CN101157715B - 一种具有抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物氨基醇 - Google Patents

一种具有抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物氨基醇 Download PDF

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Abstract

一种具有抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物氨基醇，涉及一种天然产物及它的半合成物，本发明对天然产物熊果酸进行化学修饰，得到一系列熊果酸的结构类似物，即一种具有抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物氨基醇，经过药理试验表明，熊果酸化学修饰物氨基醇对人体宫颈癌Hela细胞和卵巢癌SKOV3细胞具有明显的抑制作用，且均优于母体化合物熊果酸。

Description

一种具有抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物氨基醇
技术领域
本发明涉及一种天然产物及它的半合成物，特别是涉及一种具有抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物氨基醇。
背景技术
熊果酸(ursolic acid，UA)(化合物1)又名乌苏酸、乌索酸，属于五环三萜类化合物，在自然界中分布广泛，且具有多种生物学效应。对神经系统具有明显安定和降温作用；体外对G+和G-菌及酵母菌均有抗菌活性；具有降血脂、抗动脉粥样硬化作用；还有保肝、抗肝炎作用。
熊果酸的化学结构式：
Figure B200710158384XD00011
研究表明，熊果酸不仅对多种致癌、促癌物有抵抗作用，而且对多种恶性肿瘤如P-388和L-1210白血病细胞、A-549人肺腺癌细胞有抑制生长作用；可诱导F9畸胎瘤细胞成为内胚层细胞；对T细胞淋巴瘤Jurkat细胞株具有杀伤抑制作用；此外，还具有抗肿瘤血管生成的作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有多种生物活性的熊果酸作为先导化合物，设计出一种具有抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物氨基醇。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种具有抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物氨基醇，其结构式如下：
Figure B200710158384XD00021
其中：R1为酰氧基，R2为取代氨基醇或烷氧基。
如上所述的一种具有抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物氨基醇，由以下步骤制备：
(1)熊果酸1和相应的酸酐反应得3β-酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸类化合物2～4；
(2)3β-酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸与草酰氯反应，再与相应的氨基醇反应得N-(3β-烷酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-酰)-氨基醇类化合物5～9；
(3)N-(3β-烷酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-酰)-氨基醇类化合物5～7与乙酸酐反应得N-(3β-乙酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-酰)-氨基醇乙酸酯类8～10；
(4)3β-乙酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸2与草酰氯反应，再与相应的醇反应得3β-乙酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸酯类化合物11～13。
如上所述的一种具有抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物氨基醇，它具有抗肿瘤活性，可用于治疗肿瘤疾病。
本发明的优点与效果是：
本发明对天然产物熊果酸进行化学修饰，得到一系列熊果酸的结构类似物，经过药理试验表明，它们对人体宫颈癌Hela细胞和卵巢癌SKOV3细胞具有明显的抑制作用，且均优于母体化合物熊果酸。
具体实施方式
下面对本发明进行详细说明。
本发明是通过下列步骤完成的：
1.枇杷叶的乙醇提取浸膏以石油醚、1％氢氧化钠和水洗至洗出液无色，无水乙醇加热溶解，活性炭脱色，滤液放置析出白色结晶，以热甲醇重结晶得熊果酸(化合物1)。
2.化合物1分别与乙酸酐、丙酸酐或丁酸酐反应得化合物2～4
Figure B200710158384XD00031
其中R1为酰氧基
3.化合物2～4与草酰氯在室温下反应，进一步于碱性条件下与氨基醇反应，得化合物5～9
其中R1为酰氧基，R2为取代氨基醇
4.化合物5～7与乙酸酐反应得化合物10～12
Figure B200710158384XD00042
其中R1为乙酰氧基，R2为取代氨基醇乙酸酯
5.化合物2与草酰氯反应，再与相应的醇反应得化合物13～15
Figure B200710158384XD00043
其中R1为乙酰氧基，R2为烷氧基
