CN111954655A - 用于生产2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯醛的方法 - Google Patents

用于生产2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯醛的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111954655A
CN111954655A CN201980024593.6A CN201980024593A CN111954655A CN 111954655 A CN111954655 A CN 111954655A CN 201980024593 A CN201980024593 A CN 201980024593A CN 111954655 A CN111954655 A CN 111954655A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
carried out
temperature
molar equivalents
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201980024593.6A
Other languages
English (en)
Inventor
让·沙夫特资
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DSM IP Assets BV
Original Assignee
DSM IP Assets BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by DSM IP Assets BV filed Critical DSM IP Assets BV
Publication of CN111954655A publication Critical patent/CN111954655A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/58—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in three-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/225—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing rings other than six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及生产2‑甲基‑4‑(2,6,6‑三甲基‑1‑环己烯‑1‑基)‑2‑丁烯醛及其衍生物的改进方法。

Description

用于生产2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯 醛的方法
本发明涉及生产2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯醛及其衍生物的改进方法。
2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯醛是当R1为H时的式(I)的化合物，其是一种重要的中间体，例如在维生素A的生产中。
Figure BDA0002715106310000011
由于2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯醛及其衍生物的重要性，本发明的目的是提供一种用于生产式(I)的化合物的改进方法。由于该方法的改进，该方法的选择性显著提高，并且得到的副产物(废物)的形成更少。
根据以下反应方案进行2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯醛及其衍生物的合成：
Figure BDA0002715106310000012
其中所有的取代基定义如下。
因此，本发明涉及生产式(I)的化合物的方法(P)
Figure BDA0002715106310000021
其中作为第一步(步骤(i))
在MOR的存在下在式(II)的化合物和式(III)的化合物之间进行Darzens反应
Figure BDA0002715106310000022
其中R1为H或CH3，优选地其中R1为H，
Figure BDA0002715106310000023
其中X为Cl或Br，优选地其中X是Cl，并且
R2为C1-C4烷基，优选地甲基或乙基，
其中R为C1-C4烷基(优选地甲基或乙基)，并且
M表示Na+、K+或Cs+，
其中(基于所述式(II)的化合物的量)使用1.0至1.3摩尔当量的所述式(III)的化合物和(基于所述式(II)的化合物的量)1.0至1.4摩尔当量的MOR，随后进行第二步(ii)，其中在NaOH的存在下进行皂化反应，以形成式(V)的化合物，
Figure BDA0002715106310000031
并且式(V)的化合物进行脱羧反应，以形成式(I)的化合物，其中反应温度低于30℃。
接下来，将更详细地讨论这两个步骤。
步骤(i)
实际上，第一反应步骤(步骤(i))是一系列的两个步骤，即步骤(ia)和步骤(ib)，其在不分离第一反应步骤的反应产物(即式(IV)的化合物)的情况下进行。
Figure BDA0002715106310000032
步骤(ia)是缩水甘油酯缩合，其中α,β-环氧酯(＝缩水甘油酯)被皂化为相应的羧酸酯(步骤(ib))。
已经发现在-5°至30℃范围内的温度下使用MOR(以液体或固体形式)作为碱并且使用氯乙酸甲酯或溴乙酸甲酯(优选地氯乙酸甲酯)作为α-卤代酯是非常有利的，其中R是C1-C4-烷基(优选地甲基或乙基，更优选地甲基)，并且M表示Na+、K+或Cs+。
步骤(ia)通常在比步骤(ib)更低的温度下进行。步骤(ia)通常在-5℃至5℃范围内的温度下进行，步骤(ib)在15℃至30℃范围内的温度下进行，优选地在室温(25℃)下进行。
