JP2023538022A

JP2023538022A - 四級化ピリダジン誘導体の調製プロセス

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Publication number: JP2023538022A
Application number: JP2023510488A
Authority: JP
Inventors: トマススメイカル; ラファエルデュムニエ; デニスグリブコフ
Original assignee: シンジェンタクロッププロテクションアクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 2020-08-14
Filing date: 2021-08-13
Publication date: 2023-09-06
Also published as: CA3185804A1; BR112023002694A2; KR20230051229A; TW202214106A; US20230339907A1; AU2021325371A1; UY39380A; EP4196469A1; CN116075501A; WO2022034204A1

Abstract

本発明は、とりわけ、式（Ｉ）の化合物TIFF2023538022000156.tif40152を生成するためのプロセスを提供するものであり、ここで、置換基は、請求項１において定義されているとおりである。本発明はさらに、前記プロセスにおいて利用される中間体化合物、及び、前記中間体化合物を生成するための方法を提供する。

Description

本発明は、除草性ピリダジン化合物の合成に係る新規プロセスに関する。このような化合物は、例えば国際公開第２０１９／０３４７５７号から公知であり、このような化合物又はその中間体を形成するためのプロセスもまた公知である。このような化合物は、典型的には、ピリダジン中間体のアルキル化を介して生成される。

ピリダジン中間体のアルキル化は公知である（例えば国際公開第２０１９／０３４７５７号を参照のこと）が、しかしながら、このようなプロセスは多数の欠点を有している。先ず、このアプローチは度々、いずれかのピリダジン窒素原子に対して非選択的なアルキル化をもたらしてしまうと共に、第二に、所望の生成物を入手するために追加の複雑な精製ステップが必要とされる。それ故、このようなアプローチは大規模な生成には理想的ではなく、従って、望ましくない副生成物の生成を回避するために、新たなより効率的な合成方法が所望されている。

意外なことに、本発明者らは、所望の除草性ピリダジン化合物に転換可能である一定のヒドラゾン中間体を使用することにより、このような非選択的なアルキル化の必要性を回避可能であることをここに見出した。このようなプロセスはより簡便であると共に、きわめて原子的効率が高く、これは、より経済的で、且つ、生成される廃棄物が少なくなり得る。

それ故、本発明によれば、式（Ｉ）の化合物：

（式中、
Ａは、以下の式Ａ－Ｉ～Ａ－ＶＩＩ

（式中、波線は、式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義しており、ｐは、０、１又は２である）
からなる群から選択される６員ヘテロアリールであり；並びに
Ｒ¹は水素又はメチルであり；
Ｒ²は水素又はメチルであり；
Ｑは（ＣＲ^1aＲ^2b）_mであり；
ｍは、０、１又は２であり；
各Ｒ^1a及びＲ^2bは、水素、メチル、－ＯＨ及び－ＮＨ₂からなる群から独立して選択され；
Ｚは、－ＣＮ、－ＣＨ₂ＯＲ³、－ＣＨ（ＯＲ⁴）（ＯＲ^4a）、－Ｃ（ＯＲ⁴）（ＯＲ^4a）（ＯＲ^4b）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷及び－Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ¹⁰からなる群から選択され；又は
Ｚは、以下の式Ｚ_a、Ｚ_b、Ｚ_c、Ｚ_d、Ｚ_e及びＺ_fの基

からなる群から選択され、式中、波線は、式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義しており；並びに
Ｒ³は水素又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^10aであり；
各Ｒ⁴、Ｒ^4a及びＲ^4bは、Ｃ₁～Ｃ₆アルキルから独立して選択され；
各Ｒ⁵、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e、Ｒ^5f、Ｒ^5g及びＲ^5hは、水素及びＣ₁～Ｃ₆アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ⁶及びＲ⁷は、水素及びＣ₁～Ｃ₆アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ⁸はハロ、－ＮＨ₂、メチル及びメトキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択され；並びに
Ｒ^10aは、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される）
又は、その農学的に許容可能な塩若しくは両性イオン種の調製プロセスが提供されており、前記プロセスは：
式（ＩＶ）の化合物；

（式中、Ａ、Ｑ、Ｚ、Ｒ¹及びＲ²は、本明細書において定義されているとおりである）；
と、式（Ｖ）の化合物

（式中、
各Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は、ハロゲン、－ＯＲ^15a、－ＮＲ^16aＲ^17a及び－Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ¹⁰からなる群から独立して選択され；並びに／又は
Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は一緒になって、＝Ｏ若しくは＝ＮＲ^16aであり、並びに／又は、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は一緒になって＝Ｏ若しくは＝ＮＲ^16aであり；又は
Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素及び酸素から個々に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３～６員ヘテロシクリルを形成しており；又は
Ｒ¹⁵及びＲ¹⁷は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素及び酸素から個々に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３～６員ヘテロシクリルを形成しており；並びに
各Ｒ^15aは、水素及びＣ₁～Ｃ₆アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ^16aは、水素及びＣ₁～Ｃ₆アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ^17aは、水素及びＣ₁～Ｃ₆アルキルからなる群から独立して選択される）
又は、その塩若しくはＮ－オキシドを反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップを含む。

本発明の第２の態様によれば、式（Ｉｃ）の化合物及び式（Ｉｄ）の化合物

又は、その農学的に許容可能な塩からなる群から選択される化合物が提供されている。

本発明の第３の態様によれば、式（ＩＶ）の中間体化合物

（式中、Ａ、Ｑ、Ｚ、Ｒ¹及びＲ²は、本明細書において定義されているとおりである）
が提供されている。

本発明の第４の態様によれば、式（Ｉ）の化合物を調製するための、式（ＩＩ）の化合物

（式中、Ａ及びＹは、本明細書において定義されているとおりである）
の使用が提供されている。

本発明の第５の態様によれば、式（ＩＩ－ａ）の中間体化合物

（式中、Ａは、以下の式Ａ－Ｉ、Ａ－ＩＩ、Ａ－ＩＩＩ、Ａ－ＩＶ、Ａ－Ｖ及びＡ－ＶＩＩ

からなる群から選択される６員ヘテロアリールであり、式中、波線は、式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義しており、ｐ及びＲ⁸は、本明細書において定義されているとおりであり；
Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、Ｃ₂～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆ハロアルキル及びフェニルからなる群から独立して選択され；又は
Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含んでいてもよい４～６員ヘテロシクリル環を形成している）
がさらに提供されている。

本発明の第６の態様によれば、式（Ｉ）の化合物を調製するための、式（ＶＩ）の化合物

（式中、Ａは本明細書において定義されているとおりである）
の使用が提供されている。

本発明の第７の態様によれば、式（Ｉ）の化合物を調製するための、式（ＩＩＩ）の化合物

（式中、Ｒ¹、Ｒ²Ｑ及びＺは、本明細書において定義されているとおりである）
の使用が提供されている。

本明細書において用いられるところ、「Ｃ₁～Ｃ₆アルキル」という用語は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１～６個の炭素原子を有し、並びに、分子の残部に単結合により結合している直鎖又は分岐鎖炭化水素鎖基を指す。Ｃ₁～Ｃ₄アルキル及びＣ₁～Ｃ₂アルキルはこれに従って解釈されるべきである。Ｃ₁～Ｃ₆アルキルの例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（イソプロピル）、ｎ－ブチル及び１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）が挙げられる。

本明細書において用いられるところ、「Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ」という用語は、上記において一般に定義されているとおり、Ｒ_aがＣ_1-Ｃ₆アルキル基である式－ＯＲ_aの基を指す。Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシの例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ－プロポキシ及びｔ－ブトキシが挙げられる。

本発明のプロセスは、中間体化合物を各ステージで単離可能である別々のプロセスステップで実施することが可能である。或いは、本プロセスは、生成される中間体化合物を単離しない単一ステップ手法で実施することが可能である。それ故、本発明のプロセスを、バッチ式又は連続式に実施することが可能である。

式（Ｉ）の化合物は、典型的には、農学的に許容可能な塩、双性イオン、又は、双性イオンの農学的に許容可能な塩の形態で提供されることとなる。本発明は、このような農学的に許容可能な塩、双性イオン、及び、すべての割合でのその混合物のすべてを形成するためのプロセスを包含する。

例えば、Ｚが酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物は、以下に示す、双性イオンである式（Ｉ－Ｉ）の化合物として、又は、農学的に許容可能な塩である式（Ｉ－ＩＩ）の化合物：

（式中、Ｙ¹は農学的に許容可能なアニオンを表し、並びに、ｊ及びｋは、それぞれのアニオンＹ¹の電荷に応じて、１、２又は３から選択され得る整数を表す）
として存在し得る。

式（Ｉ）の化合物はまた、以下に示す双性イオンの農学的に許容可能な塩である、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物：

（式中、Ｙ¹は農学的に許容可能なアニオンを表し、Ｍは農学的に許容可能なカチオン（ピリダジニウムカチオンに追加して）を表し、並びに、整数ｊ、ｋ及びｓは、それぞれのアニオンＹ¹及びそれぞれのカチオンＭの電荷に応じて、１、２又は３から選択され得る）
として存在し得る。

アニオンＹ¹により表される、本発明の好適な農学的に許容可能な塩としては、これらに限定されないが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、２－ナフタレンスルホン酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、メトキシド、エトキシド、プロポキシド、ブトキシド、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ブチル硫酸塩、ブチルスルホン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンシル酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、二リン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エナント酸塩、エタン二スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、エチル硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタデカン酸塩、ヘキサデカン酸塩、硫酸水素塩、水酸化物、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタン二スルホン酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ミリスチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、ノナデカン酸塩、オクタデカン酸塩、シュウ酸塩、ペラルゴン酸塩、ペンタデカン酸塩、ペンタフルオロプロピオン酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、プロピル硫酸塩、プロピルスルホン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリデシレート、トリフレート、トリフルオロ酢酸塩、ウンデシレン酸塩及び吉草酸塩が挙げられる。

Ｍによって表される好適なカチオンとしては、これらに限定されないが、金属、アミンの共役酸及び有機カチオンが挙げられる。好適な金属の例としては、アルミニウム、カルシウム、セシウム、銅、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、鉄及び亜鉛が挙げられる。好適なアミンの例としては、アリルアミン、アンモニア、アミルアミン、アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、ブテニル－２－アミン、ブチルアミン、ブチルエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、デシルアミン、ジアミルアミン、ジブチルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチレントリアミン、ジヘプチルアミン、ジヘキシルアミン、ジイソアミルアミン、ジイソプロピルアミン、ジメチルアミン、ジオクチルアミン、ジプロパノールアミン、ジプロパルギルアミン、ジプロピルアミン、ドデシルアミン、エタノールアミン、エチルアミン、エチルブチルアミン、エチレンジアミン、エチルヘプチルアミン、エチルオクチルアミン、エチルプロパノールアミン、ヘプタデシルアミン、ヘプチルアミン、ヘキサデシルアミン、ヘキセニル－２－アミン、ヘキシルアミン、ヘキシルヘプチルアミン、ヘキシルオクチルアミン、ヒスチジン、インドリン、イソアミルアミン、イソブタノールアミン、イソブチルアミン、イソプロパノールアミン、イソプロピルアミン、リシン、メグルミン、メトキシエチルアミン、メチルアミン、メチルブチルアミン、メチルエチルアミン、メチルヘキシルアミン、メチルイソプロピルアミン、メチルノニルアミン、メチルオクタデシルアミン、メチルペンタデシルアミン、モルホリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルエタノールアミン、Ｎ－メチルピペラジン、ノニルアミン、オクタデシルアミン、オクチルアミン、オレイルアミン、ペンタデシルアミン、ペンテニル－２－アミン、フェノキシエチルアミン、ピコリン、ピペラジン、ピペリジン、プロパノールアミン、プロピルアミン、プロピレンジアミン、ピリジン、ピロリジン、ｓｅｃ－ブチルアミン、ステアリルアミン、牛脂アミン、テトラデシルアミン、トリブチルアミン、トリデシルアミン、トリメチルアミン、トリヘプチルアミン、トリヘキシルアミン、トリイソブチルアミン、トリイソデシルアミン、トリイソプロピルアミン、トリメチルアミン、トリペンチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン及びウンデシルアミンが挙げられる。好適な有機カチオンの例としては、ベンジルトリブチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウム、ベンジルトリフェニルホスホニウム、コリン、テトラブチルアンモニウム、テトラブチルホスホニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラエチルホスホニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラメチルホスホニウム、テトラプロピルアンモニウム、テトラプロピルホスホニウム、トリブチルスルホニウム、トリブチルスルホキソニウム、トリエチルスルホニウム、トリエチルスルホキソニウム、トリメチルスルホニウム、トリメチルスルホキソニウム、トリプロピルスルホニウム及びトリプロピルスルホキソニウムが挙げられる。

Ｚが酸性プロトンを含む好ましい式（Ｉ）の化合物は、（Ｉ－Ｉ）又は（Ｉ－ＩＩ）として表すことが可能である。式（Ｉ－ＩＩ）の化合物に関しては、Ｙ¹が、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、水酸化物イオン、重炭酸イオン、酢酸イオン、ペンタフルオロプロピオン酸イオン、トリフレートイオン、トリフルオロ酢酸イオン、メチル硫酸イオン、トシル酸イオン、安息香酸イオン及び硝酸イオンであり、ｊ及びｋが１である場合における塩が重視される。好ましくは、Ｙ¹は、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、水酸化物イオン、重炭酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、メチル硫酸イオン、トシル酸イオン及び硝酸イオンであり、ｊ及びｋは１である。もっとも好ましくは、Ｙ¹は塩化物イオンであり、ｊ及びｋは１である。

それ故、本明細書において式（Ｉ）の化合物がプロトン化形態で示されている場合、これは、１つ以上の関連する対イオンを伴う非プロトン化又は塩形態で等しく表されることが可能であることを当業者は理解するであろう。

ｍが０である式（Ｉ）の化合物は、以下に示されている式（Ｉ－Ｉａ）の化合物：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ａ及びＺは、式（Ｉ）の化合物について定義されているとおりである）
によって表され得る。

ｍが１である式（Ｉ）の化合物は、以下に示されている式（Ｉ－Ｉｂ）の化合物：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a、Ｒ^2b、Ａ及びＺは、式（Ｉ）の化合物について定義されているとおりである）
によって表され得る。

ｍが２である式（Ｉ）の化合物は、以下に示されている式（Ｉ－Ｉｃ）の化合物：

ＹがＹ－Ｉである式（ＩＩ）の化合物は、以下に示されている式（ＩＩ－ａ）の化合物：

（式中、Ａ、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、本明細書において定義されているとおりである）
によって表され得る。