以紫杉醇为阳性对照物，采用MTT法对熊果酸及所合成合成的化合物进行初步的体外抗肿瘤活性测试。研究表明所合成的化合物对人体宫颈癌Hela细胞和卵巢癌SKOV3细胞具有明显的抑制作用，化合物结构及体外试验结果如表1和表2所示。
表1 目标化合物对Hela细胞的体外抗肿瘤活性
Figure B200710158384XD00051
Figure B200710158384XD00052
a化合物浓度在10-5mol/L时测得的抑制率
bIC50表示半数有效抑制浓度
表2 目标化合物对SKOV3细胞的体外抗肿瘤活性
Figure B200710158384XD00053
Figure B200710158384XD00054
Figure B200710158384XD00061
a化合物浓度在10-5mol/L时测得的抑制率
下面举例说明：
实施例1
3β-乙酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸(化合物2)的制备：
向装有磁力搅拌和熊果酸(200mg，0.44mmol)的50mL单口瓶中加入四氢呋喃20mL，熊果酸溶解后于室温下加入吡啶1mL、乙酸酐(180mg，1.76mmol)和少量DMAP，室温下搅拌，以TLC检测反应终点(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1，显色剂为10％硫酸乙醇溶液)，反应完毕，蒸除反应溶剂，以水分散固体，2N盐酸调pH3～4，抽滤，滤饼水洗至中性，室温自然干燥，得白色固体210mg，粗品用硅胶柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝10/1(V/V)，得化合物2，白色固体182.2mg，产率为83.6％。mp 285～288℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)：5.23(s，1H，H-12)，4.47～4.52(t，1H，J＝7.9，H-3)，2.19(m，1H，H-18)，2.04(s，3H，CH 3 CO)，1.07(s，3H，CH3)，0.95(s，6H，CH3×2)，0.86(s，3H，CH3)，0.84(m，6H，CH3×2)，0.76(s，3H，CH3)；IR(KBr)：3445，2926，1735，1694，1460，1383，1246cm-1。
实施例2
N-(3β-乙酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-酰)-氨基乙醇(化合物5)的制备：
将化合物2(0.20mmol)溶解在3mL二氯甲烷中，加入草酰氯(0.8mmol)，室温搅拌24小时，生成3-乙酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-酰氯，蒸除反应溶剂和草酰氯，残余物加入2mL环己烷，减压蒸除环己烷，反复操作2次。向酰氯中加入2mL二氯甲烷，加三乙胺调pH为8～9，搅拌5分钟后加入氨基乙醇(0.8mmol)，室温下反应1.5小时，以TLC检测反应终点(展开剂：石油醚/丙酮＝3/1)。反应结束后，向反应液中加入3mL水，以2N盐酸调pH至3，减压蒸除二氯甲烷，析出白色固体，抽滤，水洗滤饼至中性，室温干燥，粗品经硅胶柱色谱分离纯化，得化合物5，白色粉末状固体47mg，产率48.2％。mp 184～186℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.05(br，1H，NH)，5.19(s，1H，H-12)，4.62～4.60(m，1H，CH2 OH)，4.40～4.37(m，1H，H-3)，3.33～3.30(m，2H，CH 2 OH)，3.09～3.00(m，1H，NHCHa)，2.98～2.96(m，1H，NHCHb)，2.00(s，3H，CH 3 CO)，1.04(s，3H，CH3)，0.90(s，6H，CH3×2)，0.83(s，3H，CH3)，0.81(s，6H，CH3×2)，0.70(s，3H，CH3)；IR(KBr)：3421，2922，1736，1637，1530，1457，1312，1249cm-1；ESI-MS：542.4(M+H)+。
实施例3
N-(3β-乙酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-酰)-氨基乙醇乙酸酯(化合物7)的制备：
经过硅胶柱提纯的化合物5(31mg，0.057mmol)，溶于4mL二氯甲烷中，加入乙酐(24mg，0.23mmol)及少量DMAP，室温下搅拌，反应完毕，蒸出溶剂，加入3mL水分散固体，以2N盐酸调pH为3～4，抽滤，水洗至中性。白色粉末状固体20.5mg，产率61.6％。mp 83～85℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：6.17(br，1H，NH)，5.31(s，1H，H-12)，4.49(m，1H，H-3)，4.15～4.08(m，2H，NHCH 2 )，3.58(m，1H，CHaOCOCH3)，3.34(m，1H，CHbOCOCH3)，2.08(s，3H，OCOCH 3 )，2.04(s，3H，CH 3 COO)，1.09(s，3H，CH3)，0.94(s，6H，CH3×2)，0.87(m，9H，CH3×3)，0.77(s，3H，CH3)；IR(KBr)：3418，2947，1736，1652，1521，1458，1384，1245；ESI-MS：584.4(M+H)+。

Claims (1)

1.一种具有抗肿瘤活性的熊果酸衍生物，其特征在于结构式如下：
其中：R1为CH3COO，R2为NHCH2CH2OCOCH3或NHCH(CH3)CH2OCOCH3或C6H5CH2O。
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