第一步骤的基本特征是基于式(II)的化合物的量，使用1.0摩尔当量至1.3摩尔当量的式(III)的化合物，并且基于式(II)的化合物的量，使用1.0摩尔当量至1.4摩尔当量使用的MOR。
如果需要并期望，也可以分离步骤(ia)的反应产物。
步骤(i)，即步骤(ia)和步骤(ib)，通常在溶剂或溶剂混合物中进行。
合适的溶剂是脂族醇、脂族烃或芳族烃，以及它们的混合物。特别合适的是脂族C1-C6醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇)和脂族C5-C10烃例如正庚烷、正己烷和环己烷，以及它们的混合物。合适的芳族烃是例如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯。
因此，本发明涉及方法(P1)，其为方法(P)，其中步骤(i)在至少一种溶剂中进行。
因此，本发明涉及方法(P1’)，其为方法(P1)，其中步骤(i)在至少一种脂族醇、至少一种脂族烃和/或至少一种芳族烃中进行。
因此，本发明涉及方法(P1”)，其为方法(P1)，其中步骤(i)在选自脂族C1-C6醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、EtOH、iPrOH)、正庚烷、正己烷和环己烷的至少一种溶剂中进行。
步骤(ia)的反应温度优选在-5℃至5℃的范围内。
因此，本发明涉及方法(P2)，其为方法(P)、(P1)、(P1')或(P1″)，其中步骤(ia)在-5℃到5℃范围内的反应温度下进行。
第一步骤的基本特征是基于式(II)的化合物的量，使用1.0摩尔当量至1.3摩尔当量的式(III)的化合物，并且基于式(II)的化合物的量使用1.0摩尔当量至1.4摩尔当量的MOR。
优选地，基于式(II)的化合物的量，使用1.0摩尔当量至最多1.2摩尔当量的式(III)的化合物，并且基于式(II)的化合物的量，使用1.0摩尔当量至1.3摩尔当量的MOR使用化合物。
更优选地，基于式(II)的化合物的量，使用1.0摩尔当量至1.1摩尔当量的式(III)的化合物，并且基于式(II)的化合物的量，使用1.0摩尔当量至1.2摩尔当量的MOR[特别优选基于式(II)的化合物的量，使用1.0摩尔当量至1.1摩尔当量的MOR]。
因此，本发明涉及方法(P3)，其为方法(P)、(P1)、(P1')、(P1″)或(P2)，其中基于式(II)的化合物的量，使用1.0摩尔当量至1.2摩尔当量的式(III)的化合物，并且基于式(II)的化合物的量，使用1.0摩尔当量至1.3摩尔当量的MOR。
因此，本发明涉及方法(P3')，其为方法(P)、(P1)、(P1')、(P1″)或(P2)，其中基于式(II)的化合物的量，使用1.0摩尔当量至1.1摩尔当量的式(III)的化合物，并且基于式(II)的化合物的量，使用1.0摩尔当量至1.2摩尔当量的MOR，特别优选基于式(II)的化合物的量，使用1.0摩尔当量至1.2摩尔当量的MOR。
步骤(ib)在低于30℃的反应温度下进行。优选地，步骤(ib)在15℃至30℃范围内的温度，更优选在15℃至30℃范围内的温度，最优选在室温(25℃)下进行。
因此，本发明涉及一种方法(P4)，其为方法(P)、(P1)、(P1')、(P1″)、(P2)、(P2')、(P2″)、(P3)或(P3')，其中步骤(ib)在15℃至30℃范围内的温度进行。
因此，本发明涉及一种方法(P4')，其为方法(P)、(P1)、(P1')、(P1″)、(P2)、(P2')、(P2″)、(P3)或(P3')，其中步骤(ib)在室温下进行。
通过芳族或脂族烃，例如优选苯、甲苯、正庚烷、正己烷或环己烷，从反应混合物中萃取步骤(i)的反应产物，即式(V)的化合物。可以用水相洗涤。
通常，反应产物没有完全分离，而是溶解在反应混合物的溶剂中。
步骤(ii)
步骤(ii)
Figure BDA0002715106310000061
将步骤(i)的反应产物(式(V)的化合物)在至少一种脂族烃或芳族烃中，特别是在正庚烷、正己烷和/或环己烷中脱羧，而无需加热溶液。步骤(ii)可以在低温(在15至30℃的范围内)或甚至在室温以及常压下进行。
因此，本发明涉及一种方法(P5)，其为方法(P)、(P1)、(P1')、(P1″)、(P2)、(P2')、(P2″)、(P3)、(P3')、(P4)或(P4')，其中步骤(ii)在15至30℃范围内的温度进行。
因此，本发明涉及一种工艺(P5')，其为工艺(P)、(P1)、(P1')、(P1″)、(P2)、(P2')、(P2″)、(P3)、(P3')、(P4)或(P4')，其中步骤(ii)在室温下进行。
因此，本发明涉及一种方法(P6)，其为方法(P)、(P1)、(P1')、(P1″)、(P2)、(P2')、(P2″)、(P3)、(P3')、(P4)、(P4')、(P5)或(P5')，其中步骤(ii)在常压下进行。
这是令人惊讶的，因为该步骤通常在高温下并且通常也在减压下进行。
最终产物(式(I)的化合物)优选地通过蒸馏分离。
尽管使用非常温和的反应条件，但根据本发明的方法的选择性仍显著提高。
通过以下实例说明本发明。所有百分比均与重量有关，温度以℃为单位。min＝分钟。
实施例
实施例1：
将β-紫罗兰酮(17.6ml，84mmol)、氯乙酸甲酯(8.2ml，93mmol)、甲醇(1.9ml)和正己烷(1.9ml)加入到烧瓶中。将该溶液冷却至0℃。缓慢加入甲醇钠(5.00g，93mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌30min。在30min内加入在甲醇(90ml)中的氢氧化钠水溶液(10ml)。加入水(150ml)。将反应混合物搅拌10min。加入正己烷(40ml)，并分离各层。用正己烷(2×50ml)萃取水层。合并的有机层用乙酸(2×16ml)洗涤两次。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。获得了2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯醛(21.0g，82％产率，定量转化率)。

