦ ３ 、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分岐のアルキル、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ７複素環式から選択され、式中該ヘテロアリールまたは複素環式が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される最大３個までのヘテロ原子を有し、該ＷＲ Ｗ２ およびＷＲ Ｗ４ が独立してかつ任意に−ＯＲ’、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ ２ Ｒ’、−ＳＣＦ ３ 、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ ２ ） ２ Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ ２ ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ ２ ） ２ ＯＲ’、−（ＣＨ ２ ）ＯＲ’、ＣＨ ２ ＣＮ、任意に置換されているフェニルまたはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ ２ ） ２ Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ ２ ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される最大３個までの置換基で置換されており、
ＷＲ Ｗ５ が、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＮ、−ＣＨＦ ２ 、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’） ２ 、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨＳＯ ２ Ｒ’、−ＯＲ’、−ＣＨ ２ ＯＨ、−ＣＨ ２ Ｎ（Ｒ’） ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’） ２ 、−ＳＯ ２ ＮＨＲ’、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ’） ２ 、−ＯＳＯ ２ Ｎ（Ｒ’） ２ 、−ＯＳＯ ２ ＣＦ ３ 、または−ＣＨ ２ ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択される、化合物。
（項目２０）
項目１９に記載の化合物であって、該化合物が式Ｖ−Ａ−３：
であって、式中、環Ｂが、５〜７員の単環もしくは二環式、複素環式またはヘテロアリール環であって、最大ｎ個までの−Ｑ−Ｒ Ｑ で任意に置換されており；
ＱがＷであり；
Ｒ Ｑ がＲ Ｗ であり；
ｍが０〜４であり；かつ
ｎが０〜４である、化合物。
（項目２１）
項目１７に記載の化合物であって、前記化合物が式Ｖ−Ｂ−２：
を有し、
式中、
Ｒ Ｗ１ が水素またはＣ１−Ｃ６脂肪族であるか；
各Ｒ Ｗ３ が水素またはＣ１−Ｃ６脂肪族であるか；または
両方のＲ Ｗ３ が一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは複素環を形成し、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ’から選択される最大２個までのヘテロ原子を有しており、ここで、該環が任意に最大２個までのＷＲ Ｗ 置換基で置換されており；かつ
ｍが０〜４である、化合物。
（項目２２）
ＷＲ Ｗ１ が水素、Ｃ １−６ 脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６脂肪族、またはＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６脂肪族である、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
項目２１に記載の化合物であって、各Ｒ Ｗ３ が水素、Ｃ １−４ アルキルであるか；または両方のＲ Ｗ３ が一緒になって、Ｃ ３−６ 脂環式環または５〜７員の複素環を形成し、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される最大２個までのヘテロ原子を有しており、式中該脂環式または複素環が、ＷＲ Ｗ１ から選択される最大３個までの置換基で任意に置換されている、化合物。
（項目２４）
項目２１に記載の化合物であって、環Ａ ２ が：
から選択され、
式中、該環が任意に置換されている、化合物。
（項目２５）
項目２４に記載の化合物であって、式Ｖ−Ｂ−３：
を有し、
式中、
Ｇ ４ が水素、ハロ、ＣＮ、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＣＨ ２ Ｆ、任意に置換されているＣ １−６ 脂肪族、アリール−Ｃ １−６ アルキル、またはフェニルであり、ここでＧ ４ が任意に最大４個までのＷＲ Ｗ 置換基で置換されており；ここで該Ｃ １−６ 脂肪族またはＣ １−６ アルキルの最大２つのメチレン単位が任意に−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ ２ −、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ ２ −、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ ２ ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ ２ −、または−ＮＲ’ＳＯ ２ ＮＲ’−で置換されており；
Ｇ ５ は水素、ＣＮ、または任意に置換されているＣ １−６ 脂肪族であり；
ここで該インドール環系がさらに、ＷＲ Ｗ から独立して選択される最大３個までの置換基で任意に置換されている、化合物。
（項目２６）
項目２５に記載の化合物であって、Ｇ ４ が水素であり、かつＧ ５ がＣ １−６ 脂肪族であり、該脂肪族が、Ｃ １−６ アルキル、ハロ、シアノまたはＣＦ ３ で任意に置換されており、かつここで該Ｃ １−６ 脂肪族またはＣ １−６ アルキルの最大２個までのメチレン単位が任意に、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ ２ −、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ ２ −、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ ２ ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ ２ −、または−ＮＲ’ＳＯ ２ ＮＲ’−で置換されている、化合物。
（項目２７）
項目２５に記載の化合物であって、Ｇ ４ が水素であり、かつＧ ５ がシアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シアノメチル、メトキシエチル、ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、（ＣＨ ２ ） ２ −ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔ、またはシクロペンチルである、化合物。
（項目２８）
項目２５に記載の化合物であって、Ｇ ５ が水素、ＣＮまたはＣＦ ３ であり、かつＧ ４ がハロ、Ｃ １−６ 脂肪族またはフェニルであり、該脂肪族またはフェニルが任意にＣ １−６ アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ ３ で置換されており、ここで該Ｃ １−６ 脂肪族またはＣ １−６ アルキルの最大２個までのメチレン単位が任意に−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ ２ −、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ ２ −、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ ２ ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ ２ −、または−ＮＲ’ＳＯ ２ ＮＲ’−で置換されている、化合物。
（項目２９）
項目２８に記載の化合物であって、Ｇ ５ が水素、ＣＮまたはＣＦ ３ である、かつＧ ４ がハロ、エトキシカルボニル、ｔ−ブチル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、（４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ ２ ） ２ −ＮＭｅ ２ ）−フェニル、２−メトキシ−４−クロロ−フェニル、ピリジン−３−イル、４−イソプロピルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、エチル、ｔ−ブチル、またはピペリジン−１−イルカルボニルである、化合物。
（項目３０）
前記化合物が表１から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３１）
項目１に記載の式Ｉの化合物、および薬学的に許容可能な担体またはアジュバントを含む、医薬組成物。
（項目３２）
前記組成物が、粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染症剤、抗炎症剤、ＣＦＴＲ調節因子、または栄養性剤から選択される追加の薬剤を含む、項目３１に記載の組成物。
（項目３３）
ＣＦＴＲと式（Ｉ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩または互変異性体とを接触させる工程を包含する、ＣＦＴＲ活性を調節する方法であって、式中：
Ｒ ３ は−Ｚ Ａ Ｒ ５ であり、各Ｚ Ａ が独立して結合であるか、もしくは非置換のＣ １−６ の分岐のもしくは直鎖の脂肪族鎖であり、かつＲ ５ はアリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれかが任意に置換されているかまたはＲ ５ は任意に置換されているアリールおよび任意に置換されているヘテロアリールから独立して選択される、１〜２個の基で置換されている３〜６員の脂環式であり；
各Ｒ １ は独立して−Ｘ−Ｒ Ａ であり、式中、各Ｘは独立して結合であるかもしくは任意に置換されているＣ １−６ の直鎖もしくは分岐の脂肪族鎖であって、ここでＸの最大２個までの炭素単位は任意にかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ ２ −、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ ２ −、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ ２ −、−ＮＲ’−、−ＳＯ ２ ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ ２ −、または−ＮＲ’ＳＯ ２ ＮＲ’−によって置換されており；
Ｒ Ａ は独立してＲ’、ハロ、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、または−ＯＣＦ ３ であり；
各Ｒ’は水素であるかまたはＣ １−８ 脂肪族、３〜８員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する単環式の環、または８から１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する二環式の環系から選択される任意に置換された基であるか；あるいはＲ’の２つの存在はそれらが結合する原子（単数または複数）と一緒になって、任意に置換されている３〜１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式の環を形成し；
Ｒ ２ は水素であり；
Ｒ ４ は水素またはＣ １−６ 脂肪族基であって、−Ｘ−Ｒ Ａ で任意に置換されており；かつ
各Ｚ １ またはＺ ２ は独立して−ＣＨ−、−ＣＲ １ −、またはＮであって、かつＺ １ またはＺ ２ のうちの少なくとも１つはＮである、
方法。
（項目３４）
患者における疾患を処置またはその重症度を緩和する方法であって、該疾患が、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えば、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症、例えば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症、例えば、Ｉ細胞病／偽性ハーラー病、ムコ多糖体症、サンドホフ／テイ−サックス病、クリグラ−ナジャーＩＩ型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症；原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカン糖鎖異常ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・ツース症候群、ペリツェウス−メルツバッハー病、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経学的障害、例えば、ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症および筋強直緊張性ジストロフィー、ならびに、海綿状脳症、例えば、遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質処理欠陥に起因する）、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、またはシェーグレン病から選択され、該方法は、該患者に対して、項目３３に記載の式Ｉの化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
（項目３５）
インビトロまたはインビボにおいて生体サンプル中でＣＦＴＲまたはその断片の活性を測定するのに使用するためのキットであって、
（ｉ）項目３３に記載の式（Ｉ）の化合物を含む組成物と；
（ｉｉ）以下：
ａ）該組成物と該生体サンプルとを接触させる工程；
ｂ）該ＣＦＴＲまたはその断片の活性を測定する工程；
のための説明書と；
を備える、キット。
（項目３６）
項目３５に記載のキットであって、
ａ）追加の組成物と前記生体サンプルとを接触させる工程と；
ｂ）該追加の化合物の存在下で前記ＣＦＴＲまたはその断片の活性を測定する工程と；
ｃ）該追加の化合物の存在下における該ＣＦＴＲの活性と、式（Ｉ）の組成物の存在下におけるＣＦＴＲの密度とを比較する工程と；
のための説明書をさらに備える、キット。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物
であって、
Ｒ ３ は−Ｚ Ａ Ｒ ５ であり、式中、各Ｚ Ａ は独立して結合もしくは非置換のＣ １−６ の分岐のもしくは直鎖の脂肪族鎖であって、かつＲ ５ はアリールもしくはヘテロアリールであり、そのいずれかが任意に置換されているか、またはＲ ５ は任意に置換されているアリールおよび任意に置換されているヘテロアリールから独立して選択される、１〜２個の基で置換されている３〜６員の脂環式であり；
各Ｒ １ は独立して−Ｘ−Ｒ Ａ であり、式中、各Ｘは独立して結合であるかもしくは任意に置換されているＣ １−６ の直鎖もしくは分岐の脂肪族鎖であって、ここで、Ｘの最大２個までの炭素単位は任意にかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ ２ −、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ ２ −、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ ２ −、−ＮＲ’−、−ＳＯ ２ ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ ２ −、または−ＮＲ’ＳＯ ２ ＮＲ’−によって置換されており；
Ｒ Ａ は独立してＲ’、ハロ、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、または−ＯＣＦ ３ であり；
各Ｒ’は水素であるかまたはＣ １−８ 脂肪族、３〜８員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する単環式の環、または８から１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する二環式の環系から選択される任意に置換された基であるか；あるいはＲ’の２つの存在はそれらが結合する原子（単数または複数）と一緒になって、任意に置換されている３〜１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式の環を形成し；
Ｒ ２ は水素であり；
Ｒ ４ は水素または−Ｘ−Ｒ Ａ で任意に置換されたＣ １−６ 脂肪族基であり；かつ
各Ｚ １ またはＺ ２ は独立して−ＣＨ−、−ＣＲ １ −、またはＮであって、かつＺ １ またはＺ ２ のうちの少なくとも１つはＮである、化合物、
あるいはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体。
（項目２）
Ｒ ３ が、
式中、環Ａ １ が、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族の単環式の環であるか；環Ａ １ が、任意に置換されているアリールおよび任意に置換されているヘテロアリールから独立して選択される１〜２個の基で置換されている３〜６員の脂環式であるか；または
Ａ １ およびＡ ２ は一緒になって、８〜１４員の芳香族、二環式もしくは三環式の芳香族環を形成し、ここで各環が窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ａ １ が０〜４個のヘテロ原子を有し、任意に置換されている６員の芳香族環であって、該ヘテロ原子が窒素である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ａ １ が任意に置換されているフェニルである、項目２に記載の化合物。
（項目５）
Ａ ２ が、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有し、任意に置換されている６員の芳香族環である、項目２に記載の化合物。
（項目６）
Ａ ２ が、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、任意に置換されている５員の芳香族環である、項目２に記載の化合物。
（項目７）
Ａ ２ が、１〜２個の窒素原子を有する５員の芳香族環である、項目２に記載の化合物。
（項目８）
Ａ ２ が：
から選択され、
式中、環Ａ ２ が、２つの隣接する環原子を通じて環Ａ １ に縮合されている、項目２に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ２ およびＲ ４ が水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ １ が水素、または任意に置換されているＣ １−３ アルキルである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ １ が水素または−ＣＨ ３ である、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
前記化合物が、式ＩＩＡまたは式ＩＩＢ
を有する、項目２に記載の化合物。
（項目１３）
前記化合物が式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＣ、式ＩＩＩＤまたは式ＩＩＩＥ
を有しており、
式中：
Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ およびＸ ５ の各々が独立してＣＨまたはＮから選択され；かつ
Ｘ ６ がＯ、Ｓ、またはＮＲ’である、項目２に記載の化合物。
（項目１４）
式ＩＩＩＡ中のＸ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、およびＸ ５ の各々がＣＨである、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、およびＸ ５ が式ＩＩＩＡの化合物中で一緒になって、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニルから選択される任意に置換されている環である、項目１３に記載の化合物。
（項目１６）
項目１３に記載の化合物であって、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、Ｘ ５ 、またはＸ ６ が、式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＢ’、式ＩＩＩＣ、式ＩＩＩＣ’、式ＩＩＩＤ、式ＩＩＩＤ’の化合物中の環Ａ ２ と一緒になって：
から選択される、任意に置換されている環である、化合物。
（項目１７）
前記化合物が、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、または式ＩＶＣ：
を有する、項目２に記載の化合物。
（項目１８）
環Ａ ２ が、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、任意に置換された、飽和、不飽和または芳香族の５〜７員の環である、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
項目１７に記載の化合物であって、該化合物が、式ＶＡ−１
を有し、
式中、各ＷＲ Ｗ２ およびＷＲ Ｗ４ が独立して、水素、ＣＮ、ＣＦ ３ 、ＯＣＦ ３ 、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分岐のアルキル、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ７複素環式から選択され、式中該ヘテロアリールまたは複素環式が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される最大３個までのヘテロ原子を有し、該ＷＲ Ｗ２ およびＷＲ Ｗ４ が独立してかつ任意に−ＯＲ’、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ ２ Ｒ’、−ＳＣＦ ３ 、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ ２ ） ２ Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ ２ ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ ２ ） ２ ＯＲ’、−（ＣＨ ２ ）ＯＲ’、ＣＨ ２ ＣＮ、任意に置換されているフェニルまたはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ ２ ） ２ Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ ２ ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される最大３個までの置換基で置換されており、
