KR20230051229A - 사차화된 피리다진 유도체를 제조하기 위한 공정 - Google Patents

사차화된 피리다진 유도체를 제조하기 위한 공정 Download PDF

Info

Publication number
KR20230051229A
KR20230051229A KR1020237008341A KR20237008341A KR20230051229A KR 20230051229 A KR20230051229 A KR 20230051229A KR 1020237008341 A KR1020237008341 A KR 1020237008341A KR 20237008341 A KR20237008341 A KR 20237008341A KR 20230051229 A KR20230051229 A KR 20230051229A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
group
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
KR1020237008341A
Other languages
English (en)
Inventor
토마스 스메이칼
라파엘 뒤뫼니에
데니스 그리브코프
Original Assignee
신젠타 크롭 프로텍션 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 신젠타 크롭 프로텍션 아게 filed Critical 신젠타 크롭 프로텍션 아게
Publication of KR20230051229A publication Critical patent/KR20230051229A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/58—1,2-Diazines; Hydrogenated 1,2-diazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/40—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups being quaternised
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 공정을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00395

상기 식에서, 치환기는 제1항에 정의된 바와 같다. 본 발명은 상기 공정에서 사용되는 중간체 화합물, 및 상기 중간체 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.

Description

사차화된 피리다진 유도체를 제조하기 위한 공정
본 발명은 살초성(herbicidal) 피리다진 화합물의 합성을 위한 신규한 공정에 관한 것이다. 이러한 화합물은 예를 들어 WO 2019/034757로부터 공지되어 있고, 이러한 화합물 또는 이의 중간체를 제조하기 위한 공정도 공지되어 있다. 이러한 화합물은 전형적으로 피리다진 중간체의 알킬화를 통해 생산된다.
피리다진 중간체의 알킬화가 공지되어 있으나(예를 들어 WO 2019/034757 참조), 이러한 공정은 많은 단점을 갖는다. 첫 번째로, 이러한 접근법은 피리다진 질소 원자 중 어느 하나 상에서 비선택적 알킬화를 흔히 야기하고, 두 번째로, 요망되는 생성물을 수득하는 데 추가적 복합 정제 단계가 필요하다. 따라서, 이러한 접근법은 대규모 생산에서 이상적이지 않고, 따라서 바람직하지 않은 부산물의 생성을 피하기 위해 새롭고 더 효율적인 합성 방법이 요망된다.
놀랍게도, 본 발명자들은 요망되는 살초성 피리다진 화합물로 전환될 수 있는 특정 하이드라존 중간체의 사용에 의해 이러한 비선택적 알킬화를 배제할 수 있다는 것을 발견하였다. 이러한 공정은 보다 수렴적이고 매우 원자 효율적이어서, 보다 비용 효율적이고 폐기물을 보다 적게 생성할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따라, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 작물학적으로 허용되는(agronomically acceptable) 염 또는 양쪽성이온 종을 제조하기 위한 공정이 제공되며, 상기 공정은 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물, 또는 이의 염 또는 N-산화물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
[상기 식에서,
A는 하기 화학식 A-I 내지 A-VII로 이루어진 군으로부터 선택된 6원 헤테로아릴이며:
[화학식 A-I]
Figure pct00002
[화학식 A-II]
Figure pct00003
[화학식 A-III]
Figure pct00004
[화학식 A-IV]
Figure pct00005
[화학식 A-V]
Figure pct00006
[화학식 A-VI]
Figure pct00007
[화학식 A-VII]
Figure pct00008
(여기서, 톱니 모양의 선(jagged line)은 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점을 정의하고, p는 0, 1 또는 2임);
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 수소 또는 메틸이고;
Q는 (CR1aR2b)m이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
각각의 R1a 및 R2b는 수소, 메틸, -OH 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 -CN, -CH2OR3, -CH(OR4)(OR4a), -C(OR4)(OR4a)(OR4b), -C(O)OR10, -C(O)NR6R7 및 -S(O)2OR10으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
Z는 하기 화학식 Za, Zb, Zc, Zd, Ze 및 Zf의 기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
[화학식 Za]
Figure pct00009
[화학식 Zb]
Figure pct00010
[화학식 Zc]
Figure pct00011
[화학식 Zd]
Figure pct00012
[화학식 Ze]
Figure pct00013
[화학식 Zf]
Figure pct00014
(여기서, 톱니 모양의 선은 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점을 정의함);
R3은 수소 또는 -C(O)OR10a이고;
각각의 R4, R4a 및 R4b는 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g 및 R5h는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6 및 R7은 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R8은 할로, -NH2, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 수소, C1-C6알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10a는 수소, C1-C6알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택됨]
[화학식 IV]
Figure pct00015
[상기 식에서, A, Q, Z, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같음]
[화학식 V]
Figure pct00016
[상기 식에서,
각각의 R15, R16, R17 및 R18은 할로겐, -OR15a, -NR16aR17a 및 -S(O)2OR10으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고/되거나;
R15 및 R16은 함께 =O 또는 =NR16a이고/이거나 R17 및 R18은 함께 =O 또는 =NR16a이거나;
R15 및 R16은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 질소 및 산소로부터 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하거나;
R15 및 R17은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 질소 및 산소로부터 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R15a는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R16a는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R17a는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨].
본 발명의 제2 양태에 따라, 하기 화학식 Ic의 화합물 및 하기 화학식 Id의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 작물학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 Ic]
Figure pct00017
[화학식 Id]
Figure pct00018
.
본 발명의 제3 양태에 따라, 하기 화학식 IV의 중간체 화합물이 제공된다:
[화학식 IV]
Figure pct00019
상기 식에서, A, Q, Z, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 제4 양태에 따라, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 하기 화학식 II의 화합물의 용도가 제공된다:
[화학식 II]
Figure pct00020
상기 식에서, A 및 Y는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 제5 양태에 따라, 하기 화학식 II-a의 중간체 화합물이 추가로 제공된다:
[화학식 II-a]
Figure pct00021
상기 식에서, A는 하기 화학식 A-I, A-II, A-III, A-IV, A-V 및 A-VII로 이루어진 군으로부터 선택된 6원 헤테로아릴이고:
[화학식 A-I]
Figure pct00022
[화학식 A-II]
Figure pct00023
[화학식 A-III]
Figure pct00024
[화학식 A-IV]
Figure pct00025
[화학식 A-V]
Figure pct00026
[화학식 A-VII]
Figure pct00027
(여기서, 톱니 모양의 선은 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점을 정의하고, p 및 R8은 본원에 정의된 바와 같음);
R13 및 R14는 C2-C6알킬, C1-C6할로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R13 및 R14는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 개별적으로 선택된 하나의 추가적 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4 내지 6원 헤테로사이클릴 고리를 형성한다.
본 발명의 제6 양태에 따라, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 하기 화학식 VI의 화합물의 용도가 제공된다:
[화학식 VI]
Figure pct00028
상기 식에서, A는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 제7 양태에 따라, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 하기 화학식 III의 화합물의 용도가 제공된다:
[화학식 III]
Figure pct00029
상기 식에서, R1, R2, Q 및 Z는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-C6알킬"은, 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고 불포화를 함유하지 않으며 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭하고, 이는 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. C1-C4알킬 및 C1-C2알킬은 그에 따라 해석될 수 있다. C1-C6알킬의 예는 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸 및 1-다이메틸에틸(t-부틸)을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-C6알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, Ra는 상기에 일반적으로 정의된 C1-C6알킬 라디칼이다. C1-C6알콕시의 예는 비제한적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시 및 t-부톡시를 포함한다.
본 발명의 공정은 별개의 공정 단계로 수행될 수 있으며, 중간체 화합물은 각각의 단계에서 단리될 수 있다. 대안적으로, 공정은 1-단계 절차로 수행될 수 있으며, 생산된 중간체 화합물은 단리되지 않는다. 따라서, 본 발명의 공정은 배치식 또는 연속식으로 수행되는 것이 가능하다.
화학식 I의 화합물은 전형적으로 작물학적으로 허용되는 염, 양쪽성이온, 또는 양쪽성이온의 작물학적으로 허용되는 염의 형태로 제공될 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 작물학적으로 허용되는 염, 양쪽성이온 및 모든 비율의 이들의 혼합물을 제조하는 공정을 포괄한다.
예를 들어, Z가 산성 양성자를 포함하는 화학식 I의 화합물은 하기에 나타내는 바와 같이 양쪽성이온, 즉 하기 화학식 I-I의 화합물로서, 또는 작물학적으로 허용되는 염, 즉 하기 화학식 I-II의 화합물로서 존재할 수 있다:
[화학식 I-I]
Figure pct00030
또는
[화학식 I-II]
Figure pct00031
상기 식에서, Y1은 작물학적으로 허용되는 음이온을 표현하고, j 및 k는 각각의 음이온 Y1의 전하에 따라 1, 2 또는 3으로부터 선택될 수 있는 정수를 표현한다.
화학식 I의 화합물은 또한 하기에 나타내는 바와 같이 양쪽성이온의 작물학적으로 허용되는 염, 즉 하기 화학식 I-III의 화합물로서 존재할 수 있다:
[화학식 I-III]
Figure pct00032
상기 식에서, Y1은 작물학적으로 허용되는 음이온을 표현하고, M은 (피리다지늄 양이온 외에) 작물학적으로 허용되는 양이온을 표현하고, 정수 j, k 및 s는 각각의 음이온 Y1 및 각각의 양이온 M의 전하에 따라 1, 2 또는 3으로부터 선택될 수 있다.
음이온 Y1로 표현되는 본 발명의 적합한 작물학적으로 허용되는 염은 비제한적으로 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 플루오라이드, 2-나프탈렌설포네이트, 아세테이트, 아디페이트, 메톡사이드, 에톡사이드, 프로폭사이드, 부톡사이드, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 부틸설페이트, 부틸설포네이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄실레이트, 카프레이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 카보네이트, 시트레이트, 다이포스페이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에탄테이트, 에탄다이설포네이트, 에탄설포네이트, 에틸설페이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루코로네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헵타데카노에이트, 헥사데카노에이트, 수소 설페이트, 하이드록사이드, 하이드록시나프토에이트, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메탄다이설포네이트, 메틸설페이트, 무케이트, 미리스테이트, 납실레이트, 니트레이트, 노나데카노에이트, 옥타데카노에이트, 옥살레이트, 펠라르고네이트, 펜타데카노에이트, 펜타플루오로프로피오네이트, 퍼클로레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 프로필설페이트, 프로필설포네이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트라이데실레이트, 트라이플레이트, 트라이플루오로아세테이트, 운데실리네이트 및 발레레이트를 포함한다.
M으로 표현되는 적합한 양이온은 비제한적으로 금속, 아민의 짝산 및 유기 양이온을 포함한다. 적합한 금속의 예는 알루미늄, 칼슘, 세슘, 구리, 리튬, 마그네슘, 망간, 칼륨, 나트륨, 철 및 아연을 포함한다. 적합한 아민의 예는 알릴아민, 암모니아, 아밀아민, 아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 부텐일-2-아민, 부틸아민, 부틸에탄올아민, 사이클로헥실아민, 데실아민, 다이아밀아민, 다이부틸아민, 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 다이에틸렌트라이아민, 다이헵틸아민, 다이헥실아민, 다이이소아밀아민, 다이이소프로필아민, 다이메틸아민, 다이옥틸아민, 다이프로판올아민, 다이프로파길아민, 다이프로필아민, 도데실아민, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸부틸아민, 에틸렌다이아민, 에틸헵틸아민, 에틸옥틸아민, 에틸프로판올아민, 헵타데실아민, 헵틸아민, 헥사데실아민, 헥센일-2-아민, 헥실아민, 헥실헵틸아민, 헥실옥틸아민, 히스티딘, 인돌린, 이소아밀아민, 이소부탄올아민, 이소부틸아민, 이소프로판올아민, 이소프로필아민, 리신, 메글루민, 메톡시에틸아민, 메틸아민, 메틸부틸아민, 메틸에틸아민, 메틸헥실아민, 메틸이소프로필아민, 메틸노닐아민, 메틸옥타데실아민, 메틸펜타데실아민, 모폴린, N,N-다이에틸에탄올아민, N-메틸피페라진, 노닐아민, 옥타데실아민, 옥틸아민, 올레일아민, 펜타데실아민, 펜텐일-2-아민, 페녹시에틸아민, 피콜린, 피페라진, 피페리딘, 프로판올아민, 프로필아민, 프로필렌다이아민, 피리딘, 피롤리딘, sec-부틸아민, 스테아릴아민, 탈로우아민, 테트라데실아민, 트라이부틸아민, 트라이데실아민, 트라이메틸아민, 트라이헵틸아민, 트라이헥실아민, 트라이이소부틸아민, 트라이이소데실아민, 트라이이소프로필아민, 트라이메틸아민, 트라이펜틸아민, 트라이프로필아민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 및 운데실아민을 포함한다. 적합한 유기 양이온의 예는 벤질트라이부틸암모늄, 벤질트라이메틸암모늄, 벤질트라이페닐포스포늄, 콜린, 테트라부틸암모늄, 테트라부틸포스포늄, 테트라에틸암모늄, 테트라에틸포스포늄, 테트라메틸암모늄, 테트라메틸포스포늄, 테트라프로필암모늄, 테트라프로필포스포늄, 트라이부틸설포늄, 트라이부틸설폭소늄, 트라이에틸설포늄, 트라이에틸설폭소늄, 트라이메틸설포늄, 트라이메틸설폭소늄, 트라이프로필설포늄 및 트라이프로필설폭소늄을 포함한다.
Z가 산성 양성자를 포함하는 바람직한 화학식 I의 화합물은 I-I 또는 I-II로 표현될 수 있다. 화학식 I-II의 화합물의 경우, Y1이 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 하이드록사이드, 바이카보네이트, 아세테이트, 펜타플루오로프로피오네이트, 트라이플레이트, 트라이플루오로아세테이트, 메틸설페이트, 토실레이트, 벤조에이트 및 니트레이트이고(여기서, j 및 k는 1임)일 때의 염이 강조된다. 바람직하게는, Y1은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 하이드록사이드, 바이카보네이트, 아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 메틸설페이트, 토실레이트 및 니트레이트이고, j 및 k는 1이다. 더 바람직하게는, Y1은 클로라이드 또는 브로마이드이고, j 및 k는 1이다. 가장 바람직하게는, Y1은 클로라이드이고, j 및 k는 1이다.
따라서, 화학식 I의 화합물이 본원에서 양성자화된 형태로 그려지는 경우, 당업자는 이것이 하나 이상의 관련된 반대 이온을 갖는 양성자화되지 않은 형태 또는 염 형태로 동등하게 표현될 수 있음을 이해할 것이다.
m이 0인 화학식 I의 화합물은 하기에 나타내는 바와 같이 하기 화학식 I-Ia의 화합물로 표현될 수 있다:
[화학식 I-Ia]
Figure pct00033
상기 식에서, R1, R2, A 및 Z는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
m이 1인 화학식 I의 화합물은 하기에 나타내는 바와 같이 하기 화학식 I-Ib의 화합물로 표현될 수 있다:
[화학식 I-Ib]
Figure pct00034
상기 식에서, R1, R2, R1a, R2b, A 및 Z는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
m이 2인 화학식 I의 화합물은 하기에 나타내는 바와 같이 하기 화학식 I-Ic의 화합물로 표현될 수 있다:
[화학식 I-Ic]
Figure pct00035
상기 식에서, R1, R2, R1a, R2b, A 및 Z는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
Y가 Y-I인 화학식 II의 화합물은 하기에 나타내는 바와 같이 하기 화학식 II-a의 화합물로 표현될 수 있다:
[화학식 II-a]
Figure pct00036
상기 식에서, A, R13 및 R14는 본원에 정의된 바와 같다.
Y가 Y-II인 화학식 II의 화합물은 하기에 나타내는 바와 같이 하기 화학식 II-b의 화합물로 표현될 수 있다:
[화학식 II-b]
Figure pct00037
상기 식에서, A 및 R14a는 본원에 정의된 바와 같다.
Y가 Y-III인 화학식 II의 화합물은 하기에 나타내는 바와 같이 하기 화학식 II-c의 화합물로 표현될 수 있다:
[화학식 II-c]
Figure pct00038
상기 식에서, A는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 II-b의 화합물에서 R14a가 수소인 경우, 당업자는 이것이 하나 이상의 관련된 반대 이온을 갖는 양성자화되지 않은 형태 또는 염 형태로 동등하게 표현될 수 있음을 이해할 것이다. R14a가 수소인 화학식 II-Ib, II-IIb 또는 II-VIIb의 화합물의 경우, 칼슘, 세슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 염이 강조된다.
당업자는 화학식 IV의 화합물이 E 및/또는 Z 이성질체로서 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명은 모든 이러한 이성질체 및 모든 비율의 이들의 혼합물을 포괄한다.
예를 들어, 화학식 IV의 화합물은 하기에 나타내는 바와 같이 적어도 2개의 상이한 이성질체 형태(화학식 IV 또는 IVa의 화합물)로 그려질 수 있다. 또한, 하기에 도시되는 개별적 이성질체 또는 이의 중간체는 고체 상태에서, 용액에서 또는 광에 대한 노출 하에 상호전환될 수 있다.
[화학식 IV]
Figure pct00039
[화학식 IVa]
Figure pct00040
.
하기 목록은 본 발명에 따른 공정을 참조하여 치환기 m, p, A, Q, Y, Z, Z2, R1, R2, R1a, R2b, R3, R4, R4a, R4b, R5, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h, R6, R7, R8, R10, R10a, R13, R14, R14a, R14b, R15, R15a, R16, R16a, R17, R17a, R18, R22, R23, R24, R25, R26에 대한 정의(바람직한 정의를 포함함)를 제공한다. 이들 치환기 중 어느 하나에 대하여, 하기에 제공되는 정의 중 임의의 것은 하기 또는 본 문헌의 다른 곳에서 제공된 임의의 다른 치환기의 임의의 정의와 조합될 수 있다.
A는 하기 화학식 A-I 내지 A-VII로 이루어진 군으로부터 선택된 6원 헤테로아릴이다:
[화학식 A-I]
Figure pct00041
[화학식 A-II]
Figure pct00042
[화학식 A-III]
Figure pct00043
[화학식 A-IV]
Figure pct00044
[화학식 A-V]
Figure pct00045
[화학식 A-VI]
Figure pct00046
[화학식 A-VII]
Figure pct00047
여기서, 톱니 모양의 선은 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점을 정의하고, p는 0, 1 또는 2이다(바람직하게는, p는 0 또는 1이고, 더 바람직하게는, p는 0임).
바람직하게는, A는 하기 화학식 A-I, A-II, A-III, A-IV, A-V 및 A-VII로 이루어진 군으로부터 선택된 6원 헤테로아릴이다:
[화학식 A-I]
Figure pct00048
[화학식 A-II]
Figure pct00049
[화학식 A-III]
Figure pct00050
[화학식 A-IV]
Figure pct00051
[화학식 A-V]
Figure pct00052
[화학식 A-VII]
Figure pct00053
여기서, 톱니 모양의 선은 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점을 정의하고, p는 0, 1 또는 2이다(바람직하게는, p는 0 또는 1이고, 더 바람직하게는, p는 0임).
더 바람직하게는, A는 하기 화학식 A-Ia, A-IIa, A-IIIa, A-IVa, A-Va 및 A-VIIa로 이루어진 군으로부터 선택된 6원 헤테로아릴이다:
[화학식 A-Ia]
Figure pct00054
[화학식 A-IIa]
Figure pct00055
[화학식 A-IIIa]
Figure pct00056
[화학식 A-IVa]
Figure pct00057
[화학식 A-Va]
Figure pct00058
[화학식 A-VIIa]
Figure pct00059
여기서, 톱니 모양의 선은 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점을 정의한다.
보다 더 바람직하게는, A는 하기 화학식 A-Ia 내지 A-IIIa로 이루어진 군으로부터 선택된다:
[화학식 A-Ia]
Figure pct00060
[화학식 A-IIa]
Figure pct00061
[화학식 A-IIIa]
Figure pct00062
여기서, 톱니 모양의 선은 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점을 정의한다.
가장 바람직하게는, A는 기 A-Ia 또는 A-IIIa이다.
R1은 수소 또는 메틸이고, 바람직하게는 R1은 수소이다.
R2는 수소 또는 메틸이고, 바람직하게는 R2는 수소이다.
바람직한 구현예에서, R1 및 R2는 수소이다.
Q는 (CR1aR2b)m이다. 바람직하게는, Q는 CH2이다.
m은 0, 1 또는 2이고, 바람직하게는 m은 1 또는 2이다. 가장 바람직하게는, m은 1이다.
각각의 R1a 및 R2b는 수소, 메틸, -OH 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더 바람직하게는, 각각의 R1a 및 R2b는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 가장 바람직하게는 R1a 및 R2b는 수소이다.
Z는 -CN, -CH2OR3, -CH(OR4)(OR4a), -C(OR4)(OR4a)(OR4b), -C(O)OR10, -C(O)NR6R7 및 -S(O)2OR10으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, Z는 -CN, -CH2OR3, -C(O)OR10, -C(O)NR6R7 및 -S(O)2OR10으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, Z는 -CN, -CH2OH, -C(O)OR10, -C(O)NH2 및 -S(O)2OR10으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게는, Z는 -CN, -CH2OH, -C(O)OR10 및 -S(O)2OR10으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 더욱더 바람직하게는, Z는 -CN, -C(O)OR10 및 -S(O)2OR10으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 더욱더 바람직하게는, Z는 -CN, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OH, -S(O)2OCH2C(CH3)3 및 -S(O)2OH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 더욱더 바람직하게는, Z는 -CN, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OC(CH3)3 및 -C(O)OH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, Z는 -CN 또는 -C(O)OC(CH3)3이다.
대안적 구현예에서, Z는 하기 화학식 Za, Zb, Zc, Zd, Ze 및 Zf의 기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
[화학식 Za]
Figure pct00063
[화학식 Zb]
Figure pct00064
[화학식 Zc]
Figure pct00065
[화학식 Zd]
Figure pct00066
[화학식 Ze]
Figure pct00067
[화학식 Zf]
Figure pct00068
여기서, 톱니 모양의 선은 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점을 정의한다. 바람직하게는, Z는 화학식 Za, Zb, Zd, Ze 및 Zf의 기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, Z는 화학식 Za, Zd 및 Ze의 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, Z는 -C(O)OR10이고, R10은 수소 또는 C1-C6알킬이다. 바람직하게는 Z는 -C(O)OC(CH3)3이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, Z는 -CN, -CH2OH, -C(O)OR10 및 -S(O)2OR10으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Z는 화학식 Za, Zd 및 Ze의 기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, Z는 -CN, -CH2OH, -C(O)OR10, -S(O)2OR10 및 -CH=CH2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, Z는 -CN 또는 -C(O)OR10이다.
당업자는 하기 Z2가 본 발명의 구체적 구현예에 대한 Z의 하위세트임을 이해할 것이다.
Z2는 -C(O)OH 또는 -S(O)2OH이다. 바람직하게는, Z2는 -C(O)OH이다.
R3은 수소 또는 -C(O)OR10a이다. 바람직하게는, R3은 수소이다.
각각의 R4, R4a 및 R4b는 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 각각의 R4, R4a 및 R4b는 메틸이다.
각각의 R5, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g 및 R5h는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더 바람직하게는, 각각의 R5, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g 및 R5h는 독립적으로 수소 또는 메틸이다. 가장 바람직하게는, 각각의 R5, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g 및 R5h는 수소이다.
각각의 R6 및 R7은 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 메틸이다. 가장 바람직하게는, 각각의 R6 및 R7은 수소이다.
각각의 R8은 할로, -NH2, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, R8은 할로(바람직하게는, 클로로 또는 브로모) 또는 메틸이다. 더 바람직하게는, R8은 할로(바람직하게는, 클로로 또는 브로모)이다.
R10은 수소, C1-C6알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, R10은 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R10은 수소, 메틸, 에틸, 이소-프로필, 2,2-다이메틸프로필 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R10a는 수소, C1-C6알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, R10a는 수소, C1-C6알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R10a는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 구현예에서, R10은 에틸 또는 tert-부틸이다. 바람직하게는, R10은 tert-부틸이다.
Y는 하기 화학식 Y-I, Y-II 및 Y-III의 기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
[화학식 Y-I]
Figure pct00069
[화학식 Y-II]
Figure pct00070
[화학식 Y-III]
Figure pct00071
여기서, 톱니 모양의 선은 화학식 II의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점을 정의한다.
바람직하게는, Y는 하기 화학식 Y-I의 기이다:
[화학식 Y-I]
Figure pct00072
여기서, 톱니 모양의 선은 화학식 II의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점을 정의한다.
R13 및 R14는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, R13 및 R14는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더 바람직하게는, R13 및 R14는 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 보다 더 바람직하게는, R13 및 R14는 독립적으로 수소 또는 메틸이다. 가장 바람직하게는, R13 및 R14는 메틸이다.
대안적으로, R13 및 R14는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 개별적으로 선택된 하나의 추가적 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4 내지 6원 헤테로사이클릴 고리를 형성한다. 바람직하게는, R13 및 R14는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소 및 산소로부터 개별적으로 선택된 하나의 추가적 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4 내지 6원 헤테로사이클릴 고리를 형성한다. 더 바람직하게는, R13 및 R14는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소 및 산소로부터 개별적으로 선택된 하나의 추가적 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클릴 고리를 형성한다. 보다 더 바람직하게는, R13 및 R14는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나의 추가적 산소 원자를 선택적으로 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클릴 고리를 형성한다. 가장 바람직하게는, R13 및 R14는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 모폴린일, 피페리딘일 또는 피롤리딘일 기를 형성한다.
R14a는 수소(또는 이의 염), C1-C6알킬 및 -C(O)R14b로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, R14a는 수소(또는 이의 염) 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R14a는 수소(또는 이의 염), 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R14a는 수소(또는 이의 염)이다.
R14b는 수소, C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 R14b는 C1-C6알킬이다.
각각의 R15, R16, R17 및 R18은 할로겐, -OR15a, -NR16aR17a 및 -S(O)2OR10으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 각각의 R15, R16, R17 및 R18은 할로겐, -OR15a 및 -NR16aR17a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더 바람직하게는, 각각의 R15, R16, R17 및 R18은 -OR15a 및 -NR16aR17a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 보다 더 바람직하게는, 각각의 R15, R16, R17 및 R18은 -OR15a로부터 독립적으로 선택된다.
대안적으로, R15 및 R16은 함께 =O 또는 =NR16a이고/이거나 R17 및 R18은 함께 =O 또는 =NR16a이다. 바람직하게는, R15 및 R16은 함께 =O이고/이거나 R17 및 R18은 함께 =O이다. 가장 바람직하게는, R15 및 R16은 함께 =O이고, R17 및 R18은 함께 =O이다.
대안적으로, R15 및 R16은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 질소 및 산소로부터 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성한다. 바람직하게는, R15 및 R16은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 질소 및 산소로부터 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성한다. 더 바람직하게는, R15 및 R16은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 2개의 산소 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로사이클릴을 형성한다.
대안적으로, R15 및 R17은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 질소 및 산소로부터 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성한다. 바람직하게는, R15 및 R17은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 질소 및 산소로부터 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성한다. 더 바람직하게는, R15 및 R17은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 2개의 산소 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로사이클릴을 형성한다.
각각의 R15a는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 각각의 R15a는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
각각의 R16a는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 각각의 R16a는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
각각의 R17a는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 각각의 R17a는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 Va, Vb, Vc, Vd, Ve, Vf, Vg, Vh, Vj, Vk 및 Vm의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:
[화학식 Va]
Figure pct00073
[화학식 Vb]
Figure pct00074
[화학식 Vc]
Figure pct00075
[화학식 Vd]
Figure pct00076
[화학식 Ve]
Figure pct00077
[화학식 Vf]
Figure pct00078
[화학식 Vg]
Figure pct00079
[화학식 Vh]
Figure pct00080
[화학식 Vj]
Figure pct00081
[화학식 Vk]
Figure pct00082
[화학식 Vm]
Figure pct00083
여기서, 각각의 R10, R15a, R16a 및 R17a는 본원에 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 Va, Vb, Vc, Vd, Ve, Vf, Vg 및 Vh의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:
[화학식 Va]
Figure pct00084
[화학식 Vb]
Figure pct00085
[화학식 Vc]
Figure pct00086
[화학식 Vd]
Figure pct00087
[화학식 Ve]
Figure pct00088
[화학식 Vf]
Figure pct00089
[화학식 Vg]
Figure pct00090
[화학식 Vh]
Figure pct00091
여기서, 각각의 R15a, R16a 및 R17a는 본원에 정의된 바와 같다.
더 바람직하게는, 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 Va, Vc, Ve, Vf 및 Vg의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:
[화학식 Va]
Figure pct00092
[화학식 Vc]
Figure pct00093
[화학식 Ve]
Figure pct00094
[화학식 Vf]
Figure pct00095
[화학식 Vg]
Figure pct00096
여기서, 각각의 R15a는 본원에 정의된 바와 같다.
보다 더 바람직하게는, 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 Va, Vc-I, Vc-II, Ve-I, Ve-II, Vf-I 및 Vg-I의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:
[화학식 Va]
Figure pct00097
[화학식 Vc-I]
Figure pct00098
[화학식 Vc-II]
Figure pct00099
[화학식 Ve-I]
Figure pct00100
[화학식 Ve-II]
Figure pct00101
[화학식 Vf-I]
Figure pct00102
[화학식 Vg-I]
Figure pct00103
.
보다 더욱더 바람직하게는, 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 Va, Vc-II, Ve-I, Vf-I 및 Vg-I의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:
[화학식 Va]
Figure pct00104
[화학식 Vc-II]
Figure pct00105
[화학식 Ve-I]
Figure pct00106
[화학식 Vf-I]
Figure pct00107
[화학식 Vg-I]
Figure pct00108
.
가장 바람직하게는, 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 Va의 화합물이다:
[화학식 Va]
Figure pct00109
.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물을 추가로 가수분해시키고/시키거나 산화시키고/시키거나 염 교환시켜(즉 전환시켜) 하기 화학식 Ia의 작물학적으로 허용되는 염 또는 하기 화학식 Ib의 양쪽성이온을 제공한다:
[화학식 Ia]
Figure pct00110
또는
[화학식 Ib]
Figure pct00111
상기 식에서, Y1은 작물학적으로 허용되는 음이온을 표현하고, j 및 k는 1, 2 또는 3으로부터 선택될 수 있는 정수를 표현하고(바람직하게는, Y1은 클로라이드 또는 브로마이드이고, j 및 k는 1이고, 더 바람직하게는, Y1은 클로라이드이고, j 및 k는 1임), A, R1, R2 및 Q는 본원에 정의된 바와 같고, Z2는 -C(O)OH 또는 -S(O)2OH이다(당업자는 Z2-가 -C(O)O- 또는 -S(O)2O-를 표현한다는 것을 이해할 것임).
더 바람직하게는, 화학식 I의 화합물을 추가로 가수분해시키고/시키거나 산화시키고/시키거나 염 교환시켜(즉 전환시켜) 하기 화학식 Ia의 화합물을 제공한다:
[화학식 Ia]
Figure pct00112
상기 식에서, Y1은 작물학적으로 허용되는 음이온을 표현하고, j 및 k는 1, 2 또는 3 으로부터 선택될 수 있는 정수를 표현하고(바람직하게는, Y1은 클로라이드 또는 브로마이드이고, j 및 k는 1이고, 더 바람직하게는, Y1은 클로라이드(Cl-)이고, j 및 k는 1임), A, R1, R2 및 Q는 본원에 정의된 바와 같고, Z2는 -C(O)OH이다.
화학식 I의 화합물이 본원에서 양성자화된 형태로 그려지는 경우(R10은 수소임), 당업자는 이것이 하나 이상의 관련된 반대 이온을 갖는 양성자화되지 않은 형태 또는 염 형태로 동등하게 표현될 수 있음을 이해할 것이다.
바람직하게는, 화학식 Ia의 화합물에서, Y1은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 하이드록사이드, 바이카보네이트, 아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 메틸설페이트, 토실레이트, 벤조에이트 및 니트레이트이고, j 및 k는 1이다. 더 바람직하게는, 화학식 Ia의 화합물에서, Y1은 클로라이드(Cl-) 또는 브로마이드(Br-)이고, j 및 k는 1이다. 가장 바람직하게는, 화학식 Ia의 화합물에서, Y1은 클로라이드(Cl-)이고, j 및 k는 1이다.
본 발명은 하기 화학식 IV의 중간체 화합물을 추가로 제공한다:
[화학식 IV]
Figure pct00113
상기 식에서, A, Q, Z, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 화학식 IV의 중간체 화합물에서,
A는 하기 화학식 A-Ia, A-IIa 및 A-IIIa로 이루어진 군으로부터 선택된 6원 헤테로아릴이고:
[화학식 A-Ia]
Figure pct00114
[화학식 A-IIa]
Figure pct00115
[화학식 A-IIIa]
Figure pct00116
(여기서, 톱니 모양의 선은 화학식 V의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점을 정의함)(바람직하게는, A는 기 A-Ia 또는 A-IIIa임);
R1 및 R2는 수소이고;
Q는 (CR1aR2b)m이고;
m은 1이고;
R1a 및 R2b는 수소이고;
Z는 -CN, -CH2OH, -C(O)OR10, -S(O)2OR10 또는 -CH=CH2이고(바람직하게는, Z는 -CN 또는 -C(O)OR10임);
R10은 수소, C1-C6알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된다(바람직하게는, R10은 수소 또는 C1-C6알킬임).
더 바람직하게는, 화학식 IV의 중간체 화합물은 하기 화학식 IV-I, IV-II, IV-III, IV-IV, IV-V, IV-VI, IV-VII, IV-VIII, IV-IX, IV-X IV-XI, IV-XII, IV-XIII, IV-XIV 및 IV-XV의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
[화학식 IV-I]
Figure pct00117
[화학식 IV-II]
Figure pct00118
[화학식 IV-III]
Figure pct00119
[화학식 IV-IV]
Figure pct00120
[화학식 IV-V]
Figure pct00121
[화학식 IV-VI]
Figure pct00122
[화학식 IV-VII]
Figure pct00123
[화학식 IV-VIII]
Figure pct00124
[화학식 IV-IX]
Figure pct00125
[화학식 IV-X]
Figure pct00126
[화학식 IV-XI]
Figure pct00127
[화학식 IV-XII]
Figure pct00128
[화학식 IV-XIII]
Figure pct00129
[화학식 IV-XIV]
Figure pct00130
[화학식 IV-XV]
Figure pct00131
.
보다 더 바람직하게는, 화학식 IV의 중간체 화합물은 하기 화학식 IV-I, IV-II, IV-III, IV-IV, IV-V, IV-VI, IV-VII, IV-VIII, IV-IX 및 IV-X의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
[화학식 IV-I]
Figure pct00132
[화학식 IV-II]
Figure pct00133
[화학식 IV-III]
Figure pct00134
[화학식 IV-IV]
Figure pct00135
[화학식 IV-V]
Figure pct00136
[화학식 IV-VI]
Figure pct00137
[화학식 IV-VII]
Figure pct00138
[화학식 IV-VIII]
Figure pct00139
[화학식 IV-IX]
Figure pct00140
[화학식 IV-X]
Figure pct00141
.
보다 더욱더 바람직하게는, 화학식 IV의 중간체 화합물은 하기 화학식 IV-I, IV-II, IV-a, IV-b, IV-c 및 IV-d의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
[화학식 IV-I]
Figure pct00142
[화학식 IV-II]
Figure pct00143
[화학식 IV-a]
Figure pct00144
[화학식 IV-b]
Figure pct00145
[화학식 IV-c]
Figure pct00146
[화학식 IV-d]
Figure pct00147
.
본 발명은 하기 화학식 II-a의 중간체 화합물을 추가로 제공한다:
[화학식 II-a]
Figure pct00148
상기 식에서, A는 하기 화학식 A-I, A-II, A-III, A-IV, A-V 및 A-VII로 이루어진 군으로부터 선택된 6원 헤테로아릴이고:
[화학식 A-I]
Figure pct00149
[화학식 A-II]
Figure pct00150
[화학식 A-III]
Figure pct00151
[화학식 A-IV]
Figure pct00152
[화학식 A-V]
Figure pct00153
[화학식 A-VII]
Figure pct00154
(여기서 톱니 모양의 선은 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점을 정의하고, p 및 R8은 본원에 정의된 바와 같음);
R13 및 R14는 C2-C6알킬, C1-C6할로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R13 및 R14는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 개별적으로 선택된 하나의 추가적 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4 내지 6원 헤테로사이클릴 고리를 형성한다.
바람직하게는, 화학식 II-a의 중간체 화합물에서,
A는 하기 화학식 A-Ia, A-IIa 및 A-IIIa로 이루어진 군으로부터 선택된 6원 헤테로아릴이고:
[화학식 A-Ia]
Figure pct00155
[화학식 A-IIa]
Figure pct00156
[화학식 A-IIIa]
Figure pct00157
(여기서 톱니 모양의 선은 화학식 II-a의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점을 정의함)(바람직하게는, A는 기 A-Ia 또는 A-IIIa임);
R13 및 R14는 C2-C6알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
R13 및 R14는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나의 추가적 산소 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4 내지 6원 헤테로사이클릴 고리를 형성한다(바람직하게는, R13 및 R14는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 모폴린일, 피페리딘일 또는 피롤리딘일 기를 형성함).
더 바람직하게는, 화학식 II-a의 화합물은 하기 화학식 II-Ia, II-IIa, II-IIIa, II-IVa, II-Va, II-VIa, II-VIIa, II-VIIIa 및 II-IXa의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
[화학식 II-Ia]
Figure pct00158
[화학식 II-IIa]
Figure pct00159
[화학식 II-IIIa]
Figure pct00160
[화학식 II-IVa]
Figure pct00161
[화학식 II-Va]
Figure pct00162
[화학식 II-VIa]
Figure pct00163
[화학식 II-VIIa]
Figure pct00164
[화학식 II-VIIIa]
Figure pct00165
[화학식 II-IXa]
Figure pct00166
.
보다 더 바람직하게는, 화학식 II-a의 화합물은 하기 화학식 II-Ia, II-IIa, II-IIIa, II-IVa, II-Va 및 II-VIa의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
[화학식 II-Ia]
Figure pct00167
[화학식 II-IIa]
Figure pct00168
[화학식 II-IIIa]
Figure pct00169
[화학식 II-IVa]
Figure pct00170
[화학식 II-Va]
Figure pct00171
[화학식 II-VIa]
Figure pct00172
.
본 발명의 대안적 구현예에서, 화학식 II-a의 화합물은 하기 화학식 II-Iaa, II-IIaa 및 II-IIIaa의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:
[화학식 II-Iaa]
Figure pct00173
[화학식 II-IIaa]
Figure pct00174
[화학식 II-IIIaa]
Figure pct00175
.
본 발명의 하나의 구현예에서, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 하기 화학식 II-b의 화합물(또는 이의 염)의 용도가 제공된다:
[화학식 II-b]
Figure pct00176
상기 식에서, A 및 R14a는 본원에 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 화학식 II-b의 화합물(또는 이의 염)의 용도가 제공되며,
A는 하기 화학식 A-Ia 내지 A-IIIa로 이루어진 군으로부터 선택되고(바람직하게는, A-Ia 또는 A-IIIa):
[화학식 A-Ia]
Figure pct00177
[화학식 A-IIa]
Figure pct00178
[화학식 A-IIIa]
Figure pct00179
(여기서, 톱니 모양의 선은 화학식 II-b의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점을 정의함);
R14a는 수소이다.
더 바람직하게는, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 하기 화학식 II-Ib, II-IIb, II-IIIb, II-IVb, II-Vb, II-VIb, II-VIIb, II-VIIIb 또는 II-IXb의 화합물의 용도가 제공된다:
[화학식 II-Ib]
Figure pct00180
[화학식 II-IIb]
Figure pct00181
[화학식 II-IIIb]
Figure pct00182
[화학식 II-IVb]
Figure pct00183
[화학식 II-Vb]
Figure pct00184
[화학식 II-VIb]
Figure pct00185
[화학식 II-VIIb]
Figure pct00186
[화학식 II-VIIIb]
Figure pct00187
[화학식 II-IXb]
Figure pct00188
.
보다 더 바람직하게는, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 하기 화학식 II-Ib, II-IIb, II-IIIb, II-IVb, II-Vb 또는 II-VIb의 화합물의 용도가 제공된다:
[화학식 II-Ib]
Figure pct00189
[화학식 II-IIb]
Figure pct00190
[화학식 II-IIIb]
Figure pct00191
[화학식 II-IVb]
Figure pct00192
[화학식 II-Vb]
Figure pct00193
[화학식 II-VIb]
Figure pct00194
.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 하기 화학식 II-c의 화합물의 용도가 제공된다:
[화학식 II-c]
Figure pct00195
상기 식에서, A는 본원에 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 하기 화학식 II-Ic, II-IIc 및 II-IIIc의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 용도가 제공된다:
[화학식 II-Ic]
Figure pct00196
[화학식 II-IIc]
Figure pct00197
[화학식 II-IIIc]
Figure pct00198
.
더 바람직하게는, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 하기 화학식 II-Ic 또는 II-IIc의 화합물의 용도가 제공된다:
[화학식 II-Ic]
Figure pct00199
[화학식 II-IIc]
Figure pct00200
.
본 발명의 하나의 구현예에서, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 하기 화학식 VI의 화합물의 용도가 제공된다:
[화학식 VI]
Figure pct00201
상기 식에서, A는 본원에 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 하기 화학식 VI-I, VI-II 또는 VI-III의 화합물의 용도가 제공된다:
[화학식 VI-I]
Figure pct00202
[화학식 VI-II]
Figure pct00203
[화학식 VI-III]
Figure pct00204
.
더 바람직하게는, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 하기 화학식 VI-I의 화합물 또는 화학식 VI-II의 화합물의 용도가 제공된다:
[화학식 VI-I]
Figure pct00205
[화학식 VI-II]
Figure pct00206
.
화학식 VI의 화합물은 문헌에 공지되어 있거나 공지된 문헌상의 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명은 상기에 언급된 공정을 추가로 제공하며, 화학식 IV의 화합물은, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 제공함으로써 생산된다:
[화학식 II]
Figure pct00207
[상기 식에서, A는 본원에 정의된 바와 같고;
Y는 하기 화학식 Y-I, Y-II 및 Y-III의 기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
[화학식 Y-I]
Figure pct00208
[화학식 Y-II]
Figure pct00209
[화학식 Y-III]
Figure pct00210
R13 및 R14는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R13 및 R14는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 개별적으로 선택된 하나의 추가적 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4 내지 6원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
R14a는 수소, C1-C6알킬 및 -C(O)R14b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14b는 수소, C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨]
[화학식 III]
Figure pct00211
[상기 식에서, R1, R2, Q 및 Z는 본원에 정의된 바와 같음]
[화학식 IV]
Figure pct00212
[상기 식에서, A, Q, Z, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같음].
본 발명은 상기에 언급된 공정을 추가로 제공하며, 화학식 II-a의 화합물은, 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물 및 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 II-a의 화합물을 생산함으로써 생산된다:
[화학식 VI]
Figure pct00213
[상기 식에서, A는 본원에 정의된 바와 같음]
[화학식 VII]
Figure pct00214
[상기 식에서, R22는 C1-C6알킬(바람직하게는, 메틸)이고;
R23 및 R24는 C1-C6알콕시 및 -NR25R26(바람직하게는, 메톡시 및 N(Me)2)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R25 및 R26은 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
R25 및 R26은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 개별적으로 선택된 하나의 추가적 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4 내지 6원 헤테로사이클릴 고리를 형성함]
[화학식 VIII]
Figure pct00215
[상기 식에서, R13 및 R14는 본원에 정의된 바와 같음]
[화학식 II-a]
Figure pct00216
[상기 식에서, A, R13 및 R14는 본원에 정의된 바와 같음].
하기 반응식 1은 본 발명의 반응을 더 상세히 기재한다. 치환기 정의는 본원에 정의된 바와 같다.
[반응식 1]
Figure pct00217
단계 (a) 포르밀화:
화학식 II-a의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물 및 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 화학식 II-a의 화합물을 생산함으로써 제조될 수 있다:
[화학식 VI]
Figure pct00218
[상기 식에서, A는 본원에 정의된 바와 같음]
[화학식 VII]
Figure pct00219
[상기 식에서, R22, R23 및 R24는 본원에 정의된 바와 같음]
[화학식 VIII]
Figure pct00220
[상기 식에서, R13 및 R14는 본원에 정의된 바와 같음]
[화학식 IV]
Figure pct00221
[상기 식에서, A, R13 및 R14는 본원에 정의된 바와 같음].
전형적으로 단계 (a)에 기재된 공정은 촉매량의 산, 또는 산의 촉매성 혼합물(예컨대 비제한적으로 트라이플루오로아세트산, 아세트산, 벤조산, 피발산, 프로피온산, 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 2,6-다이-tert-부틸페놀, 2,4,6-트라이-tert-부틸페놀, 메탄설폰산, 염산 또는 황산)의 존재 하에 수행된다. 바람직하게는, 공정 단계 (a)는 알킬화 불가능한 음이온을 갖는 산(예컨대 비제한적으로 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 2,6-다이-tert-부틸페놀 또는 2,4,6-트라이-tert-부틸페놀)의 존재 하에 수행된다.
산의 양은 전형적으로 (화학식 VI의 화합물을 기준으로) 0.05 내지 40 mol%, 바람직하게는 0.1 내지 20 mol%이다.
단계 (a)에 기재된 공정은 용매의 부재 하에, 또는 용매 또는 용매의 혼합물(예컨대 비제한적으로 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 다이에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, tert-아밀 메틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르, 다이메톡시메탄, 다이에톡시메탄, 다이프로폭시 메탄, 1,3-다이옥솔란, 에틸 아세테이트, 다이메틸 카보네이트, 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, N,N-다이메틸포름아미드, N,N-다이메틸아세트아미드, N-메틸 피롤리돈(NMP), 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 벤조니트릴, 톨루엔, 1,4-다이옥산 또는 설폴란)에서 수행될 수 있다.
본 단계는 0℃ 내지 230℃, 바람직하게는 150℃ 내지 230℃, 더 바람직하게는 180℃ 내지 220℃의 온도에서 수행될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 단계는 50℃ 내지 110℃의 온도에서 수행될 수 있다.
당업자는 미반응 출발 물질, 즉 화학식 VI, VII 또는 VIII의 화합물이 회수되고 재사용될 수 있음을 이해할 것이다.
바람직하게는, 본 단계는 폐쇄된 용기(예를 들어 비제한적으로 오토클레이브)에서 수행된다.
바람직하게는, 본 단계는 부산물(예를 들어 메탄올 및/또는 에탄올)의 연속 제거(예를 들어 비제한적으로 감압 하에 분별 증류에 의해 이루어짐)에 의해 수행된다. 더 바람직하게는, 화학식 VII의 화합물이 트라이메틸 오쏘포르메이트 또는 트라이에틸 오쏘포르메이트인 경우, 반응은 메탄올 또는 에탄올의 연속 제거와 함께 수행된다.
[반응식 2]
Figure pct00222
단계 (b) 하이드라존 형성:
화학식 IV의 화합물은, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 생산함으로써 생산될 수 있다:
[화학식 II]
Figure pct00223
[상기 식에서, A 및 Y는 본원에 정의된 바와 같음]
[화학식 III]
Figure pct00224
[상기 식에서, R1, R2, Q 및 Z는 본원에 정의된 바와 같음]
[화학식 IV]
Figure pct00225
[상기 식에서, A, Q, Z, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같음].
전형적으로 단계 (b)에 기재된 공정은 니트(neat) 반응 혼합물로서 수행될 수 있으나, 이는 또한 용매 또는 용매의 혼합물(예컨대 비제한적으로 물, 아세트산, 프로피온산, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, 부탄올, 3-메틸-1-부탄올, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, tert-부틸메틸에테르, tert-아밀 메틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르, 다이메톡시메탄, 다이에톡시메탄, 다이프로폭시 메탄, 1,3-다이옥솔란, 다이메틸 카보네이트, 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, N,N-다이메틸포름아미드, N,N-다이메틸아세트아미드, N-메틸 피롤리돈(NMP), 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 벤조니트릴(또는 이의 유도체, 예를 들어 1,4-다이시아노벤젠), 1,4-다이옥산 또는 설폴란)에서 수행될 수 있다. 바람직하게는 공정 단계 (b)는 물, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 또는 부티로니트릴(또는 이의 혼합물)에서 수행된다.
바람직하게는, 화학식 II의 화합물에 대하여 Y가 기 Y-I인 경우, 단계 (b)에 기재된 공정은 유리된 아민(HNR13R14)의 연속 제거(예를 들어 증류에 의해 이루어짐)와 함께 수행된다.
전형적으로 단계 (b)에 기재된 공정은 브뢴스테드산 부가물 또는 브뢴스테드산 부가물의 혼합물(예컨대 비제한적으로 트라이플루오로아세트산, 아세트산, 프로피온산, 염산, 황산)의 존재 하에 수행될 수 있다. 바람직하게는, 공정 단계 (b)는 트라이플루오로아세트산, 염산, 황산 또는 테트라플루오로붕산의 존재 하에 수행된다.
산 부가물의 양은 전형적으로 0.01 당량 내지 10 당량, 바람직하게는 0.1 내지 2 당량이다.
전형적으로 단계 (b)에 기재된 공정은 연속식으로(예를 들어 연속 증류 컬럼을 사용함) 수행될 수 있다.
전형적으로 단계 (b)에 기재된 공정은 0℃ 내지 120℃, 바람직하게는 10℃ 내지 50℃의 온도에서 수행될 수 있다.
단계 (c) 고리화:
화학식 I의 화합물은, 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물, 또는 이의 염 또는 N-산화물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공함으로써 제조될 수 있다:
[화학식 IV]
Figure pct00226
[상기 식에서, A, Q, Z, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같음]
[화학식 V]
Figure pct00227
[상기 식에서, 각각의 R15, R16, R17 및 R18은 본원에 정의된 바와 같음]
[화학식 I]
Figure pct00228
[상기 식에서, A, Q, Z, R1 및 R2 본원에 정의된 바와 같음].
전형적으로 공정 단계 (c)는 반응 매질의 pH(바람직하게는 반응 매질의 pH는 -0.5 내지 6, 더 바람직하게는 0 내지 6, 보다 더 바람직하게는 0 내지 2.5임)를 제어할 수 있는 적합한 첨가제(예컨대 비제한적으로 모폴리늄 아세테이트, 염산, 트라이플루오로아세트산, 아세트산, 프로피온산, 황산, 타르타르산, 옥살산, 황산수소 칼륨, 황산수소 나트륨, 이나트륨 포스페이트 또는 일나트륨 포스페이트)의 존재 하에 수행된다. 바람직하게는, 공정 단계 (c)는 모폴리늄 아세테이트, 트라이플루오로아세트산, 타르타르산, 옥살산, 황산수소 칼륨, 염산 또는 황산의 존재 하에 수행된다. 더 바람직하게는, 공정 단계 (c)는 염산, 모폴리늄 아세테이트 또는 타르타르산의 존재 하에 수행된다.
바람직하게는, 공정 단계 (c)는 -0.5 내지 6의 pH에서 적합한 반응 매질에서 수행된다. 더 바람직하게는, 공정 단계 (c)는 0 내지 6의 pH에서 적합한 반응 매질에서 수행된다. 보다 더 바람직하게는, 공정 단계 (c)는 0 내지 2.5의 pH에서 적합한 반응 매질에서 수행된다.
단계 (c)에 기재된 공정은 유리하게 촉매, 바람직하게는 루이스산 촉매의 존재 하에 수행될 수 있다. 더 바람직하게는, 공정 단계 (c)는 지르코늄(Zr(IV)) 또는 스칸듐(Sc(III)) 염(예컨대 비제한적으로 ZrCl4, ZrOCl2.8H2O, ScCl3 또는 Sc(SO3CF3)3)의 존재 하에 수행된다. 보다 더 바람직하게는, 공정 단계 (c)는 지르코늄(Zr(IV)) 염의 존재 하에 수행된다. 보다 더욱더 바람직하게는, 공정 단계 (c)는 ZrCl4 또는 ZrOCl2.8H2O(바람직하게는 ZrOCl2.8H2O)의 존재 하에 수행된다.
촉매의 양은 전형적으로 (화학식 IV의 화합물을 기준으로) 0.05 내지 40 mol%, 바람직하게는 0.1 내지 20 mol%이다.
전형적으로 단계 (c)에 기재된 공정은 추가적 용매의 부재 하에(당업자는, 예를 들어 화학식 V의 화합물이 글리옥살(화학식 Va의 화합물)인 경우, 이것이 예를 들어 용매로 작용할 수 있는 물 중 40 중량% 용액으로서 제공될 수 있음을 이해할 것임), 또는 용매 또는 용매의 혼합물(예컨대 비제한적으로 물, 아세트산, 프로피온산, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, 부탄올, 3-메틸-1-부탄올, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 다이에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, tert-아밀 메틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르, 다이메톡시메탄, 다이에톡시메탄, 다이프로폭시 메탄, 1,3-다이옥솔란, 에틸 아세테이트, 다이메틸 카보네이트, 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, N,N-다이메틸포름아미드, N,N-다이메틸아세트아미드, N-메틸 피롤리돈(NMP), 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 벤조니트릴(또는 이의 유도체, 예를 들어 1,4-다이시아노벤젠), 1,4-다이옥산 또는 설폴란)의 존재 하에 수행된다. 바람직하게는 단계 (c)에 기재된 공정은 추가적 용매의 부재 하에, 또는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, 부탄올, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란 및 메틸테트라하이드로퓨란으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 또는 용매의 혼합물의 존재 하에 수행된다.
바람직한 구현예에서, 본 단계는 지르코늄(Zr(IV)) 염 및 알코올 용매의 존재 하에 수행된다. 더 바람직하게는, 본 단계는 ZrCl4 또는 ZrOCl2.8H2O, 및 메탄올 및/또는 에탄올의 존재 하에 수행된다.
당업자는, 공정 단계 (c)에서, 예를 들어 화학식 V의 화합물이 글리옥살(화학식 Va의 화합물)인 경우, 글리옥살이 물-비혼화성 알코올을 사용한 여러 회의 연이은 추출(2 내지 3회)(또는 연속 추출)에 의해 (헤미아세탈의 형성을 통해) 반응 혼합물로부터 효율적으로 제거될 수 있음을 이해할 것이다. 사용될 수 있는 알코올의 예는 비제한적으로 이소아밀알코올, 4-메틸-2-펜탄올, 헥산올, 옥탄올, 2-페닐에탄올 및 3-페닐-1-프로판올을 포함한다. 또한, 알코올과 비-알코올성 용매의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 글리옥살의 이의 헤미아세탈로부터의 회수가 공지되어 있다.
전형적으로 본 단계 반응은 -20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 50℃의 온도에서 수행될 수 있다.
당업자는, 공정 단계 (b) 및 (c)가 별개의 공정 단계로 수행될 수 있고, 여기서 중간체 화합물이 각각의 단계에서 단리될 수 있음을 이해할 것이다. 대안적으로, 공정 단계 (b) 및 (c)는 원-팟(one-pot) 절차로 수행될 수 있고, 여기서 생산된 중간체 화합물은 단리되지 않는다. 따라서, 본 발명의 공정이 배치식으로 또는 연속식으로 수행되는 것이 가능하다.
당업자는 본 발명에 따른 공정의 온도가 단계 (a), (b) 및 (c) 각각에서 변할 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 온도의 이러한 가변성은 또한 사용된 용매의 선택을 반영할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 공정은 불활성 분위기, 예컨대 질소 또는 아르곤 하에 수행된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 (예를 들어 하기 반응식 3에 나타내는 바와 같이 가수분해, 산화 및/또는 염 교환을 통해) 추가로 전환되어 하기 화학식 Ia의 작물학적으로 허용되는 염 또는 하기 화학식 Ib의 양쪽성이온을 제공한다:
[화학식 Ia]
Figure pct00229
또는
[화학식 Ib]
Figure pct00230
상기 식에서, Y1은 작물학적으로 허용되는 음이온을 표현하고, j 및 k는 1, 2 또는 3 으로부터 선택될 수 있는 정수를 표현하고(바람직하게는, Y1은 클로라이드(Cl-) 또는 브로마이드(Br-)이고, j 및 k는 1이고, 더 바람직하게는, Y1은 클로라이드(Cl-)이고, j 및 k는 1임), A, R1, R2 및 Q는 본원에 정의된 바와 같고, Z2는 -C(O)OH 또는 -S(O)2OH이다(당업자는 Z2-가 -C(O)O- 또는 -S(O)2O-를 표현한다는 것을 이해할 것임).
[반응식 3]
Figure pct00231
단계 (d) 가수분해:
필요에 따라, 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 가수분해가 수행될 수 있다. 가수분해는 전형적으로 비제한적으로 수성 황산, 진한 염산 또는 산성 이온 교환 수지를 포함하는 적합한 시약을 사용하여 수행된다.
전형적으로, 가수분해는 수성 염산(예를 들어 비제한적으로 32 중량% aq. HCl) 또는 HCl 및 적절한 용매(예컨대 비제한적으로 아세트산, 이소부티르산 또는 프로피온산)의 혼합물을 사용하여, 선택적으로 추가적 적합한 용매(예를 들어 비제한적으로 물)의 존재 하에, 0℃ 내지 120℃(바람직하게는 20℃ 내지 100℃)의 적합한 온도에서 수행된다.
단계 (dd) 산화:
대안적으로, 예를 들어 Z가 -CH2OH인 경우, Z가 -C(O)OH인 경우 상응하는 카복실산으로의 산화가 가수분해 대신에 필요할 수 있다. 이러한 산화는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 하나의 이러한 방법은 예를 들어 촉매로서 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실(TEMPO) 및 관련된 니트록실 라디칼의 존재 하에 나트륨 하이포클로라이트(NaClO)/나트륨 클로라이트(NaClO2) 시스템을 사용한 상응하는 카복실산으로의 일차 알코올의 산화이다.
이러한 산화 방법에서, 사용될 수 있는 하이포할로겐산(hypohalous acid) 염의 예는 나트륨 하이포브로마이트(NaBrO), 나트륨 하이포클로라이트(NaClO) 및 칼륨 하이포클로라이트(KClO)를 포함한다. 사용될 수 있는 할로겐산 염의 예는 나트륨 브로마이트(NaBrO2), 나트륨 클로라이트(NaClO2) 및 마그네슘 클로라이트(Mg(ClO2)2)를 포함한다. 사용될 수 있는 니트록실 라디칼의 예는 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실(TEMPO), 4-아세토아미도-TEMPO, 4-카복시-TEMPO, 4-아미노-TEMPO, 4-포스포녹시-TEMPO, 4-(2-브로모아세토아미도-TEMPO, 4-하이드록시-TEMPO, 4-옥시-TEMPO, 3-카복실-2,2,5,5-테트라메틸피롤리딘-1-옥실, 3-카바모일-2,2,5,5-테트라메틸피롤리딘-1-옥실 및 3-카바모일-2,2,5,5-테트라메틸-3-피롤린-1-일옥실을 포함한다.
반응은 전형적으로 반응의 개시를 위한 촉매량의 나트륨 하이포클로라이트(예를 들어 5 내지 10 mol%) 및 적어도 화학양론적 양의 나트륨 클로라이트를 필요로 한다. NaClO/TEMPO 시스템은 알코올을 알데하이드로 산화시키고 동일 반응계에서 NaClO2는 알데하이드를 카복실산으로 산화시켜 부수적으로 1 당량의 NaClO를 생성하고, 이는 알코올의 알데하이드로의 산화에서 소비된다.
알코올의 알데하이드로의 산화 및 알데하이드의 카복실산으로의 산화를 위한 다른 공지된 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 알코올의 카복실산으로의 직접 산화가 텅스텐 촉매(예를 들어 Na2WO4)의 존재 하에 과산화 수소를 사용하여 수행될 수 있고, 예를 들어 문헌[Noyori R et al, Chem Commun (2003), 1977-1986]을 참조한다.
단계 (e) 염 교환:
필요에 따라, 화학식 I의 화합물의, 화학식 Ia의 화합물로의 염 교환은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있고 화합물의 하나의 염 형태를 또 다른 것으로 전환시키는(예를 들어 트라이플루오로아세테이트(CF3CO2 -) 염을 클로라이드(Cl-) 염으로 전환시킴) 공정을 지칭한다(음이온 교환). 염 교환은 전형적으로 이온 교환 수지를 사용하여 또는 염 복분해(salt metathesis)에 의해 수행된다. 염 복분해 반응은 관여한 이온에 좌우될 수 있고, 예를 들어 작물학적으로 허용되는 염이 수소 설페이트 음이온(HSO4 -)인 화학식 I의 화합물은 바륨 클로라이드(BaCl2) 또는 칼슘 클로라이드(CaCl2)의 수용액을 이용한 처리에 의해 Y1이 클로라이드 음이온(Cl-)인 화학식 Ia의 화합물로 전환될 수 있다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 화학식 Ia의 화합물로의 염 교환은 바륨 클로라이드를 사용하여 수행된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 Va, Vc-II, Ve-I, Vf-I 및 Vg-I의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물(바람직하게는 화학식 Va의 화합물), 또는 이의 염 또는 N-산화물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 작물학적으로 허용되는 염 또는 양쪽성이온 종을 제조하기 위한 공정이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00232
[상기 식에서,
A는 하기 화학식 A-Ia 내지 A-IIIa(바람직하게는 A-Ia 또는 A-IIIa)로 이루어진 군으로부터 선택된 6원 헤테로아릴이고:
[화학식 A-Ia]
Figure pct00233
[화학식 A-IIa]
Figure pct00234
[화학식 A-IIIa]
Figure pct00235
(여기서, 톱니 모양의 선은 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점을 정의함);
R1은 수소이고;
R2는 수소이고;
Q는 (CR1aR2b)m이고;
m은 1이고;
각각의 R1a 및 R2b는 수소이고;
Z는 -CN, -CH2OH, -C(O)OR10, -S(O)2OR10 및 -CH=CH2(바람직하게는 -CN, -C(O)OR10 및 -S(O)2OR10, 더 바람직하게는 -CN 및 -C(O)OR10)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 수소 및 C1-C6알킬(바람직하게는, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸)로 이루어진 군으로부터 선택됨]
[화학식 IV]
Figure pct00236
[상기 식에서, A, Q, Z, R1 및 R2는 상기에 정의된 바와 같음]
[화학식 Va]
Figure pct00237
[화학식 Vc-II]
Figure pct00238
[화학식 Ve-I]
Figure pct00239
[화학식 Vf-I]
Figure pct00240
[화학식 Vg-I]
Figure pct00241
.
바람직하게는, 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 Va, Vc-II, Ve-I, Vf-I 및 Vg-I의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물(바람직하게는 화학식 Va의 화합물), 또는 이의 염 또는 N-산화물과 -0.5 내지 6의 pH에서(바람직하게는 0 내지 2.5의 pH에서) 적합한 반응 매질에서 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 작물학적으로 허용되는 염 또는 양쪽성이온 종을 제조하기 위한 공정이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00242
[상기 식에서,
A는 하기 화학식 A-Ia 내지 A-IIIa(바람직하게는 A-Ia 또는 A-IIIa)로 이루어진 군으로부터 선택된 6원 헤테로아릴이고:
[화학식 A-Ia]
Figure pct00243
[화학식 A-IIa]
Figure pct00244
[화학식 A-IIIa]
Figure pct00245
(여기서, 톱니 모양의 선은 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점을 정의함);
R1은 수소이고;
R2는 수소이고;
Q는 (CR1aR2b)m이고;
m은 1이고;
각각의 R1a 및 R2b는 수소이고;
Z는 -CN, -CH2OH, -C(O)OR10, -S(O)2OR10 및 -CH=CH2(바람직하게는 -CN, -C(O)OR10 및 -S(O)2OR10, 더 바람직하게는 -CN 및 -C(O)OR10)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 수소 및 C1-C6알킬(바람직하게는, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸)로 이루어진 군으로부터 선택됨]
[화학식 IV]
Figure pct00246
[상기 식에서, A, Q, Z, R1 및 R2는 상기에 정의된 바와 같음]
[화학식 Va]
Figure pct00247
[화학식 Vc-II]
Figure pct00248
[화학식 Ve-I]
Figure pct00249
[화학식 Vf-I]
Figure pct00250
[화학식 Vg-I]
Figure pct00251
.
또 다른 바람직한 구현예에서, 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 Va, Vc-II, Ve-I, Vf-I 및 Vg-I의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물(바람직하게는 화학식 Va의 화합물), 또는 이의 염 또는 N-산화물과, -0.5 내지 6의 pH에서(바람직하게는, 0 내지 2.5의 pH에서, 더 바람직하게는 0 내지 1.5의 pH에서) 적합한 반응 매질에서 그리고 지르코늄 또는 스칸듐 염의 존재 하에(바람직하게는 ZrCl4 또는 ZrOCl2.8H2O)의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 작물학적으로 허용되는 염 또는 양쪽성이온 종을 제조하기 위한 공정이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00252
[상기 식에서,
A는 하기 화학식 A-Ia 내지 A-IIIa(바람직하게는 A-Ia 또는 A-IIIa)로 이루어진 군으로부터 선택된 6원 헤테로아릴이고:
[화학식 A-Ia]
Figure pct00253
[화학식 A-IIa]
Figure pct00254
[화학식 A-IIIa]
Figure pct00255
(여기서, 톱니 모양의 선은 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점을 정의함);
R1은 수소이고;
R2는 수소이고;
Q는 (CR1aR2b)m이고;
m은 1이고;
각각의 R1a 및 R2b는 수소이고;
Z는 -CN, -CH2OH, -C(O)OR10, -S(O)2OR10 및 -CH=CH2(바람직하게는 -CN, -C(O)OR10 및 -S(O)2OR10, 더 바람직하게는 -CN 및 -C(O)OR10)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 수소 및 C1-C6알킬(바람직하게는, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸)로 이루어진 군으로부터 선택됨]
[화학식 IV]
Figure pct00256
[상기 식에서, A, Q, Z, R1 및 R2는 상기에 정의된 바와 같음]
[화학식 Va]
Figure pct00257
[화학식 Vc-II]
Figure pct00258
[화학식 Ve-I]
Figure pct00259
[화학식 Vf-I]
Figure pct00260
[화학식 Vg-I]
Figure pct00261
.
실시예:
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하나 이를 제한하지는 않는다. 당업자는 반응물, 및 반응 조건 및 기법 둘 모두에 관하여 절차로부터의 적절한 변형을 즉시 인식할 것이다.
하기 약어가 사용된다: s = 단일항; br s = 넓은 단일항; d = 이중항; dd = 이중 이중항; dt = 이중 삼중항; t = 삼중항, tt = 삼중 삼중항, q = 사중항, quin = 오중항, sept = 칠중항; m = 다중항; GC = 기체 크로마토그래피, RT = 체류 시간, Ti = 내부 온도, MH+ = 분자 양이온의 분자량, M = 몰, Q1HNMR = 정량적 1HNMR, RT = 실온 UFLC = 초고속 액체 크로마토그래피.
달리 지시되지 않는 한 1H NMR 스펙트럼을 400 MHz에서 기록하고, 화학적 이동을 ppm으로 기록한다.
정량적 1H NMR, 및 내부 표준으로서 1,3,5-트라이메톡시벤젠 또는 카페인을 사용하여 일부 화학적 수율을 정확하게 계산하였다. 화학적 수율이 정량적 1H NMR을 기반으로 할 때, 임의의 관련된 반대 이온의 성질은 사용된 반응 조건을 기반으로 추정되나, 당업자는 미정제 반응 혼합물이 또한 (비제한적으로) 다른 반대 이온, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 플루오라이드, 수소 설페이트, 메실레이트, 옥살레이트, 타르트레이트 및 트라이플루오로아세테이트를 포함할 수 있음을 이해할 것이다.
LCMS 방법:
표준:
스펙트럼을, 전기분무 소스(극성: 양성 및 음성 이온, 모세관: 3.00 kV, 콘 범위: 30 V, 엑스트렉터: 2.00 V, 소스 온도: 150℃, 탈용매화 온도: 350℃, 콘 기체 유속: 50 l/h, 탈용매화 기체 유속: 650 l/h, 질량 범위: 100 내지 900 Da)를 갖춘 Waters의 질량 분석계(SQD, SQDII 단일 사극자 질량 분석계) 및 Waters의 Acquity UPLC(2원(Binary) 펌프, 가열된 컬럼 구획, 다이오드 어레이형 검출기 및 ELSD 검출기) 상에 기록하였다. 컬럼: Waters UPLC HSS T3, 1.8 μm, 30 x 2.1 mm, 온도: 60℃, DAD 파장 범위(nm): 210 내지 500, 용매 구배: A = 물 + 5% MeOH + 0.05% HCOOH, B = 아세토니트릴 + 0.05% HCOOH, 구배: 10 내지 100% B(1.2분); 유속(ml/분) 0.85
표준 길이(standard long):
스펙트럼을, 전기분무 소스(극성: 양성 및 음성 이온, 모세관: 3.00 kV, 콘 범위: 30 V, 엑스트렉터: 2.00 V, 소스 온도: 150℃, 탈용매화 온도: 350℃, 콘 기체 유속: 50 l/h, 탈용매화 기체 유속: 650 l/h, 질량 범위: 100 내지 900 Da)를 갖춘 Waters의 질량 분석계(SQD, SQDII 단일 사극자 질량 분석계) 및 Waters의 Acquity UPLC(2원 펌프, 가열된 컬럼 구획, 다이오드 어레이형 검출기 및 ELSD 검출기) 상에 기록하였다. 컬럼: Waters UPLC HSS T3, 1.8 μm, 30 x 2.1 mm, 온도: 60℃, DAD 파장 범위(nm): 210 내지 500, 용매 구배: A = 물 + 5% MeOH + 0.05% HCOOH, B = 아세토니트릴 + 0.05% HCOOH, 구배: 10 내지 100% B(2.7분); 유속(ml/분) 0.85)
실시예 1: tert-부틸 3-[2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로파노에이트 및 글리옥살로부터 tert-부틸 3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로파노에이트 트라이플루오로아세테이트 염의 제조
Figure pct00262
절차:
모폴리늄 아세테이트를, 동일 반응계에서 모폴린(1 eq.)과 아세트산(1 eq.)을 혼합함으로써 제조하였다.
다이옥산(0.5 ml) 중의 모폴리늄 아세테이트(0.158 g, 1.07 mmol, 0.85 eq.), 글리옥살(0.366 mL, H2O 중 40%) 및 트라이플루오로아세트산(0.287 g, 2.52 mmol, 2 eq.)의 용액에 다이옥산(2.5 mL) 중의 tert-부틸 3-[2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로파노에이트(0.333 g, 1.26 mmol)의 용액을 시린지 펌프를 통해 3시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다.
이어서, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. tert-부틸 3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로파노에이트 트라이플루오로아세테이트 염의 화학적 수율을, 내부 표준으로서 1,3,5-트라이메톡시벤젠을 사용하는 정량적 1H NMR을 사용하여 33%인 것으로 결정하였다.
Figure pct00263
실시예 2: tert-부틸 3-[2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로파노에이트 및 1,1,2,2-테트라메톡시에탄으로부터 tert-부틸 3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로파노에이트 트라이플루오로아세테이트 염의 제조
Figure pct00264
절차
모폴리늄 아세테이트를, 동일 반응계에서 모폴린(1 eq.)과 아세트산(1 eq.)을 혼합함으로써 제조하였다.
다이옥산(0.5 ml) 중의 모폴리늄 아세테이트(0.158 g, 0.85 eq.)의 현탁액에 다이옥산(1 mL) 중의 tert-부틸 3-[2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로파노에이트(0.333 g, 1.26 mmol, 1 eq.)의 용액 및 다이옥산(1 mL) 중의 1,1,2,2-테트라메톡시에탄(0.398 g, 2.00 eq.) 및 트라이플루오로아세트산(0.287 g, 0.193 mL, 2.00 eq.)의 용액을 2개의 시린지 펌프를 사용하여 2시간 15분에 걸쳐 병렬적으로 첨가하였다. tert-부틸 3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로파노에이트 트라이플루오로아세테이트 염의 화학적 수율을, 내부 표준으로서 1,3,5-트라이메톡시벤젠(20 mg)을 사용하는 정량적 1H NMR을 사용하여 31%인 것으로 결정하였다.
Figure pct00265
실시예 3: tert-부틸 3-[2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로파노에이트 및 2,2-다이메톡시아세트알데하이드로부터 tert-부틸 3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로파노에이트 트라이플루오로아세테이트 염의 제조
Figure pct00266
절차
모폴리늄 아세테이트를, 동일 반응계에서 모폴린(1 eq.)과 아세트산(1 eq.)을 혼합함으로써 제조하였다.
tert-부틸 3-[2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로파노에이트를, tert-부틸 3-하이드라지노프로파노에이트(0.134 g, 1.3 eq.) 및 (E)-N,N-다이메틸-2-피리미딘-2-일-에텐아민(0.1 g, 0.67 mmol, 1 eq.)으로부터 하기 실시예 11에 기재되는 절차에 따라 제조하였다.
생성된 미정제 tert-부틸 3-[2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로파노에이트(0.67 mmol, 1 eq.)를 다이옥산(0.5 mL)에 용해시키고, 모폴리늄 아세테이트(0.093 g, 0.63 mmol, 0.94 eq.)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 30분 동안 실온에서 교반하였다.
별개의 바이알에서, 2,2-다이메톡시아세트알데하이드(0.219 g, 0.19 mL, H2O 중 60% w/w)를 트라이플루오로아세트산(0.144 g, 0.096 mL, 2 eq.)과 혼합하고 1,4-다이옥산(1.030 g, 1 mL)으로 희석하였다. 다음에, 글리옥살-아세탈/TFA 다이옥산 용액의 생성된 혼합물을 다이옥산 중의 tert-부틸 3-[2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로파노에이트 용액에 1시간에 걸쳐 실온에서 첨가하였다.
반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 추가로 교반한 후에, 농축하였다. 1,3,5-트라이메톡시벤젠(21.5 mg)을 내부 표준으로서 첨가하고, 혼합물을 CD3OD에서 정량적 1H NMR에 의해 분석하였고, 이는 표제 화합물이 4.3% 수율로 형성되었음을 나타냈다.
Figure pct00267
실시예 4: 3-[2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴 및 글리옥살로부터 3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판니트릴 트라이플루오로아세테이트 염의 제조
Figure pct00268
절차:
모폴리늄 아세테이트를, 동일 반응계에서 모폴린(1 eq.)과 아세트산(1 eq.)을 혼합함으로써 제조하였다.
3-[(2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴을 실시예 15에 기재되는 절차에 따라 70% 수율로 제조하였다.
바이알을 모폴리늄 아세테이트(0.277 g, 0.85 eq.), 트라이플루오로아세트산(0.340 mL, 2 eq.) 및 글리옥살(11.2 mL, 44 eq., H2O 중 40 w/w%)로 충전하고, 이를 교반하여 무색 균질 용액을 제공하였다. 이어서, 3-[(2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴(0.5 g, 2.2 mmol, 1 eq.)을 물(5 mL) 중의 용액으로서 첨가하였다. 22시간 동안 실온에서 교반한 후에, 혼합물을 농축하여 황색 포말을 제공하였다.
tert-부틸 3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로파노에이트 트라이플루오로아세테이트 염의 화학적 수율을, 내부 표준으로서 카페인을 사용하는 정량적 1H NMR을 사용하여 70%인 것으로 결정하였다.
Figure pct00269
실시예 5: 3-[2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴 및 글리옥살로부터 3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판니트릴 트라이플루오로아세테이트 염의 제조
Figure pct00270
절차:
모폴리늄 아세테이트를, 동일 반응계에서 모폴린(1 eq.)과 아세트산(1 eq.)을 혼합함으로써 제조하였다.
3-[(2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴을 실시예 15에 기재되는 절차에 따라 70% 수율로 제조하였다.
바이알을 트라이플루오로아세트산(0.63 mL, 1.70 mmol, 2.00 eq, H2O 중 2.67 M), 모폴리늄 아세테이트(106 mg, 0.72 mmol, 0.85 eq), 글리옥살(618 mg, 4.25 mmol, 5.00 eq., H2O 중 40% w/w) 및 카페인(0.85 mL, 0.085 mmol, 0.10 eq, H2O 중 0.099 M)으로 충전하였다. 다음에, 3-[(2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴(0.85 mmol, 0.33 mL, THF 중 2.54 M)을 첨가하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 24시간 후에, 0.1 mL의 반응 혼합물을 샘플링하고 D2O(0.5 ml)에서 희석하고 정량적 1H NMR에 의해 분석하였고, 이는 표제 화합물이 61% 화학적 수율로 형성되었음을 나타냈다.
Figure pct00271
실시예 6: 3-[2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴 및 글리옥살로부터 3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판니트릴 황산수소 염의 제조
Figure pct00272
절차:
모폴리늄 아세테이트를, 동일 반응계에서 모폴린(1 eq.)과 아세트산(1 eq.)을 혼합함으로써 제조하였다.
3-[(2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴을 실시예 15에 기재되는 절차에 따라 70% 수율로 제조하였다.
바이알을 KHSO4(0.48 mL, 1.27 mmol, 1.5 eq, H2O 중 2.67 M), 글리옥살(618 mg, 4.25 mmol, 5.00 eq., H2O 중 40% w/w) 및 카페인(0.85 mL, 0.085 mmol, 0.10 eq, H2O 중 0.099 M)으로 충전하였다. 다음에, 3-[(2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴(0.85 mmol, 0.33 mL, THF 중 2.54 M)을 첨가하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 24시간 후에, 0.1 mL의 반응 혼합물을 샘플링하고 D2O(0.5 ml)에 희석하고 정량적 1H NMR에 의해 분석하였고, 이는 표제 화합물이 54% 화학적 수율로 형성되었음을 나타냈다.
Figure pct00273
실시예 7: 3-[2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴 및 글리옥살로부터 3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판니트릴 타르트레이트 염의 제조
Figure pct00274
절차:
3-[(2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴을 실시예 15에 기재되는 절차에 따라 70% 수율로 제조하였다.
바이알을 타르타르산(382 mg, 2.55 mmol, 3 eq) 및 글리옥살(618 mg, 4.25 mmol, 5.00 eq., H2O 중 40% w/w) 및 카페인(0.85 mL, 0.085 mmol, 0.10 eq, H2O 중 0.099 M)으로 충전하였다. 다음에, 3-[(2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴(0.85 mmol, 0.33 mL, THF 중 2.54 M)을 첨가하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 24시간 후에, 0.1 mL의 반응 혼합물을 샘플링하고 D2O(0.5 ml)에 희석하고 정량적 1H NMR에 의해 분석하였고, 이는 표제 화합물이 44% 화학적 수율로 형성되었음을 나타냈다.
Figure pct00275
Figure pct00276
실시예 8: 3-[2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴 및 2,2-다이메톡시아세트알데하이드로부터 3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판니트릴 트라이플루오로아세테이트 염의 제조
Figure pct00277
절차:
모폴리늄 아세테이트를, 동일 반응계에서 모폴린(1 eq.)과 아세트산(1 eq.)을 혼합함으로써 제조하였다.
3-[(2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴을 실시예 15에 기재되는 절차에 따라 70% 수율로 제조하였다.
바이알을 트라이플루오로아세트산(0.63 mL, 1.70 mmol, 2.00 eq, H2O 중 2.67 M), 모폴리늄 아세테이트(106 mg, 0.72 mmol, 0.85 eq), 2,2-다이메톡시아세트알데하이드(736 mg, 4.25 mmol, 5.00 eq., H2O 중 60% w/w) 및 카페인(0.85 mL, 0.085 mmol, 0.10 eq, H2O 중 0.099 M)으로 충전하였다. 다음에, 3-[(2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴(0.85 mmol, 0.33 mL, THF 중 2.54 M)을 첨가하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 24시간 후에, 0.1 mL의 반응 혼합물을 샘플링하고 D2O(0.5 ml)에 희석하고 정량적 1H NMR에 의해 분석하였고, 이는 표제 화합물이 18% 화학적 수율로 형성되었음을 나타냈다.
Figure pct00278
실시예 9: 3-[2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴 및 1,2-다이클로로-1,2-다이메톡시-에탄으로부터 3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판니트릴 트라이플루오로아세테이트 염의 제조
Figure pct00279
바이알을 1,2-다이클로로-1,2-다이메톡시-에탄(64 mg, 0.4 mmol, 2 eq.), 트라이플루오로아세트산(0.80 mL, 0.4 mmol, 2.00 eq, THF 중 0.5 M) 및 1,3,5-트라이메톡시벤젠(10 mg, 0.059 mmol, 0.30 eq.)으로 충전하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 아세트산(0.34 mL, 0.17 mmol, 0.85 eq, THF 중 0.5 M), 모폴린(0.34 mL, 0.17 mmol, 0.85 eq, THF 중 0.5 M)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 3-[(2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴의 THF 용액(0.20 mmol, 0.40 mL, 1.00 eq., THF 중 0.5 M)을 마지막으로 첨가하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후에, 0.1 mL의 반응 혼합물을 샘플링하고 DMSO-d6(0.5 ml)에 희석하고 정량적 1H NMR에 의해 분석하였다. 정량적 1H NMR 분석(내부 표준으로서 1,3,5-트라이메톡시벤젠을 사용함)은 표제 화합물이 23% 화학적 수율로 형성되었음을 나타냈다.
실시예 10: 3-[2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴 및 1,4-다이옥산-2,3-다이올로부터 3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판니트릴 트라이플루오로아세테이트 염의 제조
Figure pct00280
바이알을 1,4-다이옥산-2,3-다이올(48 mg, 0.4 mmol, 2 eq.), 트라이플루오로아세트산(0.80 mL, 0.4 mmol, 2.00 eq, THF 중 0.5 M) 및 1,3,5-트라이메톡시벤젠(10 mg, 0.059 mmol, 0.30 eq.)으로 충전하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 아세트산(0.34 mL, 0.17 mmol, 0.85 eq, THF 중 0.5 M) 모폴린(0.34 mL, 0.17 mmol, 0.85 eq, THF 중 0.5 M)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 3-[(2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴의 THF 용액(0.20 mmol, 0.40 mL, 1.00 eq., THF 중 0.5 M)을 마지막으로 첨가하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후에, 0.1 mL의 반응 혼합물을 샘플링하고 DMSO-d6(0.5 ml)에 희석하고 정량적 1H NMR에 의해 분석하였다. 정량적 1H NMR 분석(내부 표준으로서 1,3,5-트라이메톡시벤젠을 사용함)은 표제 화합물이 42% 화학적 수율로 형성되었음을 나타냈다.
실시예 11: tert-부틸 3-하이드라지노프로파노에이트 및 (E)-N,N-다이메틸-2-피리미딘-2-일-에텐아민으로부터 tert-부틸 3-[2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로파노에이트의 제조
Figure pct00281
바이알을 N,N-다이메틸렌아민(1.5 g, 9.4 mmol, 1.00 eq.) 및 t-부틸 3-하이드라지노 프로파노에이트(1.77 g, 10.4 mmol, 1.10 eq.)로 충전하였다. 다이메틸아민의 제거를 돕기 위해, 주황색 현탁액을 100℃에서 40분 동안 아르곤 유동 하에 가열하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온까지 냉각되게 하였다. 미정제 혼합물의 정량적 1H NMR 분석(내부 표준으로서 1,3,5-트라이메톡시벤젠을 사용함)은, 표제 화합물이 76% 수율로 하이드라존 이성질체의 E/Z 혼합물로 형성되었음을 나타냈다.
Figure pct00282
실시예 12: 2-[(2-피롤리딘-1-일비닐]피리미딘으로부터 tert-부틸 3-[2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로파노에이트의 제조
Figure pct00283
바이알을 2-[(2-피롤리딘-1-일비닐]피리미딘(0.200 g, 1.2 mmol, 1.1 eq.) 및 tert-부틸 3-하이드라지노프로파노에이트(0.256 g, 1.44 mmol, 1.1 eq.)로 충전하였다. 니트 반응 혼합물을 100℃까지 가온하고, 200 mbar 하에 1시간 동안 두고, 이어서 1 mbar 하에(피롤리딘을 제거하기 위해) 1시간 동안 두었다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온까지 냉각되게 하였다. 미정제 혼합물의 정량적 1H NMR 분석(내부 표준으로서 1,3,5-트라이메톡시벤젠을 사용함)은, 표제 화합물이 50% 화학적 수율로 하이드라존 이성질체의 E/Z 혼합물로 형성되었음을 나타냈다.
Figure pct00284
실시예 13: 4-[2-피리미딘-2-일비닐]모폴린으로부터 tert-부틸 3-[2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로파노에이트의 제조
Figure pct00285
바이알을 2-에틴일피리미딘(490 mg, 4.60 mmol, 1.00 eq.) 및 THF(1.5 mL)로 충전하였다. 이어서, 모폴린(615 mg, 7.00 mmol, 1.50 eq.)을 시린지를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 30분 동안 가열하였다. NMR 분석은 출발 2-알킨일 피리미딘의 약 90% 전환을 나타냈다. 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00286
상기 4-[2-피리미딘-2-일비닐]모폴린(4.60 mmol)의 THF 용액에 THF(0.5 mL) 중의 tert-부틸 3-하이드라지노프로파노에이트(0.930 g, 5.85 mmol, 1.26 eq.)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 미정제 생성물 tert-부틸 3-[2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴) 하이드라지노] 프로파노에이트(1.48 g)를 호박색 오일로 제공하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일을 제공하였다(0.517 g, 다이메틸설폰을 내부 표준으로서 사용하는 정량적 1H NMR에 결정된 87% 순도, 51% 수율).
Figure pct00287
실시예 14: 2-에틴일피리미딘 및 tert-부틸 3-하이드라지노프로파노에이트로부터 tert-부틸 3-[2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로파노에이트의 제조
Figure pct00288
절차:
바이알을 2-에틴일피리미딘(1000 mg, 9.42 mmol, 1.00 eq.) 및 THF(1.0 mL/g)로 충전한 후에, 생성된 용액을 50℃까지 질소 분위기 하에 가열하였다. THF(1.0 mL/g) 중의 tert-부틸 3-하이드라지노프로파노에이트(1960 mg, 1.10 eq.)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 갈색 오일로 제공하였다(2400 mg, 메시틸렌을 내부 표준으로서 사용하는 정량적 1H NMR에 의해 결정된 63% 순도, 61% 수율).
실시예 15: 2-[(2-피롤리딘-1-일비닐]피리미딘으로부터 3-[2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴의 제조
Figure pct00289
절차:
플라스크를 2-[(2-피롤리딘-1-일비닐]피리미딘(20 g, 114 mmol, 1.00 eq.) 및 THF(280 mL)로 충전하였다. 상기 용액에 3-하이드라지노프로판니트릴(20.4 g, 228 mmol, 2.00 eq.)을 하나의 분획(portion)으로 20℃에서 교반 하에 첨가하였다. 트라이플루오로아세트산(8.90 mL, 114 mmol, 1.00 eq.)을 실온에서(24℃ 내지 26℃의 온도를 유지하면서) 적가하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(NP 컬럼 상 Isco Combiflash 시스템)(사이클로헥산/(EtOAc+EtOH 3:1)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(19.5 g, 정량적 NMR에 의해 결정된 88% 순도, 76% 수율).
Figure pct00290
실시예 16: 2-에틴일피리미딘으로부터 3-[2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴의 제조
Figure pct00291
바이알을 2-에틴일피리미딘(1000 mg, 9.42 mmol, 1.00 eq.) 및 THF(1.0 mL/g)로 충전한 후에, 생성된 용액을 50℃까지 질소 분위기 하에 가열하였다. THF(1.0 mL/g) 중의 3-하이드라지노프로판니트릴(900 mg, 1.1 eq.)의 용액을 50℃에서 15분에 걸쳐 적가한 후에, 반응물을 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 갈색 오일로 제공하였다(1650 mg, 메시틸렌을 내부 표준으로서 사용하는 정량적 1H NMR에 의해 결정된 68% 순도, 61% 수율. E/Z 하이드라존 이성질체의 50/50 혼합물).
실시예 17: 3-[2-(2-피리다진-3-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴 및 글리옥살로부터 3-(4-피리다진-3-일피리다진-1-이움-1-일)프로판니트릴 트라이플루오로아세테이트 염의 제조
Figure pct00292
3-[2-(2-피리다진-3-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴을 실시예 21에 기재되는 절차에 따라 제조하였다.
바이알을 트라이플루오로아세트산(0.63 mL, 1.70 mmol, 2.00 eq, H2O 중 2.67 M), 모폴리늄 아세테이트(106 mg, 0.72 mmol, 0.85 eq), 글리옥살(618 mg, 4.25 mmol, 5.00 eq., H2O 중 40% w/w) 및 카페인(0.85 mL, 0.085 mmol, 0.10 eq, H2O 중 0.099 M)으로 충전하였다. 다음에, 3-[2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴(187 mg, 0.85 mmol, 86% 순도)을 첨가하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 24시간 후에, 0.1 mL의 반응 혼합물을 샘플링하고 D2O(0.5 ml)에 희석하고 정량적 1H NMR에 의해 분석하였고, 이는 표제 화합물이 60% 화학적 수율로 형성되었음을 나타냈다.
Figure pct00293
실시예 18: 3-[2-(2-피리다진-3-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴 및 2,2-다이메톡시아세트알데하이드로부터 3-(4-피리다진-3-일피리다진-1-이움-1-일)프로판니트릴 트라이플루오로아세테이트 염의 제조
Figure pct00294
3-[2-(2-피리다진-3-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴을 실시예 21에 기재되는 절차에 따라 제조하였다.
바이알을 트라이플루오로아세트산(0.63 mL, 1.70 mmol, 2.00 eq, H2O 중 2.67 M), 모폴리늄 아세테이트(106 mg, 0.72 mmol, 0.85 eq), 2,2-다이메톡시아세트알데하이드(736 mg, 4.25 mmol, 5.00 eq., H2O 중 40% w/w) 및 카페인(0.85 mL, 0.085 mmol, 0.10 eq, H2O 중 0.099 M)으로 충전하였다. 다음에, 3-[2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴(187 mg, 0.85 mmol, 86% 순도)을 첨가하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 24시간 후에, 0.1 mL의 반응 혼합물을 샘플링하고 D2O(0.5 ml)에 희석하고 정량적 1H NMR에 의해 분석하였고, 이는 표제 화합물이 12% 화학적 수율로 형성되었음을 나타냈다.
Figure pct00295
실시예 19: 3-[2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴 및 1,4-다이옥산-2,3-다이올로부터 3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판니트릴 트라이플루오로아세테이트 염의 제조
Figure pct00296
3-[2-(2-피리다진-3-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴을 실시예 21에 기재되는 절차에 따라 제조하였다.
바이알을 트라이플루오로아세트산(0.63 mL, 1.70 mmol, 2.00 eq, H2O 중 2.67 M), 모폴리늄 아세테이트(106 mg, 0.72 mmol, 0.85 eq), 1,4-다이옥산-2,3-다이올(510 mg, 4.25 mmol, 5.00 eq., H2O 중 40% w/w) 및 카페인(0.85 mL, 0.085 mmol, 0.10 eq, H2O 중 0.099 M)으로 충전하였다. 다음에, 3-[2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴(187 mg, 0.85 mmol, 86% 순도)을 첨가하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 24시간 후에, 0.1 mL의 반응 혼합물을 샘플링하고 D2O(0.5 ml)에 희석하고 정량적 1H NMR에 의해 분석하였고, 이는 표제 화합물이 56% 화학적 수율로 형성되었음을 나타냈다.
Figure pct00297
실시예 20: 3-[2-피롤리딘-1-일비닐]피리다진으로부터 tert-부틸 3-[2-(2-피리다진-3-일에틸리덴)하이드라지노]프로파노에이트의 제조
Figure pct00298
바이알을 3-[2-피롤리딘-1-일비닐]피리다진(5.0 g, 2.7 mmol, 1.0 eq.) 및 t-부틸 3-하이드라지노 프로파노에이트(6.09 g g, 35.7 mmol, 1.3 eq.)로 충전하였다. 니트 반응 혼합물을 100℃까지 가온하고 아르곤의 유동 하에 2시간 동안 두었다. 다음에, 반응 혼합물을 고 진공(1 mbar) 하에 두어 피롤리딘을 제거하였다. 요망되는 화합물을 E/Z 화합물의 혼합물로 79% 수율로 수득하였다(순도 = 68%, 정량적 1H NMR, 표준으로서 트라이메톡시벤젠 사용).
후처리: 후처리 없음. 같은 시간에 그대로 사용하였다.
Figure pct00299
실시예 21: 3-[2-피롤리딘-1-일비닐]피리다진으로부터 3-[2-(2-피리다진-3-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴의 제조
Figure pct00300
절차 1:
3-하이드라지노프로판니트릴(5.28 g, 1.15 당량, 62 mmol)을 물(10 mL)에 용해시켰다. 이어서, H2SO4(2.88 g, 0.53 eq., 28.73 mmol)를 적가하여 강한 발열을 제어하였다. 다음에, 이소부티로니트릴(50 mL, 10 eq., 550 mmol)을 첨가한 후에, 3-[2-피롤리딘-1-일비닐]피리다진(10.0 g, 54 mmol, 1.00 eq. 95% 순도)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 대조(1H NMR)는 약 92% 전환율을 나타냈다.
이어서, 반응물을 분별 깔때기에 붓고, 상을 분리하였다. 유기상을 진공에서 증발시켰다(먼저 90 mbar에서, 이어서 25 mbar에서 45분 동안). 표제 생성물을 어두운 적갈색 오일로 수득하였다. (8.2 g, 트라이메톡시벤젠을 내부 표준으로서 사용하는 정량적 1H NMR에 결정된 86% 순도, 68% 수율).
Figure pct00301
절차 2:
3-[2-피롤리딘-1-일비닐]피리다진(10.0 g, 54 mmol, 1.00 eq. 95% 순도)을 THF(140 mL)에 용해시키고, 3-하이드라지노프로판니트릴(10.23 g, 2.00 당량, 114 mmol)을 하나의 분획으로 실온에서 첨가하였다. 내부 온도를 26℃ 미만으로 유지하면서 이 용액에 드롭핑 깔때기를 통해 트라이플루오로아세트산(4.44 mL, 54 mmol, 1.00 eq.)을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 생성물을 황색 오일로 E/Z 혼합물(75:25, 미할당)로 제공하였다(27.0 g, 트라이메톡시 벤젠을 내부 표준으로서 사용하는 정량적 1H NMR에 의해 결정된 36% 순도, 93% 수율).
Figure pct00302
절차 3:
15 cm Vigreux 컬럼, 온도계 및 자성 교반 막대를 갖춘 500 mL 3-구 둥근바닥 플라스크를 3-[2-피롤리딘-1-일비닐]피리다진(50.0 g, 0.283 mol), 3-하이드라지노프로판니트릴(26.8 g, 0.309 mol) 및 3-메틸-1-부탄올(102 g)로 충전하였다. 휘발물(피롤리딘과 3-메틸-1-부탄올의 혼합물)을 40℃ 내지 45℃(내부 온도)에서 진공 하에(10 내지 14 mbar) 5시간 동안 서서히 증류 제거하였다. 나머지 잔사에 추가량의 3-메틸-1-부탄올(20 g)을 첨가하고, 증류를 1시간 동안 동일한 조건 하에 계속하였다. 전환을 NMR에 의해 모니터링하였다. 나머지 잔사를 완전 진공 하에 60℃(재킷(jacket) 온도)에서 건조시켰다.
표제 화합물(최종 잔사)을 94% 수율로 갈색 오일로 수득하였다(58.8 g, E/Z 이성질체의 혼합물, 다이에틸렌 글리콜 다이에틸 에테르를 표준으로서 사용하는 DMSO-d6에서의 정량적 1H NMR에 의해 결정된 86.2% 순도).
Figure pct00303
실시예 22: 3-하이드라지노프로판산(이의 나트륨 염의 수용액)의 제조
Figure pct00304
20 mL 바이알을 3-하이드라지노프로판니트릴(2.00 g, 22.8 mmol) 및 30% 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(3.65 g, 27.4 mmol, 1.2 eq.)으로 충전하였다. 혼합물을 서서히 70℃까지 가열하였다. 기체 발생이 중단된 후에, 혼합물을 110℃까지 가열하고 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후에, 반응 혼합물의 pH를 20% 황산(2.19 g, 0.20 eq)에 의해 10.0으로 조정하였다. 생성된 용액을 회전 증발에 의해 농축하여 표제 화합물을 탁한 담황색의 점성 오일로 77% 수율로 생성하였다. (순도 = (유리산에 대해) 47%, 다이에틸렌 글리콜 다이에틸 에테르를 표준으로서 사용하는 D2O에서의 정량적 1H NMR; 나트륨 설페이트 및 잔량의 물을 함유함).
Figure pct00305
실시예 23: 3-[2-(2-피리다진-3-일에틸리덴)하이드라지노]프로판산(나트륨 염)의 제조
Figure pct00306
작은 둥근바닥 플라스크를 3-[2-피롤리딘-1-일비닐]피리다진(0.241 g, 1.36 mmol), 이전 실시예의 3-하이드라지노프로판산(나트륨 염)(0.346 g, 1.56 mmol, 1.15 eq.) 및 물(2 mL)로 충전하였다. 생성된 용액을 회전 증발(30℃, 30 mbar)에 의해 서서히 농축하였다. 물(2 mL)을 잔사에 첨가하고, 생성된 용액을 다시 농축하였다. 이러한 절차를 3회 더 반복하였다. 요망되는 화합물(최종 잔사)을 E/Z 이성질체의 혼합물로 88% 수율로 수득하였다(순도 = (유리산에 대해) 40.3%, 다이에틸렌 글리콜 다이에틸 에테르를 표준으로서 사용하는 D2O에서의 정량적 1H NMR)
NMR 데이터: 1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm: 9.13-9.09 (m, 1H), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.48 및 6.96 (m, 함께 1H), 3.94 및 3.92 (d, J=5.5Hz, 이 위치에서 고속의 H/D 교환으로 인해 <2H), 3.40 및 3.27 (t, J=7.0 Hz, 함께 2H), 2.47 및 2.42 (t, J=7.0 Hz, 함께 2H). NH 양성자는 H/D 교환으로 인해 보이지 않는다.
실시예 24: 3-(4-피리다진-3-일피리다진-1-이움-1-일)프로판산 황산수소 염의 제조
Figure pct00307
3-[2-(2-피리다진-3-일에틸리덴)하이드라지노]프로판산(0.607 g, 1.18 mmol, 순도 40.3%, 나트륨 염)을 함유하는 둥근바닥 플라스크에 KHSO4(0.404 g, 2.97 mmol, 2.5 eq.)와 글리옥살(738 mg, 5.09 mmol, 4.3 eq., H2O 중 40% w/w)의 혼합물을 하나의 분획으로 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 샘플링하고 정량적 1H NMR에 의해 분석하였고(D2O에서, 다이에틸렌 글리콜 다이에틸 에테르를 표준으로서 사용함), 이는 표제 화합물이 17% 화학적 수율로 형성되었음을 나타냈다.
Figure pct00308
실시예 25: 2-[(2-피롤리딘-1-일비닐]피리미딘의 제조
Figure pct00309
2-메틸-피리미딘(10 g, 0.1063 mol), 피롤리딘(15.2 g, 0.2125 mol)과 N,N-다이메틸포름아미드 다이메틸 아세탈(26.1 g, 0.2125 mol)의 혼합물을 87℃(내부 온도)에서 15시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후에, 혼합물을 진공하에 농축하여 황색빛 고체를 제공하였다. t부틸-메틸-에테르(300 ml)를 이 고체에 첨가하고, 이를 환류에서 용해시켰다. 이어서, 용액을 0℃까지 냉각하고 20분 동안 교반하였고, 고체를 여과하고 1회 찬 t부틸-메틸-에테르로 세척하고 수집하고 고 진공 하에 건조시켰다. 12.3 g의 2-[(E)-2-피롤리딘-1-일비닐] 피리미딘(백색 고체, 정량적 NMR에 의해 측정 시 97%w/w의 순도)을 수득하였다. 여과액을 진공 하에 농축하고, 200 ml의 t부틸-메틸-에테르를 첨가하였다. 환류에서 완전 용해를 달성한 후에, 용액을 0℃까지 냉각하고 20분 동안 교반하였고, 고체를 여과하고 1회 찬 t부틸-메틸-에테르로 세척하고 수집하고 고 진공 하에 건조시켰다. 4.7 g의 2-[2-피롤리딘-1-일비닐]피리미딘(백색 고체, 정량적 NMR에 의해 측정 시 94%w/w의 순도)을 수득하였다. 2개의 배치를 합하여 표제 화합물을 산출하였다(17 g, 96%w/w의 순도(84.1% 수율)).
Figure pct00310
실시예 26: 4-[2-피리미딘-2-일비닐]모폴린의 제조
Figure pct00311
2-에틴일피리미딘(0.25 g, 2.33 mmol)과 모폴린(0.43 g, 4.89 mmol)의 혼합물을 100℃에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 냉각하고 진공 하에 농축하였다. 미정제 표제 화합물을 주황색 오일로 수득하였고, 이를 가만히 두어 고화시켰고(0.553 g), 순도는 정량적 NMR에 의한 측정 시 75%w/w였다. 오염물 대부분은 잔여 모폴린이었다.
Figure pct00312
실시예 27: 2-[2-(1-피페리딜)비닐]피리미딘의 제조
Figure pct00313
2-에틴일피리미딘(0.25 g, 2.33 mmol)과 피페리딘(4.89 mmol)의 혼합물을 100℃에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 냉각하고 진공 하에 농축하였다. 미정제 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00314
실시예 28: 촉매로서 2,6-다이- tert -부틸-4-메틸페놀의 존재 하에 3-메틸피리다진, 트라이에틸 오쏘포르메이트 및 피롤리딘으로부터 3-[2-피롤리딘-1-일비닐]피리다진의 제조
Figure pct00315
10 mL-마이크로파 바이알을 3-메틸피리다진(0.55 g, 5.7 mmol), 피롤리딘(0.51 g, 7.2 mmol), 트라이에틸 오쏘포르메이트(1.14 g, 7.6 mmol) 및 2,6-다이-tert-부틸-4-메틸페놀(22 mg, 0.10 mmol, 2 mol%)로 충전하였다. 혼합물을 교반 하에 마이크로파 반응기에서 190℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후에, 반응 혼합물을 칭량하고 샘플링하고 정량적 1H NMR에 의해 분석하였고(DMSO-d6에서 표준으로서 1,3,5-트라이메톡시벤젠을 사용), 이는 표제 화합물이 전환된 출발 물질(58% 전환율)을 기준으로 55% 화학적 수율 또는 95% 화학적 수율로 형성되었음을 나타냈다.
Figure pct00316
실시예 29: 촉매로서 2,6-다이- tert -부틸-4-메틸페놀의 존재 하에 3-메틸피리다진, 트라이메틸 오쏘포르메이트 및 피롤리딘으로부터 3-[2-피롤리딘-1-일비닐]피리다진의 제조
Figure pct00317
10 mL-마이크로파 바이알을 3-메틸피리다진(0.97 g, 10 mmol), 피롤리딘(0.85 g, 12 mmol), 트라이메틸 오쏘포르메이트(1.61 g, 15 mmol) 및 2,6-다이-tert-부틸-4-메틸페놀(45 mg, 0.20 mmol, 2 mol%)로 충전하였다. 혼합물을 교반 하에 마이크로파 반응기에서 200℃에서 9시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후에, 반응 혼합물을 칭량하고 샘플링하고 정량적 1H NMR에 의해 분석하였고(DMSO-d6에서 표준으로서 1,3,5-트라이메톡시벤젠을 사용), 이는 표제 화합물이 전환된 출발 물질(33% 전환율)을 기준으로 33% 화학적 수율 또는 정량적 화학적 수율로 형성되었음을 나타냈다.
Figure pct00318
실시예 30: 촉매로서 2,6-다이- tert -부틸-4-메틸페놀의 존재 하에 2-메틸피리미딘, 트라이에틸 오쏘포르메이트 및 피롤리딘으로부터 2-[2-피롤리딘-1-일비닐]피리미딘의 제조
Figure pct00319
10 mL-마이크로파 바이알을 2-메틸피리미딘(0.94 g, 10 mmol), 피롤리딘(0.85 g, 12 mmol), 트라이에틸 오쏘포르메이트(2.25 g, 15 mmol) 및 2,6-다이-tert-부틸-4-메틸페놀(45 mg, 0.20 mmol, 2 mol%)로 충전하였다. 혼합물을 교반 하에 마이크로파 반응기에서 220℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후에, 반응 혼합물을 칭량하고 샘플링하고 정량적 1H NMR에 의해 분석하였고(DMSO-d6에서 표준으로서 1,3,5-트라이메톡시벤젠 사용), 이는 표제 화합물이 전환된 출발 물질(39% 전환율)을 기준으로 39% 화학적 수율 또는 정량적 화학적 수율로 형성되었음을 나타냈다.
Figure pct00320
실시예 31: ZrOCl 2 *8H 2 O의 존재 하에 3-[2-(2-피리다진-3-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴 및 글리옥살로부터 3-(4-피리다진-3-일피리다진-1-이움-1-일)프로판니트릴 클로라이드 염의 제조
Figure pct00321
글리옥살(38.4 g, 0.265 mol, 2.0 eq., H2O 중 40% w/w) 및 염산(18.1 g, 0.159, 1.2 eq. H2O 중 32% w/w)을 혼합하였다(용액 1).
3-[2-(2-피리다진-3-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴(29.0 g, 0.132 mol, 86.2%) 및 메탄올(17.0 g, 4.0 eq.)을 혼합하였다(용액 2).
용액 1(11.3 g, 총량의 20%) 및 지르코늄(IV) 옥시클로라이드 팔수화물(4.35 g, 13 mmol, 10 mol%)을 플라스크에 충전하고, 생성된 용액을 0℃까지 냉각하였다. 메탄올(4.24 g, 1 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 10분 동안 교반하였다.
온도를 0℃ 내지 5℃에서 유지하면서 용액 1 및 용액 2를 병렬적으로 1시간 이내에 첨가하였다. 첨가 종료 후에, 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃ 내지 5℃에서, 이어서 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(33 ml)을 첨가하고, 메탄올을 진공에서(100 → 25 mbar) 45℃(외부 온도)에서 증류 제거하였다. 3-메틸-1-부탄올(67 mL)을 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수상을 다시 새로운 3-메틸-1-부탄올(67 mL)과 함께 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수상을 회전 증발에 의해 건조 상태로 농축시켜 표제 화합물을 흑갈색 비정질(유리 유사) 고체로 79% 수율로 생성하였다(42.9 g, 순도 = 60%, D2O에서 표준으로서 1-메틸-2-피리돈을 사용하는 정량적 1H NMR).
Figure pct00322
실시예 32: Sc(OTf) 3 의 존재 하에 3-[2-(2-피리다진-3-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴 및 글리옥살로부터 3-(4-피리다진-3-일피리다진-1-이움-1-일)프로판니트릴 클로라이드 염의 제조
Figure pct00323
10 mL 바이알을 글리옥살(1.26 g, 8.72 mmol, 2.0 eq., H2O 중 40% w/w), 염산(139 mg, 1.22 mmol, 1.2 eq. H2O 중 32% w/w) 및 스칸듐(III) 트라이플루오로메탄설포네이트(254 mg, 0.52 mmol, 0.5 eq.)로 충전하였다. 3-[2-(2-피리다진-3-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴(247 mg, 1.04 mmol, 80%)을 단일 분획으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 샘플링하고 정량적 1H NMR에 의해 분석하였고(D2O에서 표준으로서 다이에틸렌 글리콜 다이에틸 에테르를 사용), 이는 표제 화합물이 70% 화학적 수율로 형성되었음을 나타냈다.
Figure pct00324
실시예 33: 3-(4-피리다진-3-일피리다진-1-이움-1-일)프로판니트릴 클로라이드 염으로부터 3-(4-피리다진-3-일피리다진-1-이움-1-일)프로판산 클로라이드 염의 제조
Figure pct00325
3-(4-피리다진-3-일피리다진-1-이움-1-일)프로판니트릴 클로라이드 염(17.9 g, 40.4 mmol, 55.8%)을 염산(46.0 g, 0.404 mol, 10 eq, H2O 중 32% w/w)과 함께 80℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 물(31 g)을 첨가하고, 휘발물(HCl/물 공비혼합물)을 회전 증발에 의해 55℃에서 제거하였다. 과량의 HCl뿐만 아니라 물을 제거하기 위해, 프로피온산(15.5 g)을 잔사에 첨가하고, 생성된 혼합물을 건조 상태로 증발시켜 미정제 생성물을 흑색 비정질(유리 유사) 고체를 96% 수율로 생성하였다(24.9 g, 순도 = 41.4%, 표준으로서 1-메틸-2-피리돈을 사용하는 D2O에서의 정량적 1H NMR).
Figure pct00326
실시예 34: ZrOCl 2 *8H 2 O의 존재 하에 3-[2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴 및 글리옥살로부터 3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판니트릴 클로라이드 염의 제조
Figure pct00327
10 mL 바이알을 글리옥살(0.579 g, 3.99 mmol, 2.0 eq., H2O 중 40% w/w), 염산(0.274 g, 2.40 mmol, 1.2 eq. H2O 중 32% w/w), 지르코늄(IV) 옥시클로라이드 팔수화물(66 mg, 0.20 mmol, 10 mol%) 및 메탄올(1.6 mL)로 충전하였다. 3-[2-(2-피리미딘-2-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴(0.50 g, 1.98 mmol, 69.5%)을 단일 분획으로 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 0℃ 내지 5℃에서, 이어서 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 샘플링하고 정량적 1H NMR에 의해 분석하였고(D2O에서 표준으로서 다이에틸렌 글리콜 다이에틸 에테르를 사용), 이는 표제 화합물이 85% 화학적 수율로 형성되었음을 나타냈다.
3-메틸-1-부탄올(2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 기간 동안 표제 화합물의 침전이 관찰되었다. 실온까지 냉각한 후에, 혼합물을 여과하였다. 갈색 고체(0.50 g)를 정량적 1H NMR에 의해 분석하였고(D2O에서 표준으로서 다이에틸렌 글리콜 다이에틸 에테르를 사용), 이는 하기 조성을 나타냈다: 46% 3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판니트릴 클로라이드 염, 25% 3-메틸-1-부탄올 및 물.
Figure pct00328
실시예 35: 3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판니트릴 클로라이드 염으로부터 3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판산 클로라이드 염의 제조
Figure pct00329
3-(4-피리미딘-2-일피리다진-1-이움-1-일)프로판니트릴 클로라이드 염(1.66 g, 4.19 mmol, 62.5%)을 염산(4.67 g, 25.6 mmol, 6 eq, H2O 중 20% w/w)과 함께 110℃에서 9시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후에, 반응 혼합물을 회전 증발에 의해 건조 상태로 농축하여 미정제 생성물을 갈흑색 고체로 70% 수율로 생성하였다(1.78 g, 순도 = 43.7%, 표준으로서 다이에틸렌 글리콜 다이에틸 에테르를 사용하는 D2O에서의 정량적 1H NMR).
Figure pct00330
실시예 36: 3-[2-(2-피리미딘-4-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴로부터 3-(4-피리미딘-4-일피리다진-1-이움-1-일)프로판니트릴 클로라이드 염의 제조
Figure pct00331
지르코늄(IV) 옥시클로라이드 팔수화물(0.317 g, 0.966 mmol, 10 mol%)을 플라스크에 첨가한 후에, 글리옥살(2.8 g, 19.3 mmol, 2.0 eq., H2O 중 40% w/w) 및 염산(1.36 g, 13 mmol, 1.35 eq. H2O 중 35% w/w)을 혼합하였다(용액 1).
3-[2-(2-피리미딘-4-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴(3.0 g, 9.66 mmol, 60.9%) 및 메탄올(4.7 g, 15.5 eq.)을 혼합하였다(용액 2).
용액 1을 0℃까지 냉각하였다. 메탄올(1.56 g, 5 eq.)을 용액 1에 30분에 걸쳐 첨가한 후에, 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 30분 동안 교반하였다.
온도를 0℃ 내지 5℃에서 유지하면서 용액 2를 용액 1에 2시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 종료 후에, 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃ 내지 5℃에서 교반하였다. 아세토니트릴(45 mL)을 첨가하였고, 현탁액이 관찰되었다. 혼합물을 여과하고, 고체를 2회 아세토니트릴(2 x 50 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 갈색 고체를 수득하였다. 물(20 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(4 x 100 mL)로 추출함으로써 고체를 용해시켰다. 수상을 회전 증발에 의해 건조 상태로 농축시켜 표제 화합물을 흑갈색 고체로 69% 수율로 생성하였다(2.61 g, 순도 = 63.1%, 표준으로서 말레산을 사용하는, 2 방울의 D2O를 갖는 DMSO-d6에서의 정량적 1H NMR).
Figure pct00332
실시예 37: 4-[2-피롤리딘-1-일비닐]피리미딘으로부터 3-[2-(2-피리미딘-4-일에틸리덴)하이드라지노]프로판니트릴의 제조
Figure pct00333
4-[2-피롤리딘-1-일비닐]피리미딘(5.0 g, 27.1 mmol, 1.00 eq., 95% 순도)을 0℃ 내지 5℃에서 냉각된 에탄올(50 mL) 중의 3-하이드라지노프로판니트릴(3.65 g, 42.8 mmol, 1.58 eq.)의 용액에 첨가하였다. 다음에, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, 트라이플루오로아세트산(3.12 g, 27.1 mmol, 1.0 eq., 2.11 mL)을 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 2시간 후에, 혼합물을 진공에서 농축하고 중성 알루미나 상에서 정제하여(메틸 tert-부틸 에테르 중 0 내지 4% MeOH) 황색 검을 E/Z 혼합물(미할당)로 47% 수율로 수득하였다(4.0 g, 순도 = 60.9%, 표준으로서 1,3,5-트라이메톡시벤젠을 사용하는 DMSO-d6에서의 정량적 1H NMR).
Figure pct00334
실시예 38: 4-메틸피리미딘으로부터 4-[2-피롤리딘-1-일비닐]피리미딘의 제조
Figure pct00335
100 mL 오토클레이브를 4-메틸피리미딘(5 g, 52 mmol), 피롤리딘(1.9 g, 26 mmol, 0.5 eq.), 트라이에틸 오쏘포르메이트(6.3 g, 42 mmol, 0.8 eq.) 및 2,6-다이-tert-부틸-4-메틸페놀(230 mg, 1 mmol, 2 mol%)로 충전하였다. 혼합물을 155℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 실리카겔 상에서 정제하여(사이클로헥산 중 20 내지 35% 에틸 아세테이트) 연황색 고체를 44% 수율로 수득하였다(3.0 g, 표준으로서 1,3,5-트라이메톡시벤젠을 사용하는 DMSO-d6에서의 정량적 1H NMR을 기반으로 한 순도 = 68%).
Figure pct00336
실시예 39: 3-(4-피리미딘-4-일피리다진-1-이움-1-일)프로판니트릴 클로라이드 염으로부터 3-(4-피리미딘-4-일피리다진-1-이움-1-일)프로판산 클로라이드 염의 제조
Figure pct00337
3-(4-피리미딘-4-일피리다진-1-이움-1-일)프로판니트릴 클로라이드 염(1.58 g, 4.03 mmol, 63.1%)을 염산(6.29 g, 60.4 mmol, 15 eq, H2O 중 35% w/w)과 함께 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각하여 미정제 생성물을 88% 수율로 생성하였다(6.79 g, 순도 = 14.1%, 표준으로서 말레산을 사용하는 D2O에서의 정량적 1H NMR).
Figure pct00338

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 작물학적으로 허용되는(agronomically acceptable) 염 또는 양쪽성이온 종을 제조하기 위한 공정으로서,
    하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물, 또는 이의 염 또는 N-산화물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 공정:
    [화학식 I]
    Figure pct00339

    [상기 식에서,
    A는 하기 화학식 A-I 내지 A-VII로 이루어진 군으로부터 선택된 6원 헤테로아릴이며:
    [화학식 A-I]
    Figure pct00340

    [화학식 A-II]
    Figure pct00341

    [화학식 A-III]
    Figure pct00342

    [화학식 A-IV]
    Figure pct00343

    [화학식 A-V]
    Figure pct00344

    [화학식 A-VI]
    Figure pct00345

    [화학식 A-VII]
    Figure pct00346

    (여기서, 톱니 모양의 선(jagged line)은 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점을 정의하고, p는 0, 1 또는 2임);
    R1은 수소 또는 메틸이고;
    R2는 수소 또는 메틸이고;
    Q는 (CR1aR2b)m이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R1a 및 R2b는 수소, 메틸, -OH 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Z는 -CN, -CH2OR3, -CH(OR4)(OR4a), -C(OR4)(OR4a)(OR4b), -C(O)OR10, -C(O)NR6R7 및 -S(O)2OR10으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    Z는 하기 화학식 Za, Zb, Zc, Zd, Ze 및 Zf의 기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    [화학식 Za]
    Figure pct00347

    [화학식 Zb]
    Figure pct00348

    [화학식 Zc]
    Figure pct00349

    [화학식 Zd]
    Figure pct00350

    [화학식 Ze]
    Figure pct00351

    [화학식 Zf]
    Figure pct00352

    (여기서, 톱니 모양의 선은 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점을 정의함);
    R3은 수소 또는 -C(O)OR10a이고;
    각각의 R4, R4a 및 R4b는 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R5, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g 및 R5h는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R6 및 R7은 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R8은 할로, -NH2, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R10은 수소, C1-C6알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10a는 수소, C1-C6알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택됨]
    [화학식 IV]
    Figure pct00353

    [상기 식에서, A, Q, Z, R1 및 R2는 상기에 정의된 바와 같음]
    [화학식 V]
    Figure pct00354

    [상기 식에서,
    각각의 R15, R16, R17 및 R18은 할로겐, -OR15a, -NR16aR17a 및 -S(O)2OR10으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고/되거나;
    R15 및 R16은 함께 =O 또는 =NR16a이고/이거나 R17 및 R18은 함께 =O 또는 =NR16a이거나;
    R15 및 R16은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 질소 및 산소로부터 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하거나;
    R15 및 R17은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 질소 및 산소로부터 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    각각의 R15a는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R16a는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R17a는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨].
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 수소인, 공정.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1a 및 R2b가 수소인, 공정.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1인, 공정.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    p가 0인, 공정.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 하기 화학식 A-Ia 내지 A-IIIa로 이루어진 군으로부터 선택되는, 공정:
    [화학식 A-Ia]
    Figure pct00355

    [화학식 A-IIa]
    Figure pct00356

    [화학식 A-IIIa]
    Figure pct00357

    (여기서, 톱니 모양의 선은 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점을 정의함).
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 -CN, -CH2OH, -C(O)OR10, -S(O)2OR10 및 -CH=CH2로 이루어진 군으로부터 선택되는, 공정.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 -CN 또는 -C(O)OR10인, 공정.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 V의 화합물이 하기 화학식 Va, Vb, Vc, Vd, Ve, Vf, Vg, Vh, Vj, Vk 및 Vm의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물인, 공정:
    [화학식 Va]
    Figure pct00358

    [화학식 Vb]
    Figure pct00359

    [화학식 Vc]
    Figure pct00360

    [화학식 Vd]
    Figure pct00361

    [화학식 Ve]
    Figure pct00362

    [화학식 Vf]
    Figure pct00363

    [화학식 Vg]
    Figure pct00364

    [화학식 Vh]
    Figure pct00365

    [화학식 Vj]
    Figure pct00366

    [화학식 Vk]
    Figure pct00367

    [화학식 Vm]
    Figure pct00368

    (여기서, 각각의 R10, R15a, R16a 및 R17a는 제1항에 정의된 바와 같음).
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 V의 화합물이 하기 화학식 Va의 화합물인, 공정:
    [화학식 Va]
    Figure pct00369
    .
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    공정이 -0.5 내지 6의 pH에서 적합한 반응 매질에서 수행되는, 공정.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    공정이 지르코늄 또는 스칸듐 염의 존재 하에 수행되는, 공정.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 제공함으로써 화학식 IV의 화합물을 생산하는, 공정:
    [화학식 II]
    Figure pct00370

    [상기 식에서, A는 제1항, 제5항 또는 제6항에 정의된 바와 같고;
    Y는 하기 화학식 Y-I, Y-II 및 Y-III의 기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    [화학식 Y-I]
    Figure pct00371

    [화학식 Y-II]
    Figure pct00372

    [화학식 Y-III]
    Figure pct00373

    R13 및 R14는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
    R13 및 R14는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 개별적으로 선택된 하나의 추가적 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4 내지 6원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
    R14a는 수소, C1-C6알킬 및 -C(O)R14b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14b는 수소, C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨]
    [화학식 III]
    Figure pct00374

    [상기 식에서, R1, R2, Q 및 Z는 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제7항 또는 제8항에 정의된 바와 같음]
    [화학식 IV]
    Figure pct00375

    [상기 식에서, A, Q, Z, R1 및 R2는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음].
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물을 추가로 가수분해시키고/시키거나 산화시키고/시키거나 염 교환시켜 하기 화학식 Ia의 작물학적으로 허용되는 염 또는 하기 화학식 Ib의 양쪽성이온을 제공하는, 공정:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00376
    또는
    [화학식 Ib]
    Figure pct00377

    [상기 식에서, Y1은 작물학적으로 허용되는 음이온을 표현하고, j 및 k는 1, 2 또는 3으로부터 선택될 수 있는 정수를 표현하고, A, R1, R2 및 Q는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, Z2는 -C(O)OH 또는 -S(O)2OH임].
  15. 제14항에 있어서,
    Y1이 클로라이드 또는 브로마이드이고, j 및 k가 1인, 공정.
  16. 하기 화학식 Ic의 화합물 및 하기 화학식 Id의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 작물학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Ic]
    Figure pct00378

    [화학식 Id]
    Figure pct00379
    .
  17. 하기 화학식 IV의 화합물:
    [화학식 IV]
    Figure pct00380

    [상기 식에서, A, Q, Z, R1 및 R2는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음].
  18. 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 하기 화학식 II의 화합물의 용도:
    [화학식 II]
    Figure pct00381

    [상기 식에서, A 및 Y는 상기 제1항, 제5항, 제6항 또는 제13항에 정의된 바와 같음].
  19. 하기 화학식 II-a의 화합물:
    [화학식 II-a]
    Figure pct00382

    [상기 식에서, A는 하기 화학식 A-I, A-II, A-III, A-IV, A-V 및 A-VII로 이루어진 군으로부터 선택된 6원 헤테로아릴이며:
    [화학식 A-I]
    Figure pct00383

    [화학식 A-II]
    Figure pct00384

    [화학식 A-III]
    Figure pct00385

    [화학식 A-IV]
    Figure pct00386

    [화학식 A-V]
    Figure pct00387

    [화학식 A-VII]
    Figure pct00388

    (여기서, 톱니 모양의 선은 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점을 정의하고, p 및 R8은 제1항, 제5항 또는 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음);
    R13 및 R14는 C2-C6알킬, C1-C6할로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
    R13 및 R14는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 개별적으로 선택된 하나의 추가적 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4 내지 6원 헤테로사이클릴 고리를 형성함].
  20. R13 및 R14가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모폴린일, 피페리딘일 또는 피롤리딘일 기를 형성하는, 제18항의 화학식 II의 화합물의 용도 또는 제19항의 화학식 II-a의 화합물.
  21. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물 및 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 생산함으로써, Y가 Y-I인 화학식 II의 화합물을 생산하는, 공정:
    [화학식 VI]
    Figure pct00389

    [상기 식에서, A는 제1항, 제5항 또는 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음]
    [화학식 VII]
    Figure pct00390

    [상기 식에서, R22는 C1-C6알킬이고;
    R23 및 R24는 C1-C6알콕시 및 -NR25R26으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R25 및 R26은 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
    R25 및 R26은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 개별적으로 선택된 하나의 추가적 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4 내지 6원 헤테로사이클릴 고리를 형성함]
    [화학식 VIII]
    Figure pct00391

    [상기 식에서, R13 및 R14는 제13항, 제19항 및 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음]
    [화학식 II]
    Figure pct00392

    [상기 식에서, A, R13 및 R14는 제1항, 제5항, 제6항, 제13항, 제19항 또는 제20항에 정의된 바와 같고, Y는 상기에 정의된 바와 같음].
  22. 제21항에 있어서
    화학식 VII의 화합물이 트라이메틸 오쏘포르메이트 또는 트라이에틸 오쏘포르메이트인, 공정.
  23. 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 하기 화학식 VI의 화합물의 용도:
    [화학식 VI]
    Figure pct00393

    [상기 식에서, A는 제1항, 제5항 또는 제6항에 정의된 바와 같음].
  24. 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 하기 화학식 III의 화합물의 용도:
    [화학식 III]
    Figure pct00394

    [상기 식에서, R1, R2, Q 및 Z는 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제7항 또는 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음].
KR1020237008341A 2020-08-14 2021-08-13 사차화된 피리다진 유도체를 제조하기 위한 공정 KR20230051229A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP20191203.7 2020-08-14
EP20191203 2020-08-14
EP21151744 2021-01-15
EP21151744.6 2021-01-15
PCT/EP2021/072567 WO2022034204A1 (en) 2020-08-14 2021-08-13 Process for the preparation of quaternized pyridazine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230051229A true KR20230051229A (ko) 2023-04-17

Family

ID=77520744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237008341A KR20230051229A (ko) 2020-08-14 2021-08-13 사차화된 피리다진 유도체를 제조하기 위한 공정

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20230339907A1 (ko)
EP (1) EP4196469A1 (ko)
JP (1) JP2023538022A (ko)
KR (1) KR20230051229A (ko)
CN (1) CN116075501A (ko)
AU (1) AU2021325371A1 (ko)
BR (1) BR112023002694A2 (ko)
CA (1) CA3185804A1 (ko)
TW (1) TW202214106A (ko)
UY (1) UY39380A (ko)
WO (1) WO2022034204A1 (ko)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR112682A1 (es) 2017-08-17 2019-11-27 Syngenta Participations Ag Compuestos herbicidas
GB202000878D0 (en) * 2020-01-21 2020-03-04 Syngenta Crop Protection Ag Chemical process

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022034204A1 (en) 2022-02-17
AU2021325371A1 (en) 2023-03-02
CN116075501A (zh) 2023-05-05
TW202214106A (zh) 2022-04-16
US20230339907A1 (en) 2023-10-26
UY39380A (es) 2022-03-31
EP4196469A1 (en) 2023-06-21
CA3185804A1 (en) 2022-02-17
BR112023002694A2 (pt) 2023-03-14
JP2023538022A (ja) 2023-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5673729B2 (ja) ４−置換又は非置換テトラヒドロピラン−４−カルボン酸化合物又はそのエステル化合物の製法
EP1723156A1 (en) Process for the preparation of pyridine derivatives
KR20230051229A (ko) 사차화된 피리다진 유도체를 제조하기 위한 공정
Akiba et al. Direct synthesis of 2, 2-diaryl-3-methyl-2, 3-dihydrobenzothiazoles from 3-methyl-2, 3-dihydrobenzothiazole-2-thione and some mechanistic aspects.
Sokov et al. Enyne Meldrum´ s acid derivatives: synthesis and Michael reactions with amines and thiols
JP7373241B2 (ja) ピリミジニルビピリジン化合物の製造方法及びそのための中間体
CN116390911A (zh) 用于制备5-(1-氰基环丙基)-吡啶-2-甲酸、酯、酰胺和腈的方法
JPWO2006080339A1 (ja) ５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジンの製造方法
JP2012530075A (ja) 二置換アミノジフルオロスルフィニウム塩、その調製プロセスおよびデオキソフッ素化試薬としての使用方法
KR950003331B1 (ko) α,β-불포화 케톤의 합성방법
Jahn et al. 3, 3-Dichloroprop-2-ene Iminium Salts (Vinylogous Viehe Salts): A Study of Their Reactivity Towards Nucleophiles
EP0578849B1 (en) Process for the preparation of 1,3-dioxane-4,6-dione derivates
WO2021234082A1 (en) Chemical process
Davis Synthesis of Chiral Cyclopentanones through Reactions with Vinyl Sulfoxonium Salts
JP4509327B2 (ja) Ｎ，ｎ−ジ置換−４−アミノクロトン酸エステルの製造方法
WO2022200579A1 (en) Chemical process
WO2021234081A1 (en) Chemical process
He et al. One-pot three-component reaction of fluoroalkanesulfonyl azide, vinyl ether and aldehyde: the formation of polysubstituted fluorinated oxazolidines
SU492081A3 (ru) Способ получени производных 2-(4-бифенилил)-тетрагидрофурана
Botteghi et al. A general synthetic route to optically active alkylpyridines from alkylsubstituted succinaldehyde monoacetals
JP4561635B2 (ja) ４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン又はテトラヒドロピラニル−４−カルボン酸の製法
WO2021152055A1 (en) Process for the manufacture of haloalkyl substituted pyridine compounds
AU2021324123A1 (en) Process for the preparation of pyridazinone derivatives
RU2336271C2 (ru) Способ получения пиридинзамещенных производных аминокеталя
EP0065319B1 (en) Process for the preparation of an unsaturated macrocyclic ketone