Claims (11)

1.一种用于生产式(I)的化合物的方法
Figure FDA0002715106300000011
其中作为第一步(步骤(i))
在MOR的存在下在式(II)的化合物和式(III)的化合物之间进行Darzens反应
Figure FDA0002715106300000012
其中R1为H或CH3，优选地其中R1为H，
Figure FDA0002715106300000013
其中X为Cl或Br，优选地其中X是Cl，并且
R2为C1-C4烷基，优选地甲基或乙基，
其中R为C1-C4烷基(优选地甲基或乙基)，并且
M表示Na+、K+或Cs+，
其中基于所述式(II)的化合物的量，使用1.0至1.3摩尔当量的所述式(III)的化合物，基于所述式(II)的化合物的量，使用1.0至1.4摩尔当量的MOR，
随后进行第二步(ib)，其中在NaOH的存在下进行皂化反应，以形成式(V)的化合物，
Figure FDA0002715106300000021
并且在步骤(ii)中，式(V)的化合物进行脱羧反应，以形成式(I)的化合物，其中反应温度低于30℃。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(i)在至少一种溶剂中进行。
3.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(i)在至少一种脂族醇、至少一种脂族烃和/或至少一种芳族烃中进行。
4.根据权利要求3所述的方法，其中步骤(i)在选自脂族C1-C6醇和脂族C5-C10-烃的至少一种溶剂中进行。
5.根据前述权利要求中任一项或多项所述的方法，其中步骤(ia)在-5℃至5℃的反应温度下进行。
6.根据前述权利要求中任一项或多项所述的方法，其中基于所述式(II)的化合物的量，使用1.0摩尔当量至1.2摩尔当量的所述式(III)的化合物，和/或基于所述式(II)的化合物的量，使用1.0摩尔当量至1.3摩尔当量的MOR，其中R为C1-C4烷基，且M表示Na+、K+或Cs+。
7.根据前述权利要求中任一项或多项所述的方法，其中步骤(ib)在15℃至30℃范围内的温度下进行。
8.根据前述权利要求中任一项或多项所述的方法，其中步骤(ib)在室温下进行。
9.根据前述权利要求中任一项或多项所述的方法，其中步骤(ii)在15℃至30℃范围内的温度下进行。
10.根据前述权利要求中任一项或多项所述的方法，其中步骤(ii)在室温下进行。
11.根据前述权利要求中任一项或多项所述的方法，其中步骤(ii)在常压下进行。
CN201980024593.6A 2018-04-11 2019-04-08 用于生产2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯醛的方法 Pending CN111954655A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18166706 2018-04-11
EP18166706.4 2018-04-11
PCT/EP2019/058787 WO2019197326A1 (en) 2018-04-11 2019-04-08 Process for the production of 2-methyl-4-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2-butenal

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111954655A true CN111954655A (zh) 2020-11-17