ＷＲ Ｗ５ が、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＮ、−ＣＨＦ ２ 、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’） ２ 、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨＳＯ ２ Ｒ’、−ＯＲ’、−ＣＨ ２ ＯＨ、−ＣＨ ２ Ｎ（Ｒ’） ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’） ２ 、−ＳＯ ２ ＮＨＲ’、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ’） ２ 、−ＯＳＯ ２ Ｎ（Ｒ’） ２ 、−ＯＳＯ ２ ＣＦ ３ 、または−ＣＨ ２ ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択される、化合物。
（項目２０）
項目１９に記載の化合物であって、該化合物が式Ｖ−Ａ−３：
であって、式中、環Ｂが、５〜７員の単環もしくは二環式、複素環式またはヘテロアリール環であって、最大ｎ個までの−Ｑ−Ｒ Ｑ で任意に置換されており；
ＱがＷであり；
Ｒ Ｑ がＲ Ｗ であり；
ｍが０〜４であり；かつ
ｎが０〜４である、化合物。
（項目２１）
項目１７に記載の化合物であって、前記化合物が式Ｖ−Ｂ−２：
を有し、
式中、
Ｒ Ｗ１ が水素またはＣ１−Ｃ６脂肪族であるか；
各Ｒ Ｗ３ が水素またはＣ１−Ｃ６脂肪族であるか；または
両方のＲ Ｗ３ が一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは複素環を形成し、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ’から選択される最大２個までのヘテロ原子を有しており、ここで、該環が任意に最大２個までのＷＲ Ｗ 置換基で置換されており；かつ
ｍが０〜４である、化合物。
（項目２２）
ＷＲ Ｗ１ が水素、Ｃ １−６ 脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６脂肪族、またはＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６脂肪族である、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
項目２１に記載の化合物であって、各Ｒ Ｗ３ が水素、Ｃ １−４ アルキルであるか；または両方のＲ Ｗ３ が一緒になって、Ｃ ３−６ 脂環式環または５〜７員の複素環を形成し、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される最大２個までのヘテロ原子を有しており、式中該脂環式または複素環が、ＷＲ Ｗ１ から選択される最大３個までの置換基で任意に置換されている、化合物。
（項目２４）
項目２１に記載の化合物であって、環Ａ ２ が：
から選択され、
式中、該環が任意に置換されている、化合物。
（項目２５）
項目２４に記載の化合物であって、式Ｖ−Ｂ−３：
を有し、
式中、
Ｇ ４ が水素、ハロ、ＣＮ、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＣＨ ２ Ｆ、任意に置換されているＣ １−６ 脂肪族、アリール−Ｃ １−６ アルキル、またはフェニルであり、ここでＧ ４ が任意に最大４個までのＷＲ Ｗ 置換基で置換されており；ここで該Ｃ １−６ 脂肪族またはＣ １−６ アルキルの最大２つのメチレン単位が任意に−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ ２ −、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ ２ −、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ ２ ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ ２ −、または−ＮＲ’ＳＯ ２ ＮＲ’−で置換されており；
Ｇ ５ は水素、ＣＮ、または任意に置換されているＣ １−６ 脂肪族であり；
ここで該インドール環系がさらに、ＷＲ Ｗ から独立して選択される最大３個までの置換基で任意に置換されている、化合物。
（項目２６）
項目２５に記載の化合物であって、Ｇ ４ が水素であり、かつＧ ５ がＣ １−６ 脂肪族であり、該脂肪族が、Ｃ １−６ アルキル、ハロ、シアノまたはＣＦ ３ で任意に置換されており、かつここで該Ｃ １−６ 脂肪族またはＣ １−６ アルキルの最大２個までのメチレン単位が任意に、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ ２ −、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ ２ −、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ ２ ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ ２ −、または−ＮＲ’ＳＯ ２ ＮＲ’−で置換されている、化合物。
（項目２７）
項目２５に記載の化合物であって、Ｇ ４ が水素であり、かつＧ ５ がシアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シアノメチル、メトキシエチル、ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、（ＣＨ ２ ） ２ −ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔ、またはシクロペンチルである、化合物。
（項目２８）
項目２５に記載の化合物であって、Ｇ ５ が水素、ＣＮまたはＣＦ ３ であり、かつＧ ４ がハロ、Ｃ １−６ 脂肪族またはフェニルであり、該脂肪族またはフェニルが任意にＣ １−６ アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ ３ で置換されており、ここで該Ｃ １−６ 脂肪族またはＣ １−６ アルキルの最大２個までのメチレン単位が任意に−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ ２ −、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ ２ −、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ ２ ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ ２ −、または−ＮＲ’ＳＯ ２ ＮＲ’−で置換されている、化合物。
（項目２９）
項目２８に記載の化合物であって、Ｇ ５ が水素、ＣＮまたはＣＦ ３ である、かつＧ ４ がハロ、エトキシカルボニル、ｔ−ブチル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、（４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ ２ ） ２ −ＮＭｅ ２ ）−フェニル、２−メトキシ−４−クロロ−フェニル、ピリジン−３−イル、４−イソプロピルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、エチル、ｔ−ブチル、またはピペリジン−１−イルカルボニルである、化合物。
（項目３０）
前記化合物が表１から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３１）
項目１に記載の式Ｉの化合物、および薬学的に許容可能な担体またはアジュバントを含む、医薬組成物。
（項目３２）
前記組成物が、粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染症剤、抗炎症剤、ＣＦＴＲ調節因子、または栄養性剤から選択される追加の薬剤を含む、項目３１に記載の組成物。
（項目３３）
ＣＦＴＲと式（Ｉ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩または互変異性体とを接触させる工程を包含する、ＣＦＴＲ活性を調節する方法であって、式中：
Ｒ ３ は−Ｚ Ａ Ｒ ５ であり、各Ｚ Ａ が独立して結合であるか、もしくは非置換のＣ １−６ の分岐のもしくは直鎖の脂肪族鎖であり、かつＲ ５ はアリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれかが任意に置換されているかまたはＲ ５ は任意に置換されているアリールおよび任意に置換されているヘテロアリールから独立して選択される、１〜２個の基で置換されている３〜６員の脂環式であり；
各Ｒ １ は独立して−Ｘ−Ｒ Ａ であり、式中、各Ｘは独立して結合であるかもしくは任意に置換されているＣ １−６ の直鎖もしくは分岐の脂肪族鎖であって、ここでＸの最大２個までの炭素単位は任意にかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ ２ −、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ ２ −、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ ２ −、−ＮＲ’−、−ＳＯ ２ ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ ２ −、または−ＮＲ’ＳＯ ２ ＮＲ’−によって置換されており；
Ｒ Ａ は独立してＲ’、ハロ、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、または−ＯＣＦ ３ であり；
各Ｒ’は水素であるかまたはＣ １−８ 脂肪族、３〜８員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する単環式の環、または８から１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する二環式の環系から選択される任意に置換された基であるか；あるいはＲ’の２つの存在はそれらが結合する原子（単数または複数）と一緒になって、任意に置換されている３〜１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式の環を形成し；
Ｒ ２ は水素であり；
Ｒ ４ は水素またはＣ １−６ 脂肪族基であって、−Ｘ−Ｒ Ａ で任意に置換されており；かつ
各Ｚ １ またはＺ ２ は独立して−ＣＨ−、−ＣＲ １ −、またはＮであって、かつＺ １ またはＺ ２ のうちの少なくとも１つはＮである、
方法。
（項目３４）
患者における疾患を処置またはその重症度を緩和する方法であって、該疾患が、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えば、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症、例えば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症、例えば、Ｉ細胞病／偽性ハーラー病、ムコ多糖体症、サンドホフ／テイ−サックス病、クリグラ−ナジャーＩＩ型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症；原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカン糖鎖異常ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・ツース症候群、ペリツェウス−メルツバッハー病、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経学的障害、例えば、ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症および筋強直緊張性ジストロフィー、ならびに、海綿状脳症、例えば、遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質処理欠陥に起因する）、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、またはシェーグレン病から選択され、該方法は、該患者に対して、項目３３に記載の式Ｉの化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
（項目３５）
インビトロまたはインビボにおいて生体サンプル中でＣＦＴＲまたはその断片の活性を測定するのに使用するためのキットであって、
（ｉ）項目３３に記載の式（Ｉ）の化合物を含む組成物と；
（ｉｉ）以下：
ａ）該組成物と該生体サンプルとを接触させる工程；
ｂ）該ＣＦＴＲまたはその断片の活性を測定する工程；
のための説明書と；
を備える、キット。
（項目３６）
項目３５に記載のキットであって、
ａ）追加の組成物と前記生体サンプルとを接触させる工程と；
ｂ）該追加の化合物の存在下で前記ＣＦＴＲまたはその断片の活性を測定する工程と；
ｃ）該追加の化合物の存在下における該ＣＦＴＲの活性と、式（Ｉ）の組成物の存在下におけるＣＦＴＲの密度とを比較する工程と；
のための説明書をさらに備える、キット。
発明の詳細な説明
Ｉ．本発明の化合物の一般的説明
本発明は、ＡＢＣ輸送体活性の調節因子として有用な式Ｉの化合物：
Ｉ．本発明の化合物の一般的説明
本発明は、ＡＢＣ輸送体活性の調節因子として有用な式Ｉの化合物：
Ｒ３は−ＺＡＲ５であり、各ＺＡは独立して結合であるか、もしくは非置換のＣ１−６の分岐もしくは直鎖の脂肪族鎖であり、かつＲ５はアリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれかが任意に置換されているか、またはＲ５は任意に置換されているアリールおよび任意に置換されているヘテロアリールから独立して選択される、１〜２個の基で置換されている３〜６員の脂環式である。
各Ｒ１は独立して−Ｘ−ＲＡであり、式中、各Ｘは独立して結合であるかもしくは任意に置換されているＣ１−６の直鎖もしくは分岐の脂肪族鎖であって、式中Ｘの最大２個までの炭素単位は任意にかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって置換されており；ＲＡは独立してＲ’、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。Ｒ’は水素であるか、または任意にＣ１−８脂肪族、３〜８員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する単環式の環、または８から１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する二環式の環系から選択される置換された基であるか；あるいはＲ’が２つ存在すると、それらが結合する原子（単数または複数）と一緒になって、任意に置換されている３〜１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式の環を形成する。
Ｒ２は水素である。
Ｒ４は水素または−Ｘ−ＲＡで任意に置換されているＣ１−６脂肪族基である。
Ｚ１またはＺ２の各々は独立して−ＣＨ−、−ＣＲ１−、またはＮであって、かつＺ１またはＺ２のうちの少なくとも１つはＮである。
２．化合物および定義：
本発明の化合物は、上記に一般的に記載される化合物を包含し、かつ本明細書に開示される分類、小分類および種によってさらに例示される。本明細書において用いる場合、他に特記しない限り、以下の定義を適用するものとする。
本発明の化合物は、上記に一般的に記載される化合物を包含し、かつ本明細書に開示される分類、小分類および種によってさらに例示される。本明細書において用いる場合、他に特記しない限り、以下の定義を適用するものとする。
本明細書で用いる場合、「ＡＢＣ輸送体」という用語は、ＡＢＣ輸送体タンパク質または少なくとも１つの結合ドメインを含むその断片を意味し、このようなタンパク質またはその断片は、インビボまたはインビトロで存在する。本明細書で用いる場合「結合ドメイン」という用語は、調節因子と結合し得るＡＢＣ輸送体上のドメインを意味する。例えば、Ｈｗａｎｇ，Ｔ．Ｃ．ら、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９９８）：１１１（３），４７７〜９０を参照のこと。
本明細書で用いる場合、「ＣＦＴＲ」という用語は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子、または限定するものではないが△Ｆ５０８ ＣＦＴＲおよびＧ５５１Ｄ ＣＦＴＲを含む、調節因子活性能力を有するその変異体を意味する（ＣＦＴＲ変異については、例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／を参照のこと）。
本明細書で用いる場合、「調節、修飾（する、すること、する工程）」という用語は、測定可能な量での増大または低下を意味する。
本発明の目的に関して、化学元素は元素周期表、ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版に従って同定する。さらに、有機化学の一般的原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、それらの全内容が出典明記により本明細書に包含される。
本明細書で記載のとおり、本発明の化合物は、一般的に上記の例示のように、または本発明の特定の分類、小分類および化学種によって例示されるように、任意に１個以上の置換基で置換されていてもよい。
本明細書で用いる場合、「脂肪族」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニルという用語を包含し、それらはそれぞれ、下記のとおり任意に置換されている。
本明細書で用いる場合、「アルキル」基とは、１〜１２個（例えば、１〜８個、１〜６個または１〜４個）の炭素原子を含んでいる飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。アルキル基の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、または２−エチルヘキシルが挙げられる。アルキル基は、ハロ、ホスホ、脂肪環式［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、ヘテロ脂肪環式［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニルまたは（ヘテロ脂環式）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、脂環式アミノ、またはヘテロ脂環式アミノ］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、または、ヒドロキシのような１個以上の置換基で置換されてもよい（すなわち、任意に置換されていてよい）。限定するものではないが、置換アルキルのいくつかの例としては、カルボキシアルキル（例えば、ＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル）、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、（アルコキシアリール）アルキル、（スルホニルアミノ）アルキル（例えば、（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルキル）、アミノアルキル、アミドアルキル、（脂環式）アルキル、または、ハロアルキルが挙げられる。
本明細書で用いる場合、「アルケニル」基とは、２〜８個（例えば、２〜１２個、２〜６個または２〜４個）の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を含む脂肪族炭素基を意味する。アルキル基同様、アルケニル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよい。アルケニル基の例としては、限定するものではないが、アリル、イソプレニル、２−ブテニル、および２−ヘキセニルが挙げられる。アルケニル基は、任意にハロ、ホスホ、脂環式［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、ヘテロ脂環式［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、または（ヘテロ脂環式）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、脂環式アミノ、ヘテロ脂環式アミノ、または脂肪族スルホニルアミノ］、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−、脂環式−ＳＯ２−、またはアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシなどの１個以上の置換基で置換されていてもよい。限定するものではないが、置換アルケニルのいくつかの例としては、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、（アルコキシアリール）アルケニル、（スルホニルアミノ）アルケニル（例えば、（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルケニル）、アミノアルケニル、アミドアルケニル、（脂環式）アルケニル、またはハロアルケニルが挙げられる。
本明細書で用いる場合、「アルキニル」基とは、２〜８個（例えば、２〜１２個、２〜６個または２〜４個）の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を含む脂肪族炭素基を意味する。アルキニル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。アルキニル基の例としては限定するものではないが、プロパルギルおよびブチニルが挙げられる。アルキニル基は、任意にアロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル［例えば、脂肪族スルファニルまたは脂環式スルファニル］、スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニルまたは脂環式スルフィニル］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−、脂肪族アミノ−ＳＯ２−、または脂環式−ＳＯ２−］、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアリールアミノカルボニル］、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アシル［例えば、（脂環式）カルボニルまたは（ヘテロ脂環式）カルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ］、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、または（ヘテロアリール）アルコキシのような１個以上の置換基で置換されていてもよい。
本明細書で用いる場合、「アミド」は、「アミノカルボニル」および「カルボニルアミノ」の両方を包含する。単独でまたは別の基と組み合わせて用いる場合、これらの用語は、末端で用いるとき−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−ＲＹまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）２、ならびに内部に用いるとき−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）−または−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−（ここで、ＲＸおよびＲＹは、下記に定義のとおりである）のようなアミド基を意味する。アミド基の例としては、アルキルアミド（例えば、アルキルカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニル）、（ヘテロ脂環式）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミド、またはシクロアルキルアミドを包含する。
本明細書で用いる場合「アミノ」基とは、−ＮＲＸＲＹ（ここで、ＲＸおよびＲＹは、それぞれ独立して水素、脂肪族、脂環式、（脂環式）脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルであり、各々が本明細書で定義のとおりであり、そして任意に置換されていてよい）を意味する。アミノ基の例としては、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアリールアミノが挙げられる。「アミノ」という用語は末端基ではないとき（例えば、アルキルカルボニルアミノ）、それは−ＮＲＸ−により表される。ＲＸは、上記の定義と同じ意味を有する。
本明細書で用いる場合、単独でまたは「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」のような大きな部分の一部として使用される「アリール」基は、単環式（例えば、フェニル）；二環式（例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル）；および、三環式（例えば、フルオレニル、テトラヒドロフルオレニル、またはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル）環系（ここで、単環式環系は芳香族性であるか、または二環式もしくは三環式環系の少なくとも１個の環が芳香族性である）を意味する。この二環式および三環式基は、ベンゾ縮合２〜３員の炭素環式環を含む。例えば、ベンゾ縮合基は、２個以上のＣ４−８炭素環式部分と縮合したフェニルを含む。アリールは、任意に脂肪族［例えば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル］；脂環式；（脂環式）脂肪族；ヘテロ脂環式；（ヘテロ脂環式）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（脂環式）オキシ；（ヘテロ脂環式）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（ベンゾ縮合二環式または三環式アリールの非芳香族性炭素環式環上である）；ニトロ；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−またはアミノ−ＳＯ２−］；スルフィニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−または脂環式−Ｓ（Ｏ）−］；スルファニル［例えば、脂肪族−Ｓ−］；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；または、カルバモイルを含む１個以上の置換基で置換されている。または、アリールは、非置換であってもよい。
置換アリールの限定しない例としては、ハロアリール［例えば、モノ−、ジ（例えば、ｐ，ｍ−ジハロアリール）、および（トリハロ）アリール］；（カルボキシ）アリール［例えば、（アルコキシカルボニル）アリール、（（アラルキル）カルボニルオキシ）アリール、および（アルコキシカルボニル）アリール］；（アミド）アリール［例えば、（アミノカルボニル）アリール、（（（アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリール、および（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）アリール］；アミノアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）アリールまたは（（ジアルキル）アミノ）アリール］；（シアノアルキル）アリール；（アルコキシ）アリール；（スルファモイル）アリール［例えば、（アミノスルホニル）アリール］；（アルキルスルホニル）アリール；（シアノ）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（（アルコキシ）アルキル）アリール；（ヒドロキシ）アリール、（（カルボキシ）アルキル）アリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール；（ニトロアルキル）アリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール；（（ヘテロ脂環式）カルボニル）アリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール；（シアノアルキル）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（アルキルカルボニル）アリール；アルキルアリール；（トリハロアルキル）アリール；ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール；ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール；ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール；または、（ｍ−（ヘテロ脂環式）−ｏ−（アルキル））アリールが挙げられる。
本明細書で用いる場合、「アラルキル」基などの「芳香脂肪族」基は、アリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。「脂肪族」、「アルキル」および「アリール」は、本明細書中に定義されている。アラルキル基のような芳香脂肪族の例はベンジルである。
本明細書で用いる「アラルキル」基は、アリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。「アルキル」および「アリール」の両方とも上記で定義されている。アラルキル基の例はベンジルである。アラルキルは、任意に脂肪族［例えば、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはトリフルオロメチルのようなハロアルキルを含むアルキル、アルケニルまたはアルキニル］、脂環式［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアラルキルカルボニルアミノ］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、または、カルバモイルのような１個以上の置換基で置換されている。
本明細書で用いる「二環式環系」は、２環を形成する８〜１２（例えば、９、１０または１１）員の構造を含み、ここで、この２環は、少なくとも１個の原子を共通して含む（例えば、２個の原子が共通）。二環式環系としては、二脂環式（例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル）、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式アリール、および二環式ヘテロアリールが挙げられる。
本明細書で用いる場合、「炭素環」または「脂環式」基は、「シクロアルキル」基および「シクロアルケニル」基（それぞれ、下記のとおりに任意に置換されていてよい）を包含する。
本明細書で用いる場合「シクロアルキル」基は、３〜１０個（例えば、５〜１０個）の炭素原子の飽和炭素環式単環式、または二環式（縮合または架橋）環を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、クビル、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２．］デシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、または（（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキルが挙げられる。
本明細書で用いる場合「シクロアルケニル」基とは、１個以上の二重結合を有する３〜１０個（例えば、４〜８個）の炭素原子の、非芳香族性炭素環式環を意味する。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、１，４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニルまたはビシクロ［３．３．１］ノネニルが挙げられる。
シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、任意にホスホ、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］、脂環式、（脂環式）脂肪族、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）カルボニルアミノ、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−およびアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル［例えば、アルキル−Ｓ（Ｏ）−］、スルファニル［例えば、アルキル−Ｓ−］、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてもよい。
本明細書で用いる場合、「ヘテロ環」または「ヘテロ脂環式」という用語は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基（それぞれ、下記のとおりに任意に置換されている）を包含する。
本明細書で用いる「ヘテロシクロアルキル」基とは、１個以上の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組み合わせ）である、３〜１０員の単環式または二環式（縮合または架橋）（例えば、５員ないし１０員の単環式または二環式）飽和環構造を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１，４−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル（ｏｃｔａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｎｄｉｎｙｌ）、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェネイル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅｙｌ）、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルを含む。単環式ヘテロシクロアルキル基は、フェニル部分と縮合して、ヘテロアリールとして分類されるであろうテトラヒドロイソキノリンのような構造を形成してもよい。
「ヘテロシクロアルケニル」基とは、本明細書で用いる場合、１個以上の二重結合を有しており、かつ１個以上の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）である、単環式または二環式（例えば、５員ないし１０員の単環式または二環式）非芳香環構造を意味する。単環式および二環式ヘテロ脂環式は、標準化学命名法に従っていナンバリングされる。
ヘテロシクロアルキル基またはヘテロシクロアルケニル基は、ホスホラ、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］、脂環式、（脂環式）脂肪族、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）カルボニルアミノ、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル］、スルフィニル［例えば、アルキルスルフィニル］、スルファニル［例えば、アルキルスルファニル］、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で任意に置換されてもよい。
本明細書で用いる「ヘテロアリール」基は、４〜１５個の環原子を有する単環式、二環式、または三環式環系を意味し、ここで１個以上の環原子はヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組み合わせ）であり、そして単環式環系は芳香族性であるか、または二環式もしくは三環式環系の少なくとも１個の環が芳香族性である。ヘテロアリール基は、２〜３環を有するベンゾ縮合環系を含む。例えば、ベンゾ縮合基は、１個または２個の４員〜８員のヘテロ脂環式部分と縮合したベンゾ（例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、またはイソキノリニル）を含む。ヘテロアリールのいくつかの例は、アゼチジニル、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シンノリニル、キノリル、キナゾリニル、シンノリル、フタラジル、キノキサリニル、キノキサリル、イソキノリニル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾリル、または１，８−ナフチリジルである。
限定するものではないが、単環式ヘテロアリールとしては、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ピラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、または１，３，５−トリアジルが挙げられる。単環式ヘテロアリールは、標準化学命名法に従っていナンバリングされる。
限定するものではないが、二環式ヘテロアリールとしては、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベクソ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダジル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル（ｑｕｉｎａｚｏｌｙｌ）、キノキサリル、１，８−ナフチリジル、またはプテリジルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、標準化学命名法に従っていナンバリングされる。
ヘテロアリールは、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］；脂環式；（脂環式）脂肪族；ヘテロ脂環式；（ヘテロ脂環式）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（脂環式）オキシ；（ヘテロ脂環式）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（二環式または三環式ヘテロアリールの非芳香族性炭素環式またはヘテロ環式環上の）；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル；（脂環式）カルボニル；（（脂環式）脂肪族）カルボニル；（芳香脂肪族）カルボニル；（ヘテロ脂環式）カルボニル；（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル；または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族スルホニルまたはアミノスルホニル］；スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニル］；スルファニル［例えば、脂肪族スルファニル］；ニトロ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルのような１個以上の置換基で任意に置換されていてよい。または、ヘテロアリールは非置換であってもよい。
置換ヘテロアリールの限定しない例としては、（ハロ）ヘテロアリール［例えば、モノ−およびジ−（ハロ）ヘテロアリール］；（カルボキシ）ヘテロアリール［例えば、（アルコキシカルボニル）ヘテロアリール］；シアノヘテロアリール；アミノヘテロアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）ヘテロアリールおよび（（ジアルキル）アミノ）ヘテロアリール］；（アミド）ヘテロアリール［例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール、（（（（アルキル）アミノ）アルキル）アミノカルボニル）ヘテロアリール、（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）ヘテロアリール、（（ヘテロ脂環式）カルボニル）ヘテロアリール、および（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール］；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシ）ヘテロアリール；（スルファモイル）ヘテロアリール［例えば、（アミノスルホニル）ヘテロアリール］；（スルホニル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルスルホニル）ヘテロアリール］；（ヒドロキシアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシアルキル）ヘテロアリール；（ヒドロキシ）ヘテロアリール；（（カルボキシ）アルキル）ヘテロアリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（ヘテロ脂環式）ヘテロアリール；（脂環式）ヘテロアリール；（ニトロアルキル）ヘテロアリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）ヘテロアリール；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アシル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルカルボニル）ヘテロアリール］；（アルキル）ヘテロアリール、および（ハロアルキル）ヘテロアリール［例えば、トリハロアルキルヘテロアリール］が挙げられる。
本明細書において用いる場合、「ヘテロ芳香脂肪族」基（例えば、ヘテロアラルキル基）とは、ヘテロアリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。「脂肪族」、「アルキル」および「ヘテロアリール」は、上記で定義されている。
「ヘテロアラルキル」基とは、本明細書において用いる場合、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。「アルキル」および「ヘテロアリール」の両方とも上記で定義されている。ヘテロアラルキルは、任意にアルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルのようなハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されている。
本明細書で用いる場合、「環式部分」および「環式基」とは、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリール（それぞれ、上記で定義されている）を含んでいる、単環式、二環式、および三環式の環系を意味する。
本明細書で用いる場合、「架橋二環式環系」とは、二環式ヘテロ環式脂肪族環系または二環式脂環式環系（この環は架橋されている。）を意味する。架橋二環式環系の例としては、限定するものではないが、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．３］ノニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられる。架橋二環式環系は、任意にアルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびトリフルオロメチルようなハロアルキル）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてもよい。
本明細書で用いる場合、「アシル」基とは、ホルミル基またはＲＸ−Ｃ（Ｏ）−（例えば、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、「アルキルカルボニル」とも称する）を意味し、ここで、ＲＸおよび「アルキル」は、上記に定義のとおりである。アセチルおよびピバロイルは、アシル基の例である。
本明細書で用いる場合、「アロイル」または「ヘテロアロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。アロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、上記のとおり任意に置換されている。
本明細書で用いる場合、「アルコキシ」基は、アルキル−Ｏ−基（「アルキル」は上記で定義のとおりである。）を意味する。
本明細書で用いる場合、「カルバモイル」基とは、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺ（式中、ＲＸおよびＲＹは上記で定義のとおりであり、そしてＲＺは脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロ脂環式、ヘテロアリール、またはヘテロ芳香脂肪族であり得る。）を有する基を意味する。
本明細書で用いる場合、「カルボキシ」基とは、末端基として用いるとき、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＸ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＸを意味し、内部基として用いるとき、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
本明細書で用いる場合、「ハロ脂肪族」基とは、１〜３個のハロゲンで置換された脂肪族基を意味する。例えば、用語ハロアルキルは基−ＣＦ３を含む。
本明細書で用いる場合、「メルカプト」基とは、−ＳＨを意味する。
本明細書で用いる場合、「スルホ」基とは、末端に用いるとき−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ３ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）３−を意味する。
本明細書で用いる場合、「スルファミド」基とは、末端に用いるとき構造−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺを意味し、内部に用いるとき−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹ−を意味する（式中、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは、上記で定義されている）。
本明細書で用いる場合、「スルホンアミド」基とは、末端に用いるとき構造−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸＲＹもしくは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＲＺを意味するか、または、内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸ−もしくは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−を意味する（式中、ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上記で定義されている）。
本明細書で用いる場合、「スルファニル」基とは、末端に用いるとき−Ｓ−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている）。スルファニルの例としては、脂肪族−Ｓ−、脂環式−Ｓ−、アリール−Ｓ−などが挙げられる。
本明細書で用いる場合、「スルフィニル」基とは、末端に用いるとき−Ｓ（Ｏ）−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている）。スルフィニル基の例としては、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、（脂環式（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロ脂環式−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−などが挙げられる。
本明細書で用いる場合、「スルホニル」基とは、末端に用いるとき−Ｓ（Ｏ）２−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）２−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている）。スルホニル基の例としては、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、（脂環式（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）２−、脂環式−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロ脂環式−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、（脂環式（アミド（脂肪族）））−Ｓ（Ｏ）２−などが挙げられる。
本明細書で用いる場合、「スルホキシ」基とは、末端で用いるとき−Ｏ−ＳＯ−ＲＸまたは−ＳＯ−Ｏ−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている）。
本明細書で用いる場合、「ハロゲン」または「ハロ」基とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
本明細書で用いる場合、単独でまたは別の基と組み合わせて用いられる、カルボキシという用語を包含する「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のような基を意味する。
本明細書で用いる場合、「アルコキシアルキル」は、アルキル−Ｏ−アルキル−（ここで、アルキルは、上記で定義されている）のようなアルキル基を意味する。
本明細書で用いる場合、「カルボニル」とは−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
本明細書で用いる場合、「オキソ」とは＝Ｏを意味する。
本明細書で用いる場合、「ホスホ」としては、ホスフィナートおよびホスホナートを意味する。ホスフィナートおよびホスホナートの例としては、−Ｐ（Ｏ）（ＲＰ）２が挙げられ、ここで式中、ＲＰは、脂肪族、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、アリール、ヘテロアリール、脂環式またはアミノである。
本明細書で用いる場合、「アミノアルキル」とは、構造（ＲＸ）２Ｎ−アルキル−を意味する。
本明細書で用いる場合、「シアノアルキル」とは、構造（ＮＣ）−アルキル−を意味する。
本明細書で用いる場合、「ウレア」基とは、構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹＲＺを意味し、「チオウレア」基とは、末端に用いるとき構造−ＮＲＸ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲＹＲＺを意味し、内部に用いるとき構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹ−または−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹ−を意味し、ここでＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上記で定義されている。
本明細書で用いる場合、「グアニジン」基とは、構造−Ｎ＝Ｃ（Ｎ（ＲＸＲＹ））Ｎ（ＲＸＲＹ）または−ＮＲＸ−Ｃ（＝ＮＲＸ）ＮＲＸＲＹ（式中、ＲＸおよびＲＹは、上記で定義されている）を意味する。
本明細書で用いる場合、「アミジノ」基とは、構造−Ｃ＝（ＮＲＸ）Ｎ（ＲＸＲＹ）（式中、ＲＸおよびＲＹは、上記で定義されている）を意味する。
一般に、「近接、隣接（ｖｉｃｉｎａｌ：ビシナル）」という用語は、置換基が隣接炭素原子に結合している、２個以上の炭素原子を含む基の上の置換基の配置を意味する。
一般に、「２つ結合した（ｇｅｍｉｎａｌ：ジェミナル）」という用語は、置換基が同じ炭素原子に結合している、２個以上の炭素原子を含む基の上の置換基の配置を意味する。
「末端に」および「内部に」という用語は、置換基内の基の位置を意味する。基は、この基が、残りの化学構造にさらに結合しない、置換基の末端に存在するとき、末端である。カルボキシアルキル、すなわちＲＸＯ（Ｏ）Ｃ−アルキルは、末端で用いるカルボキシ基の例である。基は、この基が、化学構造の置換基の中間に存在するとき、内部である。アルキルカルボキシ（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはアルキル−ＯＣ（Ｏ）−）およびアルキルカルボキシアリール（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール−またはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−アリール−）が、内部で用いるカルボキシ基の例である。
本明細書で用いる場合、「脂肪族鎖」とは、分枝鎖または直鎖脂肪族基（例えば、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基）を意味する。直鎖脂肪族鎖は、構造−［ＣＨ２］ｖ−（ここで、ｖは１〜１２である）を有する。分枝鎖脂肪族鎖は、１個以上の脂肪族基で置換されている直鎖脂肪族鎖である。分枝鎖脂肪族鎖は、構造−［ＣＨＱ］ｖ−（ここで、各Ｑは、独立して、水素または脂肪族基である；しかしながら、少なくとも１つのＱは、少なくとも一例において、脂肪族基であるはずである）を有する。脂肪族鎖という用語は、アルキル鎖、アルケニル鎖、およびアルキニル鎖を包含し、ここでアルキル、アルケニル、およびアルキニルは上記で定義されている。
「任意に置換されていている」という句は、「置換または非置換」という句と互換的に用いられる。本明細書に記載のとおり、本発明の化合物は、一般的に上記の説明または、本発明の特定の分類、小分類および化学種により例示されるように、任意に１個以上の置換基で置換されていてよい。本明細書に記載のとおり、本明細書に記載の式に包含される可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４、ならびに他の可変基は、アルキルおよびアリールのような特定の基を包含する。他に特記しない限り、そこに包含される可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４、ならびに他の可変基についての各特定の基は、任意に本明細書に記載の１個以上の置換基で置換されてもよい。特定の基の各置換基は、任意に１〜３個のハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、脂環式、ヘテロ脂環式、ヘテロアリール、ハロアルキル、およびアルキルでさらに置換されてもよい。例えば、アルキル基は、アルキルスルファニルで置換されていてよく、このアルキルスルファニルは、任意にハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルのうち１〜３個で置換されてもよい。さらなる例として、（シクロアルキル）カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、任意にハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルキルのうち１〜３個で置換されてもよい。２個のアルコキシ基が同じ原子または隣接原子に結合するとき、２個のアルコキシ基は、それらが結合する原子（単数または複数）と一緒になって環を形成し得る。
一般に、「置換」という用語は、「任意に」という用語が前にあってもなくても、所定の構造の水素ラジカルの、特定の置換基のラジカルでの置換を意味する。特定の置換基は、定義において上記されているとおりであり、かつ化合物の記載およびその実施例において下記のとおりである。他に特記しない限り、任意に置換されている基は、この基の各置換可能な位置に置換基を有してよく、そして、所定の構造において２個以上の位置を、特定の基から選択された２個以上の置換基で置換されてもよく、この置換基は、全ての位置で同一であっても異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキルのような環置換基は、シクロアルキルのような別の環と結合して、スピロ二環式環系を形成可能であり、例えば、両方の環が共通原子を共有する。当業者には理解され得るとおり、本発明により想定される置換基の組み合わせは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。
本明細書で用いる場合、「安定なまたは化学的に実現可能な」という句とは、それらの製造、検出、および好ましくはそれらの回収、精製、および本明細書に開示の目的の１つ以上のための使用を可能にする条件に供されたときに、実質的に変わらない化合物を意味する。いくつかの実施形態において、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、４０℃以下の温度で、湿気または他の化学的に反応性の条件の非存在下に維持したとき、少なくとも１週間実質的に変わらないものである。
本明細書で用いる場合、「有効量」とは、処置する患者に対して治療的効果を与えるのに必要な量として定義され、代表的に患者の年齢、体表面積、体重、および病態に基づき決定される。動物およびヒトの投与量の相互関係（体表面積の平方メートルあたりのミリグラムに基づく）は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．，５０：２１９（１９６６）に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重から近似的に決定できる。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｓｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，５３７（１９７０）を参照のこと。本明細書で用いる場合、「患者」とは、ヒトを含む哺乳動物を意味する。
他に特記しない限り、本明細書に記載の構造は、その構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態；例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を含むことも意図する。従って、本発明化合物の単一の立体化学的異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に特記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体形態は本発明の範囲内である。さらに、他に特記しない限り、本明細書に記載の構造はまた、１個以上の同位体富化原子の存在によってのみ異なる化合物を含むことも意図する。例えば、水素の重水素もしくはトリチウムによる置換、または炭素の１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−富化炭素による置換を除いて本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールもしくはプローブとして、または治療剤として、有用である。例えば、式Ｉの化合物中のＲ２が水素であるとき、式Ｉの化合物は互変異性体として存在してもよい：
３．例示的な化合物の説明
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ３は以下：
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ３は以下：
いくつかの実施形態では、Ａ１は０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換されている６員の芳香族環であって、ここでこのヘテロ原子は窒素である。いくつかの実施形態では、Ａ１は任意に置換されているフェニルである。または、Ａ１は任意に置換されているピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニルである。または、Ａ１は任意に置換されているピラジニルまたはトリアジニルである。または、Ａ１は任意に置換されているピリジルである。
いくつかの実施形態では、Ａ１は１〜３個のヘテロ原子を有する、任意に置換されている５員の芳香族環であって、ここでこのヘテロ原子は独立して窒素、酸素およびイオウから選択される。いくつかの実施形態では、Ａ１は、１〜２個の窒素原子を有する任意に置換されている ５員の芳香族環である。一実施形態では、Ａ１は、チアゾリル以外の、任意に置換されている５員の芳香族環である。
いくつかの実施形態では、Ａ２は０〜４個のヘテロ原子を有する、任意に置換されている６員の芳香族環であって、ここでこのヘテロ原子は、窒素である。いくつかの実施形態では、Ａ２は、任意に置換されているフェニルである。または、Ａ２は、任意に置換されているピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルである。
いくつかの実施形態では、Ａ２は、０〜３個のヘテロ原子を有する、任意に置換されている５員の芳香族環であって、ここでこのヘテロ原子は独立して窒素、酸素およびイオウから選択される。いくつかの実施形態では、Ａ２は、１〜２個の窒素原子を有する、任意に置換されている５員の芳香族環である。特定の実施形態では、Ａ２は、任意に置換されているピロリルである。
いくつかの実施形態では、Ａ２は、窒素、イオウまたは酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意に置換されている５〜７員の飽和または不飽和の複素環である。このような環の例示としては、ピペリジル、ピペラジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、などが挙げられる。
いくつかの実施形態では、Ａ２は、任意に置換されている５〜１０員の飽和または不飽和の炭素環である。一実施形態では、Ａ２は、任意に置換されている５〜１０員の飽和の炭素環である。このような環の例示としては、シクロヘキシル、シクロペンチルなどが挙げられる。
いくつかの実施形態では、環Ａ２は：
ここで環Ａ２は２つの隣接する環原子を通じて環Ａ１に縮合される。
他の実施形態では、Ｗは結合であるかまたは、任意に置換されているＣ１−６の直鎖もしくは分岐の脂肪族鎖であって、ここで、１または２つの炭素単位が任意にかつ独立して−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−ＣＯＯ−、−ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−によって置換され、そしてＲＷはＲ’またはハロである。さらに他の実施形態では、−ＷＲＷの各々の存在は独立して−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ペルハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、任意に置換されている５〜７員の複素環、任意に置換されている単環式または二環式の芳香環、任意に置換されているアリールスルホン、任意に置換されている５員のヘテロアリール環、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である。
式ａ−ｉにおけるＡｒ１の一実施形態では、環Ａ１はフェニル環であり、ｍは１であり、かつＷＲＷは独立して任意に置換されているピロリジンまたはピペリジンである。
いくつかの実施形態では、ｍは０である。または、ｍは１である。または、ｍは２である。いくつかの実施形態では、ｍは３である。さらに他の実施形態では、ｍは４である。
本発明の一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同時に水素である。
本発明の別の実施形態では、ｋは１または２であり、かつ各Ｒ１は独立してＣ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである。
一実施形態では、ｋは１または２であり、かつ各Ｒ１がハロである。
いくつかの実施形態では、Ｘは結合であるかまたは、任意に置換されているＣ１−６の分岐のもしくは直鎖の脂肪族鎖であって、ここで１つまたは２つの隣接していない炭素単位は任意にかつ独立して−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、または−ＣＯＯ−、−ＣＯ−で置換されており、かつＲＸはＲ’またはハロである。さらなる他の実施形態では、−ＸＲＸの各々の存在は独立して−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ，ＯＨ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、任意に置換されているフェニル、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である。
一実施形態では、Ｒ１はＨ、−Ｃ１−４脂肪族、ハロ、または−Ｃ３−６脂環式である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルである。例えば、Ｒ１はＨまたは−ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。特定の他の実施形態では、Ｒ４はＣ１−４の直鎖もしくは分岐の脂肪族である。
いくつかの実施形態では、ＲＷは、ハロ、シアノ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＨＦ２、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＣＨ（Ｍｅ）２、−ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯＰｈ，Ｏ−フルオロフェニル、−Ｏ−ジフルオロフェニル、−Ｏ−メトキシフェニル、−Ｏ−トリル、−Ｏ−ベンジル、−ＳＭｅ、−ＳＣＦ３、−ＳＣＨＦ２、−ＳＥｔ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−Ｎ（Ｍｅ）２、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＰｈ、−ＳＯ２−（アミノ−ピリジル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｐｈ、−ＳＯ２ＮＨＰｈ、−ＳＯ２−Ｎ−モルホリノ、−ＳＯ２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、２−インドリル、５−インドリル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｏ−（２，３−ジメチルフェニル）、５−メチルフリル、−ＳＯ２−Ｎ−ピペリジル、２−トリル、３−トリル、４−トリル、Ｏ−ブチル、ＮＨＣＯ２Ｃ（Ｍｅ）３、ＣＯ２Ｃ（Ｍｅ）３、イソプロペニル、ｎ−ブチル、−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニル）、ＮＨＳＯ２ＰｈＭｅ、Ｏ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）、フェニルヒドロキシメチル、２，５−ジメチルピロリル、ＮＨＣＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）３，Ｏ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノメチルフェニル、４−イソブチルフェニル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−イソプロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−メチルチオフェニル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、２−ＯＣＦ３−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−フェノキシフェニル、４−フェノキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−５−ピリミジル、５−イソプロピル−２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−イソプロピルオキシカルボニルフェニル、３−アセトアミドフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−メタンスルフィニル−フェニル、４−メタンスルホニル−フェニル、４−Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）カルバモイルフェニル、５−アセチル−２−チエニル、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、フラン−３−イル、４−メチル−２−チエニル、５−シアノ−２−チエニル、Ｎ’−フェニルカルボニル−Ｎ−ピペラジニル、−ＮＨＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、Ｎ−ピロリジニル、−ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ−ピペリジン、−ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ−モルホリン、−ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＯＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、−Ｏ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｃ（Ｍｅ）３、ヒドロキシ、アミノメチル、ペンチル、アダマンチル、シクロペンチル、エトキシエチル、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨＯＨＭｅ、ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｃ（Ｍｅ）３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＥｔ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＯ２Ｍｅ、ヒドロキシメチル、１−メチル−１−シクロヘキシル、１−メチル−１−シクロオクチル、１−メチル−１−シクロヘプチル、−Ｃ（Ｅｔ）２Ｃ（Ｍｅ）３、−Ｃ（Ｅｔ）３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）２、２−アミノメチル−フェニル、エテニル、１−ピペリジニルカルボニル、エチニル、シクロヘキシル、４−メチルピペリジニル、−ＯＣＯ２Ｍｅ、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）２、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｅｔ、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）３、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＦ３、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｃ（Ｍｅ）３、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＭｅ、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ２−テトラヒドロフラン−３−イル、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＭｅ、または３−エチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イルから選択される。
一実施形態では、Ｒ’は水素である。
一実施形態では、Ｒ’は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨＦ２から選択される最大３個までの置換基で任意に置換されているＣ１−８脂肪族基であって、ここでこのＣ１−８脂肪族の最大２個までの炭素単位は任意にかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−で置き換えられる。
一実施形態では、Ｒ’は３〜８員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和の単環式の環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有しており、ここでＲ’は任意にハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−Ｃ１−６アルキルから選択される最大３個までの置換基で任意に置換されており、このＣ１−６アルキルの最大２個までの炭素単位は独立してかつ任意に−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−で置換されている。
一実施形態では、Ｒ’は、８〜１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和の二環式の環系であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有しており；ここでＲ’は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−Ｃ１−６アルキルから選択される最大３個までの置換基で任意に置換されており、ここでこのＣ１−６アルキルの最大２個までの炭素単位は独立してかつ任意に−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−で置換されている。
一実施形態では、Ｒ’の２つの存在はそれらが結合する原子（単数または複数）と一緒になって任意に置換されている３〜１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和の単環式または二環式の環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する環を形成し、ここでＲ’はハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−Ｃ１−６アルキルから選択される最大３個までの置換基で任意に置換されており、ここでこの−Ｃ１−６アルキルの最大２個までの炭素単位は独立してかつ任意に−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−で置換されている。
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−で置換されている。
一実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＡの化合物：
一実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＢの化合物：
一実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩＡの化合物：
一実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩＢの化合物：
一実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩＣの化合物：
一実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩＤの化合物：
一実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩＥの化合物：
式ＩＩＩＡのいくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の各々はＣＨである。
式ＩＩＩＡのいくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は一緒になって、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニルから選択される任意に置換されている環である。
式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＢ’、式ＩＩＩＣ、式ＩＩＩＣ’、式ＩＩＩＤ、式ＩＩＩＤ’、式ＩＩＩＥのいくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、またはＸ６は環Ａ２と一緒になって、以下：
いくつかの実施形態では、ＲＷは、ハロ、シアノ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＨＦ２、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＣＨ（Ｍｅ）２、−ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯＰｈ、−Ｏ−フルオロフェニル、−Ｏ−ジフルオロフェニル、−Ｏ−メトキシフェニル、−Ｏ−トリル、−Ｏ−ベンジル、−ＳＭｅ、−ＳＣＦ３、−ＳＣＨＦ２、−ＳＥｔ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−Ｎ（Ｍｅ）２、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＰｈ、−ＳＯ２−（アミノ−ピリジル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｐｈ、−ＳＯ２ＮＨＰｈ、−ＳＯ２−Ｎ−モルホリノ、−ＳＯ２−Ｎ−ピロリジル、−Ｎ−ピロリル、−Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、−（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、または−ＮＨＳＯ２Ｍｅから選択される。
いくつかの実施形態では、ＸおよびＲＸ，一緒になって、Ｍｅ、Ｅｔ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）（フルオロフェニル）、−ＳＯ２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル、または−ＳＯ２−Ｎ−ピロリジニルである。
別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＶＡの化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は、式ＩＶＢ、式ＩＶＢ’、式ＩＶＣの化合物を提供し、式中環Ａ２は、任意に置換されている、飽和であるか、不飽和であるか、または芳香族７員の環であって、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する。例示的な環としては、アゼパニル、５，５−ジメチルアゼパニルなどが挙げられる。
一実施形態では、本発明は、式ＩＶＢまたは式ＩＶＣの化合物を提供し、式中環Ａ２は、任意に置換されている、飽和であるか、不飽和であるか、または芳香族の６員の環であって、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する。例示的な環としては、ピペリジニル、４，４−ジメチルピペリジニルなどが挙げられる。
一実施形態では、本発明は、式ＩＶＢ、式ＩＶＢ’、式ＩＶＣの化合物を提供し、式中環Ａ２は、任意に置換されている、飽和であるか、不飽和であるか、または芳香族の５員の環であって、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する。
一実施形態では、本発明は、式ＩＶＢまたは式ＩＶＣの化合物であって、式中環Ａ２が、窒素原子を有する、任意に置換されている５員の環、例えば、ピロリルまたはピロリジニルである化合物を提供する。
式ＩＶＡの一実施形態によれば、式ＶＡ−１の以下の化合物が提供される。
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１の化合物を提供し、ここでｋは０である。
別の実施形態では、本発明は、式Ｖ−Ａ−２の化合物：
式中：
ＱはＷであり；
ＲＱはＲＷであり；
ｍは０〜４であり；
ｎは０〜４であり；かつ
Ｒ１、ｋ、ＷおよびＲＷは上記のとおりである。
一実施形態では、ｎは０〜２である。
別の実施形態では、ｍは０〜２である。一実施形態では、ｍは０である。一実施形態では、ｍは１である。または、ｍは２である。
一実施形態では、ＱＲＱは一緒になってハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ１−６脂肪族、−Ｏ−Ｃ１−６脂肪族、−Ｏ−フェニル、−ＮＨ（Ｃ１−６脂肪族）、または−Ｎ（Ｃ１−６脂肪族）２であり、ここでこの脂肪族およびフェニルは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＨ、または−ＣＦ３から選択される最大３個までの置換基で任意に置換されており、ここでこのＣ１−６脂肪族またはＣ１−６アルキルの最大２個までの炭素単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で任意に置換されている。別の実施形態では、上記のＲ’はＣ１−４アルキルである。
例示的なＱＲＱ部分としては、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ヒドロキシメチル、−ＣＦ３、−ＮＭｅ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、フルオロ，クロロ、−ＯＥｔ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＯＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｉＰｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅが挙げられる。
別の実施形態では、本発明は、式Ｖ−Ａ−３の化合物：
式中：
環Ｂは５〜７員の単環もしくは二環式、複素環式またはヘテロアリールの環であって、最大ｎ個までの−Ｑ−ＲＱの存在で任意に置換されており、ここでｎは０〜４であり、かつＱおよびＲＱは、上記で定義されているとおりであり；かつＱ、ＲＱ、ｋ、Ｒ１、ＷおよびＲＷは上記で定義されるとおりである。
一実施形態では、ｍは０〜２である。または、ｍは０である。または、ｍは１である。
一実施形態では、ｎは０〜２である。または、ｎは０である。または、ｎは１である。
別の実施形態では、環Ｂは５〜７員の単環式、複素環式の環であって、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される最大２個までのヘテロ原子を有しており、最大ｎ個までの−Ｑ−ＲＱの存在で任意に置換されている。例示的な複素環としては、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、または４−メチル−ピペリジン−１−イルが挙げられる。
別の実施形態では、環Ｂは５〜６員の単環式、ヘテロアリール環であって、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される最大２個までのヘテロ原子を有しており、任意に最大ｎ個までの−Ｑ−ＲＱの存在で置換されている。このような環の例示としては、ベンズイミダゾール−２−イル、５−メチル−フラン−２−イル、２，５−ジメチル−ピロール−１−イル、ピリジン−４−イル、インドール−５−イル、インドール−２−イル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、２−アシル−チエン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、４−メチル−チエン−２−イル、５−シアノ−チエン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルが挙げられる。
別の実施形態では、本発明は、式Ｖ−Ｂ−１の化合物：
式中：
ＲＷ１は、水素もしくはＣ１−６脂肪族であるか；
各ＲＷ３は水素もしくはＣ１−６脂肪族であるか；または
両方のＲＷ３は一緒になって、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ’から選択される最大２個までのヘテロ原子を有するＣ３−６シクロアルキルまたは複素環を形成し、この環は任意に最大２個までのＷＲＷ置換基で置換されており；
ｍは０〜４であり；かつ
ｋ、Ｒ１、ＷおよびＲＷは上記で定義されるとおりである。
一実施形態では、ＷＲＷ１は水素、Ｃ１−６脂肪族、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６脂肪族、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６脂肪族である。
別の実施形態では、各ＲＷ３は水素、Ｃ１−４アルキルである。または、両方のＲＷ３は一緒になって、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される最大２個までのヘテロ原子を有するＣ３−６脂環式環または５〜７員の複素環を形成し、ここでこの脂環式または複素環は、ＷＲＷ１から選択される最大３個までの置換基で任意に置換されている。このような環の例示としては、シクロプロピル、シクロペンチル、任意に置換されているピペリジルなどが挙げられる。
別の実施形態では、本発明は、式Ｖ−Ｂ−２の化合物：
環Ａ２はフェニルまたは５〜６員のヘテロアリール環であって、ここで環Ａ２およびそこに縮合されたフェニル環一緒になって、ＷＲＷから独立して選択される最大４個までの置換基を有しており；
ｍは０〜４であり；かつ
Ｗ、ＲＷ、ｋ、およびＲ１は上記で定義されるとおりである。
一実施形態では、環Ａ２は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、またはトリアゾリルから選択される任意に置換されている５員の環である。
一実施形態では、環Ａ２は、ピロリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、またはトリアゾリルから選択される任意に置換されている５員の環である。このような環の例示としては以下：
式中、この環は、上記のように任意に置換されている。
別の実施形態では、環Ａ２は、任意に置換されている６員の環である。このような環の例示としてはピリジル、ピラジニル、またはトリアジニルが挙げられる。別の実施形態では、上記環は任意にピリジルである。
一実施形態では、環Ａ２はフェニルである。
別の実施形態では、環Ａ２はピロリル、ピラゾリル、ピリジル、またはチアジアゾリルである。
式Ｖ−Ｂ−２中の例示的なＷとしては、結合、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏまたは−Ｃ１−６アルキレンが挙げられる。
式Ｖ−Ｂ−２中の例示的なＲＷとしてはシアノ、ハロ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−６脂環式、アリール、５〜７員の複素環式の環が挙げられ、これはＯ、Ｓ、およびＮから選択される最大２個までのヘテロ原子を有しており、ここでこの脂肪族、フェニル、および複素環式は独立してかつ任意に、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＨ、または−ＣＦ３から選択される最大３個までの置換基で任意に置換されており、ここでこのＣ１−６脂肪族またはＣ１−６アルキルの最大２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で任意に置換されている。別の実施形態では、上記のＲ’はＣ１−４アルキルである。
一実施形態では、本発明は、式Ｖ−Ｂ−３の化合物；
式中：
Ｇ４は水素、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、任意に置換されているＣ１−６脂肪族、アリール−Ｃ１−６アルキル、またはフェニルであり、ここでＧ４は最大４個までのＷＲＷ置換基で任意に置換されており；ここでＣ１−６脂肪族またはＣ１−６アルキルの最大２個までの炭素単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で任意に置換されており；
Ｇ５は水素、任意に置換されているＣ１−６脂肪族、−ＣＦ３、または−ＣＮであり；ここで上記インドール環系はさらに、ＷＲＷから選択される最大３個までの置換基で任意に置換されている。
一実施形態では、Ｇ４は水素である。または、Ｇ５は水素である。
別の実施形態では、Ｇ４は水素であり、かつＧ５はＣ１−６脂肪族、−ＣＦ３、または−ＣＮであり、この脂肪族はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、または−ＣＦ３で任意に置換されており、ここで、Ｃ１−６脂肪族またはＣ１−６アルキルの２つの炭素単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で任意に置換されている。別の実施形態では、上記のＲ’はＣ１−４アルキルである。
別の実施形態では、Ｇ４は水素であり、かつＧ５はシアノ、−ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シアノメチル、メトキシエチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、またはシクロペンチルである。
別の実施形態では、Ｇ５は水素であり、かつＧ４がハロ、Ｃ１−６脂肪族またはフェニルであり、ここでこの脂肪族またはフェニルは、Ｃ１−６アルキル、ハロ、シアノ、または−ＣＦ３で任意に置換されており、このＣ１−６脂肪族またはＣ１−６アルキルの最大２個までの炭素単位は−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で任意に置換されている。別の実施形態では、上記のＲ’はＣ１−４アルキルである。
別の実施形態では、Ｇ５は水素であり、Ｇ４はハロ、−ＣＦ３、エトキシカルボニル、ｔ−ブチル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、（４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−ＮＭｅ２）−フェニル、２−メトキシ−４−クロロ−フェニル、ピリジン−３−イル、４−イソプロピルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、エチル、ｔ−ブチル、またはピペリジン−１−イルカルボニルである。
別の実施形態では、Ｇ４およびＧ５は両方とも水素であり、かつ上記インドール環の窒素環原子は、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６脂肪族）、またはベンジルで置換され、上記脂肪族またはベンジルはＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、または−ＣＦ３で任意に置換されており、ここでこのＣ１−６脂肪族またはＣ１−６アルキルの最大２個までの炭素単位は−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で任意に置換される。別の実施形態では、上記のＲ’はＣ１−４アルキルである。
別の実施形態では、Ｇ４およびＧ５は両方が水素であり、かつ上記インドール環の窒素環原子は、アシル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＭｅ、またはエトキシカルボニルで置換される。
本発明の代表的な化合物は、下の表１に示される。
本発明の化合物は、本発明の化合物の調製のための例示的な方法であり、当該分野において公知で、かつ下記のスキームに例示されるような方法によって調製される。
一方法では、ナフチリジンカルボン酸は、スキーム１に例示されるように調製される。
スキーム１：
別の方法では、１，７−ナフチリジンカルボン酸は、スキーム２に例示されるようにアミノピリジン−３−Ｎ−オキシドを用いて調製され得る。
スキーム２：
水酸化ナトリウム水溶液での２ｅの加水分解によって、所望のナフチリジン酸２ｆが得られる。本発明のナフチリジンカルボキサミドは、スキーム３に例示されるようにナフチリジンカルボン酸から調製され得る。
スキーム３：
アミノ−フェノール類は市販されているか、または公知の方法論を用いて適切なフェノール出発材料から調製してもよい。このような方法論としては、例えば、ハロゲン化、ニトロ化、アルキル化および鈴木カップリングが挙げられる。このような合成ストラテジーの一例はスキーム４に概説される。
スキーム４：
あるいは、特定のアルキルフェノール類を、スキーム５に例示されるようにフェノールのアルキル化によって調製してもよい。
スキーム５：
特定のアミノ−インドールを、スキーム６に例示されるように調製してもよい。
スキーム６：
５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミンは、Ｈａｄｉｄａ Ｒｕａｈ、Ｓ．Ｓ．ら、「Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ＡＴＰ−Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｃａｓｓｅｔｔｅ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ」ＰＣＴ出願番号ＷＯ２００６／００２４２１に記載されるような手順を用いて調製され得る。
アミノ−インドール類を調製するための別の方法は、スキーム７に図示される。
スキーム６：
アミノ−インドールの調製のためのさらなる方法をスキーム８に図示する。
スキーム８：
アニリンは市販されているか、または公知の方法論を用いて適切なニトロベンゼン出発材料から調製してもよい。このような合成ストラテジーの一例は、スキーム９に概説される。
スキーム９：
アルキルアミン類は、市販されているか、または公知の方法論を用いて適切な出発材料から調製してもよい。このような合成ストラテジーの一例は、スキーム１０に概説される。
スキーム１０：
５．用法、処方物および投与
薬学的に許容可能な組成物
上記で考察されるとおり、本発明は、ＡＢＣ輸送体の調節因子として有用であり、従って、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積疾患、例えばＩ細胞病／偽性ハーラー病、ムコ多糖体症、サンドホッフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーＩＩ型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカン糖鎖異常ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェウス−メルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調１型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシングに起因）、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患またはシェーグレン病などの疾患、障害または病態の処置に有用である化合物を提供する。
薬学的に許容可能な組成物
上記で考察されるとおり、本発明は、ＡＢＣ輸送体の調節因子として有用であり、従って、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積疾患、例えばＩ細胞病／偽性ハーラー病、ムコ多糖体症、サンドホッフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーＩＩ型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカン糖鎖異常ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェウス−メルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調１型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシングに起因）、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患またはシェーグレン病などの疾患、障害または病態の処置に有用である化合物を提供する。
従って、本発明の別の局面において、薬学的に許容可能な組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書に記載の任意の化合物を含み、かつ薬学的に許容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを任意に含む。特定の実施形態において、これらの組成は任意に、さらに１個以上の追加の治療剤を含む。
また、本発明の化合物の一部は、処置のための自由形状において、または適切な場合、その薬学的に許容可能な誘導体またはプロドラッグとして存在し得ることは理解されるであろう。本発明によれば、薬学的に許容可能な誘導体またはプロドラッグとしては、限定するものではないが、薬学的に許容可能な塩、エステル、このようなエステルの塩、または、これを必要とする患者への投与時に、直接であるか間接であるかを問わず、本明細書の他のいずれかに記載の化合物、またはその代謝物または残基を提供することのできる、その他の任意の付加化合物または誘導体が挙げられる。
本明細書において用いられる「薬学的に許容可能な塩」という用語は、理にかなった医学的判断の範囲内において、ヒトおよび下等動物の組織に接触して使用するのに適した、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わない、合理的な利益／リスク比と釣り合った塩を指す。「薬学的に許容可能な塩」とは、受け手への投与時、直接であるか間接であるかを問わず、本発明の化合物またはその阻害活性の代謝体またはその残基を提供することのできる、本発明の化合物の任意の毒性のない塩またはエステルの塩を意味する。
薬学的に許容可能な塩は、当業者には周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、は、出典明記によって本明細書に援用されるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１〜１９において、薬学的に許容可能な塩について詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩としては、適切な無機および有機の酸および塩基由来のものが挙げられる。薬学的に許容可能な、毒性のない酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過酸化塩などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン塩などの有機塩で形成されるアミノ基の塩、またはイオン交換などの、当該分野で用いられるその他の方法を用いて生成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書に開示の化合物の、任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水溶性、油溶性または分散性の生成物は、四級化によって得ることができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容可能な塩としては、任意に、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて生成されたアミン陽イオンが挙げられる。
上述のとおり、本発明の薬学的に許容可能な組成物はさらに、本明細書において用いる場合、任意のかつ全ての溶媒、希釈剤、またはその他の液体賦形剤、分散または懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤などを含む、薬学的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを、所望の個々の投薬形態に応じて含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に許容可能な組成物の処方およびその調製のための公知の技術において用いられる、種々の担体を開示する。任意の従来の担体媒体が、任意の望ましくない生物学的影響を生じるか、またはそうでなければ有害な態様で薬学的に許容可能な組成の任意の他の成分（単数または複数）と相互作用することなどによって、本発明の化合物と混合できない場合を除き、その使用は本発明の範囲内であると考えられる。薬学的に許容可能な担体の働きをすることのできる材料のいくつかの例としては、限定するものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または硫酸プロタミンなどの電解質、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、羊毛脂、糖、例えば、ラクトース、ブドウ糖およびスクロース、コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；トラガント末；麦芽；ゼラチン；滑石；賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤ワックス；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油；グリコール；例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張性生理食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびにその他の毒性のない混合可能な潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが挙げられ、着色剤、解除剤、コーティング剤、甘味剤、香料添加剤、防腐剤および酸化防止剤も、処方者の判断により、組成中に存在してもよい。
化合物および薬学的に許容可能な組成物の使用
さらに別の局面において、本発明は、ＡＢＣ輸送体（例えば、ＣＦＴＲ）活性にかかわる病態、疾患、または障害の処置方法を提供する。特定の実施形態において、本発明は、ＡＢＣ輸送体活性の欠損にかかわる病態、疾患、または障害の処置方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を、これを必要とする被験体、好ましくは哺乳動物へ投与する工程を包含する。
さらに別の局面において、本発明は、ＡＢＣ輸送体（例えば、ＣＦＴＲ）活性にかかわる病態、疾患、または障害の処置方法を提供する。特定の実施形態において、本発明は、ＡＢＣ輸送体活性の欠損にかかわる病態、疾患、または障害の処置方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を、これを必要とする被験体、好ましくは哺乳動物へ投与する工程を包含する。
特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を含む組成物の有効量を、当該哺乳動物に投与する工程を包含している、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症、例えば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積疾患、例えばＩ細胞病／偽性ハーラー病、ムコ多糖体症、サンドホッフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーＩＩ型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカン糖鎖異常ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェウス−メルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調１型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠陥に起因する）、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患またはシェーグレン病を処置する方法を提供する。
代替的な好適な実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物を含む組成物の有効量を、当該哺乳動物に投与する工程を包含する、嚢胞性線維症の処置方法を提供する。
本発明によれば、化合物または薬学的に許容可能な組成物の「有効量」とは、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症、例えば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積疾患、例えばＩ細胞病／偽性ハーラー病、ムコ多糖体症、サンドホッフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーＩＩ型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカン糖鎖異常ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェウス−メルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調１型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠陥に起因する）、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患またはシェーグレン病のうちの１つ以上を処置するかまたはその重症度を緩和するために有効な量である。
本発明の方法による、化合物および組成物は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症、例えば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積疾患、例えばＩ細胞病／偽性ハーラー病、ムコ多糖体症、サンドホッフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーＩＩ型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカン糖鎖異常ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェウス−メルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調１型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠陥に起因する）、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患またはシェーグレン病のうちの１つ以上を処置するかまたは重症度を緩和するために有効な、任意の量および任意の投与経路を用いて投与してもよい。
一実施形態では、本発明の化合物および組成物は、患者の嚢胞性線維症を処置するかまたは重症度を緩和するために有用である。
特定の実施形態では、本発明の化合物および組成物は、呼吸器および非呼吸器上皮の頂側膜においてＣＦＴＲ活性の残留を呈する患者において嚢胞性線維症を治療するか、またはその重症度を緩和するのに有用である。上皮面における残留のＣＦＴＲ活性の存在は、当該分野で公知の方法、例えば、標準的な電気生理学的、生化学的、または組織化学的技術を用いることによって容易に検出することが可能である。このような方法は、インビボもしくはエキゾビボにおける体外性電気生理学技術、汗もしくは唾液腺におけるＣｌ−濃度の測定、またはエキソビボにおける生化学的もしくは組織化学的技術を用い細胞表面密度を監視することによってＣＦＴＲ輸送体活性を特定する。このような方法を用い、種々の異なる突然変異についてヘテロまたはホモ接合体を有する患者において、例えば、最も一般的な突然変異ΔＦ５０８についてホモまたはヘテロ接合体を持つ患者において、残留ＣＦＴＲ活性を容易に検出することが可能である。
別の実施形態では、本発明の化合物および組成物は、薬理学的方法または遺伝子治療を用いて、残留ＣＦＴＲ活性を誘発または増強された患者において、嚢胞性線維症を治療するか、またはその重症度を緩和するために有用である。このような方法は、細胞表面に存在するＣＦＴＲの量を増し、そうすることによって患者においてこれまで見られなかったＣＦＴＲ活性を誘発するか、または、患者における残留ＣＦＴＲ活性の既存レベルを増強する。
一実施形態では、本発明の化合物および組成物は、残留ＣＦＴＲ活性を示す特定の遺伝型、例えば、クラスＩＩＩ突然変異（調節またはゲート開閉の障害）、クラスＩＶ突然変異（コンダクタンス変化）、またはクラスＶ突然変異（合成の低下）内に納まる患者の嚢胞性線維症を治療するか、またはその重症度を緩和するのに有用である（Ｌｅｅ Ｒ．Ｃｈｏｏ−Ｋａｎｇ，Ｐａｍｅｌａ Ｌ．，Ｚｅｉｔｌｉｎ，Ｔｙｐｅ Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ａｎｄ Ｖ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ Ｄｅｆｅｃｔｓ ａｎｄ Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｙ；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ６：５２１〜５２９，２０００）。残留ＣＦＴＲ活性を呈する、他の患者遺伝子型としては、上記クラスの内の１つに対してホモ接合性の患者、または、クラスＩ突然変異、クラスＩＩ突然変異を含む、他の任意の突然変異、あるいは、分類を欠く突然変異についてヘテロ接合性の患者が挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物および組成物は、ある種の臨床的表現型、例えば、上皮の頂側膜における残留ＣＦＴＲ活性の量と代表的には相関する、中等から低度の臨床的表現型内に納まる患者の嚢胞性線維症を治療するか、またはその重症度を緩和するのに有用である。そのような表現型としては、すい臓の十分な機能性を示す患者、または、特発性すい臓炎および両側精管の先天的欠損、または軽度の肺疾患と診断された患者が挙げられる。
正確な必要量は、被験体によってまちまちであり、その動物種、年齢、その被験体の全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方式などに応じて変動する。本発明の化合物は、投与のやり易さおよび用量の均一性のために、単位剤形として処方されるのが好ましい。本明細書で用いる「単位剤形」という表現は、治療される患者にとって適切な、薬剤の、物理的不連続単位を指す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日総使用量は、主治医によって、妥当な医学的判断の範囲内において決定されることが理解される。任意の特定の患者または生物体における特定の有効用量レベルは、治療される障害、および障害の重症度；使用される特定化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、および食餌；使用される特定の化合物の投与時間、投与ルート、および排泄速度；治療の持続時間；使用される特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬剤などの医学分野において周知の要因を含む種々の要因に依存する。本明細書で用いる「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の薬学的に許容可能な組成物は、ヒトおよび他の動物に対し、経口的に、直腸内に、非経口的に、クモ膜下槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏、または滴下によって）、頬内に、口内または鼻腔内噴霧としてなど、治療されている感染の重症度に応じて投与することが可能である。特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を実現するために、１日に１回以上、１日あたり被験体の体重１ｋｇあたり、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、そして好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇの用量レベルで、経口的に、または非経口的に投与してもよい。
経口投与用の液体剤形としては、限定するものではないが、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、縣濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水、またはその他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、カルボン酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルフォルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびごま油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含んでもよい。不活性希釈剤のほかに、経口組成物はさらに、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化および縣濁剤、甘味剤、芳香剤、および香料を含んでもよい。
注射可能な調製物、例えば、滅菌の注射可能な、水性または油性の縣濁液を、適切な分散または湿潤剤、および縣濁剤を用い、当該分野で公知の技術に従って処方してよい。滅菌の注射可能な調剤はまた、非毒性の非経口的投与において許容可能な希釈液または溶媒中の滅菌の注射可能な溶液、縣濁液、または乳剤として、例えば、１，３−ブタンジオールに溶かした溶液であってもよい。とりわけ使用可能な許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、米国薬局方のリンゲル液、および等張の塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌された不揮発性油が、溶媒または縣濁媒体として常習的に使用される。この目的のために、任意の、無刺激性の不揮発性油、例えば、合成のモノ−、またはトリ−グリセリドを含む油を使用することが可能である。さらに、注射剤の調製物には、オレイン酸などの脂肪酸が用いられる。
注射可能な処方物は、例えば、細菌保持フィルターを通過する濾過によって、または、滅菌剤を、固体の滅菌組成物の形態で取り込むことによって滅菌することが可能である。後者では、使用の前に、滅菌水、または他の、滅菌の注射媒体に、この組成物を溶解または分散させてもよい。
本発明の化合物の効果を延長させるために、皮下または筋肉内注射においてこの化合物の吸収を遅らせることが好ましい場合が多い。水溶性の劣る結晶性または非晶性物質の液体縣濁液の使用によって、これを実現してもよい。その際、この化合物の吸収速度は、溶解速度に依存するが、この溶解速度は、次いで、結晶のサイズおよび結晶形に依存する場合がある。それとは別に、非経口的に投与される化合物形の吸収遅延は、この化合物を油状ビヒクルに溶解または縣濁することによって実現される。ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生物分解性ポリマーの中に化合物を納めてマイクロカプセル基質を形成することによって、注射可能なデポ形態が作製される。ポリマーに対する化合物の比率、および使用する特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することが可能である。他の、生物分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエーテル）、およびポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポ処方物はまた、生体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンの中に化合物を捕捉することによっても調製される。
直腸または膣内投与用の組成物は好ましくは、適切な非刺激性賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスと本発明の化合物とを混合することによって調製することが可能な坐剤である。これらの賦形剤または担体は、周囲温度では固体で、体温では液体となり、従って、直腸または膣腔において溶解して活性化合物を放出する。
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な、薬学的に許容可能な賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウム、またはリン酸二カルシウム、および／または、ａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニールピロリジノン、スクロース、およびアカシアなど、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩類、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤類、例えば、パラフィン、ｆ）吸収加速剤類、例えば、四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤類、例えば、セチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤類、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ、ならびに、ｉ）潤滑剤、例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および、それらの混合物と混合される。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形はさらに緩衝化剤を含んでもよい。
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングルコールなどの賦形剤を用いた、軟質および硬質の充填性ゼラチンカプセルにおいて充填剤として使用してもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒という固体剤形は、製薬処方の分野で周知のコーティングおよび外殻、例えば、腸吸収コーティングおよびその他のコーティングによって調製することが可能である。これらの剤形は任意に、乳白剤を含んでもよく、さらに、腸管のある特定部位のみに、またはその部位に優先的に、任意に遅延的に、活性成分（単数または複数）を放出するような組成物として構成することも可能である。使用が可能な埋め込み組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物はさらに、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングルコールなどの賦形剤を用いる、軟質および硬質の充填性ゼラチンカプセルにおいて充填剤として使用してもよい。
この活性化合物はまた、前述の１つ以上の賦形剤とともにマイクロカプセル形で存在してもよい。錠剤、糖剤、カプセル、丸剤、および顆粒という固体剤形は、製剤処方の分野で周知のコーティングおよび外殻、例えば、腸吸収コーティング、徐放性コーティング、およびその他のコーティングによって調製することが可能である。このような固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１つの不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトース、またはデンプンと混ぜ合わせてもよい。このような剤形はさらに、通常の慣行として行われるように、不活性希釈剤以外の添加物質、例えば、錠剤潤滑剤、およびその他の錠剤支援剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびマイクロ結晶セルロースを含んでもよい。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形はさらに緩衝化剤を含んでもよい。これらの剤形は任意に乳白剤を含んでもよく、さらに、腸管のある特定部位のみに、またはその部位に優先的に、任意に遅延的に、活性成分（単数または複数）を放出するような組成物であってもよい。使用が可能な埋め込み組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸引剤、またはパッチが挙げられる。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容可能な担体と混ぜ合わされ、任意に任意の防腐剤または緩衝液と混ぜ合わされる。眼科用処方、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内にあると思量される。さらに、本発明は、生体に対し化合物の調節的送達を実現する新たな利点を提供する、経皮パッチの使用も考慮の対象とする。このような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解または滴下することによって調製される。皮膚を横切る化合物のフラックスを増すために、吸収強化剤を用いることも可能である。この速度は、速度調節膜を供給するか、または、化合物をポリマー基質またはゲルの中に分散させることによって制御することが可能である。
上に概説したように、本発明の化合物は、ＡＢＣ輸送体の調節因子として有用である。従って、この化合物および組成物は、ＡＢＣ輸送体の、過度の活性または不活性が関与する、疾患、病態、または障害の処置、またはその重症度の緩和のために特に有用であるが、ただし、いかなる特定の理論にも縛られることを望むものではない。ＡＢＣ輸送体の過度の活性または不活性がある特定の疾患、病態、または障害に関与する場合、その疾患、病態、または障害はまた、「ＡＢＣ輸送体媒介性の疾患、病態、または障害」と呼んでもよい。従って、別の局面では、本発明は、ＡＢＣ輸送体の過度の活性または不活性が、その病状に関与する、疾患、病態、または障害を処置するための、またはその重症度の緩和するための方法を提供する。
本発明においてＡＢＣ輸送体の調節因子として利用される化合物の活性は、当該分野および本明細書の例において一般的に説明される方法に従ってアッセイすることができる。
本発明の化合物および薬学的に許容可能な組成物は、併用療法において使用されてもよいということ、すなわち、この化合物および薬学的に許容可能な組成物は、１個以上の他の所望の治療手順または医療手順と同時に、先行して、または後で、投与されてもよいということも理解されるであろう。併用レジメンで使用される治療（治療剤または手順）の特定の組み合わせは、所望する治療用薬剤および／または手順と達成を望む治療効果との適合性を考慮する。使用される治療は、同じ障害に対する所望の効果を得ることができる（例えば、発明の化合物は、同じ障害の処置に用いられる別の薬剤と同時に投与されてもよい）、または異なる効果を得ることができる（例：なんらかの副作用の制御）ということも理解されるであろう。本明細書において使用される、特定の疾患、または病態を処置または予防するために通常投与される追加的な治療剤は、「治療される疾患、または病態に適する」として公知である。
一実施形態では、追加の薬剤を、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染症剤、抗炎症剤、本発明の化合物以外のＣＦＴＲ調節因子、または栄養剤から選択する。
本発明の組成物に存在する追加的な治療薬の量は、この治療薬を唯一の有効薬剤として含む組成物において一般的に投与される量を超えない。本明細書において開示される組成物の追加的な治療剤の量は、好ましくは、この治療剤を唯一の治療的な有効薬剤として含んでいる組成物において一般的に投与される量の約５０％〜１００％の範囲である。
本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な組成物はまた、人工補綴物、人工弁、代用血管、ステントおよびカテーテルなどの埋め込み型医療デバイスをコーティングする組成物に組み込まれてもよい。従って、本発明は、別の局面において、上記および本明細書における分類および小分類に一般的に記載したように、本発明の化合物、および前述の埋め込み型デバイスのコーティングに適した担体を含む埋め込み型デバイスをコーティングする組成物を包含する。さらに別の局面において、本発明は、上記および本明細書における分類および小分類に一般的に記載したように、本発明の化合物、および上記の埋め込み型デバイスのコーティングに適した担体を含んでいる組成物でコーティングされた埋め込み型デバイスを含む。適したコーティングおよびコーティングされた埋め込み型デバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号および同第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティング剤は通常、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびそれらの混合物などの生体適合性のポリマー材料である。コーティング剤を、任意に、フルオロシリコン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組み合わせの適切なトップコーティングによってさらに覆って、その組成物に徐放性を与えてもよい。
本発明の別の局面は、生体サンプルまたは患者（例えば、インビトロまたはインビボ）におけるＡＢＣ輸送体活性の変調に関し、その方法は、患者への投薬、または上記の生体サンプルと式Ｉの化合物または上記の化合物を含む組成物との接触を包含する。本明細書において使用される場合「生体サンプル」という用語は、限定するものではないが、細胞培養またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検をおこなった材料またはその抽出物；ならびに血液、唾液、尿、便、精液、涙、またはその他の体液またはその抽出物を包含する。
生体サンプルにおけるＡＢＣ輸送体、例えば、ＣＦＴＲの活性の変調は、当業者に公知の種々の目的に有用である。このような目的の例としては、限定するものではないが、生物学的および病理学的な現象におけるＡＢＣ輸送体の研究；およびＡＢＣ輸送体の新しい調節因子の比較評価が挙げられる。
さらに別の実施形態において、インビトロまたはインビボでの陰イオンチャネルの活性を変調する方法は、このチャネルと式（Ｉ）の化合物とを接触させる工程を含んで提供される。好適な実施形態において、この陰イオンチャネルは、塩化物チャネルまたは重炭酸塩チャネルである。他の好適な実施形態において、陰イオンチャネルは塩化物チャネルである。
代替的な実施形態によれば、本発明は、細胞の膜における機能的ＡＢＣ輸送体の数を増やす方法を提供し、この方法はこの細胞と、式（Ｉ）の化合物と接触させる工程を包含する。本明細書において用いられる「機能的ＡＢＣ輸送体」という用語は、輸送活性を果たし得るＡＢＣ輸送体を意味する。好適な実施形態において、この機能的ＡＢＣ輸送体はＣＦＴＲである。
別の好適な実施形態によれば、ＡＢＣ輸送体の活性は、膜貫通型電位を測定することによって測定される。生体サンプルにおいて膜間におけるこの電位を測定する手段には、光学膜電位アッセイまたはその他の電気生理学的方法などの当該分野で公知の任意の方法を使用してもよい。
この光学膜電位アッセイは、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）「Ｖｏｌｔａｇｅ ｓｅｎｓｉｎｇ ｂｙ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌｓ」Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ ６９（４）：１２７２〜８０，およびＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈａｔ ｕｓｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ」Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ４（４）：２６９〜７７を参照のこと）によって説明される電位感受性ＦＲＥＴセンサーを、Ｖｏｌｔａｇｅ／Ｉｏｎ Ｐｒｏｂｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＶＩＰＲ）（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓ ら（１９９９）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙｓ ａｎｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ ｔａｒｇｅｔｓ」Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ ４（９）：４３１〜４３９を参照のこと）などの蛍光変化を測定する装置と組み合わせて利用する。
これらの電位感受性アッセイは、膜溶性、電位感受性色素、ＤｉＳＢＡＣ２（３）と、原形質膜の外葉に結合してＦＲＥＴドナーとして働く蛍光リン脂質ＣＣ２−ＤＭＰＥとの間における、蛍光共鳴エネルギー伝達（ＦＲＥＴ）の変化に基づく。膜電位（Ｖｍ）の変化は、負に帯電したＤｉＳＢＡＣ２（３）を原形質膜間に再分配させ、ＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギーの伝達量は、これにともなって変化する。蛍光発光の変化は、９６ウェルまたは３８４ウェルのマイクロタイタープレートにおいて細胞ベースのスクリーニングをおこなうために設計された統合液体ハンドラーおよび蛍光検出器であるＶＩＰＲ（商標）ＩＩを用いてモニターすることができる。
別の局面において、本発明は、インビトロまたはインビボにおける生体サンプル中でのＡＢＣ輸送体またはその断片の活性の測定における使用のためのキットを提供し、このキットは、（ｉ）式（Ｉ）または任意の上記の実施形態の化合物を含んでいる組成物；ならびに（ｉｉ）説明書であって、ａ）この組成物を生体サンプルと接触させる工程、およびｂ）このＡＢＣ輸送体またはその断片の活性を測定する工程のための説明書を備えている。一実施形態において、このキットは、ａ）さらなる組成物を生体サンプルと接触させる工程、およびｂ）このＡＢＣ輸送体またはその断片の活性を、このさらなる化合物の存在下で測定する工程、およびｃ）この追加的な化合物の存在下におけるＡＢＣ輸送体の活性を、式（Ｉ）の組成物の存在下におけるＡＢＣ輸送体の密度と比較するための説明書をさらに備える。好適な実施形態において、このキットは、ＣＦＴＲの密度を測定するために用いられる。
本明細書に記載される本発明がさらに十分に理解されるように、下記の実施例が記載される。これらの実施例は、単に例示目的のためだけであって、いかなるやり方でも本発明を限定するものと見なしてはならないことを理解しなければならない。
調製および実施例
Ａ．ナフチリジンカルボン酸の調製
調製１：４−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸
工程１：４−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキシル酸エチル
Ａ．ナフチリジンカルボン酸の調製
調製１：４−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸
工程１：４−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキシル酸エチル
工程２：４−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸
調製２：４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸
工程１：ジエチル３−アミノピリジン１−オキシド
工程１：ジエチル３−アミノピリジン１−オキシド
工程２：３−（３−エトキシ−２−（エトキシカルボニル）−３−オキソプロパ−１−エニルアミノ）ピリジン１−オキシド。
工程３：４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７−オキシド−３−カルボン酸エチル。
工程４：４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸
Ｂ．アミンの調製
調製３：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
工程１：３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール
調製３：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
工程１：３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール
工程２：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
調製４：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７ナフチリジン−３−カルボキサミド
工程１：２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミン
工程１：２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミン
工程２：２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルアミン
工程３：４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミン
工程４：５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール
工程５：５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
調製５：炭酸メチル５−アミノ−４−フルオロ−２−（１−メチルシクロヘキシル）フェニル
工程１：４−フルオロ−２−（１−メチルシクロヘキシル）フェノール
工程１：４−フルオロ−２−（１−メチルシクロヘキシル）フェノール
工程２：炭酸メチル４−フルオロ−２−（１−メチルシクロヘキシル）フェニル
工程３：炭酸メチル４−フルオロ−２−（１−メチルシクロヘキシル）−５−ニトロフェニル
工程４：炭酸メチル５−アミノ−４−フルオロ−２−（１−メチルシクロヘキシル）フェニル
工程５：２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノ−４−フルオロフェノール
調製６：（Ｓ）−４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリン
工程１：（Ｓ）−２−メチル−１−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン
工程１：（Ｓ）−２−メチル−１−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン
工程２：（Ｓ）−４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリン
調製７：３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−アミン
工程１：２−（２，４−ジニトロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン酸メチル
工程１：２−（２，４−ジニトロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン酸メチル
工程２：６−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン
工程３：３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−アミン
調製８：（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロペンチル）メタンアミン
工程１：１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロペンタンカルボニトリル
工程１：１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロペンタンカルボニトリル
工程２：（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロペンチル）メタンアミン
Ｃ．ナフチリジンカルボキサミドの調製
調製９：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
調製９：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
表１の化合物の分析データを表２に示す。
化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強特性を検出および測定するためのアッセイ
化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ変調特性をアッセイするための光学膜電位測定法
光学的膜電位アッセイは、蛍光変化の測定のための装置、例えば電位差／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓ，ら、（１９９９）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙｓ ａｎｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ ｔａｒｇｅｔｓ」Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ ４（９）：４３１〜４３９を参照のこと）と組み合わせて、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎにより記載された電位感受性ＦＲＥＴセンサー（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）「Ｖｏｌｔａｇｅ ｓｅｎｓｉｎｇ ｂｙ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌｓ」Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ ６９（４）：１２７２〜８０、およびＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈａｔ ｕｓｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ」Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ４（４）：２６９〜７７を参照のこと）を利用する。
化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ変調特性をアッセイするための光学膜電位測定法
光学的膜電位アッセイは、蛍光変化の測定のための装置、例えば電位差／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓ，ら、（１９９９）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙｓ ａｎｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ ｔａｒｇｅｔｓ」Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ ４（９）：４３１〜４３９を参照のこと）と組み合わせて、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎにより記載された電位感受性ＦＲＥＴセンサー（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）「Ｖｏｌｔａｇｅ ｓｅｎｓｉｎｇ ｂｙ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌｓ」Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ ６９（４）：１２７２〜８０、およびＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈａｔ ｕｓｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ」Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ４（４）：２６９〜７７を参照のこと）を利用する。
これらの電位感受性アッセイは、膜可溶性の電位感受性色素であるＤｉＳＢＡＣ２（３）と、蛍光リン脂質であるＣＣ２−ＤＭＰＥ（それは、細胞膜の外葉に結合して、ＦＲＥＴ供与体として作用する）との間の、蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）における変化に基づく。膜電位（Ｖｍ）の変化は、負電荷のＤｉＳＢＡＣ２（３）が細胞膜を通過して再分布するのを誘発し、それに応じてＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー伝達量が変化する。蛍光発光の変化を、９６ウェルまたは３８４ウェルのマイクロタイタープレートにおいて細胞ベースのスクリーニングを行うよう設計された、統合的な液体取扱装置および蛍光検出器であるＶＩＰＲ（商標）ＩＩを用いてモニターした。
増強化合物の同定
代表的なプロトコールは、基底側から頂端膜のＣｌ−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するため、生理的リンゲル溶液を基底側膜に用い、ニスタチン（３６０μｇ／ｍＬ）で透過処理し、一方、頂端ＮａＣｌを、等モルのグルコン酸ナトリウムに置き換え（ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４に滴定）、上皮を横切る大きなＣｌ−濃度勾配を得た。全ての実験を、ニスタチン透過処理後３０分に行った。フォルスコリン（１０μＭ）および全ての試験化合物を、両サイドの細胞培養挿入物に添加した。推定上の△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ増強剤の効果を、公知の増強剤であるゲニステインの効果と比較した。
代表的なプロトコールは、基底側から頂端膜のＣｌ−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するため、生理的リンゲル溶液を基底側膜に用い、ニスタチン（３６０μｇ／ｍＬ）で透過処理し、一方、頂端ＮａＣｌを、等モルのグルコン酸ナトリウムに置き換え（ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４に滴定）、上皮を横切る大きなＣｌ−濃度勾配を得た。全ての実験を、ニスタチン透過処理後３０分に行った。フォルスコリン（１０μＭ）および全ての試験化合物を、両サイドの細胞培養挿入物に添加した。推定上の△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ増強剤の効果を、公知の増強剤であるゲニステインの効果と比較した。
溶液
基底側溶液（ｍＭ）：ＮａＣｌ（１３５）、ＣａＣｌ２（１．２）、ＭｇＣｌ２（１．２）、Ｋ２ＨＰＯ４（２．４）、ＫＨＰＯ４（０．６）、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（１０）、およびデキストロース（１０）。溶液を、ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４に滴定した。
基底側溶液（ｍＭ）：ＮａＣｌ（１３５）、ＣａＣｌ２（１．２）、ＭｇＣｌ２（１．２）、Ｋ２ＨＰＯ４（２．４）、ＫＨＰＯ４（０．６）、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（１０）、およびデキストロース（１０）。溶液を、ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４に滴定した。
頂端側溶液（ｍＭ）：、ＮａＣｌをグルコン酸Ｎａ（１３５）に置き換え、基底側溶液と同様にした。
細胞培養
Ｆ５０８−ＣＦＴＲを発現するフィッシャーラット上皮（ＦＲＴ）細胞（ＦＲＴ△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ）を、本発明者らの光学アッセイにより同定された推定上の△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ調節因子に関してユッシングチャンバー実験に用いた。細胞を、Ｃｏｓｔａｒ Ｓｎａｐｗｅｌｌ細胞培養インサート上で、３７℃および５％ＣＯ２にて５日間、５％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、および１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補充したＣｏｏｎの修飾ハムＦ−１２培地中で培養した。化合物の増強剤活性を特徴付けるために使用前に、この細胞を、△Ｆ５０８−ＣＦＴＲの補正のために、１６〜４８時間、２７℃でインキュベートした。補正化合物の活性を決定するため、細胞を、化合物の有無下で、２７℃または３７℃にて２４時間、インキュベートした。
Ｆ５０８−ＣＦＴＲを発現するフィッシャーラット上皮（ＦＲＴ）細胞（ＦＲＴ△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ）を、本発明者らの光学アッセイにより同定された推定上の△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ調節因子に関してユッシングチャンバー実験に用いた。細胞を、Ｃｏｓｔａｒ Ｓｎａｐｗｅｌｌ細胞培養インサート上で、３７℃および５％ＣＯ２にて５日間、５％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、および１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補充したＣｏｏｎの修飾ハムＦ−１２培地中で培養した。化合物の増強剤活性を特徴付けるために使用前に、この細胞を、△Ｆ５０８−ＣＦＴＲの補正のために、１６〜４８時間、２７℃でインキュベートした。補正化合物の活性を決定するため、細胞を、化合物の有無下で、２７℃または３７℃にて２４時間、インキュベートした。
２．細胞全体での記録
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現する、温度で補正したおよび試験化合物で補正したＮＩＨ３Ｔ３細胞における肉眼的△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ電位（Ｉ△Ｆ５０８）を、穿孔パッチを用いて、細胞全体で記録をモニターした。要するに、Ｉ△Ｆ５０８の電圧固定記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ ｐａｔｃｈ−ｃｌａｍｐ ａｍｐｌｉｆｉｅｒ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を用いて室温で行った。１０ｋＨｚおよび１ｋＨｚでの低域フィルターのサンプリング回数で全ての記録を取得した。ピペットを細胞内溶液で満たしたとき、それは５〜６ＭΩの抵抗性を有した。これらの記録条件下で、室温でのＣｌ−の計算した逆転電位（ＥＣｌ）は、−２８ｍＶであった。全ての記録は、シール抵抗＞２０ＧΩおよび直列抵抗＜１５ＭΩを有した。パルス発生、データ収集、および分析を、Ｃｌａｍｐｅｘ ８（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）と組み合わせてＤｉｇｉｄａｔａ １３２０ Ａ／Ｄ ｉｎｔｅｒｆａｃｅを装備したＰＣを用いて行った。この浴は、２５０μｌ未満の生理食塩水を含み、重力駆動のかん流システムを用いて、２ｍＬ／分の流速で連続的にかん流させた。
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現する、温度で補正したおよび試験化合物で補正したＮＩＨ３Ｔ３細胞における肉眼的△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ電位（Ｉ△Ｆ５０８）を、穿孔パッチを用いて、細胞全体で記録をモニターした。要するに、Ｉ△Ｆ５０８の電圧固定記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ ｐａｔｃｈ−ｃｌａｍｐ ａｍｐｌｉｆｉｅｒ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を用いて室温で行った。１０ｋＨｚおよび１ｋＨｚでの低域フィルターのサンプリング回数で全ての記録を取得した。ピペットを細胞内溶液で満たしたとき、それは５〜６ＭΩの抵抗性を有した。これらの記録条件下で、室温でのＣｌ−の計算した逆転電位（ＥＣｌ）は、−２８ｍＶであった。全ての記録は、シール抵抗＞２０ＧΩおよび直列抵抗＜１５ＭΩを有した。パルス発生、データ収集、および分析を、Ｃｌａｍｐｅｘ ８（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）と組み合わせてＤｉｇｉｄａｔａ １３２０ Ａ／Ｄ ｉｎｔｅｒｆａｃｅを装備したＰＣを用いて行った。この浴は、２５０μｌ未満の生理食塩水を含み、重力駆動のかん流システムを用いて、２ｍＬ／分の流速で連続的にかん流させた。
本発明の化合物は、ＡＴＰ結合カセット輸送体の調節因子として有用である。下の表３は、ＥＣ５０および表１における特定の実施形態の相対的有効性を例示している。
下の表３では、以下の意味を適用する：
ＥＣ５０：「＋＋＋」は、１０μＭ未満を意味し；「＋＋」は、１０μＭ〜２５μＭを意味し；「＋」は、２５μＭ〜６０μＭを意味する。
有効％：「＋」は＜２５％を意味し；「＋＋」は、２５％〜１００％を意味し；「＋＋＋」は、１００％を上回ることを意味する。
ＥＣ５０：「＋＋＋」は、１０μＭ未満を意味し；「＋＋」は、１０μＭ〜２５μＭを意味し；「＋」は、２５μＭ〜６０μＭを意味する。
有効％：「＋」は＜２５％を意味し；「＋＋」は、２５％〜１００％を意味し；「＋＋＋」は、１００％を上回ることを意味する。
Claims (38)
- 式Ｉの化合物
ｋは０〜２であり；
Ｒ３は−ＺＡＲ５であり、式中、各ＺＡは独立して結合もしくは非置換のＣ１−６の分岐のもしくは直鎖の脂肪族鎖であって、かつＲ５はアリールもしくはヘテロアリールであり、そのいずれかが任意に置換されているか、またはＲ５は任意に置換されているアリールおよび任意に置換されているヘテロアリールから独立して選択される、１〜２個の基で置換されている３〜６員の脂環式であり；
各Ｒ１は独立して−Ｘ−ＲＡであり、式中、各Ｘは独立して結合であるかもしくは任意に置換されているＣ１−６の直鎖もしくは分岐の脂肪族鎖であって、ここで、Ｘの最大２個までの炭素単位は任意にかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって置き換えられており；
ＲＡは独立してＲ’、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；
各Ｒ’は水素であるかまたはＣ１−８脂肪族、３〜８員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する単環式の環、または８から１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する二環式の環系から選択される任意に置換された基であるか；あるいはＲ’の２つの存在はそれらが結合する原子（単数または複数）と一緒になって、任意に置換されている３〜１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式の環を形成し；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ４は水素または−Ｘ−ＲＡで任意に置換されているＣ１−６脂肪族基であり；かつ
各Ｚ１またはＺ２は独立して−ＣＨ−、−ＣＲ１−、またはＮであって、かつＺ１またはＺ２のうちの少なくとも１つはＮである、化合物、
あるいはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体。 - Ｒ３が、
式中、環Ａ１が、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族の単環式の環であるか；環Ａ１が、任意に置換されているアリールおよび任意に置換されているヘテロアリールから独立して選択される１〜２個の基で置換されている３〜６員の脂環式であるか；または
Ａ１およびＡ２は一緒になって、８〜１４員の芳香族、二環式もしくは三環式の芳香族環を形成し、ここで各環が窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含み；
各Ｗは、結合であるか、もしくは任意に置換されているＣ １−６ の直鎖もしくは分岐の脂肪族鎖であって、ここで炭素単位の最大２個までが任意にかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ ２ −、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ ２ −、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ ２ −、−ＮＲ’−、−ＳＯ ２ ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ ２ −、または−ＮＲ’ＳＯ ２ ＮＲ’−で置き換えられ；
Ｒ Ｗ は独立してＲ’、ハロ、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、または−ＯＣＦ ３ であり；
ｍは０〜５であり；
各Ｒ’は水素であるかまたはＣ １−８ 脂肪族、３〜８員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する単環式の環、または８から１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する二環式の環系から選択される任意に置換された基であるか；あるいはＲ’の２つの存在はそれらが結合する原子（単数または複数）と一緒になって、任意に置換されている３〜１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式の環を形成する、請求項１に記載の化合物。 - Ａ１が０〜４個のヘテロ原子を有し、任意に置換されている６員の芳香族環であって、該ヘテロ原子が窒素である、請求項２に記載の化合物。
- Ａ１が任意に置換されているフェニルである、請求項２に記載の化合物。
- Ａ２が、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有し、任意に置換されている６員の芳香族環である、請求項２に記載の化合物。
- Ａ２が、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、任意に置換されている５員の芳香族環である、請求項２に記載の化合物。
- Ａ２が、１〜２個の窒素原子を有する５員の芳香族環である、請求項２に記載の化合物。
- Ａ２が：
式中、環Ａ２が、２つの隣接する環原子を通じて環Ａ１に縮合されている、請求項２に記載の化合物。 - Ｒ２およびＲ４が水素である、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１が水素、または任意に置換されているＣ１−３アルキルである、請求項９に記載の化合物。
- Ｒ１が水素または−ＣＨ３である、請求項１０に記載の化合物。
- 前記化合物が、式ＩＩＡまたは式ＩＩＢ
- 前記化合物が式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＣ、式ＩＩＩＤまたは式ＩＩＩＥ
式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の各々が独立してＣＨまたはＮから選択され；かつ
Ｘ６がＯ、Ｓ、またはＮＲ’である、請求項２に記載の化合物。 - 式ＩＩＩＡ中のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の各々がＣＨである、請求項１３に記載の化合物。
- Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５が式ＩＩＩＡの化合物中で一緒になって、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニルから選択される任意に置換されている環である、請求項１３に記載の化合物。
- 請求項１３に記載の化合物であって、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、またはＸ６が、式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＣ、式ＩＩＩＤ、式ＩＩＩＥの化合物中の環Ａ２と一緒になって：
- 前記化合物が、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、または式ＩＶＣ：
- 環Ａ２が、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、任意に置換された、飽和、不飽和または芳香族の５〜７員の環である、請求項１７に記載の化合物。
- 請求項１７に記載の化合物であって、該化合物が、式ＶＡ−１
式中、各ＷＲＷ２およびＷＲＷ４が独立して、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分岐のアルキル、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ７複素環式から選択され、式中該ヘテロアリールまたは複素環式が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される最大３個までのヘテロ原子を有し、該ＷＲＷ２およびＷＲＷ４が独立してかつ任意に−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、任意に置換されているフェニルまたはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される最大３個までの置換基で置換されており、
ＷＲＷ５が、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＳＯ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択される、化合物。 - 請求項１９に記載の化合物であって、該化合物が式Ｖ−Ａ−３：
ＱがＷであり；
ＲＱがＲＷであり；
ｍが０〜４であり；かつ
ｎが０〜４である、化合物。 - 請求項１７に記載の化合物であって、前記化合物が式Ｖ−Ｂ−１：
式中、
ＲＷ１が水素またはＣ１−Ｃ６脂肪族であり；
各ＲＷ３が水素またはＣ１−Ｃ６脂肪族であるか；または
両方のＲＷ３が一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは複素環を形成し、これらは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ’から選択される最大２個までのヘテロ原子を有しており、ここで、該環が任意に最大２個までのＷＲＷ置換基で置換されており；かつ
ｍが０〜４である、化合物。 - ＷＲＷ１が水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６脂肪族、またはＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６脂肪族である、請求項２１に記載の化合物。
- 請求項２１に記載の化合物であって、各ＲＷ３が水素、Ｃ１−４アルキルであるか；または両方のＲＷ３が一緒になって、Ｃ３−６脂環式環または５〜７員の複素環を形成し、これらは、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される最大２個までのヘテロ原子を有しており、式中該脂環式または複素環が、ＷＲＷ１から選択される最大３個までの置換基で任意に置換されている、化合物。
- 請求項１７に記載の化合物であって、前記化合物が式Ｖ−Ｂ−２：
式中、
環Ａ ２ はフェニルまたは５〜６員のヘテロアリール環であって、ここで環Ａ ２ およびそこに縮合されたフェニル環は一緒になって、ＷＲ Ｗ から独立して選択される最大４個までの置換基を有しており；
ｍは０〜４である、化合物。 - 請求項２４に記載の化合物であって、環Ａ２が：
式中、該環が任意に置換されている、化合物。 - 請求項２５に記載の化合物であって、式Ｖ−Ｂ−３：
式中、
Ｇ４が水素、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、任意に置換されているＣ１−６脂肪族、アリール−Ｃ１−６アルキル、またはフェニルであり、ここでＧ４が任意に最大４個までのＷＲＷ置換基で置換されており；ここで該Ｃ１−６脂肪族またはＣ１−６アルキルの最大２つのメチレン単位が任意に−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられており；
Ｇ５は水素、ＣＮ、または任意に置換されているＣ１−６脂肪族であり；
ここで該インドール環系がさらに、ＷＲＷから独立して選択される最大３個までの置換基で任意に置換されている、化合物。 - 請求項２６に記載の化合物であって、Ｇ４が水素であり、かつＧ５がＣ１−６脂肪族であり、該脂肪族が、Ｃ１−６アルキル、ハロ、シアノまたはＣＦ３で任意に置換されており、かつここで該Ｃ１−６脂肪族またはＣ１−６アルキルの最大２個までのメチレン単位が任意に、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられている、化合物。
- 請求項２６に記載の化合物であって、Ｇ４が水素であり、かつＧ５がシアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シアノメチル、メトキシエチル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔ、またはシクロペンチルである、化合物。
- 請求項２６に記載の化合物であって、Ｇ５が水素、ＣＮまたはＣＦ３であり、かつＧ４がハロ、Ｃ１−６脂肪族またはフェニルであり、該脂肪族またはフェニルが任意にＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ３で置換されており、ここで該Ｃ１−６脂肪族またはＣ１−６アルキルの最大２個までのメチレン単位が任意に−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられている、化合物。
- 請求項２９に記載の化合物であって、Ｇ５が水素、ＣＮまたはＣＦ３であり、かつＧ４がハロ、エトキシカルボニル、ｔ−ブチル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、（４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−ＮＭｅ２）−フェニル、２−メトキシ−４−クロロ−フェニル、ピリジン−３−イル、４−イソプロピルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、エチル、ｔ−ブチル、またはピペリジン−１−イルカルボニルである、化合物。
- 前記化合物が以下
- 請求項１に記載の式Ｉの化合物、および薬学的に許容可能な担体またはアジュバントを含む、医薬組成物。
- 前記組成物が、粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染症剤、抗炎症剤、ＣＦＴＲ調節因子、または栄養性剤から選択される追加の薬剤を含む、請求項３２に記載の組成物。
- 式（Ｉ）の化合物：
ｋは０〜２であり；
Ｒ３は−ＺＡＲ５であり、各ＺＡが独立して結合であるか、もしくは非置換のＣ１−６の分岐のもしくは直鎖の脂肪族鎖であり、かつＲ５はアリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれかが任意に置換されているかまたはＲ５は任意に置換されているアリールおよび任意に置換されているヘテロアリールから独立して選択される、１〜２個の基で置換されている３〜６員の脂環式であり；
各Ｒ１は独立して−Ｘ−ＲＡであり、式中、各Ｘは独立して結合であるかもしくは任意に置換されているＣ１−６の直鎖もしくは分岐の脂肪族鎖であって、ここでＸの最大２個までの炭素単位は任意にかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって置き換えられており；
ＲＡは独立してＲ’、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；
各Ｒ’は水素であるかまたはＣ１−８脂肪族、３〜８員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する単環式の環、または８から１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する二環式の環系から選択される任意に置換された基であるか；あるいはＲ’の２つの存在はそれらが結合する原子（単数または複数）と一緒になって、任意に置換されている３〜１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式の環を形成し；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ４は水素またはＣ１−６脂肪族基であって、−Ｘ−ＲＡで任意に置換されており；かつ
各Ｚ１またはＺ２は独立して−ＣＨ−、−ＣＲ１−、またはＮであって、かつＺ１またはＺ２のうちの少なくとも１つはＮである、
組成物。 - 患者における疾患を処置またはその重症度を緩和するための請求項３４に記載の組成物であって、該疾患が、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、ＣＯＰＤ、またはドライアイ疾患から選択され、該組成物は、請求項３４に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を含む、組成物。
- インビトロまたはインビボにおいて生体サンプル中でＣＦＴＲまたはその断片の活性を測定するのに使用するためのキットであって、
（ｉ）請求項３４に記載の化合物を含む組成物と；
（ｉｉ）以下：
ａ）該組成物と該生体サンプルとを接触させる工程；
ｂ）該ＣＦＴＲまたはその断片の活性を測定する工程；
のための説明書と；
を備える、キット。 - 請求項３６に記載のキットであって、
ａ）追加の化合物と前記生体サンプルとを接触させる工程と；
ｂ）該追加の化合物の存在下で前記ＣＦＴＲまたはその断片の活性を測定する工程と；
ｃ）該追加の化合物の存在下における該ＣＦＴＲまたはその断片の活性と、請求項１に記載の化合物を含む組成物の存在下におけるＣＦＴＲまたはその断片の活性とを比較する工程と；
のための説明書をさらに備える、キット。 - 請求項３７に記載のキットであって、該ＣＦＴＲまたはその断片の活性を比較する工程が、該ＣＦＴＲまたはその断片の密度の測定を提供する、キット。
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