ＹがＹ－ＩＩである式（ＩＩ）の化合物は、以下に示されている式（ＩＩ－ｂ）の化合物：

（式中、Ａ及びＲ^14aは、本明細書において定義されているとおりである）
によって表され得る。

ＹがＹ－ＩＩＩである式（ＩＩ）の化合物は、以下に示されている式（ＩＩ－ｃ）の化合物：

（式中、Ａは本明細書において定義されているとおりである）
によって表され得る。

式（ＩＩ－ｂ）の化合物において、Ｒ^14aが水素である場合、これは、１つ以上の関連する対イオンを伴う非プロトン化又は塩形態で等しく表されることが可能であることを当業者は理解するであろう。Ｒ^14aが水素である式（ＩＩ－Ｉｂ）、（ＩＩ－ＩＩｂ）又は（ＩＩ－ＶＩＩｂ）の化合物に関しては、カルシウム、セシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛塩が重視される。

式（ＩＶ）の化合物は、Ｅ及び／又はＺ異性体として存在し得ることを当業者は理解するであろう。本発明は、すべてのこのような異性体及びすべての割合でのその混合物を包含する。

例えば、式（ＩＶ）の化合物は、少なくとも２つの異なる異性形態（以下に示されている、式（ＩＶ）又は（ＩＶａ）の化合物）で表されることが可能である。しかも、個々の異性体、又は、以下に示されている中間体は、固体状態、溶液、又は、露光下で相互に変換され得る。

以下のリストに、本発明に係るプロセスを参照して、置換基ｍ、ｐ、Ａ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｚ²、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a、Ｒ^2b、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ⁵、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e、Ｒ^5f、Ｒ^5g、Ｒ^5h、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰、Ｒ^10a、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ^14a、Ｒ^14b、Ｒ¹⁵、Ｒ^15a、Ｒ¹⁶、Ｒ^16a、Ｒ¹⁷、Ｒ^17a、Ｒ¹⁸、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵、Ｒ²⁶の好ましい定義を含む定義が提供されている。これらの置換基のいずれか一つについて、以下の所与の定義のいずれかは、以下又は本書面中他の箇所に示されているいずれかの他の置換基のいずれかの定義と組み合わされてもよい。

Ａは、以下の式Ａ－Ｉ～Ａ－ＶＩＩ

からなる群から選択される６員ヘテロアリールであり、式中、波線は、式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義しており、ｐは、０、１又は２である（好ましくは、ｐは０又は１であり、より好ましくは、ｐは０である）。

好ましくは、Ａは、以下の式Ａ－Ｉ、Ａ－ＩＩ、Ａ－ＩＩＩ、Ａ－ＩＶ、Ａ－Ｖ及びＡ－ＶＩＩ

より好ましくは、Ａは、以下の式Ａ－Ｉａ、Ａ－ＩＩａ、Ａ－ＩＩＩａ、Ａ－ＩＶａ、Ａ－Ｖａ及びＡ－ＶＩＩａ

（式中、波線は、式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義している）
からなる群から選択される６員ヘテロアリールである。

さらにより好ましくは、Ａは、以下の式Ａ－Ｉａ～Ａ－ＩＩＩａ

（式中、波線は、式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義している）
からなる群から選択される。

もっとも好ましくは、Ａは、基Ａ－Ｉａ又はＡ－ＩＩＩａである。

Ｒ¹は水素又はメチルであり、好ましくは、Ｒ¹は水素である。

Ｒ²は水素又はメチルであり、好ましくは、Ｒ²は水素である。

好ましい実施形態において、Ｒ¹及びＲ²は水素である。

Ｑは（ＣＲ^1aＲ^2b）_mである。好ましくは、ＱはＣＨ₂である。

ｍは、０、１又は２であり、好ましくは、ｍは１又は２である。もっとも好ましくは、ｍは１である。

各Ｒ^1a及びＲ^2bは、水素、メチル、－ＯＨ及び－ＮＨ₂からなる群から独立して選択される。より好ましくは、各Ｒ^1a及びＲ^2bは、水素及びメチルからなる群から独立して選択される。もっとも好ましくは、Ｒ^1a及びＲ^2bは水素である。

Ｚは、－ＣＮ、－ＣＨ₂ＯＲ³、－ＣＨ（ＯＲ⁴）（ＯＲ^4a）、－Ｃ（ＯＲ⁴）（ＯＲ^4a）（ＯＲ^4b）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷及び－Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ¹⁰からなる群から選択される。好ましくは、Ｚは、－ＣＮ、－ＣＨ₂ＯＲ³、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷及び－Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ¹⁰からなる群から選択される。より好ましくは、Ｚは、－ＣＮ、－ＣＨ₂ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂及び－Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ¹⁰からなる群から選択される。さらにより好ましくは、Ｚは、－ＣＮ、－ＣＨ₂ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰及び－Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ¹⁰からなる群から選択される。さらにより好ましくは、Ｚは、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰及び－Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ¹⁰からなる群から選択される。さらにより好ましくは、Ｚは、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＣＨ₃、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ₃）₃、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）₂ＯＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃及び－Ｓ（Ｏ）₂ＯＨからなる群から選択される。さらにより好ましくは、Ｚは、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＣＨ₃、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ₃）₃及び－Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される。もっとも好ましくは、Ｚは、－ＣＮ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ₃）₃である。

代替的な実施形態において、Ｚは、以下の式Ｚ_a、Ｚ_b、Ｚ_c、Ｚ_d、Ｚ_e及びＺ_fの基

（式中、波線は、式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義している）
からなる群から選択される。好ましくは、Ｚは、式Ｚ_a、Ｚ_b、Ｚ_d、Ｚ_e及びＺ_fの基からなる群から選択される。より好ましくは、Ｚは、式Ｚ_a、Ｚ_d及びＺ_eの基からなる群から選択される。

本発明の他の実施形態において、Ｚは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰であり、及び、Ｒ¹⁰は水素又はＣ₁～Ｃ₆アルキルである。好ましくは、Ｚは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ₃）₃である。

本発明の他の実施形態において、Ｚは、－ＣＮ、－ＣＨ₂ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰及び－Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ¹⁰からなる群から選択され、又は、Ｚは、式Ｚ_a、Ｚ_d及びＺ_eの基からなる群から選択される。好ましくは、Ｚは、－ＣＮ、－ＣＨ₂ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、－Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ¹⁰及び－ＣＨ＝ＣＨ₂からなる群から選択される。より好ましくは、Ｚは－ＣＮ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰である。

以下のＺ²は、本発明の特定の実施形態に係るＺのサブセットであることを当業者は理解するであろう。

Ｚ²は－Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は－Ｓ（Ｏ）₂ＯＨである。好ましくは、Ｚ²は－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。

Ｒ³は水素又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^10aである。好ましくは、Ｒ³は水素である。

各Ｒ⁴、Ｒ^4a及びＲ^4bは、Ｃ₁～Ｃ₆アルキルから独立して選択される。好ましくは、各Ｒ⁴、Ｒ^4a及びＲ^4bはメチルである。

各Ｒ⁵、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e、Ｒ^5f、Ｒ^5g及びＲ^5hは、水素及びＣ₁～Ｃ₆アルキルからなる群から独立して選択される。より好ましくは、各Ｒ⁵、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e、Ｒ^5f、Ｒ^5g及びＲ^5hは、独立して、水素又はメチルである。もっとも好ましくは、各Ｒ⁵、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e、Ｒ^5f、Ｒ^5g及びＲ^5hは水素である。

各Ｒ⁶及びＲ⁷は、水素及びＣ₁～Ｃ₆アルキルからなる群から独立して選択される。好ましくは、各Ｒ⁶及びＲ⁷は、独立して、水素又はメチルである。もっとも好ましくは、各Ｒ⁶及びＲ⁷は水素である。

各Ｒ⁸はハロ、－ＮＨ₂、メチル及びメトキシからなる群から独立して選択される。好ましくは、Ｒ⁸はハロ（好ましくは、クロロ又はブロモ）又はメチルである。より好ましくは、Ｒ⁸はハロ（好ましくは、クロロ又はブロモ）である。

Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ¹⁰は、水素及びＣ₁～Ｃ₆アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ¹⁰は、水素、メチル、エチル、イソ－プロピル、２，２－ジメチルプロピル及びｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択される。

Ｒ^10aは、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ^10aは、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル及びフェニルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ^10aは、水素及びＣ₁～Ｃ₆アルキルからなる群から選択される。

本発明の一実施形態において、Ｒ¹⁰はエチル又はｔｅｒｔ－ブチルである。好ましくは、Ｒ¹⁰はｔｅｒｔ－ブチルである。

Ｙは、以下の式Ｙ－Ｉ、Ｙ－ＩＩ及びＹ－ＩＩＩの基

（式中、波線は、式（ＩＩ）の化合物の残部に対する結合点を定義している）
からなる群から選択される。

好ましくは、Ｙは、以下の基Ｙ－Ｉ

（式中、波線は、式（ＩＩ）の化合物の残部に対する結合点を定義している）
である。

Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆ハロアルキル及びフェニルからなる群から独立して選択される。好ましくは、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、水素及びＣ₁～Ｃ₆アルキルからなる群から独立して選択される。より好ましくは、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、水素、メチル及びエチルからなる群から独立して選択される。さらにより好ましくは、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、独立して、水素又はメチルである。もっとも好ましくは、Ｒ¹³及びＲ¹⁴はメチルである。

或いは、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含んでいてもよい４～６員ヘテロシクリル環を形成している。好ましくは、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素及び酸素から個々に選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含んでいてもよい４～６員ヘテロシクリル環を形成している。より好ましくは、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素及び酸素から個々に選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含んでいてもよい５～６員ヘテロシクリル環を形成している。さらにより好ましくは、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個の追加の酸素原子を任意に含んでいてもよい５～６員ヘテロシクリル環を形成している。もっとも好ましくは、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル又はピロリジニル基を形成している。

Ｒ^14aは、水素（又はその塩）、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ^14bからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ^14aは、水素（又はその塩）及びＣ₁～Ｃ₆アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ^14aは、水素（又はその塩）、メチル及びエチルからなる群から選択される。もっとも好ましくは、Ｒ^14aは水素（又はその塩）である。

Ｒ^14bは、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル及びＣ₁～Ｃ₆ハロアルキルからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ^14bはＣ₁～Ｃ₆アルキルである。

各Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は、ハロゲン、－ＯＲ^15a、－ＮＲ^16aＲ^17a及び－Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ¹⁰からなる群から独立して選択される。好ましくは、各Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は、ハロゲン、－ＯＲ^15a及び－ＮＲ^16aＲ^17aからなる群から独立して選択される。より好ましくは、各Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は、－ＯＲ^15a及び－ＮＲ^16aＲ^17aからなる群から独立して選択される。さらにより好ましくは、各Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は－ＯＲ^15aから独立して選択される。

或いは、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は一緒になって、＝Ｏ若しくは＝ＮＲ^16aであり、並びに／又は、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は一緒になって＝Ｏ若しくは＝ＮＲ^16aである。好ましくは、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は一緒になって＝Ｏであり、並びに／又は、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は一緒になって＝Ｏである。もっとも好ましくは、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は一緒になって＝Ｏであり、並びに、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は一緒になって＝Ｏである。

或いは、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素及び酸素から個々に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３～６員ヘテロシクリルを形成している。好ましくは、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素及び酸素から個々に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロシクリルを形成している。より好ましくは、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、２個の酸素ヘテロ原子を含む６員ヘテロシクリルを形成している。

或いは、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁷は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素及び酸素から個々に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３～６員ヘテロシクリルを形成している。好ましくは、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁷は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素及び酸素から個々に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロシクリルを形成している。より好ましくは、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁷は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、２個の酸素ヘテロ原子を含む６員ヘテロシクリルを形成している。

各Ｒ^15aは、水素及びＣ₁～Ｃ₆アルキルからなる群から独立して選択される。好ましくは、各Ｒ^15aは、独立して、水素又はメチルである。

各Ｒ^16aは、水素及びＣ₁～Ｃ₆アルキルからなる群から独立して選択される。好ましくは、各Ｒ^16aは、独立して、水素又はメチルである。

各Ｒ^17aは、水素及びＣ₁～Ｃ₆アルキルからなる群から独立して選択される。好ましくは、各Ｒ^17aは、独立して、水素又はメチルである。

本発明の一実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）、（Ｖｅ）、（Ｖｆ）、（Ｖｇ）、（Ｖｈ）、（Ｖｊ）、（Ｖｋ）及び（Ｖｍ）の化合物

（式中、各Ｒ¹⁰、Ｒ^15a、Ｒ^16a及びＲ^17aは、本明細書において定義されているとおりである）
からなる群から選択される化合物である。

好ましくは、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）、（Ｖｅ）、（Ｖｆ）、（Ｖｇ）及び（Ｖｈ）の化合物

（式中、各Ｒ^15a、Ｒ^16a及びＲ^17aは、本明細書において定義されているとおりである）
からなる群から選択される化合物である。

より好ましくは、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖａ）、（Ｖｃ）、（Ｖｅ）、（Ｖｆ）及び（Ｖｇ）の化合物

（式中、各Ｒ^15aは、本明細書において定義されているとおりである）
からなる群から選択される化合物である。

さらにより好ましくは、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖａ）、（Ｖｃ－Ｉ）、（Ｖｃ－ＩＩ）、（Ｖｅ－Ｉ）、（Ｖｅ－ＩＩ）、（Ｖｆ－Ｉ）及び（Ｖｇ－Ｉ）の化合物

からなる群から選択される化合物である。

さらにより好ましくは、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖａ）、（Ｖｃ－ＩＩ）、（Ｖｅ－Ｉ）、（Ｖｆ－Ｉ）及び（Ｖｇ－Ｉ）の化合物

からなる群から選択される化合物である。

もっとも好ましくは、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖａ）の化合物

である。

好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、加水分解、酸化及び／又は塩交換にさらに供されて（すなわち、転換されて）、式（Ｉａ）の農学的に許容可能な塩又は式（Ｉｂ）の双性イオン

（式中、Ｙ¹は農学的に許容可能なアニオンを表し、並びに、ｊ及びｋは、１、２又は３から選択され得る整数を表し（好ましくは、Ｙ¹は塩化物イオン又は臭化物イオンであり、並びに、ｊ並びにｋは１であり、より好ましくは、Ｙ¹は塩化物イオンであり、並びに、ｊ並びにｋは１である）、並びに、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²及びＱは、本明細書において定義されているとおりであり、並びに、Ｚ²は－Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は－Ｓ（Ｏ）₂ＯＨである（Ｚ^2-は－Ｃ（Ｏ）Ｏ^-又は－Ｓ（Ｏ）₂Ｏ^-を表すことを当業者は理解するであろう））
が得られる。

より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、加水分解、酸化及び／又は塩交換にさらに供されて（すなわち、転換されて）、式（Ｉａ）の化合物

（式中、Ｙ¹は農学的に許容可能なアニオンを表し、並びに、ｊ及びｋは、１、２又は３から選択され得る整数を表し（好ましくは、Ｙ¹は塩化物イオン又は臭化物イオンであり、並びに、ｊ及びｋは１であり、より好ましくは、Ｙ¹は塩化物イオン（Ｃｌ^-）であり、並びに、ｊ及びｋは１である）、並びに、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²及びＱは、本明細書において定義されているとおりであり、並びに、Ｚ²は－Ｃ（Ｏ）ＯＨである）
が得られる。

本明細書において式（Ｉ）の化合物がプロトン化形態で示されている場合（Ｒ¹⁰は水素）、これは、１つ以上の関連する対イオンを伴う非プロトン化又は塩形態で等しく表されることが可能であることを当業者は理解するであろう。

好ましくは、式（Ｉａ）の化合物において、Ｙ¹は、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、水酸化物イオン、重炭酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、メチル硫酸イオン、トシル酸イオン、安息香酸イオン及び硝酸イオンであり、ここで、ｊ及びｋは１である。より好ましくは、式（Ｉａ）の化合物において、Ｙ¹は塩化物イオン（Ｃｌ^-）又は臭化物イオン（Ｂｒ^-）であり、並びに、ｊ及びｋは１である。もっとも好ましくは、式（Ｉａ）の化合物において、Ｙ¹は塩化物イオン（Ｃｌ^-）であり、並びに、ｊ及びｋは１である。

本発明はさらに、式（ＩＶ）の中間体化合物

（式中、Ａ、Ｑ、Ｚ、Ｒ¹及びＲ²は、本明細書において定義されているとおりである）
を提供する。

好ましくは、式（ＩＶ）の中間体化合物において
Ａは、以下の式Ａ－Ｉａ、Ａ－ＩＩａ及びＡ－ＩＩＩａ

からなる群から選択される６員ヘテロアリールであり、式中、波線は、式（Ｖ）の化合物の残部に対する結合点を定義しており（好ましくは、Ａは、基Ａ－Ｉａ又はＡ－ＩＩＩａである）；
Ｒ¹及びＲ²は水素であり；
Ｑは（ＣＲ^1aＲ^2b）_mであり；
ｍは１であり；
Ｒ^1a及びＲ^2bは水素であり；
Ｚは、－ＣＮ、－ＣＨ₂ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、－Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ¹⁰又は－ＣＨ＝ＣＨ₂であり（好ましくは、Ｚは、－ＣＮ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰であり）；並びに
Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される（好ましくは、Ｒ¹⁰は、水素又はＣ₁～Ｃ₆アルキルである）。

より好ましくは、式（ＩＶ）の中間体化合物は、以下の式（ＩＶ－Ｉ）、（ＩＶ－ＩＩ）、（ＩＶ－ＩＩＩ）、（ＩＶ－ＩＶ）、（ＩＶ－Ｖ）、（ＩＶ－ＶＩ）、（ＩＶ－ＶＩＩ）、（ＩＶ－ＶＩＩＩ）、（ＩＶ－ＩＸ）、（ＩＶ－Ｘ）、（ＩＶ－ＸＩ）、（ＩＶ－ＸＩＩ）、（ＩＶ－ＸＩＩＩ）、（ＩＶ－ＸＩＶ）及び（ＩＶ－ＸＶ）の化合物

からなる群から選択される。

さらにより好ましくは、式（ＩＶ）の中間体化合物は、以下の式（ＩＶ－Ｉ）、（ＩＶ－ＩＩ）、（ＩＶ－ＩＩＩ）、（ＩＶ－ＩＶ）、（ＩＶ－Ｖ）、（ＩＶ－ＶＩ）、（ＩＶ－ＶＩＩ）、（ＩＶ－ＶＩＩＩ）、（ＩＶ－ＩＸ）及び（ＩＶ－Ｘ）の化合物

からなる群から選択される。

さらにより好ましくは、式（ＩＶ）の中間体化合物は、以下の式（ＩＶ－Ｉ）、（ＩＶ－ＩＩ）、（ＩＶ－ａ）、（ＩＶ－ｂ）、（ＩＶ－ｃ）及び（ＩＶ－ｄ）の化合物

からなる群から選択される。

本発明はさらに、式（ＩＩ－ａ）の中間体化合物

からなる群から選択される６員ヘテロアリールであり、式中、波線は、式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義しており、ｐ及びＲ⁸は、本明細書において定義されているとおりであり；並びに
Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、Ｃ₂～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆ハロアルキル及びフェニルからなる群から独立して選択され；又は
Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含んでいてもよい４～６員ヘテロシクリル環を形成している）
を提供する。

好ましくは、式（ＩＩ－ａ）の中間体化合物において、
Ａは、以下の式Ａ－Ｉａ、Ａ－ＩＩａ及びＡ－ＩＩＩａ

からなる群から選択される６員ヘテロアリールであり、式中、波線は、式（ＩＩ－ａ）の化合物の残部に対する結合点を定義しており（好ましくは、Ａは、基Ａ－Ｉａ又はＡ－ＩＩＩａである）；並びに
Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、Ｃ₂～Ｃ₆アルキルから独立して選択され；又は
Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個の追加の酸素ヘテロ原子を任意に含んでいてもよい４～６員ヘテロシクリル環を形成している（好ましくは、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル又はピロリジニル基を形成している）。

より好ましくは、式（ＩＩ－ａ）の化合物は、以下の式（ＩＩ－Ｉａ）、（ＩＩ－ＩＩａ）、（ＩＩ－ＩＩＩａ）、（ＩＩ－ＩＶａ）、（ＩＩ－Ｖａ）、（ＩＩ－ＶＩａ）、（ＩＩ－ＶＩＩａ）、（ＩＩ－ＶＩＩＩａ）及び（ＩＩ－ＩＸａ）の化合物

からなる群から選択される。

さらにより好ましくは、式（ＩＩ－ａ）の化合物は、以下の式（ＩＩ－Ｉａ）、（ＩＩ－ＩＩａ）、（ＩＩ－ＩＩＩａ）、（ＩＩ－ＩＶａ）、（ＩＩ－Ｖａ）及び（ＩＩ－ＶＩａ）の化合物

からなる群から選択される。

本発明の代替的な実施形態において、式（ＩＩ－ａ）の化合物は、以下の式（ＩＩ－Ｉａａ）、（ＩＩ－ＩＩａａ）及び（ＩＩ－ＩＩＩａａ）の化合物

からなる群から選択される化合物である。

本発明の一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物を調製するための、式（ＩＩ－ｂ）の化合物（又はその塩）

（式中、Ａ及びＲ^14aは、本明細書において定義されているとおりである）
の使用が提供されている。

好ましくは、式（Ｉ）の化合物を調製するための、式（ＩＩ－ｂ）の化合物（又はその塩）の使用が提供されており、ここで、
Ａは、以下の式Ａ－Ｉａ～Ａ－ＩＩＩａ（好ましくは、Ａ－Ｉａ又はＡ－ＩＩＩａ）

からなる群から選択され、式中、波線は、式（ＩＩ－ｂ）の化合物の残部に対する結合点を定義しており；及び
Ｒ^14aは水素である。

より好ましくは、式（Ｉ）の化合物を調製するための、以下の式（ＩＩ－Ｉｂ）、（ＩＩ－ＩＩｂ）、（ＩＩ－ＩＩＩｂ）、（ＩＩ－ＩＶｂ）、（ＩＩ－Ｖｂ）、（ＩＩ－ＶＩｂ）、（ＩＩ－ＶＩＩｂ）、（ＩＩ－ＶＩＩＩｂ）又は（ＩＩ－ＩＸｂ）の化合物

の使用が提供されている。

さらにより好ましくは、式（Ｉ）の化合物を調製するための、以下の式（ＩＩ－Ｉｂ）、（ＩＩ－ＩＩｂ）、（ＩＩ－ＩＩＩｂ）、（ＩＩ－ＩＶｂ）、（ＩＩ－Ｖｂ）又は（ＩＩ－ＶＩｂ）の化合物

の使用が提供されている。

本発明の他の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物を調製するための、式（ＩＩ－ｃ）の化合物

好ましくは、式（Ｉ）の化合物を調製するための、以下の式（ＩＩ－Ｉｃ）、（ＩＩ－ＩＩｃ）及び（ＩＩ－ＩＩＩｃ）の化合物

からなる群から選択される化合物の使用が提供されている。

より好ましくは、式（Ｉ）の化合物を調製するための、以下の式（ＩＩ－Ｉｃ）又は（ＩＩ－ＩＩｃ）の化合物

の使用が提供されている。

本発明の一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物を調製するための、式（ＶＩ）の化合物

好ましくは、式（Ｉ）の化合物を調製するための、以下の式（ＶＩ－Ｉ）、（ＶＩ－ＩＩ）の化合物又は式（ＶＩ－ＩＩＩ）の化合物

の使用が提供されている。

より好ましくは、式（Ｉ）の化合物を調製するための、以下の式（ＶＩ－Ｉ）の化合物又は式（ＶＩ－ＩＩ）の化合物

の使用が提供されている。

式（ＶＩ）の化合物は、文献において公知であるか、又は、公知の文献による方法によって調製され得る。

本発明はさらに、上記に言及されているプロセスを提供するものであり、ここで、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物：

（式中、Ａは本明細書において定義されているとおりであり；
Ｙは、以下の式Ｙ－Ｉ、Ｙ－ＩＩ及びＹ－ＩＩＩの基

（式中、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆ハロアルキル及びフェニルからなる群から独立して選択され；又は
Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含んでいてもよい４～６員ヘテロシクリル環を形成しており；並びに
Ｒ^14aは、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ^14bからなる群から選択され；
Ｒ^14bは、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル及びＣ₁～Ｃ₆ハロアルキルからなる群から選択される）
からなる群から選択される）
と、式（ＩＩＩ）の化合物：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｑ及びＺは、本明細書において定義されているとおりである）を反応させて、式（ＩＶ）の化合物；

（式中、Ａ、Ｑ、Ｚ、Ｒ¹及びＲ²は、本明細書において定義されているとおりである）
を得るステップにより生成される。

本発明はさらに、上記に言及されているプロセスを提供するものであり、ここで、式（ＩＩ－ａ）の化合物は：
式（ＶＩ）の化合物

（式中、Ａは本明細書において定義されているとおりである）と、式（ＶＩＩ）の化合物

（式中、Ｒ²²はＣ₁～Ｃ₆アルキル（好ましくは、メチル）であり；
Ｒ²³及びＲ²⁴は、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ及び－ＮＲ²⁵Ｒ²⁶（好ましくは、メトキシ及びＮ（Ｍｅ）₂）からなる群から独立して選択され；
Ｒ²⁵及びＲ²⁶は、Ｃ₁～Ｃ₆アルキルから独立して選択され；又は
Ｒ²⁵及びＲ²⁶は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含んでいてもよい４～６員ヘテロシクリル環を形成している）；
及び、式（ＶＩＩＩ）の化合物

（式中、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、本明細書において定義されているとおりである）
を反応させて、式（ＩＩ－ａ）の化合物

（式中、Ａ、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、本明細書において定義されているとおりである）
を生成するステップにより生成される。

以下のスキーム１は、本発明の反応をより詳細に説明するものである。置換基の定義は、本明細書において定義されているとおりである。

スキーム１：

ステップ（ａ）ホルミル化：
式（ＩＩ－ａ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物

（式中、Ｒ²²、Ｒ²³及びＲ²⁴は、本明細書において定義されているとおりである）；
及び、式（ＶＩＩＩ）の化合物

（式中、Ａ、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、本明細書において定義されているとおりである）
を生成することにより調製可能である。

典型的には、ステップ（ａ）に記載のプロセスは、触媒量の酸、又は、酸の触媒混合物、特にこれらに限定されないが、トリフルオロ酢酸、酢酸、安息香酸、ピバル酸、プロピオン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェノール、２，４，６－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルフェノール、メタンスルホン酸、塩酸又は硫酸などの存在下で実施される。好ましくは、プロセスステップ（ａ）は、特にこれらに限定されないがブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェノール又は２，４，６－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルフェノールなどのアルキル化不可能なアニオンを伴う酸の存在下で実施される。

酸の量は、典型的には０．０５～４０ｍｏｌ％（式（ＶＩ）の化合物に基づいて）、好ましくは０．１～２０ｍｏｌ％である。

ステップ（ａ）に記載のプロセスは、溶剤の不在下で、又は、特にこれらに限定されないが、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ－アミルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシメタン、ジエトキシメタン、ジプロポキシメタン、１，３－ジオキソラン、酢酸エチル、炭酸ジメチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセタミド、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリル、トルエン、１，４－ジオキサン又はスルホランなどの溶剤若しくは溶剤の混合物中で実施され得る。

このステップは、０℃～２３０℃、好ましくは、１５０℃～２３０℃、より好ましくは１８０℃～２２０℃の温度で実施可能である。

他の実施形態において、このステップは、５０℃～１１０℃の温度で実施可能である。

未反応出発材料である式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）の化合物は回収して再利用が可能であることを当業者は理解するであろう。

好ましくは、このステップは、閉鎖容器（例えば、特にこれらに限定されないがオートクレーブ）中において実施される。

好ましくは、このステップは、副生成物（例えばメタノール及び／又はエタノール）を連続的に除去（例えば、加圧下での分留によっては限定されない）しながら実施される。より好ましくは、式（ＶＩＩ）の化合物は、オルトギ酸トリメチル又はオルトギ酸トリエチルである。この反応は、メタノール又はエタノールを連続的に除去しながら実施される。

スキーム２：

ステップ（ｂ）ヒドラゾン形成：
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物

（式中、Ａ及びＹは、本明細書において定義されているとおりである）、
と、式（ＩＩＩ）の化合物：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｑ及びＺは、本明細書において定義されているとおりである）を反応させて、式（ＩＶ）の化合物

（式中、Ａ、Ｑ、Ｚ、Ｒ¹及びＲ²は、本明細書において定義されているとおりである）
を生成することにより生成可能である。

典型的にはステップ（ｂ）に記載のプロセスは無希釈の反応混合物として実施可能であるが、しかしながら、特にこれらに限定されないが、水、酢酸、プロピオン酸、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ブタノール、３－メチル－１－ブタノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ－アミルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシメタン、ジエトキシメタン、ジプロポキシメタン、１，３－ジオキソラン、炭酸ジメチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセタミド、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリル（又は、その誘導体、例えば１，４－ジシアノベンゼン）、１，４－ジオキサン又はスルホランなどの溶剤又は溶剤の混合物中においても実施可能であり得る。好ましくは、プロセスステップ（ｂ）は、水、アセトニトリル、プロピオニトリル又はブチロニトリル（又は、その混合物）中において実施される。

好ましくは、式（ＩＩ）の化合物についてＹが基Ｙ－Ｉである場合、ステップ（ｂ）に記載のプロセスは、放出されるアミン（ＨＮＲ¹³Ｒ¹⁴）を連続的に除去（例えば、蒸留により）しながら実施される。

典型的には、ステップ（ｂ）に記載のプロセスは、特にこれらに限定されないが、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、塩酸、硫酸などのブレンステッド酸添加剤、又は、ブレンステッド酸添加剤の混合物の存在下に実施可能である。好ましくは、プロセスステップ（ｂ）は、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸又はテトラフルオロホウ酸の存在下に実施される。

酸添加剤の量は、典型的には、０．０１当量～１０当量、好ましくは０．１～２当量である。

典型的には、ステップ（ｂ）に記載のプロセスは、連続的に（例えば、連続蒸留カラムを用いて）実施可能である。

典型的には、ステップ（ｂ）に記載のプロセスは、０℃～１２０℃、好ましくは１０℃～５０℃の温度で実施可能である。

ステップ（ｃ）環化：
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物：

（式中、Ａ、Ｑ、Ｚ、Ｒ¹及びＲ²は、本明細書において定義されているとおりである）と、式（Ｖ）の化合物；

（式中、各Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は、本明細書において定義されているとおりである）又は、その塩若しくはＮ－オキシドとを反応させて、式（Ｉ）の化合物

（式中、Ａ、Ｑ、Ｚ、Ｒ¹及びＲ²は、本明細書において定義されているとおりである）
を得ることにより調製可能である。

典型的には、プロセスステップ（ｃ）は、特にこれらに限定されないが、酢酸モルホリニウム、塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、硫酸水素カリウム、硫酸水素ナトリウム、リン酸二ナトリウム又はリン酸一ナトリウムなどの反応媒体のｐＨを制御可能（好ましくは、反応媒体のｐＨは、－０．５～６、より好ましくは０～６、さらにより好ましくは０～２．５である）である好適な添加剤の存在下に実施される。好ましくは、プロセスステップ（ｃ）は、酢酸モルホリニウム、トリフルオロ酢酸、酒石酸、シュウ酸、硫酸水素カリウム、塩酸又は硫酸の存在下に実施される。より好ましくは、プロセスステップ（ｃ）は、塩酸、酢酸モルホリニウム又は酒石酸の存在下に実施される。

好ましくは、プロセスステップ（ｃ）は、好適な反応媒体中において、－０．５～６のｐＨで実施される。より好ましくは、プロセスステップ（ｃ）は、好適な反応媒体中において、０～６のｐＨで実施される。さらにより好ましくは、プロセスステップ（ｃ）は、好適な反応媒体中において、０～２．５のｐＨで実施される。

ステップ（ｃ）に記載のプロセスは、触媒、好ましくはルイス酸触媒の存在下に有利に実施可能である。より好ましくは、プロセスステップ（ｃ）は、特にこれらに限定されないが、ＺｒＣｌ₄、ＺｒＯＣｌ₂．８Ｈ₂Ｏ、ＳｃＣｌ₃又はＳｃ（ＳＯ₃ＣＦ₃）₃などのジルコニウム（Ｚｒ（ＩＶ））又はスカンジウム（Ｓｃ（ＩＩＩ））塩の存在下に実施される。さらにより好ましくは、プロセスステップ（ｃ）は、ジルコニウム（Ｚｒ（ＩＶ））塩の存在下に実施される。さらにより好ましくは、プロセスステップ（ｃ）は、ＺｒＣｌ₄又はＺｒＯＣｌ₂．８Ｈ₂Ｏ（好ましくは、ＺｒＯＣｌ₂．８Ｈ₂Ｏ）の存在下に実施される。

触媒の量は、典型的には、０．０５～４０ｍｏｌ％（式（ＩＶ）の化合物に基づいて）、好ましくは０．１～２０ｍｏｌ％である。

典型的には、ステップ（ｃ）に記載のプロセスは、追加の溶剤の不在下（例えば式（Ｖ）の化合物がグリオキサール（式（Ｖａ）の化合物である場合、これは、溶剤とされ得る、例えば４０重量％水溶液として提供さえれ得ることを当業者は理解しているであろう）で実施されるか、又は、特にこれらに限定されないが、水、酢酸、プロピオン酸、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ブタノール、３－メチル－１－ブタノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ－アミルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシメタン、ジエトキシメタン、ジプロポキシメタン、１，３－ジオキソラン、酢酸エチル、炭酸ジメチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセタミド、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリル（又は、その誘導体、例えば１，４－ジシアノベンゼン）、１，４－ジオキサン又はスルホランなどの溶剤又は溶剤の混合物の存在下に実施される。好ましくは、ステップ（ｃ）に記載のプロセスは、追加の溶剤の不在下で実施されるか、又は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ブタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン及びメチルテトラヒドロフランからなる群から選択される溶剤又は溶剤の混合物の存在下に実施される。

好ましい実施形態において、このステップは、ジルコニウム（Ｚｒ（ＩＶ））塩及びアルコール溶剤の存在下に実施される。より好ましくは、このステップは、ＺｒＣｌ₄又はＺｒＯＣｌ₂．８Ｈ₂Ｏ及びメタノール及び／又はエタノールの存在下に実施される。

例えば式（Ｖ）の化合物がグリオキサール（式（Ｖａ）の化合物）であるプロセスステップ（ｃ）において、グリオキサールは、不水和性のアルコール（ヘミアセタールの形成を介して）による数々の継続的な抽出（２－３）（又は、連続的な抽出）によって反応混合物から効率的に除去可能であることを当業者は理解するであろう。使用可能なアルコールの例としては、これらに限定されないが、イソアミルアルコール、４－メチル－２－ペンタノール、ヘキサノール、オクタノール、２－フェニルエタノール及び３－フェニル－１－プロパノールが挙げられる。アルコールと非アルコール性溶剤とのさらなる混合物もまた使用可能である。そのヘミアセタールからのグリオキサールの回収は公知である。

典型的には、この多段反応は、－２０℃～１２０℃、好ましくは－１０℃～５０℃の温度で実施可能である。

プロセスステップ（ｂ）及び（ｃ）は、別々のプロセスステップで実施可能であり、ここで、中間体化合物は各段階で単離することが可能であることを当業者は理解するであろう。或いは、プロセスステップ（ｂ）及び（ｃ）は、ワンポット法で実施可能であり、ここで、生成される中間体化合物は単離されない。それ故、本発明のプロセスは、バッチ式又は連続的に実施可能である。

本発明に係るプロセスの温度は、ステップ（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の各々において様々であることが可能であることを当業者は理解するであろう。さらに、この温度の変動は、使用された溶剤の選択も反映し得る。

好ましくは、本発明のプロセスは、窒素又はアルゴンなどの不活性雰囲気下で実施される。

本発明の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、さらに転換（例えば、以下のスキーム３に示されているとおり、加水分解、酸化及び／又は塩交換を介して）されて、式（Ｉａ）の農学的に許容可能な塩又は式（Ｉｂ）の双性イオン

（式中、Ｙ¹は農学的に許容可能なアニオンを表し、並びに、ｊ及びｋは、１、２又は３から選択され得る整数を表し（好ましくは、Ｙ¹は塩化物イオン（Ｃｌ^-）又は臭化物イオン（Ｂｒ^-）であり、並びに、ｊ及びｋは１であり、より好ましくは、Ｙ¹は塩化物イオン（Ｃｌ^-）であり、並びに、ｊ及びｋは１である）、並びに、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²及びＱは、本明細書において定義されているとおりであり、並びに、Ｚ²は－Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は－Ｓ（Ｏ）₂ＯＨである（Ｚ^2-は－Ｃ（Ｏ）Ｏ^-又は－Ｓ（Ｏ）₂Ｏ^-を表すことを当業者は理解するであろう））
が得られる。

スキーム３：

ステップ（ｄ）加水分解：
必要な場合、加水分解を当業者に公知の方法を用いて行うことが可能である。加水分解は典型的には、特にこれらに限定されないが水性硫酸、濃塩酸又は酸性イオン交換樹脂を含む好適な試薬を用いて行われる。

典型的には、加水分解は、水性塩酸（例えば特にこれらに限定されないが、３２重量％、水性ＨＣｌ）又はＨＣｌ及び適切な溶剤の混合物（特にこれらに限定されないが、酢酸、イソ酪酸又はプロピオン酸など）を用い、任意に、追加の好適な溶剤（例えば、特にこれらに限定されないが、水）の存在下に、０℃～１２０℃（好ましくは、２０℃～１００℃）の好適な温度で実施される。

ステップ（ｄｄ）酸化：
或いは、例えばＺが－ＣＨ₂ＯＨである場合、Ｚが－Ｃ（Ｏ）ＯＨである対応するカルボン酸への酸化が、加水分解の代わりに必要であり得る。この酸化は、当業者に公知の方法を用いて行うことが可能である。このような方法の一つは、例えば、触媒として２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル（ＴＥＭＰＯ）及び関連するニトロキシル基の存在下における、次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ）／亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ₂）系による、対応するカルボン酸への第一級アルコールの酸化である。

この酸化法において、使用され得る次亜ハロゲン酸塩の例としては、次亜臭素酸ナトリウム（ＮａＢｒＯ）、次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ）及び次亜塩素酸カリウム（ＫＣｌＯ）が挙げられる。使用され得るハロゲン酸塩の例としては、亜臭素酸ナトリウム（ＮａＢｒＯ₂）、亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ₂）及び亜塩素酸マグネシウム（Ｍｇ（ＣｌＯ₂）₂）が挙げられる。使用され得るニトロキシル基の例としては、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル（ＴＥＭＰＯ）、４－アセトアミド－ＴＥＭＰＯ、４－カルボキシ－ＴＥＭＰＯ、４－アミノ－ＴＥＭＰＯ、４－ホスホノキシ－ＴＥＭＰＯ、４－（２－ブロモアセトアミド－ＴＥＭＰＯ、４－ヒドロキシ－ＴＥＭＰＯ、４－オキシ－ＴＥＭＰＯ、３－カルボキシル－２，２，５，５－テトラメチルピロリジン－１－オキシル、３－カルバモイル－２，２，５，５－テトラメチルピロリジン－１－オキシル及び３－カルバモイル－２，２，５，５－テトラメチル－３－ピロリン－１－イルオキシルが挙げられる。

典型的には、この反応では、反応を開始させるために触媒量の次亜塩素酸ナトリウム（例えば、５～１０ｍｏｌ％）と、少なくとも理論量の亜塩素酸ナトリウムが必要とされる。ＮａＣｌＯ／ＴＥＭＰＯ系は、アルコールをアルデヒドに酸化し、インサイチュで、ＮａＣｌＯ₂はアルデヒドをカルボン酸に酸化し、同時に、１当量のＮａＣｌＯを生成し、これがアルデヒドへのアルコールの酸化において消費される。

アルコールのアルデヒドへの酸化、及び、アルデヒドのカルボン酸への酸化に対する他の公知の方法を使用し得る。例えば、アルコールのカルボン酸への直接的な酸化は、タングステン酸塩触媒（例えば、Ｎａ₂ＷＯ₄）の存在下に過酸化水素を用いて行うことが可能である（例えば、ＮｏｙｏｒｉＲｅｔａｌ，ＣｈｅｍＣｏｍｍｕｎ（２００３），１９７７－１９８６を参照のこと）。

ステップ（ｅ）塩交換：
必要な場合、式（Ｉ）の化合物の式（Ｉａ）の化合物への塩交換は当業者に公知の方法を用いて行うことが可能であり、化合物の一の塩形態を他のものに転換するプロセス（アニオン交換）、例えばトリフルオロ酢酸塩（ＣＦ₃ＣＯ₂ ^-）を塩化物（Ｃｌ^-）塩に転換するプロセスを指す。塩交換は、典型的には、イオン交換樹脂を用いて、又は、塩メタセシスにより行われる。塩メタセシス反応は関連するイオンに依存し、例えば、農学的に許容可能な塩が硫酸水素塩アニオン（ＨＳＯ₄ ^-）である式（Ｉ）の化合物は、塩化バリウム（ＢａＣｌ₂）又は塩化カルシウム（ＣａＣｌ₂）の水溶液を伴う処理によって、Ｙ¹が塩素アニオン（Ｃｌ^-）である式（Ｉａ）の化合物に変換され得る。好ましくは、式（Ｉ）の化合物の式（Ｉａ）の化合物への塩交換は、塩化バリウム伴って行われる。

本発明の好ましい実施形態においては、式（Ｉ）の化合物：

（式中、
Ａは、以下の式Ａ－Ｉａ～Ａ－ＩＩＩａ（好ましくは、Ａ－Ｉａ又はＡ－ＩＩＩａ）

（式中、波線は、式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義している）
からなる群から選択される６員ヘテロアリールであり；並びに
Ｒ¹は水素であり；
Ｒ²は水素であり；
Ｑは（ＣＲ^1aＲ^2b）_mであり；
ｍは１であり；
各Ｒ^1a及びＲ^2bは水素であり；
Ｚは、－ＣＮ、－ＣＨ₂ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、－Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ¹⁰及び－ＣＨ＝ＣＨ₂（好ましくは、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰及び－Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ¹⁰、より好ましくは－ＣＮ及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰）からなる群から選択され；並びに
Ｒ¹⁰は、水素及びＣ₁～Ｃ₆アルキル（好ましくは、メチル、エチル又はｔｅｒｔ－ブチル）からなる群から選択される）
又は、その農学的に許容可能な塩若しくは両性イオン種の調製プロセスが提供されており；
前記プロセスは：
式（ＩＶ）の化合物；

（式中、Ａ、Ｑ、Ｚ、Ｒ¹及びＲ²は上記に定義されているとおりである）
と、式（Ｖａ）、（Ｖｃ－ＩＩ）、（Ｖｅ－Ｉ）、（Ｖｆ－Ｉ）及び（Ｖｇ－Ｉ）の化合物からなる群から選択される化合物（好ましくは、式（Ｖａ）の化合物）

又は、その塩若しくはＮ－オキシドとを反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップを含む。

好ましくは、式（Ｉ）の化合物：

又は、その塩若しくはＮ－オキシドとを、好適な反応媒体中において、－０．５～６のｐＨ（好ましくは、０～２．５のｐＨ）で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップを含み得る。

他の好ましい実施形態においては、式（Ｉ）の化合物：

又は、その塩若しくはＮ－オキシドとを；
好適な反応媒体中において、－０．５～６のｐＨ（好ましくは、０～２．５のｐＨ、より好ましくは、０～１．５のｐＨ）で、及び、ジルコニウム又はスカンジウム塩の存在下（好ましくは、ＺｒＣｌ₄又はＺｒＯＣｌ₂．８Ｈ₂Ｏの存在下）に反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップを含む。

以下の実施例は、特に限定することなく、本発明をさらに例示する。当業者は、反応体並びに反応条件及び技術の両方に関する手法からの適切な変形を直ちに認識するであろう。

以下の略語が用いられている：ｓ＝一重項；ｂｒｓ＝幅広の一重項；ｄ＝二重項；ｄｄ＝二重の二重項；ｄｔ＝二重の三重項；ｔ＝三重項、ｔｔ＝三重の三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎ＝五重項、ｓｅｐｔ＝六重項；ｍ＝多重項；ＧＣ＝ガスクロマトグラフィ、ＲＴ＝保持時間、Ｔ_i＝内部温度、ＭＨ⁺＝分子カチオンの分子量、Ｍ＝モル、Ｑ¹ＨＮＭＲ＝定量¹ＨＮＭＲ、ＲＴ＝室温、ＵＦＬＣ＝超高速液体クロマトグラフィ。

¹ＨＮＭＲスペクトルは、他に記載のない限り、４００ＭＨｚで記録し、化学シフトはｐｐｍで記録する。

定量１ＨＮＭＲを用いると共に、１，３，５－トリメトキシベンゼン又はカフェインを内標準として用いて、いくつかの化学収率を正確に算出した。化学収率が定量１ＨＮＭＲに基づいている場合、いずれかの関連する対イオンの性質は用いられる反応条件に基づいて推定されるが、しかしながら、粗反応混合物はまた（これらに限定されないが）、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、フッ化物イオン、硫酸水素イオン、メシル酸イオン、シュウ酸イオン、酒石酸イオン及びトリフルオロ酢酸イオンなどの他の対イオンをも含み得ることを当業者は理解するであろう。

ＬＣＭＳ法：
標準：
スペクトルを、エレクトロスプレーソース（極性：陽イオン及び陰イオン、キャピラリ：３．００ｋＶ、コーン範囲：３０Ｖ、抽出器：２．００Ｖ、ソース温度：１５０℃、脱溶剤温度：３５０℃、コーンガス流：５０ｌ／ｈ、脱溶剤ガス流：６５０ｌ／ｈ、質量範囲：１００～９００Ｄａ）を備えるＷａｔｅｒｓ製の質量分光計（ＳＱＤ、ＳＱＤＩＩシングル四重極型質量分光計）、並びに、Ｗａｔｅｒｓ製ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ：バイナリポンプ、被加熱カラムコンパートメント、ダイオード－アレイ検出器及びＥＬＳＤ検出器で記録した。カラム：ＷａｔｅｒｓＵＰＬＣＨＳＳＴ３、１．８μｍ、３０×２．１ｍｍ、温度：６０℃、ＤＡＤ波長範囲（ｎｍ）：２１０～５００、溶剤勾配：Ａ＝水＋５％ＭｅＯＨ＋０．０５％ＨＣＯＯＨ、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０５％ＨＣＯＯＨ、勾配：１．２分間で１０～１００％Ｂ；流量（ｍｌ／分）０．８５

標準長期：
スペクトルを、エレクトロスプレーソース（極性：陽イオン及び陰イオン）、キャピラリ：３．００ｋＶ、コーン範囲：３０Ｖ、抽出器：２．００Ｖ、ソース温度：１５０℃、脱溶剤温度：３５０℃、コーンガス流：５０ｌ／ｈ、脱溶剤ガス流：６５０ｌ／ｈ、質量範囲：１００～９００Ｄａ）を備えるＷａｔｅｒｓ製の質量分光計（ＳＱＤ、ＳＱＤＩＩシングル四重極型質量分光計）、並びに、Ｗａｔｅｒｓ製ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ：バイナリポンプ、被加熱カラムコンパートメント、ダイオード－アレイ検出器及びＥＬＳＤ検出器で記録した。カラム：ＷａｔｅｒｓＵＰＬＣＨＳＳＴ３、１．８μｍ、３０×２．１ｍｍ、温度：６０℃、ＤＡＤ波長範囲（ｎｍ）：２１０～５００、溶剤勾配：Ａ＝水＋５％ＭｅＯＨ＋０．０５％ＨＣＯＯＨ、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０５％ＨＣＯＯＨ、勾配：２．７分間で１０～１００％Ｂ；流量（ｍｌ／分）０．８５

実施例１：ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパン酸塩及びグリオキサールからのｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ピリミジン－２－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩の調製

手法：
酢酸モルホリニウムを、モルホリン（１当量）及び酢酸（１当量）を混合することによりインサイチュで調製した。

酢酸モルホリニウム（０．１５８ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、０．８５当量）、グリオキサール（０．３６６ｍＬ、Ｈ₂Ｏ中に４０％）及びトリフルオロ酢酸（０．２８７ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、２当量）のジオキサン（０．５ｍｌ）中の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパン酸塩（０．３３３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）中の溶液を、シリンジポンプを介して３時間かけて添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。

次いで、混合物を減圧下で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ピリミジン－２－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩の化学収率を、１，３，５－トリメトキシベンゼンを内標準として用いる定量１ＨＮＭＲを用いて、３３％と測定した。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ｐｐｍ：１０．４（ｄ，１Ｈ），１０．０４（ｄ，１Ｈ），９．４３（ｄｄ，１Ｈ），９．１４（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），５．１７（ｔ，２Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ），１．４５（Ｓ，９Ｈ）

実施例２：ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパン酸塩及び１，１，２，２－テトラメトキシエタンからのｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ピリミジン－２－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩の調製

手法
酢酸モルホリニウムを、モルホリン（１当量）及び酢酸（１当量）を混合することによりインサイチュで調製した。

酢酸モルホリニウム（０．１５８ｇ、０．８５当量）のジオキサン（０．５ｍｌ）中の懸濁液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパン酸塩（０．３３３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１ｍＬ）中の溶液と、１，１，２，２－テトラメトキシエタン（０．３９８ｇ、２．００当量）及びトリフルオロ酢酸（０．２８７ｇ、０．１９３ｍＬ、２．００当量）のジオキサン（１ｍＬ）中の溶液とを、２つのシリンジポンプを用いて、平行して、２時間１５分間かけて添加した。ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ピリミジン－２－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩の化学収率を、１，３，５－トリメトキシベンゼン（２０ｍｇ）を内標準として用いる定量１ＨＮＭＲを用いて、３１％と測定した。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ｐｐｍ：１０．４（ｄ，１Ｈ），１０．０４（ｄ，１Ｈ），９．４３（ｄｄ，１Ｈ），９．１４（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），５．１７（ｔ，２Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ），１．４５（Ｓ，９Ｈ）

実施例３：ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパン酸塩及び２，２－ジメトキシアセトアルデヒドからのｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ピリミジン－２－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩の調製

ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパン酸塩を、以下の実施例１１に記載の手法に従って、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドラジノプロパン酸塩（０．１３４ｇ、１．３当量）及び（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－ピリミジン－２－イル－エタンアミン（０．１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１当量）から調製した。

得られた粗ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパン酸塩０．６７ｍｍｏｌ、１当量）をジオキサン（０．５ｍＬ）中に溶解し、酢酸モルホリニウムを添加した（０．０９３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、０．９４当量）。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。

別のバイアル中において、２，２－ジメトキシアセトアルデヒド（０．２１９ｇ、０．１９ｍＬ、Ｈ₂Ｏ中に６０％ｗ／ｗ）をトリフルオロ酢酸（０．１４４ｇ、０．０９６ｍＬ、２当量）と混合し、１，４－ジオキサン（１．０３０ｇ、１ｍＬ）で希釈した。グリオキサール－アセタール／ＴＦＡジオキサン溶液の得られた混合物を次いで、ジオキサン中のｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパン酸塩溶液に、室温で１時間かけて添加した。

反応混合物を、さらに室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。１，３，５－トリメトキシベンゼンを内標準として添加し（２１．５ｍｇ）、混合物をＣＤ₃ＯＤにおける定量１ＨＮＭＲにより分析したところ、表題の化合物が４．３％の収率で形成されたことが分かった。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ｐｐｍ：１０．４（ｄ，１Ｈ），１０．０４（ｄ，１Ｈ），９．４３（ｄｄ，１Ｈ），９．１４（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），５．１７（ｔ，２Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ），１．４５（Ｓ，９Ｈ）

実施例４：３－［２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリル及びグリオキサールからの３－（４－ピリミジン－２－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパンニトリルトリフルオロ酢酸塩の調製

３－［（２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリルを、実施例１５に記載の手法に従って調製した（７０％収率）。

バイアルに、酢酸モルホリニウム（０．２７７ｇ、０．８５当量）、トリフルオロ酢酸（０．３４０ｍＬ、２当量）及びグリオキサール（１１．２ｍＬ、４４当量、Ｈ₂Ｏ中に４０ｗ／ｗ％）を仕込み、これを撹拌して、無色の均質溶液を得た。次いで、３－［（２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリル（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１当量）を水（５ｍＬ）中の溶液として添加した。室温で２２時間撹拌した後、混合物を濃縮して、黄色のフォームを得た。

ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ピリミジン－２－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩の化学収率を、カフェインを内標準として用いる定量１ＨＮＭＲを用いて、７０％と測定した。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ ｐｐｍ：ｓ（１０．２６，１Ｈ），９．９３（ｄ，１Ｈ，６．２Ｈｚ），９．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，Ｊ＝２．６Ｈｚ），９．０３（ｄ，２Ｈ，５．１Ｈｚ），７．６８（ｔ，１Ｈ，４．９５Ｈｚ），５．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）

実施例５：３－［２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリル及びグリオキサールからの３－（４－ピリミジン－２－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパンニトリルトリフルオロ酢酸塩の調製

バイアルに、トリフルオロ酢酸（０．６３ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ、２．００当量、Ｈ₂Ｏ中に２．６７Ｍ）、酢酸モルホリニウム（１０６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、０．８５当量）、グリオキサール（６１８ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、５．００当量、Ｈ₂Ｏ中に４０％ｗ／ｗ）及びカフェイン（０．８５ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ、０．１０当量、Ｈ₂Ｏ中に０．０９９Ｍ）を仕込んだ。次いで、３－［（２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリル（０．８５ｍｍｏｌ、０．３３ｍＬ、ＴＨＦ中に２．５４Ｍ）を添加した。次いで、バイアルをシールし、室温で２４時間撹拌した。２４時間後、０．１ｍＬの反応混合物をサンプルに採り、Ｄ₂Ｏ（０．５ｍｌ）中に希釈し、定量１ＨＮＭＲにより分析したところ、表題の化合物が６１％の化学収率で形成されたことが分かった。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ ｐｐｍ：１０．２６（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｄ，１Ｈ，６．２Ｈｚ），９．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，Ｊ＝２．６Ｈｚ），９．０３（ｄ，２Ｈ，５．１Ｈｚ），７．６８（ｔ，１Ｈ，４．９５Ｈｚ），５．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）

実施例６：３－［２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリル及びグリオキサールからの３－（４－ピリミジン－２－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパンニトリル硫酸水素塩の調製

バイアルに、ＫＨＳＯ₄（０．４８ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ、１．５当量、Ｈ₂Ｏ中に２．６７Ｍ）、グリオキサール（６１８ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、５．００当量、Ｈ₂Ｏ中に４０％ｗ／ｗ）及びカフェイン（０．８５ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ、０．１０当量、Ｈ₂Ｏ中に０．０９９Ｍ）を仕込んだ。次いで、３－［（２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリル（０．８５ｍｍｏｌ、０．３３ｍＬ、ＴＨＦ中に２．５４Ｍ）を添加した。次いで、バイアルをシールし、室温で２４時間撹拌した。２４時間後、０．１ｍＬの反応混合物をサンプルに採り、Ｄ₂Ｏ（０．５ｍｌ）中に希釈し、定量１ＨＮＭＲにより分析したところ、表題の化合物が５４％の化学収率で形成されたことが分かった。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ ｐｐｍ：ｓ（１０．２６，１Ｈ），９．９３（ｄ，１Ｈ，６．２Ｈｚ），９．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，Ｊ＝２．６Ｈｚ），９．０３（ｄ，２Ｈ，５．１Ｈｚ），７．６８（ｔ，１Ｈ，４．９５Ｈｚ），５．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）

実施例７：３－［２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリル及びグリオキサールからの３－（４－ピリミジン－２－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパンニトリル酒石酸塩の調製

手法：
３－［（２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリルを、実施例１５に記載の手法に従って調製した（７０％収率）。

バイアルに、酒石酸（３８２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、３当量）及びグリオキサール（６１８ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、５．００当量、Ｈ₂Ｏ中に４０％ｗ／ｗ）及びカフェイン（０．８５ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ、０．１０当量、Ｈ₂Ｏ中に０．０９９Ｍ）を仕込んだ。次いで、３－［（２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリル（０．８５ｍｍｏｌ、０．３３ｍＬ、ＴＨＦ中に２．５４Ｍ）を添加した。次いで、バイアルをシールし、室温で２４時間撹拌した。２４時間後、０．１ｍＬの反応混合物をサンプルに採り、Ｄ₂Ｏ（０．５ｍｌ）中に希釈し、定量１ＨＮＭＲにより分析したところ、表題の化合物が４４％の化学収率で形成されたことが分かった。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ ｐｐｍ：ｓ（１０．２６，１Ｈ），９．９３（ｄ，１Ｈ，６．２Ｈｚ），９．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，Ｊ＝２．６Ｈｚ），９．０３（ｄ，２Ｈ，５．１Ｈｚ），７．６８（ｔ，１Ｈ，４．９５Ｈｚ），５．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）

実施例８：３－［２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリル及び２，２－ジメトキシアセトアルデヒドからの３－（４－ピリミジン－２－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパンニトリルトリフルオロ酢酸塩の調製

バイアルに、トリフルオロ酢酸（０．６３ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ、２．００当量、Ｈ₂Ｏ中に２．６７Ｍ）、酢酸モルホリニウム（１０６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、０．８５当量）、２，２－ジメトキシアセトアルデヒド（７３６ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、５．００当量、Ｈ₂Ｏ中に６０％ｗ／ｗ）及びカフェイン（０．８５ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ、０．１０当量、Ｈ₂Ｏ中に０．０９９Ｍ）を仕込んだ。次いで、３－［（２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリル（０．８５ｍｍｏｌ、０．３３ｍＬ、ＴＨＦ中に２．５４Ｍ）を添加した。次いで、バイアルをシールし、室温で２４時間撹拌した。２４時間後、０．１ｍＬの反応混合物をサンプルに採り、Ｄ₂Ｏ（０．５ｍｌ）中に希釈し、定量１ＨＮＭＲにより分析したところ、表題の化合物が１８％の化学収率で形成されたことが分かった。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ ｐｐｍ：（ｓ，１０．２６，１Ｈ），９．９３（ｄ，１Ｈ，６．２Ｈｚ），９．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，Ｊ＝２．６Ｈｚ），９．０３（ｄ，２Ｈ，５．１Ｈｚ），７．６８（ｔ，１Ｈ，４．９５Ｈｚ），５．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）

実施例９：３－［２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリル及び１，２－ジクロロ－１，２－ジメトキシ－エタンからの３－（４－ピリミジン－２－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパンニトリルトリフルオロ酢酸塩の調製

バイアルに、１，２－ジクロロ－１，２－ジメトキシ－エタン（６４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２当量）、トリフルオロ酢酸（０．８０ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、２．００当量、ＴＨＦ中に０．５Ｍ）及び１，３，５－トリメトキシベンゼン（１０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、０．３０当量）を仕込んだ。混合物を５分間撹拌した。酢酸（０．３４ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ、０．８５当量、ＴＨＦ中に０．５Ｍ）、モルホリン（０．３４ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ、０．８５当量、ＴＨＦ中に０．５Ｍ）を室温で添加し、混合物を５分間撹拌した。３－［（２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリル（０．２０ｍｍｏｌ、０．４０ｍＬ、１．００当量、ＴＨＦ中に０．５Ｍ）のＴＨＦ溶液を最後に添加した。次いで、バイアルをシールし、室温で１時間撹拌した。１時間後、０．１ｍＬの反応混合物をサンプルに採り、ＤＭＳＯ－ｄ６（０．５ｍｌ）中に希釈し、定量１ＨＮＭＲにより分析した。定量１ＨＮＭＲ分析（１，３，５－トリメトキシベンゼンを内標準として使用）で、表題の化合物が２３％の化学収率で形成されたことが分かった。

実施例１０：３－［２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリル及び１，４－ジオキサン－２，３－ジオールからの３－（４－ピリミジン－２－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパンニトリルトリフルオロ酢酸塩の調製

バイアルに、１，４－ジオキサン－２，３－ジオール（４８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２当量）、トリフルオロ酢酸（０．８０ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、２．００当量、ＴＨＦ中に０．５Ｍ）及び１，３，５－トリメトキシベンゼン（１０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、０．３０当量）を仕込んだ。混合物を５分間撹拌した。酢酸（０．３４ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ、０．８５当量、ＴＨＦ中に０．５Ｍ）、モルホリン（０．３４ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ、０．８５当量、ＴＨＦ中に０．５Ｍ）を室温で添加し、混合物を５分間撹拌した。３－［（２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリル（０．２０ｍｍｏｌ、０．４０ｍＬ、１．００当量、ＴＨＦ中に０．５Ｍ）のＴＨＦ溶液を最後に添加した。次いで、バイアルをシールし、室温で１時間撹拌した。１時間後、０．１ｍＬの反応混合物をサンプルに採り、ＤＭＳＯ－ｄ６（０．５ｍｌ）中に希釈し、定量１ＨＮＭＲにより分析した。定量１ＨＮＭＲ分析（１，３，５－トリメトキシベンゼンを内標準として使用）で、表題の化合物が４２％の化学収率で形成されたことが分かった

実施例１１：ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドラジノプロパン酸塩及び（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－ピリミジン－２－イル－エタンアミンからのｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパン酸塩の調製

バイアルに、Ｎ，Ｎ－ジメチレンアミン（１．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔ－ブチル３－ヒドラジノプロパン酸塩（１．７７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．１０当量）を仕込んだ。オレンジ色の懸濁液を、アルゴン流下に１００℃で４０分間加熱して、ジメチルアミンの除去を助けた。次いで、得られた混合物を室温に冷却した。粗混合物の定量１ＨＮＭＲ分析（１，３，５－トリメトキシベンゼンを内標準として使用）で、ヒドラゾン異性体のＥ／Ｚ混合物として、７６％の収率で表題の化合物が形成されたことが分かった。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ８．７０（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），３．９２（ｄ，２Ｈ），３．３９（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｔ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）

実施例１２：２－［（２－ピロリジン－１－イルビニル］ピリミジンからのｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパン酸塩の調製

バイアルに、２－［（２－ピロリジン－１－イルビニル］ピリミジン（０．２００ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．１当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドラジノプロパン酸塩（０．２５６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）を仕込んだ。無希釈の反応混合物を１００℃に温め、１時間の間２００ｍｂａｒとし、次いで、１時間の間１ｍｂａｒとした（ピロリジンを除去するため）。次いで、得られた混合物を室温に冷却した。粗混合物の定量１ＨＮＭＲ分析（内標準として１，３，５－トリメトキシベンゼンを用いて）で、ヒドラゾン異性体のＥ／Ｚ混合物として、５０％の化学収率で表題の化合物が形成されたことが分かった。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ８．７０（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），３．９２（ｄ，２Ｈ），３．３９（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｔ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）

実施例１３：４－［２－ピリミジン－２－イルビニル］モルホリンからのｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパン酸塩の調製

バイアルに、２－エチニルピリミジン（４９０ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＨＦ（１．５ｍＬ）を仕込んだ。次いで、モルホリン（６１５ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）をシリンジで添加した。反応混合物を１００℃で３０分間加熱した。ＮＭＲ分析で、開始した２－アルキニルピリミジンの約９０％の転換が示された。その後のステップにおいてそのまま用いた。
４－［２－ピリミジン－２－イルビニル］モルホリン：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ８．４０（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），５．５（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ）

４－［２－ピリミジン－２－イルビニル］モルホリン（４．６０ｍｍｏｌ）の上記のＴＨＦ溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドラジノプロパン酸塩（０．９３０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、１．２６当量）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液を滴下した。反応混合物を１００℃で６０分間加熱した。反応混合物を減圧中で濃縮して、粗生成物であるｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパン酸塩（１．４８ｇ）を琥珀色の油として得た。粗生成物を、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィにより精製して、黄色の油を得た（０．５１７ｇ、内標準としてジメチルスルホンを用いる定量１ＨＮＭＲによる測定で８７％純度、５１％収率）。

ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパン酸塩：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ８．７０（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），３．９２（ｄ，２Ｈ），３．３９（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｔ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）

実施例１４：２－エチニルピリミジン及びｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドラジノプロパン酸塩からのｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパン酸塩の調製

手法：
バイアルに、２－エチニルピリミジン（１０００ｍｇ、９．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＨＦ（１．０ｍＬ／ｇ）を仕込み、次いで、得られた溶液を窒素雰囲気下で５０℃に加熱した。ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドラジノプロパン酸塩（１９６０ｍｇ、１．１０当量）のＴＨＦ（１．０ｍＬ／ｇ）中の溶液を添加した。次いで、反応を５０℃で１時間加熱した。次いで、溶剤を減圧中で除去して、表題の化合物を茶色の油として得た（２４００ｍｇ、メシチレンを内標準として用いる定量１ＨＮＭＲによる測定で６３％純度、６１％収率）。

実施例１５：２－［（２－ピロリジン－１－イルビニル］ピリミジンからの３－［２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリルの調製

手法：
フラスコに、２－［（２－ピロリジン－１－イルビニル］ピリミジン（２０ｇ、１１４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＨＦ（２８０ｍＬ）を仕込んだ。上記の溶液に、３－ヒドラジノプロパンニトリル（２０．４ｇ、２２８ｍｍｏｌ、２．００当量）を、２０℃で、撹拌下に一度に添加した。トリフルオロ酢酸（８．９０ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で滴下した（温度を２４℃～２６℃に維持しながら）。反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィにより精製して（ＮＰカラムにおけるＩｓｃｏＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシステム）（シクロヘキサン／（ＥｔＯＡｃ＋ＥｔＯＨ３：１）表題の化合物を得た（１９．５ｇ、定量ＮＭＲによる測定で８８％、７６％収率）。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ：８．７２－８．６９（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，０．６Ｈ，Ｊ＝５．７），７．２２－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，０．４Ｈ，）３．９２－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．６５（ｍ，２Ｈ）

実施例１６：２－エチニルピリミジンからの３－［２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリルの調製

バイアルに、２－エチニルピリミジン（１０００ｍｇ、９．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＨＦ（１．０ｍＬ／ｇ）を仕込み、次いで、得られた溶液を窒素雰囲気下に５０℃に加熱した。３－ヒドラジノプロパンニトリル（９００ｍｇ、１．１当量）のＴＨＦ（１．０ｍＬ／ｇ）中の溶液を５０℃で、１５分間かけて滴下し、次いで、反応を５０℃で１時間撹拌した。次いで、溶剤を減圧中で除去して、表題の化合物を茶色の油として得た（１６５０ｍｇ、メシチレンを内標準として用いる定量１ＨＮＭＲによる測定で６８％純度、６１％収率。Ｅ／Ｚヒドラゾン異性体の５０／５０混合物）。

実施例１７：３－［２－（２－ピリダジン－３－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリル及びグリオキサールからの３－（４－ピリダジン－３－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパンニトリルトリフルオロ酢酸塩の調製

３－［２－（２－ピリダジン－３－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリルを、実施例２１に記載の手法に従って調製した。

バイアルに、トリフルオロ酢酸（０．６３ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ、２．００当量、Ｈ₂Ｏ中に２．６７Ｍ）、酢酸モルホリニウム（１０６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、０．８５当量）、グリオキサール（６１８ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、５．００当量、Ｈ₂Ｏ中に４０％ｗ／ｗ）及びカフェイン（０．８５ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ、０．１０当量、Ｈ₂Ｏ中に０．０９９Ｍ）を仕込んだ。次いで、３－［２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリル（１８７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、８６％純度）を添加した。次いで、バイアルをシールし、室温で２４時間撹拌した。２４時間後、０．１ｍＬの反応混合物をサンプルに採り、Ｄ₂Ｏ（０．５ｍｌ）中に希釈し、定量１ＨＮＭＲにより分析したところ、表題の化合物が６０％の化学収率で形成されたことが分かった。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ ｐｐｍ：１０．１８（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），９．３２（ｄ，１Ｈ，５．１Ｈｚ），９．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０１－７．９８，（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．３７（ｔ，２Ｈ，６．２Ｈｚ）

実施例１８：３－［２－（２－ピリダジン－３－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリル及び２，２－ジメトキシアセトアルデヒドからの３－（４－ピリダジン－３－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパンニトリルトリフルオロ酢酸塩の調製

バイアルに、トリフルオロ酢酸（０．６３ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ、２．００当量、Ｈ₂Ｏ中に２．６７Ｍ）、酢酸モルホリニウム（１０６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、０．８５当量）、２，２－ジメトキシアセトアルデヒド（７３６ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、５．００当量、Ｈ₂Ｏ中に４０％ｗ／ｗ）及びカフェイン（０．８５ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ、０．１０当量、Ｈ₂Ｏ中に０．０９９Ｍ）を仕込んだ。次いで、３－［２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリル（１８７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、８６％純度）を添加した。次いで、バイアルをシールし、室温で２４時間撹拌した。２４時間後、０．１ｍＬの反応混合物をサンプルに採り、Ｄ₂Ｏ（０．５ｍｌ）中に希釈し、定量１ＨＮＭＲにより分析したところ、表題の化合物が１２％の化学収率で形成されたことが分かった。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ ｐｐｍ：１０．１８（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），９．３２（ｄ，１Ｈ，５．１Ｈｚ），９．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０１－７．９８，（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．３７（ｔ，２Ｈ，６．２Ｈｚ）

実施例１９：３－［２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリル及び１，４－ジオキサン－２，３－ジオールからの３－（４－ピリミジン－２－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパンニトリルトリフルオロ酢酸塩の調製

バイアルに、トリフルオロ酢酸（０．６３ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ、２．００当量、Ｈ₂Ｏ中に２．６７Ｍ）、酢酸モルホリニウム（１０６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、０．８５当量）、１，４－ジオキサン－２，３－ジオール（５１０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、５．００当量、Ｈ₂Ｏ中に４０％ｗ／ｗ）及びカフェイン（０．８５ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ、０．１０当量、Ｈ₂Ｏ中に０．０９９Ｍ）を仕込んだ。次いで、３－［２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリル（１８７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、８６％純度）を添加した。次いで、バイアルをシールし、室温で２４時間撹拌した。２４時間後、０．１ｍＬの反応混合物をサンプルに採り、Ｄ₂Ｏ（０．５ｍｌ）中に希釈し、定量１ＨＮＭＲにより分析したところ、表題の化合物が５６％の化学収率で形成されたことが分かった。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ ｐｐｍ：１０．１８（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），９．３２（ｄ，１Ｈ，５．１Ｈｚ，９．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０１－７．９８，（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．３７（ｔ，６．２Ｈｚ）

実施例２０：３－［２－ピロリジン－１－イルビニル］ピリダジンからのｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（２－ピリダジン－３－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパン酸塩の調製

バイアルに、３－［２－ピロリジン－１－イルビニル］ピリダジン（５．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔ－ブチル３－ヒドラジノプロパン酸塩（６．０９ｇｇ、３５．７ｍｍｏｌ、１．３当量）を仕込んだ。無希釈の反応混合物を１００℃に温め、アルゴン流下に２時間置いた。次いで、反応混合物を高減圧（１ｍｂａｒ）に置いてピロリジンを除去した。所望の化合物を、Ｅ／Ｚ化合物の混合物として、７９％の収率で得た（純度＝６８％、定量１ＨＮＭＲ、標準としてトリメトキシベンゼン）。
後処理：後処理無し。同時にそのまま用いた。
ＮＭＲデータ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ：９．１１－９．０７（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，０．７５Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，０．２５Ｈ），３．８８－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．５Ｈ），２．５３－２．４５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，９Ｈ）

実施例２１：３－［２－ピロリジン－１－イルビニル］ピリダジンからの３－［２－（２－ピリダジン－３－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリルの調製

手法１：
３－ヒドラジノプロパンニトリル（５．２８ｇ、１．１５当量、６２ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）中に溶解した。次いで、Ｈ₂ＳＯ₄（２．８８ｇ、０．５３当量、２８．７３ｍｍｏｌ）を滴下して、激しい発熱を制御した。次いで、イソブチロニトリル（５０ｍＬ、１０当量、５５０ｍｍｏｌ）、続いて、３－［２－ピロリジン－１－イルビニル］ピリダジン（１０．０ｇ、５４ｍｍｏｌ、１．００当量、９５％純度）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応制御で（１ＨＮＭＲ）約９２％の転換率が示された。

次いで、この反応を分離漏斗に注ぎ入れ、相を分離した。有機相を減圧中で蒸発させた（最初に、９０ｍｂａｒで、次いで、２５ｍｂａｒで４５分間）。表題の生成物を濃い赤茶色の油として得た（８．２ｇ、トリメトキシベンゼンを内標準として用いる定量１ＨＮＭＲによる測定で８６％純度、６８％収率）。
ＮＭＲデータ（異性体の混合物）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：９．１４－９．０９（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．８１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１．５Ｈ），３．８１－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．２９（ｍ，０．５Ｈ），３．２２－３．１８（ｍ，１．５Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．５Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．５Ｈ）

手法２：
３－［２－ピロリジン－１－イルビニル］ピリダジン（１０．０ｇ、５４ｍｍｏｌ、１．００当量、９５％純度）をＴＨＦ（１４０ｍＬ）中に溶解し、３－ヒドラジノプロパンニトリル（１０．２３ｇ、２．００当量、１１４ｍｍｏｌ）を、室温で一度に添加した。この溶液に、内部温度を２６℃未満に維持しながら、滴下漏斗を介してトリフルオロ酢酸（４．４４ｍＬ、５４ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧中で濃縮して、表題の生成物を、Ｅ／Ｚ混合物（７５：２５、未割り当て）として、黄色の油として得た（２７．０ｇ、トリメトキシベンゼンを内標準として用いる定量１ＨＮＭＲによる測定で３６％純度、９３％収率）。
ＮＭＲデータ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：９．１２－９．１０（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．７５Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．２５Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１．５Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，０．２５Ｈ），３．５３－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６３（ｍ，２Ｈ）

手法３：
１５ｃｍビクリューカラム、温度計及び磁気撹拌棒を備える５００ｍＬの３首丸底フラスコに、３－［２－ピロリジン－１－イルビニル］ピリダジン（５０．０ｇ、０．２８３ｍｏｌ）、３－ヒドラジノプロパンニトリル（２６．８ｇ、０．３０９ｍｏｌ）及び３－メチル－１－ブタノール（１０２ｇ）を仕込んだ。揮発物（ピロリジン及び３－メチル－１－ブタノールの混合物）を、４０～４５℃（内部温度）、減圧下（１０～１４ｍｂａｒ）で、５時間かけてゆっくりと留去した。残った残渣に３－メチル－１－ブタノール（２０ｇ）をさらに添加し、蒸留を同一の条件下で１時間継続した。転換をＮＭＲにより監視した。残った残渣を高真空下、６０℃（ジャケット温度）で乾燥させた。表題の化合物（最終残渣）を、９４％の収率で、茶色の油として得た（５８．８ｇ、Ｅ／Ｚ異性体の混合物、ジエチレングリコールジエチルエーテルを標準として用いるＤＭＳＯ－ｄ６における定量１ＨＮＭＲによる測定で８６．２％純度）。
ＮＭＲデータ（異性体の混合物）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：９．１３－９．０９（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．７５Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｔｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，０．２５Ｈ），３．８１－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．３０（ｍ，０．５Ｈ），３．２３－３．１８（ｍ，１．５Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．５Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．５Ｈ）

実施例２２：３－ヒドラジノプロパン酸（そのナトリウム塩の水溶液）の調製

２０ｍＬのバイアルに、３－ヒドラジノプロパンニトリル（２．００ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）及び３０％水酸化ナトリウム水溶液（３．６５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を仕込んだ。混合物を７０℃にゆっくりと加熱した。ガスの発生が停止したら、混合物を１１０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物のｐＨを、２０％硫酸（２．１９ｇ、０．２０当量）で１０．０に調節した。得られた溶液をロータリー蒸発により濃縮して、表題の化合物を濁った薄い黄色の粘性の油として、７７％の収率で得た（遊離酸について純度＝４７％、ジエチレングリコールジエチルエーテルを標準として伴うＤ₂Ｏ中の定量１ＨＮＭＲ；硫酸ナトリウム及び残存量の水を含む）。
ＮＭＲデータ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ ｐｐｍ：２．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。Ｈ₂Ｎ－ＮＨ－プロトンは、Ｈ／Ｄ交換のために視認不可能である。

実施例２３：３－［２－（２－ピリダジン－３－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパン酸（ナトリウム塩）の調製

小さい丸底フラスコに、３－［２－ピロリジン－１－イルビニル］ピリダジン（０．２４１ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、上記の実施例からの３－ヒドラジノプロパン酸（ナトリウム塩）（０．３４６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．１５当量）及び水（２ｍＬ）を仕込んだ。得られた溶液をロータリー蒸発によりゆっくりと濃縮した（３０℃、３０ｍｂａｒ）。水（２ｍＬ）を残渣に添加し、得られた溶液を再度濃縮した。この手法をさらに３回繰り返した。所望の化合物（最終残渣）を、Ｅ／Ｚ異性体の混合物として、８８％の収率で得た（遊離酸について純度＝４０．３％、ジエチレングリコールジエチルエーテルを標準として伴うＤ₂Ｏ中の定量１ＨＮＭＲ）。
ＮＭＲデータ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δｐｐｍ：９．１３～９．０９（ｍ，１Ｈ），７．８２～７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４８及び６．９６（ｍ，一緒に１Ｈ），３．９４及び３．９２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，この位置における高速Ｈ／Ｄ交換により＜２Ｈ），３．４０及び３．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，一緒に２Ｈ），２．４７及び２．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，一緒に２Ｈ）。ＮＨプロトンは、Ｈ／Ｄ交換のために視認不可能である。

実施例２４：３－（４－ピリダジン－３－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパン酸硫酸水素塩の調製

３－［２－（２－ピリダジン－３－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパン酸（０．６０７ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、純度４０．３％、ナトリウム塩）が入った丸底フラスコに、ＫＨＳＯ₄（０．４０４ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、２．５当量）及びグリオキサール（７３８ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ、４．３当量、Ｈ₂Ｏ中に４０％ｗ／ｗ）の混合物を一度に添加した。混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物をサンプルに採り、定量１ＨＮＭＲにより分析したところ（Ｄ₂Ｏ中に、標準としてジエチレングリコールジエチルエーテルを用いて）、表題の化合物が１７％の化学収率で形成されたことが分かった。
ＮＭＲデータ：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ ｐｐｍ：１０．２３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．００（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），９．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例２５：２－［（２－ピロリジン－１－イルビニル］ピリミジンの調製

２－メチル－ピリミジン（１０ｇ、０．１０６３ｍｏｌ）、ピロリジン（１５．２ｇ、０．２１２５ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２６．１ｇ、０．２１２５ｍｏｌ）の混合物を８７℃（内部温度）で１５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮して、黄色が買った固体を得た。３００ｍｌのｔ－ブチル－メチル－エーテルをこの固体に添加し、これを還流で溶解した。次いで、溶液を０℃に冷却し、２０分間撹拌し、固体をろ過し、冷たいｔ－ブチル－メチル－エーテルで１回洗浄し、回収し、高減圧下で乾燥させた白色の固体であり、定量ＮＭＲによる測定で９７％ｗ／ｗの純度である、１２．３ｇの２－［（Ｅ）－２－ピロリジン－１－イルビニル］ピリミジンを得た。ろ液を減圧下で濃縮し、２００ｍｌのｔ－ブチル－メチル－エーテルを添加した。還流で完全な溶解を達成した後、次いで、溶液を０℃に冷却し、２０分間撹拌し、固体をろ過し、冷たいｔ－ブチル－メチル－エーテルで１回洗浄し、回収し、高減圧下で乾燥させた白色の固体であり、定量ＮＭＲによる測定で９４％ｗ／ｗの純度である、４．７ｇの２－［２－ピロリジン－１－イルビニル］ピリミジンを得た。２つのバッチを組み合わせて、１７ｇの表題の化合物を、９６％ｗ／ｗの純度で得た（８４．１％収率）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ１．８５－２．０５（ｍ，４Ｈ）３．２８－３．４４（ｍ，４Ｈ）５．２５（ｄ，１Ｈ）６．６７（ｔ，１Ｈ）７．９９（ｄ，１Ｈ）８．３８（ｄ，２Ｈ）。

実施例２６：４－［２－ピリミジン－２－イルビニル］モルホリンの調製

２－エチニルピリミジン（０．２５ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．４３ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２０分間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。表題の粗化合物を、定量ＮＭＲによる測定で７５％ｗ／ｗの純度を有し、静置で固化するオレンジ色の油として得た（０．５５３ｇ）。汚染物の大部分は残存モルホリンであった。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ３．２３－３．３３（ｍ，４Ｈ）３．７４－３．７９（ｍ，４Ｈ）５．４９（ｄ，Ｊ＝１３．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｔ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，２Ｈ）

実施例２７：２－［２－（１－ピペリジル）ビニル］ピリミジンの調製

２－エチニルピリミジン（０．２５ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）及びピペリジン（４．８９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２０分間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。表題の粗化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＨＦ－ｄ８）δ ｐｐｍ８．３７（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１３．５７Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．３０（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．６７（ｍ，６Ｈ）

実施例２８：触媒としての２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノールの存在下における、３－メチルピリダジン、オルトギ酸トリエチル及びピロリジンからの３－［２－ピロリジン－１－イルビニル］ピリダジンの調製

１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、３－メチルピリダジン（０．５５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．５１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１．１４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及び２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）を仕込んだ。混合物を、撹拌下に、マイクロ波反応器中において、１９０℃で１２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を計量し、サンプルを採り、定量１ＨＮＭＲにより分析したところ（ＤＭＳＯ－ｄ６中に、標準として１，３，５－トリメトキシベンゼンを用いて）、表題の化合物が５５％の化学収率、又は、転換された出発材料に基づく９５％の化学収率（５８％転換率）で形成されたことが分かった、。
ＮＭＲデータ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｍ，４Ｈ），１．８８（ｍ，４Ｈ）。

実施例２９：触媒としての２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノールの存在下における、３－メチルピリダジン、トリメチルオルトギ酸エステル及びピロリジンからの３－［２－ピロリジン－１－イルビニル］ピリダジンの調製

１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、３－メチルピリダジン（０．９７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．８５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、トリメチルオルトギ酸エステル（１．６１ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）を仕込んだ。混合物を、撹拌下に、マイクロ波反応器中において、２００℃で９時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を計量し、サンプルを採り、定量１ＨＮＭＲにより分析したところ（ＤＭＳＯ－ｄ６中に、標準として１，３，５－トリメトキシベンゼンを用いて）、表題の化合物が３３％の化学収率又は転換された出発材料に基づく定量的化学収率（３３％転換率）で形成されたことが分かった。
ＮＭＲデータ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｍ，４Ｈ），１．８８（ｍ，４Ｈ）。

実施例３０：触媒としての２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノールの存在下における、２－メチルピリミジン、オルトギ酸トリエチル及びピロリジンからの２－［２－ピロリジン－１－イルビニル］ピリミジンの調製

１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、２－メチルピリミジン（０．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．８５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（２．２５ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）を仕込んだ。混合物を、撹拌下に、マイクロ波反応器中において、２２０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を計量し、サンプルを採り、定量１ＨＮＭＲにより分析したところ（ＤＭＳＯ－ｄ６中に、標準として１，３，５－トリメトキシベンゼンを用いて）、表題の化合物が３９％の化学収率又は転換された出発材料に基づく定量的化学収率（３９％転換率）で形成されたことが分かった。
ＮＭＲデータ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：８．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｍ，４Ｈ），１．８８（ｍ，４Ｈ）。

実施例３１：ＺｒＯＣｌ₂ ^*８Ｈ₂Ｏの存在下における、３－［２－（２－ピリダジン－３－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリル及びグリオキサールからの３－（４－ピリダジン－３－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパンニトリルクロリド塩の調製

グリオキサール（３８．４ｇ、０．２６５ｍｏｌ、２．０当量、Ｈ₂Ｏ中に４０％ｗ／ｗ）及び塩酸（１８．１ｇ、０．１５９、１．２当量、Ｈ₂Ｏ中に３２％ｗ／ｗ）を混合した（溶液１）。
３－［２－（２－ピリダジン－３－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリル（２９．０ｇ、０．１３２ｍｏｌ、８６．２％）及びメタノール（１７．０ｇ、４．０当量）を混合した（溶液２）。

溶液１（１１．３ｇ、総量の２０％）及びジルコニウム（ＩＶ）オキシクロリド八水和物（４．３５ｇ、１３ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）をフラスコに仕込み、得られた溶液を０℃に冷却した。メタノール（４．２４ｇ、１当量）を添加し、混合物を０～５℃で１０分間撹拌した。

溶液１及び溶液２を、１時間以内に、温度を０～５℃に維持しながら、並行して添加した。添加が終了した後、反応混合物を０～５℃で１時間撹拌し、次いで、室温で２時間撹拌した。水（３３ｍｌ）を添加し、メタノールを、減圧下（１００から２５ｍｂａｒへ）に４５℃（外部温度）で留去した。３－メチル－１－ブタノール（６７ｍＬ）を添加し、混合物を４５℃で１時間撹拌した。相を分離し、水性相を再度、新たな３－メチル－１－ブタノール（６７ｍＬ）と共に、４５℃で１時間撹拌した。相を分離し、水性相をロータリー蒸発により乾燥するまで濃縮して、表題の化合物を、黒色－茶色のアモルファス様（ガラス様）の固体として、７９％の収率で得た（４２．９ｇ、純度＝６０％、１－メチル－２－ピリドンを標準として伴うＤ₂Ｏ中の定量１ＨＮＭＲ）。
ＮＭＲデータ：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ ｐｐｍ：１０．２６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．０３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），９．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例３２：Ｓｃ（ＯＴｆ）₃の存在下における、３－［２－（２－ピリダジン－３－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリル及びグリオキサールからの３－（４－ピリダジン－３－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパンニトリルクロリド塩の調製

１０ｍＬのバイアルに、グリオキサール（１．２６ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、２．０当量、Ｈ₂Ｏ中に４０％ｗ／ｗ）、塩酸（１３９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．２当量、Ｈ₂Ｏ中に３２％ｗ／ｗ）及びスカンジウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホン酸塩（２５４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、０．５当量）を仕込んだ。３－［２－（２－ピリダジン－３－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリル（２４７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、８０％）を一度に添加し、得られた混合物を４５℃で２時間撹拌した。反応混合物をサンプルに採り、定量１ＨＮＭＲにより分析したところ（Ｄ₂Ｏ中に、標準としてジエチレングリコールジエチルエーテルを用いて）、表題の化合物が７０％の化学収率で形成されたことが分かった。
ＮＭＲデータ：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ ｐｐｍ：１０．２６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．９８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），９．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例３３：３－（４－ピリダジン－３－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパンニトリルクロリド塩からの３－（４－ピリダジン－３－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパン酸クロリド塩の調製

３－（４－ピリダジン－３－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパンニトリルクロリド塩（１７．９ｇ、４０．４ｍｍｏｌ、５５．８％）を、塩酸（４６．０ｇ、０．４０４ｍｏｌ、１０当量、Ｈ₂Ｏ中に３２％ｗ／ｗ）と共に、８０℃で２．５時間撹拌した。水（３１ｇ）を添加し、揮発物（ＨＣｌ／水共沸物）をロータリー蒸発により５５℃で除去した。過剰量のＨＣｌ並びに水を除去するために、プロピオン酸（１５．５ｇ）を残渣に添加し、得られた混合物を乾燥するまで蒸発させて、粗生成物を、黒色のアモルファス様（ガラス様）の固体として、９６％の収率で得た（２４．９ｇ、純度＝４１．４％、１－メチル－２－ピリドンを標準として伴うＤ₂Ｏ中の定量１ＨＮＭＲ）。
ＮＭＲデータ：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ ｐｐｍ：１０．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．９５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），９．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例３４：ＺｒＯＣｌ₂ ^*８Ｈ₂Ｏの存在下における、３－［２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリル及びグリオキサールからの３－（４－ピリミジン－２－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパンニトリルクロリド塩の調製

１０ｍＬのバイアルに、グリオキサール（０．５７９ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、２．０当量、Ｈ₂Ｏ中に４０％ｗ／ｗ）、塩酸（０．２７４ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．２当量、Ｈ₂Ｏ中に３２％ｗ／ｗ）、ジルコニウム（ＩＶ）オキシクロリド八水和物（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）及びメタノール（１．６ｍＬ）を仕込んだ。３－［２－（２－ピリミジン－２－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリル（０．５０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、６９．５％）を一度に添加し、反応混合物を、０～５℃で４時間、次いで、室温で２時間撹拌した。反応混合物をサンプルに採り、定量１ＨＮＭＲにより分析したところ（Ｄ₂Ｏ中に、標準としてジエチレングリコールジエチルエーテルを用いて）、表題の化合物が８５％の化学収率で形成されたことが分かった。

３－メチル－１－ブタノール（２ｍＬ）を添加し、混合物を４５℃で３０分間撹拌した。この間に、表題の化合物の析出が観察された。室温に冷却した後、混合物をろ過した。茶色の固体（０．５０ｇ）を定量１ＨＮＭＲにより分析したところ（Ｄ₂Ｏ中に、標準としてジエチレングリコールジエチルエーテルを用いて）、以下の組成が判明した：３－（４－ピリミジン－２－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパンニトリルクロリド塩４６％、３－メチル－１－ブタノール２５％、及び、水。
ＮＭＲデータ：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ ｐｐｍ：１０．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．０１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），９．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）．

実施例３５：３－（４－ピリミジン－２－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパンニトリルクロリド塩からの３－（４－ピリミジン－２－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパン酸クロリド塩の調製

３－（４－ピリミジン－２－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパンニトリルクロリド塩（１．６６ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、６２．５％）を塩酸（４．６７ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、６当量、Ｈ₂Ｏ中に２０％ｗ／ｗ）と共に、１１０℃で９時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、ロータリー蒸発により乾燥するまで濃縮して、粗生成物を、茶色－黒色の固体として、７０％の収率で得た（１．７８ｇ、純度＝４３．７％、標準としてジエチレングリコールジエチルエーテルを伴うＤ₂Ｏ中の定量１ＨＮＭＲ）。
ＮＭＲデータ：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ ｐｐｍ：１０．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．８４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例３６：３－［２－（２－ピリミジン－４－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリルからの３－（４－ピリミジン－４－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパンニトリルクロリド塩の調製

ジルコニウム（ＩＶ）オキシクロリド八水和物（０．３１７ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）をフラスコに入れ、続いて、グリオキサール（２．８ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、２．０当量、Ｈ₂Ｏ中に４０％ｗ／ｗ）及び塩酸（１．３６ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．３５当量、Ｈ₂Ｏ中に３５％ｗ／ｗ）を混合した（溶液１）。
３－［２－（２－ピリミジン－４－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリル（３．０ｇ、９．６６ｍｍｏｌ、６０．９％）及びメタノール（４．７ｇ、１５．５当量）を混合した（溶液２）。
溶液１を０℃に冷却した。メタノール（１．５６ｇ、５当量）を溶液１に３０分間かけて添加し、次いで、混合物を０～５℃で３０分間撹拌した。

溶液２を、２時間の時間をかけ、温度を０～５℃に維持しながら溶液１に添加した。添加が終了した後、反応混合物を０～５℃で１時間撹拌した。アセトニトリル（４５ｍＬ）を添加したところ、懸濁液が観察された。混合物をろ過し、固体をアセトニトリルで２回洗浄した（２×５０ｍＬ）。ろ液を減圧下で濃縮して茶色の固体を得た。固体を水（２０ｍＬ）の添加により溶解し、酢酸エチルで抽出した（４×１００ｍＬ）。水性相を、ロータリー蒸発により乾燥するまで濃縮して、表題の化合物を、黒色－茶色の固体として、６９％の収率で得た（２．６１ｇ、純度＝６３．１％、マレイン酸を標準として用いる、２滴のＤ₂Ｏを含むＤＭＳＯ－ｄ６中の定量¹ＨＮＭＲ）。
ＮＭＲデータ：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．２９（ｄ，Ｊ＝２．０６Ｈｚ，１Ｈ），１０．１４（ｄ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．１９，２．３８Ｈｚ，１Ｈ），９．１９（ｂｒｄ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝４．４４Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｔ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，２Ｈ）．

実施例３７：４－［２－ピロリジン－１－イルビニル］ピリミジンからの３－［２－（２－ピリミジン－４－イルエチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリルの調製

４－［２－ピロリジン－１－イルビニル］ピリミジン（５．０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、１．００当量、９５％純度）を、０～５℃で冷却した３－ヒドラジノプロパンニトリル（３．６５ｇ、４２．８ｍｍｏｌ、１．５８当量）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液に添加した。次いで、温度を１０℃未満に維持しながら、トリフルオロ酢酸（３．１２ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、１．０当量、２．１１ｍＬ）を上記の反応混合物に滴下した。２時間後、混合物を減圧中で濃縮し、天然アルミナで精製（メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル中の０～４％ＭｅＯＨ）して、黄色のガムを、Ｅ／Ｚ混合物（未割り当て）として、４７％の収率で得た（４．０ｇ、純度＝６０．９％、１，３，５－トリメトキシベンゼンを標準として伴うＤＭＳＯ－ｄ６における定量１ＨＮＭＲ）。
ＮＭＲデータ（Ｅ／Ｚ－異性体の混合物）：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ９．１６－９．０６（ｍ，０．７５Ｈ），８．７４－８．６８（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，０．７５Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｂｒｓ，０．２５Ｈ），６．６０（ｔｄ，Ｊ＝５．０４，１．３５Ｈｚ，０．２５Ｈ），３．６７－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．２５（ｍ，０．５Ｈ），３．２５－３．１５（ｍ，１．５Ｈ），２．７４－２．６１（ｍ，２Ｈ）。

実施例３８：４－メチルピリミジンからの４－［２－ピロリジン－１－イルビニル］ピリミジンの調製

１００ｍＬのオートクレーブに、４－メチルピリミジン（５ｇ、５２ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１．９ｇ、２６ｍｍｏｌ、０．５当量）、オルトギ酸トリエチル（６．３ｇ、４２ｍｍｏｌ、０．８当量）及び２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール（２３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）を仕込んだ。混合物を１５５℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧中で濃縮し、シリカゲルにより精製（シクロヘキサン中の２０～３５％酢酸エチル）して、明るい黄色の固体を、４４％の収率で得た（３．０ｇ、１，３，５－トリメトキシベンゼンを標準として伴うＤＭＳＯ－ｄ６中の定量¹ＨＮＭＲに基づいて、純度＝６８％）。
ＮＭＲデータ：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１２．９６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．８２（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１２．９６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．１６（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｍ，４Ｈ）。

実施例３９：３－（４－ピリミジン－４－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパンニトリルクロリド塩からの３－（４－ピリミジン－４－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパン酸クロリド塩の調製

３－（４－ピリミジン－４－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパンニトリルクロリド塩（１．５８ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、６３．１％）を、塩酸（６．２９ｇ、６０．４ｍｍｏｌ、１５当量、Ｈ₂Ｏ中に３５％ｗ／ｗ）と共に、８０℃で１時間撹拌した。反応を室温に冷却して、粗生成物を８８％の収率で得た（６．７９ｇ、純度＝１４．１％、マレイン酸を標準として伴うＤ₂Ｏ中の定量１ＨＮＭＲ）。
ＮＭＲデータ：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ ｐｐｍ：９．９２（ｄ，Ｊ＝２．０６Ｈｚ，１Ｈ），９．７５（ｄ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．２７，２．４６Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．７１，１．２７Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，２Ｈ），３．０３－３．１１（ｍ，２Ｈ）．

Claims

式（Ｉ）の化合物：

（式中、
Ａは、以下の式Ａ－Ｉ～Ａ－ＶＩＩ

（式中、波線は、式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義しており、ｐは、０、１又は２である）
からなる群から選択される６員ヘテロアリールであり；並びに
Ｒ¹は水素又はメチルであり；
Ｒ²は水素又はメチルであり；
Ｑは（ＣＲ^1aＲ^2b）_mであり；
ｍは、０、１又は２であり；
各Ｒ^1a及びＲ^2bは、水素、メチル、－ＯＨ及び－ＮＨ₂からなる群から独立して選択され；
Ｚは、－ＣＮ、－ＣＨ₂ＯＲ³、－ＣＨ（ＯＲ⁴）（ＯＲ^4a）、－Ｃ（ＯＲ⁴）（ＯＲ^4a）（ＯＲ^4b）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷及び－Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ¹⁰からなる群から選択され；又は
Ｚは、以下の式Ｚ_a、Ｚ_b、Ｚ_c、Ｚ_d、Ｚ_e及びＺ_fの基

からなる群から選択され、式中、波線は、式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義しており；並びに
Ｒ³は水素又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^10aであり；
各Ｒ⁴、Ｒ^4a及びＲ^4bは、Ｃ₁～Ｃ₆アルキルから独立して選択され；
各Ｒ⁵、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e、Ｒ^5f、Ｒ^5g及びＲ^5hは、水素及びＣ₁～Ｃ₆アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ⁶及びＲ⁷は、水素及びＣ₁～Ｃ₆アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ⁸はハロ、－ＮＨ₂、メチル及びメトキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択され；並びに
Ｒ^10aは、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される）
又は、その農学的に許容可能な塩若しくは両性イオン種の調製プロセスであって：
式（ＩＶ）の化合物；

（式中、Ａ、Ｑ、Ｚ、Ｒ¹及びＲ²は上記に定義されているとおりである）
と、式（Ｖ）の化合物

（式中、
各Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は、ハロゲン、－ＯＲ^15a、－ＮＲ^16aＲ^17a及び－Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ¹⁰からなる群から独立して選択され；並びに／又は
Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は一緒になって、＝Ｏ若しくは＝ＮＲ^16aであり、並びに／又は、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は一緒になって＝Ｏ若しくは＝ＮＲ^16aであり；又は
Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素及び酸素から個々に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３～６員ヘテロシクリルを形成しており；又は
Ｒ¹⁵及びＲ¹⁷は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素及び酸素から個々に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３～６員ヘテロシクリルを形成しており；並びに
各Ｒ^15aは、水素及びＣ₁～Ｃ₆アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ^16aは、水素及びＣ₁～Ｃ₆アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ^17aは、水素及びＣ₁～Ｃ₆アルキルからなる群から独立して選択される）
又は、その塩若しくはＮ－オキシドとを反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップを含む、プロセス。
Ｒ¹及びＲ²は水素である、請求項１に記載のプロセス。
Ｒ^1a及びＲ^2bは水素である、請求項１又は２に記載のプロセス。
ｍは１である、請求項１～３のいずれか一項に記載のプロセス。
ｐは０である、請求項１～４のいずれか一項に記載のプロセス。
Ａは、以下の式Ａ－Ｉａ～Ａ－ＩＩＩａ

（式中、波線は、式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義している）
からなる群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載のプロセス。
Ｚは、－ＣＮ、－ＣＨ₂ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、－Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ¹⁰及び－ＣＨ＝ＣＨ₂からなる群から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載のプロセス。
Ｚは－ＣＮ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰である、請求項１～７のいずれか一項に記載のプロセス。
前記式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）、（Ｖｅ）、（Ｖｆ）、（Ｖｇ）、（Ｖｈ）、（Ｖｊ）、（Ｖｋ）及び（Ｖｍ）の化合物

（式中、各Ｒ¹⁰、Ｒ^15a、Ｒ^16a及びＲ^17aは、請求項１において定義されているとおりである）
からなる群から選択される化合物である、請求項１～８のいずれか一項に記載のプロセス。
前記式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖａ）の化合物

である、請求項１～８のいずれか一項に記載のプロセス。
好適な反応媒体中において－０．５～６のｐＨで実施される、請求項１～１０のいずれか一項に記載のプロセス。
ジルコニウム又はスカンジウム塩の存在下に実施される、請求項１～１１のいずれか一項に記載のプロセス。
前記式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物：

（式中、Ａは請求項１、５又は６において定義されているとおりであり；
Ｙは、以下の式Ｙ－Ｉ、Ｙ－ＩＩ及びＹ－ＩＩＩの基

からなる群から選択され；
Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆ハロアルキル及びフェニルからなる群から独立して選択され；又は
Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含んでいてもよい４～６員ヘテロシクリル環を形成しており；並びに
Ｒ^14aは、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ^14bからなる群から選択され；
Ｒ^14bは、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル及びＣ₁～Ｃ₆ハロアルキルからなる群から選択される）
と、式（ＩＩＩ）の化合物：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｑ及びＺは、請求項１、２、３、４、７又は８において定義されているとおりである）とを反応させて、式（ＩＶ）の化合物；

（式中、Ａ、Ｑ、Ｚ、Ｒ¹及びＲ²は、請求項１～８のいずれか一項において定義されているとおりである）
を得るステップにより生成される、請求項１～１２のいずれか一項に記載のプロセス。
前記式（Ｉ）の化合物を、さらに加水分解、酸化及び／又は塩交換に供して、式（Ｉａ）の農学的に許容可能な塩又は式（Ｉｂ）の双性イオン

（式中、Ｙ¹は農学的に許容可能なアニオンを表し、並びに、ｊ及びｋは１、２又は３から選択され得る整数を表し、並びに、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²及びＱは、請求項１～６のいずれか一項において定義されているとおりであり、並びに、Ｚ²は－Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は－Ｓ（Ｏ）₂ＯＨである）
を得る、請求項１～１３のいずれか一項に記載のプロセス。
Ｙ¹は塩化物イオン又は臭化物イオンであり、並びに、ｊ及びｋは１である、請求項１４に記載のプロセス。
式（Ｉｃ）の化合物及び式（Ｉｄ）の化合物

又は、その農学的に許容可能な塩からなる群から選択される化合物。
式（ＩＶ）の化合物

（式中、Ａ、Ｑ、Ｚ、Ｒ¹及びＲ²は、請求項１～８のいずれか一項において定義されているとおりである）。
式（Ｉ）の化合物を調製するための、式（ＩＩ）の化合物

（式中、Ａ及びＹは、上記の請求項１、５、６又は１３において定義されているとおりである）
の使用。
式（ＩＩ－ａ）の化合物

（式中、Ａは、以下の式Ａ－Ｉ、Ａ－ＩＩ、Ａ－ＩＩＩ、Ａ－ＩＶ、Ａ－Ｖ及びＡ－ＶＩＩ

（式中、波線は、式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義しており、ｐ及びＲ⁸は、請求項１、５又は６のいずれか一項において定義されているとおりである）
からなる群から選択される６員ヘテロアリールであり；
Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、Ｃ₂～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆ハロアルキル及びフェニルからなる群から独立して選択され；又は
Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含んでいてもよい４～６員ヘテロシクリル環を形成している）。
Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル又はピロリジニル基を形成している、請求項１８に記載の式（ＩＩ）の化合物又は請求項１９に記載の式（ＩＩ－ａ）の化合物の使用。
ＹがＹ－Ｉである前記式（ＩＩ）の化合物は：
式（ＶＩ）の化合物

（式中、Ａは、請求項１、５又は６のいずれか一項において定義されているとおりである）と、式（ＶＩＩ）の化合物

（式中、Ｒ²²はＣ₁～Ｃ₆アルキルであり；
Ｒ²³及びＲ²⁴は、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ及び－ＮＲ²⁵Ｒ²⁶からなる群から独立して選択され；
Ｒ²⁵及びＲ²⁶は、Ｃ₁～Ｃ₆アルキルから独立して選択され；又は
Ｒ²⁵及びＲ²⁶は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含んでいてもよい４～６員ヘテロシクリル環を形成している）
及び、式（ＶＩＩＩ）の化合物

（式中、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、請求項１３、１９又は２０のいずれか一項において定義されているとおりである）
とを反応させて、式（ＩＩ）の化合物

（式中、Ａ、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、請求項１、５、６、１３、１９又は２０において定義されているとおりであり、並びに、Ｙは上記に定義されているとおりである）
を生成する、請求項１３～１５のいずれか一項に記載のプロセス。
前記式（ＶＩＩ）の化合物は、トリメチルオルトギ酸エステル又はオルトギ酸トリエチルである、請求項２１に記載のプロセス。
式（Ｉ）の化合物を調製するための、式（ＶＩ）の化合物

（式中、Ａは請求項１、５又は６において定義されているとおりである）
の使用。
式（Ｉ）の化合物を調製するための、式（ＩＩＩ）の化合物

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｑ及びＺは、請求項１、２、３、４、７又は８のいずれか一項において定義されているとおりである）
の使用。