Family

ID=62002531

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980024593.6A Pending CN111954655A (zh) 2018-04-11 2019-04-08 用于生产2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯醛的方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US11370738B2 (zh)
EP (1) EP3774710A1 (zh)
JP (1) JP7298088B2 (zh)
CN (1) CN111954655A (zh)
BR (1) BR112020020570A2 (zh)
EA (1) EA202092445A1 (zh)
WO (1) WO2019197326A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114409580A (zh) * 2021-12-27 2022-04-29 厦门金达威维生素有限公司 一种维生素a中间体十四醛的制备方法
CN114409580B (zh) * 2021-12-27 2024-06-07 厦门金达威维生素有限公司 一种维生素a中间体十四醛的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH255097A (de) * 1946-12-24 1948-06-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur Darstellung eines Aldehyds aus B-Jonon.
US2451740A (en) * 1946-12-24 1948-10-19 Hoffmann La Roche Process for the manufacture of an aldehyde

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2369156A (en) * 1940-08-22 1945-02-13 Research Corp Process of making vitamin a
GB1156818A (en) * 1966-09-27 1969-07-02 Vni Vitaminny I Method of Producing 4-[2<1>,6<1>,6<1>, Trimethylcyclohexene-1<1>-yl]-2-Methylbutene-2-al-1.
CN1125804C (zh) * 2000-10-18 2003-10-29 浙江新和成股份有限公司 维生素a中间体的制备工艺
EP1764359A1 (en) * 2005-09-16 2007-03-21 DSM IP Assets B.V. Process for the preparation of glycidic ester and an aldehyde

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH255097A (de) * 1946-12-24 1948-06-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur Darstellung eines Aldehyds aus B-Jonon.
US2451740A (en) * 1946-12-24 1948-10-19 Hoffmann La Roche Process for the manufacture of an aldehyde

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114409580A (zh) * 2021-12-27 2022-04-29 厦门金达威维生素有限公司 一种维生素a中间体十四醛的制备方法
CN114409580B (zh) * 2021-12-27 2024-06-07 厦门金达威维生素有限公司 一种维生素a中间体十四醛的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP7298088B2 (ja) 2023-06-27
BR112020020570A2 (pt) 2021-01-12
EP3774710A1 (en) 2021-02-17
JP2021518350A (ja) 2021-08-02
EA202092445A1 (ru) 2021-02-17
US20210130277A1 (en) 2021-05-06
US11370738B2 (en) 2022-06-28
WO2019197326A1 (en) 2019-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2049459B1 (en) Novel process for the synthesis of (e)-stilbene derivatives which makes it possible to obtain resveratrol and piceatannol
CN113603568A (zh) 一种大麻二酚的制备方法
EP1888502B1 (en) Catalytic scriabine reaction
JP2015523993A (ja) アルキルフルオロアクリレートの製造方法
CN111954655A (zh) 用于生产2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯醛的方法
CS198298B2 (en) Method of producing substituted benzylesters of vinyl cyclopropane carboxylic acids
CN108947800B (zh) 一种(1s)-4，5-二甲氧基-1-(羰基氨基甲基)苯并环丁烷的合成方法
KR910004134B1 (ko) 시클로헥산디온 유도체의 제조방법
CN110483265B (zh) 一种二烯醛或二烯酮类化合物的合成方法
EA041754B1 (ru) Способ получения 2-метил-4-(2,6,6-триметил-1-циклогексен-1-ил)-2-бутеналя
JP7292394B2 (ja) ２－アルコキシ－４－アミノ－５－メチル－ピリジン及び／又は２－アルコキシ－４－アルキルアミノ－５－メチル－ピリジンを調製するためのプロセス
US20050261513A1 (en) Process for producing indenol esters or ethers
HU223409B1 (hu) Eljárás 4-metoxi-metil-2,3,5,6-tetrafluor-benzil-alkohol elõállítására
JP2016519141A (ja) デヒドロローズオキシドの製造方法
CN109678687B (zh) 一种邻羟基苯乙酮类化合物的高效制备方法
HUT75109A (en) Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents
US9919993B2 (en) Process for preparation of acitrecin
EP2307343A1 (en) Process for the epimerization of atovaquone isomer, atovaquone intermediates and mixture thereof
JP4584625B2 (ja) １，２−シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸エステル類の製法
WO2008142592A2 (en) A process for the preparation of 1,4-dialkyl-2,3-diol-1,4-butanedione
IL161436A (en) Process for the optical resolution of a precursor of sclareolide
CN113661160A (zh) 新的烯醇乙酸酯
CN113166042A (zh) 制备4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰的方法
CN113979846A (zh) 一步法合成2,6-二取代基-4-芳香基亚甲基-2,5-环己二烯-1-酮的方法
JP2006219404A (ja) ２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination