HRP20150921T1 - Postupak priprave procesnih intermedijera za sintezu argatroban monohidrata - Google Patents
Postupak priprave procesnih intermedijera za sintezu argatroban monohidrata Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20150921T1 HRP20150921T1 HRP20150921TT HRP20150921T HRP20150921T1 HR P20150921 T1 HRP20150921 T1 HR P20150921T1 HR P20150921T T HRP20150921T T HR P20150921TT HR P20150921 T HRP20150921 T HR P20150921T HR P20150921 T1 HRP20150921 T1 HR P20150921T1
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- amino
- methylpiperidine
- ethyl
- carboxylate
- temperature
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims 8
- KXNPVXPOPUZYGB-IOVMHBDKSA-N (2R,4R)-1-[(2S)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)sulfonylamino]-1-oxopentyl]-4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NCC(C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-IOVMHBDKSA-N 0.000 title 1
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 title 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 29
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 26
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims 26
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 21
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 15
- FQJRPNXNFXYTHZ-GRYCIOLGSA-N ethyl (2r,4r)-1-[(2s)-2-amino-5-[[amino(nitramido)methylidene]amino]pentanoyl]-4-methylpiperidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O FQJRPNXNFXYTHZ-GRYCIOLGSA-N 0.000 claims 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims 10
- GHBNOCBWSUHAAA-HTQZYQBOSA-N ethyl (2r,4r)-4-methylpiperidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1 GHBNOCBWSUHAAA-HTQZYQBOSA-N 0.000 claims 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 8
- -1 alkyl acetate Chemical compound 0.000 claims 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 6
- 239000012265 solid product Substances 0.000 claims 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims 5
- FQJRPNXNFXYTHZ-SRVKXCTJSA-N ethyl (2s,4s)-1-[(2s)-2-amino-5-[[amino(nitramido)methylidene]amino]pentanoyl]-4-methylpiperidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1C[C@@H](C)CCN1C(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O FQJRPNXNFXYTHZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 5
- GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC(OC)=N1 GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- VFHDXJSQHVCVDP-KGZKBUQUSA-N (2r,4r)-4-methylpiperidine-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@H]1CCN[C@@H](C(O)=O)C1 VFHDXJSQHVCVDP-KGZKBUQUSA-N 0.000 claims 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- BLXNHCCOAAFKDQ-MEEFYBHTSA-N ethyl (2r,4r)-1-[(2s)-2-amino-5-[[amino(nitramido)methylidene]amino]pentanoyl]-4-methylpiperidine-2-carboxylate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCOC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O BLXNHCCOAAFKDQ-MEEFYBHTSA-N 0.000 claims 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 3
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 claims 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 claims 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims 2
- WGOBWTQDPCTGHT-VLASLCQLSA-N ethanol;ethyl (2r,4r)-1-[(2s)-2-amino-5-[[amino(nitramido)methylidene]amino]pentanoyl]-4-methylpiperidine-2-carboxylate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCO.CCOC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O WGOBWTQDPCTGHT-VLASLCQLSA-N 0.000 claims 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 2
- IXUJSLMIDVNADJ-QLFBSQMISA-N ethyl (2r,4r)-1-[(2s)-5-[[amino(nitramido)methylidene]amino]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoyl]-4-methylpiperidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O)NC(=O)OC(C)(C)C IXUJSLMIDVNADJ-QLFBSQMISA-N 0.000 claims 2
- IXUJSLMIDVNADJ-KKUMJFAQSA-N ethyl (2s,4s)-1-[(2s)-5-[[amino(nitramido)methylidene]amino]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoyl]-4-methylpiperidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1C[C@@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O)NC(=O)OC(C)(C)C IXUJSLMIDVNADJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 claims 2
- GHBNOCBWSUHAAA-YUMQZZPRSA-N ethyl (2s,4s)-4-methylpiperidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1C[C@@H](C)CCN1 GHBNOCBWSUHAAA-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 claims 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 2
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Claims (31)
1. Postupak priprave etil (2R,4R)-1-[(2S)-2-amino-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-1-oksopentil]-4-metilpiperidin-2-karboksilata sjedinjenog s HCl, otopljenog ili neotopljenog, koji obuhvaća izlaganje smjese etil (2R,4R)-1-[(2S)-2-amino-5[[imino(nitroamino)metil]amino]-1-oksopentil]-4-metilpiperidine-2-karboksilata i etil (2S,4S)-1-[(2S)-2-amino-5[[imino(nitroamino)metil]amino]-1-oksopentil]-4-metilpiperidin-2-karboksilata sjedinjenog s HCl, otopljenog ili neotopljenog, organskom ili vodenenom otapalu ili njihovoj smjesi, nakon čega slijedi selektivno taloženje i izolacija etil (2R,4R)-1-[(2S)-2-amino-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-1-oksopentil]-4-metilpiperidin-2-karboksilata sjedinjenog s HCl, otopljenog ili neotopljenog.
2. Postupak prema patentnom zahtjevu 1 za pripravu etil (2R,4R)-1-[(2S)-2-amino-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-1-oksopentil]-4-metilpiperidin-2-karboksilata sjedinjenog s HCl, otopljenog ili neotopljenog, koji obuhvaća:
a) izlaganje smjese etil (2R,4R)-1-[(2S)-2-amino-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-1-oksopentil]-4-metilpiperidin-2-karboksilata sjedinjenog s HCl, otopljenog ili neotopljenog, i etil (2S,4S)-1-[(2S)-2-amino-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-1-oksopentil]-4-metilpiperidin-2-karboksilata sjedinjenog s HCl, otopljenog ili neotopljenog, organskom otapalu, poželjno izabranom između alkohola, estera ili njihove smjese na temperaturi koja obuhvaća između 0°C i temperaturu refluksa, poželjno između 20 i 55°C;
b) selektivno taloženje etil (2R,4R)-1-[(2S)-2-amino-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-1-oksopentil]-4-metilpiperidin-2-karboksilata sjedinjenog s HCl, otopljenog ili neotopljenog;
c) po izboru, razrijeđivanje suspenzije dobivene u koraku b) esterom ili alkoholom ili smjesom estera i alkohola i, po izboru, zagrijavanje prije ili poslije spomenutog razrijeđivanja na temperaturi koja obuhvaća između 40°C i temperature refluksa, za vremenski period koji obuhvaća između 1 i 4 sata;
d) hlađenje suspenzije na temperaturi koja obuhvaća između 0 i 25°C;
e) filtriranje suspenzije po izboru je praćeno jedim ili više pranja filtera esterom ili alkoholom ili smjesom estera i alkohola;
f) sušenje vlažnog krutog produkta iz koraka e) na temperaturi između 20 i 100°C.
3. Postupak priprave etil (2R,4R)-1-[(2S)-2-amino-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-1-oksopentil]-4-metilpiperidin-2-karboksilata sjedinjenog s HCl, otopljenog ili neotopljenog, koji obuhvaća:
1) izlaganje smjese etil (2R,4R)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletoksi)karbonil]amino]-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-1-oksopentil]-4-metilpiperidin-2-karboksilata i etil (2S,4S)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletoksi)karbonil]amino]-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-1-oksopentil]-4-metilpiperidin-2-karboksilata organskom otapalu, poželjno izabranom između alkohola, estera ili njihove smjese s HCl temperaturi koja obuhvaća između 0°C i temperaturu refluksa, poželjno između 10 i 30°C;
2) po izboru, započinjanje reakcije otopine s etil (2R,4R)-1-[(2S)-2-amino-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-1-oksopentil]-4-metilpiperidin-2-karbokslatom sjedinjenim s HCl, otopljenim ili neotopljenim;
3) održavanje smjese tijekom perioda vremena koji obuhvaća između 1 i 40 sati, poželjno obuhvaća između 3 i 20 sati, na temperaturi koja obuhvaća između 0°C i temperature refluksa, poželjno temperaturi koja obuhvaća između 20 i 55°C, još poželjnije tijekom vremenskog perioda koji obuhvaća između 3 i 6 sati na temperaturi koja obuhvaća između 40 i 50°C;
4) po izboru, razrijeđivanje suspenzije dobivene u 3) esterom ili alkoholom ili smjesom estera i alkohola i, po izboru, zagrijavanje prije ili poslije spomenutog razrjeđivanja na temperaturi koja obuhvaća između 40°C i temperature refluksa, tijekom perioda vremena koji obuhvaća između 1 i 4 sata;
5) hlađenje suspenzije na temperaturi koja obuhvaća između 0 i 25°C i filtriranje suspenzije, po izboru slijedi jedno ili više pranja filtera esterom ili alkoholom ili smjesom estera i alkohola;
6) sušenje vlažnog krutog produkta dobivenog u koraku 5) na temperaturi između 20 i 100°C.
4. Postupak prema patentnom zahtjevu 3, naznačen time da spomenuta smjesa etil (2R,4R)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletoksi)karbonil]amino]-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-1-oksopentil]-4-metilpiperidin-2-karboksilata i etil (2S,4S)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiltoksi)karbonil]amino]-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-1-oksopentil]-4-metilpiperidin-2-karboksilata može imati sadržaj vode, poželjno niži od 40%.
5. Postupak prema jednom od patentnih zahtjeva 2 ili 3, naznačen time da je spomenuti alkohol izabran između etanola, metanola, n-propanola, izopropanola, poželjno je etanol i spomenuti ester je poželjno alkil acetat, poželjno izabran između etil acetata, izopropil acetata ili butil acetata, poželjno je izopropil acetat.
6. Postupak prema jednom od patentnih zahtjeva 2 ili 3, naznačen time da spomenuto organsko otapalo ili smjesa otapala u spomenutim koracima a), 1) i 4) je odnos volumena otapala/težina smjese obuhvaćen između 5/1 i 25/1, poželjno je u odnosu koji obuhvaća između 10/1 i 15/1.
7. Postupak prema patentnom zahtjevu 3, naznačen time da se u spomenutom koraku 1) spomenuti HCl dodaje kao plinoviti HCl mjehuranjem ili kao HCl otopina u otapalu, koristeći količinu obuhvaćenu između 1 i 4 ekvivalenata HCl, poželjno između 2 i 3 ekvivalenata, još poželjnije oko 3 ekvivalenta.
8. Postupak prema jednom od patentnih zahtjeva 1, 2 ili 3 naznačen time da dobiveni produkt ima sadržaj etil (2S,4S)-1-[(2S)-2-amino-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-1-oksopentil]-4-metilpiperidin-2-karboksilat diastereoizomerne soli manji od 5% ili manji od 2% ili manji od 0,5%.
9. Postupak prema patentnom zahtjevu 3, naznačen time da se spomenuta smjesa etil (2R,4R)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletoksi)karbonil]amino]-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-1-oksopentil]-4-metilpiperidin-2-karboksilata i etil (2S,4S)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletoksi)karbonil]amino]-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-1-oksopentil]-4-metilpiperidin-2-karboksilata dobiva prema postupku koji obuhvaća:
a) otapanje 2-kloro-4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin CDMT u organskom otapalu;
b) podešavanje temperature otopine dobivene u koraku a) na temperaturu koja obuhvaća između - 20 i +25°C, poželjno između -10 i +10°C;
c) dodavanje N-metilmorfolina NMM, pri čemu se spomenuta operacija dodavanja izvodi održavanjem smjese na temperaturi koja obuhvaća između -10 i +25°C, poslije čega se spomenuta smjesa ostavi da reagira u vremenskom periodu koji obuhvaća između 0,5 i 4 sata, poželjno obuhvaća između 1 i 2 sata;
d) dodavanje N-Boc-N’-nitro-1-arginina i, po izboru, organskog otapala, poslije čega se smjesa ostavi da reagira tijekom vremenskog perioda koji obuhvaća između 0,5 i 4 sata, poželjno tijekom oko 1 sat na temperaturi koja obuhvaća između -10 i +25°C;
e) dodavanje racemičnog etil trans-(±)-4-metilpiperidin-2-karboksilat estera ili njegovog klorovodonika ili, alternativno, smjese etil (2R,4R)-4-metilpiperidin-2-karboksilata i etil (2S,4S)-4-metilpiperidin-2-karboksilata, obogaćene etil (2R,4R)-4-metilpiperidin-2-karboksilatom ili čistim etil (2R,4R)-4-metilpiperid-in-2-karboksilatom, ostavljanje smjese da reagira tjekom vremenskog perioda koji obuhvaća između 2 i 20 sati, na temperaturi koja obuhvaća između -10 i +25°C, poželjno na 20°C;
f) po izboru, filtriranje taloga, poslije čega slijedi jedna ili više operacija panelnog ispiranja organskim otapalom;
g) kasnija ispiranja organskog otapala vodenim otapalima;
h) po izboru, djelomična ili potpuna koncentracija organske faze destilacijom na atmosferskom ili smanjenom pritisku.
10. Postupak prema patentnom zahtjevu 9, naznačen time da se spomenuto organsko otapalo koristi u volumen otapala/težina odnosu prema CDMT koji obuhvaća između 5/1 i 25/1, poželjno u odnosu koji obuhvaća između 10/1 i 15/1.
11. Postupak prema patentnom zahtjevu 9, naznačen time da je spomenuto organsko otapalo izabrano između estera, etera, kloriranih otapala, i alkil nitrila.
12. Postupak prema patentnom zahtjevu 11, naznačen time da je spomenuto organsko otapalo izabrano između etil acetata i izopropil acetata, butil acetata, metil tercbutil etera, izopropil etera, butil etera, tetrahidrofurana, 2-metiltetrahidrofurana, diklorometana i acetonitrila.
13. Postupak prema patentnom zahtjevu 9, naznačen time da se N-Boc-N’-nitro-1-arginin koristi u molarnom odnosu u odnosu na etil trans-(±)-4-metilpiperidin-2-karboksilat ili njegov klorovodik koji obuhvaća između 0,8 i 1,3 i molarni odnosi CDMT i NMM u odnosu na etil trans-(±)-4-metilpiperidin-2-karboksilat ili njegov klorovodik su obuhvaćeni između 0,8 i 3.
14. Postupak prema patentnom zahtjevu 9, naznačen time da se pojam ester koristi da se označi odnos između etil (2R,4R)-4-metilpiperidin-2-karboksilata i etil (2S,4S)-4-metilpiperidin-2-karboksilata koji je jednak 97/3 ili viši.
15. Postupak prema patentnom zahtjevu 9, naznačen time da se u spomenutim vodenim ispiranjima koji se izvode u koraku g) koristi voda ili bazične vodene otopine, kisele vodene otopine i/ili se koriste zasićene vodene otopine soli; spomenuta bazna vodena otopina je poželjno 5% soda bikarbona, spomenuta kisela otopina se bira između 5% otopine tartarne ili limunske kiseline ili razrijeđene otopine klorovodične kiseline, spomenuta zasićena vodena otopina soli je poželjno voda zasićena natrij kloridom.
16. Postupak prema patentnom zahtjevu 9, naznačeno time da se spomenuta baza i/ili klorovodonik etil trans-(±)-4-metilpiperidin-2-karboksilata dobiva prema postupku koji obuhvaća:
A) pripremu otopine trans-(±)-4-metilpiperidin-2-karboksilne klorovodonične kiseline s organskim polarnim otapalom, održavanje spomenute termostatirane otopine na temperaturi koja obuhvaća između 0 i 30°C;
B) dodavanje HCl u otopinu dobivenu u koraku A);
C) zagrijavanje mase dobivene u koraku b) na temperaturu koja obuhvaća između 50°C i temperature refluksa, poželjno na 70°C i održavanje spomenute temperature tijekom vremenskog perioda koji obuhvaća između 3 i 24 sata, poželjno tijekom 5-7 sati;
C’) po izboru, smjesa se filtrira, ispire se panel organskim otapalom i ponovo se udružuje otopina od pranja s prvim filtratom;
D) koncentriranje smjese dobivene u koraku C), ili udruženih filtrata dobivenih u koraku C’) destilacijom na smanjenom ili atmosferskom pritisku i, po izboru, nadoknađivanje jednom ili više puta organskim otapalom i koncentriranje pod smanjenim ili atmosferskim pritiskom;
E) razrjeđivanje ostatka organskim otapalom;
F) po izboru filtriranje spomenute smjese dobivene u koraku E) i dobivanje klorovodonične soli;
F’) alternativno, u cilju dobivanja etil trans-(±)-4-metilpiperidin-2-karboksilata kao baze, spomenuta smjesa dobivena u koraku E) se termostatira na temperaturi koja obuhvaća između oko 0 i oko 30°C i zatim se tretira baznom vodenom otopinom pri čemu se dobiva bifazna otopina koja se ostavi miješati tijekom vremenskog perioda koji obuhvaća između 30 i 120 minuta;
G’) odvajanje organske faze od spomenute bifazne otopine i, po izboru, jedna ili više dodatnih ekstrakcija spomenute vodene faze organskim otapalom;
H’) koncentriranje spomenute organske faze i dvije ili više organskih faza dobivenih u G’) destilacijom na smanjenom ili atmosferskom pritisku, dajući produkt etil trans-(±)-4-metilpiperidin-2-karbokislat.
17. Postupak prema patentnom zahtjevu 16, naznačen time da se spomenuti HCl dodaje kao HCl otopina u etanolu ili plinoviti HCl mjehuranjem, korištenjem 1-3 ekvivalenta HCl, poželjno oko 2 ekvivalenta.
18. Postupak prema patentnom zahtjevu 9, naznačen time da se spomenuti etil trans-(±)-4-metilpiperidin-2-karboksilat dobiva prema postupku koji obuhvaća:
A) pripravu otopine trans(+)-4-metilpiperidin-2-karboksilne klorovodonične kiseline s organskim polarnim otapalom održavajući spomenutu termostatiranu otopinu na temperaturi koja obuhvaća između 0 i 30°C;
B) dodavanje SOCl2 u otopinu dobivenu u koraku a) održavajući temperaturu koja obuhvaća između 0 i 30°C;
C) zagrijavanje mase dobivene u koraku b) na temperaturi koja obuhvaća između 50°C i temperature refluksa, poželjno na temperaturi refluksa i održavanje spomenute temperature tijekom vremenskog perioda koji obuhvaća između 2 i 24 sata, poželjno 2-4 sata;
D) koncentriranje smjese destilacijom na smanjenom ili atmosferskom pritisku i, po izboru, nadoknađivanje jednom ili više puta organskim otapalom i koncentriranje pod smanjenim ili atmosferskim pritiskom;
E) razrjeđivanje ostatka organskim otapalom;
F’) podešavanje temperature koja obuhvaća između oko 0 i oko 30°C i naknadno tretiranje baznom vodenom otopinom pri čemu se dobiva bifazna otopina koja se ostavi miješati tijekom vremenskog perioda koji obuhvaća između 30 i 120 minuta;
G’) odvajanje organske faze od spomenute bifazne otopine i, po izboru, jedna ili više dodatnih ekstrakcija spomenute vodene faze organskim otapalom;
H’) koncentriranje spomenute organske faze i dviju ili više organskih faza dobivenih u G’) destilacijom na smanjenom ili atmosferskom pritisku, dajući produkt etil trans-(±)-4-metilpiperidin-2-karbokislat.
19. Postupak prema patentnom zahtjevu 18, naznačen time da se u spomenutom koraku B), SOCl2 dodaje korištenjem 0,5-0,9 ekvivalenata SOCl2, poželjno oko 0,7 ekvivalenata.
20. Postupak prema jednom od patentnih zahtjeva 16 ili 18, naznačen time da je u spomenutom koraku A), spomenuto organsko polarno otapalo poželjno apsolutni etanol ili denaturirani etanol bez metanola ili drugih alkohola.
21. Postupak prema jednom od patentnih zahtjeva 16 ili 18, naznačen time da se spomenuto organsko otapalo u koraku A) koristi u volumen/težina odnosu spomenutog trans-(±)-4-metilpiperidin-2-karboksilne klorovodonične kiseline obuhvaćenom između oko 1/1 i oko 10/1, poželjno 5/1.
22. Postupak prema jednom od patentnih zahtjeva 16 ili 18, naznačen time da se spomenuto organsko otapalo u koracima D), E), F), F’),G’) i H’) bira između estera, etera, kloriranih otapala, alkil nitrila, aromatskih ugljikovodika i ketona.
23. Postupak prema patentnom zahtjevu 22, naznačen time da se spomenuto organsko otapalo bira između etil acetata, izopropil acetata, butil acetata, metil tetrabutil etera, izopropil etera, butil etera, 2-metiltetrahidrofurana, diklorometana, toluena, i metil etil ketona.
24. Postupak za pročišćavanje etil (2R,4R)-1-[(2S)-2-amino-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-1-oksopentil]-4-metilpiperidin-2-karboksilata sjedinjenog s HCl, otopljenog ili neotopljenog, koji obuhvaća:
1) ponovno suspendiranje ili otapanje spomenutog spoja u smjesi alkohol/ester i zagrijavanje na temperaturi koja obuhvaća između 20°C i temperature refluksa, poželjno temperaturi koja obuhvaća između 40 i 55°C tijekom vremenskog perioda koji obuhvaća između 0,5 i 4 sata, poželjno između 1 i 2 sata;
2) hlađenje spomenute smjese na temperaturi koja obuhvaća između 0 i 25°C i filtriranje, po izboru poslije toga slijedi jedno ili više ispiranja filtera esterom ili alkoholom ili smjesom ester/alkohol;
3) sušenje vlažnog krutog produkta dobivenog u koraku 2) na temperaturi između 20 i 100°C dajući etil (2R,4R)-1-[(2S)-2-amino-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-1-oksopentil]-4-metilpiperidin-2-karboksilat sjedinjen s HCl, otopljen ili neotopljen, koji ima sadržaj etil (2S, 4S)-1-[(2S)-2-amino-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-1-oksopentil]-4-metilpiperidin-2-karboksilat diastereoizomerne soli manji od 1% ili manji od 0,5% ili manji od 0,2%.
25. Postupak za pročišćavanje etil (2R,4R)-1-[(2S)-2-amino-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-1-oksopentil]-4-metilpiperidin-2-karboksilata sjedinjenog s HCl, otopljenog ili neotopljenog, prema jednom od patentnih zahtjeva 1, 2 ili 3 obuhvaća pročišćavanje spoja dobivenog poslije spomenutih koraka e),f),5) ili 6) pomoću:
7) ponovnog suspendiranja ili otapanja spomenutog spoja u smjesi alkohola/estera i zagrijavanje na temperaturu koja obuhvaća između 20°C i temperature refluksa, poželjno temperaturi koja obuhvaća između 40 i 55°C tijekom vremenskog perioda koji obuhvaća između 0,5 i 4 sati, poželjno između 1 i 2 sata;
8) hlađenje spomenute smjese na temperaturu koja obuhvaća između 0 i 25°C i filtriranje, poslije kojeg po potrebi slijedi jedno ili više ispiranja filtera esterom ili alkoholom ili smjesom estr/alkohol;
9) sušenje vlažnog krutog produkta dobivenog u koraku 8) na temperaturi koja obuhvaća između 20 i 100°C dobivanje etil (2R,4R)-1-[(2S)-2-amino-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-1-oksopentil]-4-metilpiperidin-2-karboksilata sjedinjenog s HCl, otopljenog ili neotopljenog, koji ima sadržaj etil (2S,4S)-1-[(2S)-2-amino-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-1-oksopentil]-4-metilpiperidin-2-karboksilat diastereoizomerne soli manji od 1% ili manji od 0,5% ili manji od 0,2%.
26. Postupak prema patentnim zahtjevima 24 ili 25, naznačen time da se spomenuta smjesa alkohol/ester poželjno sastoji od apsolutnog etanola i etil acetata, poželjno u odnosu 1:1.
27. Postupak prema patentnim zahtjevima 24 ili 25, naznačen time da se spomenuti korak ispiranja ponavlja poželjno dva puta korištenjem etil acetata.
28. Postupak priprave etil (2R,4R)-1-[(2S)-2-amino-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-1-oksopentil]-4-metilpiperidin-2-karboksilat dihidroklorid etanol solvata prema jednom od patentnih zahtjeva 2, 3, 24 ili 25, gde je alkohol etanol i obuhvaća sušenje spomenutog vlažnog krutog produkta izlaganjem temperaturi između 40 i 50°C, poželjno oko 45°C tijekom vremenskog perioda koji obuhvaća između 4 i 24 sata.
29. Postupak priprave etil (2R,4R)-1-[(2S)-2-amino-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-1-oksopentil]-4-metilpiperidin-2-karboksilat dihidroklorida prema jednom od patentnih zahtjeva 2, 3, 24 ili 25 koji obuhvaća sušenje vlažnog krutog produkta izlaganjem temperaturi između 75 i 100°C, poželjno između 80 i 85°C, tijekom vremenskog perioda koji obuhvaća između 4 i 24 sata.
30. Postupak priprave etil (2R,4R)-1-[(2S)-2-amino-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-1-oksopentil]-4-metilpiperidin-2-karboksilat dihidroklorida iz etil (2R,4R)-1-[(2S)-2-amino-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-1-oksopentil]-4-metilpiperidin-2-karboksilata sjedinjenog s HCl solvatom, prema jednom od prethodnih patentnih zahtjeva koji obuhvaća izlaganje spomenutog spoja temperaturi između 75 i 100°C, poželjno između 80 i 85°C, tijekom vremenskog perioda koji obuhvaća između 4 i 48 sati, poželjno tijekom oko 15 sati.
31. Postupak priprave etil (2R,4R)-1-[(2S)-2-amino-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-1-oksopentil]-4-metilpiperidin-2-karboksilat dihidroklorida (3) iz etil (2R,4R)-1-[(2S)-2-amino-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-1-oksopentil]-4-metilpiperidin-2-karboksilat dihidroklorid etanol solvata, prema jednom od prethodnih patentnih zahtjeva koji obuhvaća izlaganje spomenutog spoja temperaturi između 75 i 100°C, poželjno između 80 i 85°C, tijekom vremenskog perioda koji obuhvaća između 4 i 48 sati, poželjno tijekom oko 15 sati.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT000545A ITMI20110545A1 (it) | 2011-04-04 | 2011-04-04 | Metodo per la preparazione di intermedi di processo per la sintesi di argatroban monoidrato |
| PCT/EP2012/055331 WO2012136504A1 (en) | 2011-04-04 | 2012-03-26 | Method for the preparation of process intermediates for the synthesis of argatroban monohydrate |
| EP12710293.7A EP2694493B1 (en) | 2011-04-04 | 2012-03-26 | Method for the preparation of process intermediates for the synthesis of argatroban monohydrate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20150921T1 true HRP20150921T1 (hr) | 2015-10-09 |
Family
ID=44487204
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP20150921TT HRP20150921T1 (hr) | 2011-04-04 | 2015-09-03 | Postupak priprave procesnih intermedijera za sintezu argatroban monohidrata |
| HRP20160059TT HRP20160059T1 (hr) | 2011-04-04 | 2016-01-19 | Intermedijeri za sintezu monohidrata argatrobana |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP20160059TT HRP20160059T1 (hr) | 2011-04-04 | 2016-01-19 | Intermedijeri za sintezu monohidrata argatrobana |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20140088310A1 (hr) |
| EP (2) | EP2752412B1 (hr) |
| JP (2) | JP6152088B2 (hr) |
| CA (2) | CA2960667C (hr) |
| HR (2) | HRP20150921T1 (hr) |
| HU (2) | HUE026097T2 (hr) |
| IL (2) | IL228712A (hr) |
| IT (1) | ITMI20110545A1 (hr) |
| WO (1) | WO2012136504A1 (hr) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5843106B2 (ja) * | 2012-05-30 | 2016-01-13 | 三菱レイヨン株式会社 | ４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類の製造方法及び４−置換ピペリジン−２−カルボン酸類鉱酸塩の製造方法 |
| ITMI20122190A1 (it) * | 2012-12-20 | 2014-06-21 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S Pa | Composto etile (2r,4r)-1-[(2s)-2-ammino-5-[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato composto con hcl e metodo per il suo ottenimento |
| CN106699638B (zh) * | 2016-12-30 | 2019-06-25 | 天津药物研究院药业有限责任公司 | 一种阿加曲班中间体的制备方法 |
| CN108047125A (zh) * | 2017-12-28 | 2018-05-18 | 北京沃邦医药科技有限公司 | 一种(2r,4r)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯化合物的制备方法 |
| CN113563417B (zh) * | 2021-07-16 | 2023-07-21 | 河北凯威恒诚制药有限公司 | 一种阿加曲班中间体的连续流合成方法 |
| CN114705790B (zh) * | 2022-03-04 | 2022-11-01 | 石家庄四药有限公司 | 一种(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯异构体的检测方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4201863A (en) * | 1974-11-08 | 1980-05-06 | Mitsubishi Chemical Industries, Limited | N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| DE2813772A1 (de) * | 1978-03-30 | 1979-10-04 | Bayer Ag | Alpha-n-acetyl-l-phenylalanyl-l- arginin-aethylester |
| IE48623B1 (en) | 1978-08-31 | 1985-03-20 | Mitsubishi Chem Ind | Alpha-(n-arylsulfonyl-l-argininamides,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these substances |
| JPS5533499A (en) * | 1978-08-31 | 1980-03-08 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | N2-arylsulfonyl-l-arginineamide and its pharmaceutically acceptable salt |
| US4234577A (en) | 1979-03-19 | 1980-11-18 | Z-L Limited Partnership | Ergostadientriols, compositions containing same, and methods of preparing and using same |
| JPS5615267A (en) * | 1979-07-13 | 1981-02-14 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | N2-arylsulfonyl-l-argininamide and its salt |
| JPS5692213A (en) * | 1979-12-25 | 1981-07-25 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Anticoagulant comprising n2-arylsulfonyl-l-arginine amide or its salt as active ingredient |
| JPS56104866A (en) * | 1980-01-24 | 1981-08-20 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Production of (2r,4r)-4-alkyl-2-piperidinecarboxylic acid or its l-tartarate salt |
| JP2998154B2 (ja) | 1989-02-13 | 2000-01-11 | 三菱化学株式会社 | （２ｒ．４ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルのｌ−酒石酸塩ならびに（２ｒ．４ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルのｌ−酒石酸塩およびその脱塩体の製造法 |
| ATE207482T1 (de) | 1996-08-07 | 2001-11-15 | Mitsubishi Chem Corp | Verfahren zur herstellung von n2-arylsulfonyl-l- argininamiden |
| US6440417B1 (en) * | 1998-11-06 | 2002-08-27 | Conjuchem, Inc. | Antibodies to argatroban derivatives and their use in therapeutic and diagnostic treatments |
| JP4065643B2 (ja) * | 2000-03-09 | 2008-03-26 | 株式会社トクヤマ | 水含有四級アンモニウム塩 |
| MXPA02011193A (es) * | 2000-06-03 | 2003-03-10 | Miret Lab | Procedimiento para la preparacion de agentes tensioactivos cationicos. |
| JP2003160560A (ja) | 2001-11-20 | 2003-06-03 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | トランス−４−置換ピペリジン−２−カルボン酸塩類の製造方法 |
| CN100427480C (zh) * | 2006-11-10 | 2008-10-22 | 天津市炜杰科技有限公司 | 阿加曲班水合物的制备方法 |
| CN101235031A (zh) * | 2008-03-07 | 2008-08-06 | 天津市炜杰科技有限公司 | 21(s)阿加曲班定向合成和晶体结构及一水合物的制备 |
| ITPD20080106A1 (it) * | 2008-04-07 | 2009-10-08 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy Spa | Metodo di preparazione di argatroban monoidrato |
-
2011
- 2011-04-04 IT IT000545A patent/ITMI20110545A1/it unknown
-
2012
- 2012-03-26 CA CA2960667A patent/CA2960667C/en active Active
- 2012-03-26 JP JP2014503065A patent/JP6152088B2/ja active Active
- 2012-03-26 EP EP14162528.5A patent/EP2752412B1/en active Active
- 2012-03-26 US US14/009,529 patent/US20140088310A1/en not_active Abandoned
- 2012-03-26 WO PCT/EP2012/055331 patent/WO2012136504A1/en active Application Filing
- 2012-03-26 HU HUE14162528A patent/HUE026097T2/en unknown
- 2012-03-26 CA CA2831987A patent/CA2831987C/en active Active
- 2012-03-26 HU HUE12710293A patent/HUE027735T2/en unknown
- 2012-03-26 EP EP12710293.7A patent/EP2694493B1/en active Active
-
2013
- 2013-10-03 IL IL228712A patent/IL228712A/en active IP Right Grant
-
2014
- 2014-12-16 IL IL236302A patent/IL236302A/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-09-03 HR HRP20150921TT patent/HRP20150921T1/hr unknown
-
2016
- 2016-01-19 HR HRP20160059TT patent/HRP20160059T1/hr unknown
- 2016-08-12 US US15/235,488 patent/US9994526B2/en active Active
-
2017
- 2017-05-26 JP JP2017104487A patent/JP2017186350A/ja active Pending
-
2018
- 2018-05-11 US US15/976,927 patent/US10385020B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US10385020B2 (en) | 2019-08-20 |
| US20140088310A1 (en) | 2014-03-27 |
| EP2694493B1 (en) | 2015-06-17 |
| IL236302A (en) | 2016-07-31 |
| WO2012136504A1 (en) | 2012-10-11 |
| US20180258041A1 (en) | 2018-09-13 |
| CA2960667A1 (en) | 2012-10-11 |
| ITMI20110545A1 (it) | 2012-10-05 |
| EP2752412A1 (en) | 2014-07-09 |
| US20160347711A1 (en) | 2016-12-01 |
| US9994526B2 (en) | 2018-06-12 |
| JP2017186350A (ja) | 2017-10-12 |
| IL228712A (en) | 2015-11-30 |
| HUE026097T2 (en) | 2016-05-30 |
| JP6152088B2 (ja) | 2017-06-21 |
| IL236302A0 (en) | 2015-01-29 |
| CA2831987C (en) | 2017-05-02 |
| EP2694493A1 (en) | 2014-02-12 |
| IL228712A0 (en) | 2013-12-31 |
| HUE027735T2 (en) | 2016-10-28 |
| CA2960667C (en) | 2017-08-15 |
| JP2014510117A (ja) | 2014-04-24 |
| HRP20160059T1 (hr) | 2016-02-12 |
| EP2752412B1 (en) | 2015-10-28 |
| CA2831987A1 (en) | 2012-10-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20150921T1 (hr) | Postupak priprave procesnih intermedijera za sintezu argatroban monohidrata | |
| CN108047077B (zh) | 一种奥司他韦手性杂质的制备方法 | |
| CN104447759B (zh) | 一种环二肽的生产方法 | |
| WO2017192931A1 (en) | SUBSTITUTED IMDAZO[1,2-α]PYRIDINES, SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-α]PYRAZINES, RELATED COMPOUNDS, AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS | |
| WO2013020460A1 (zh) | 一种阿扎那韦的制备方法 | |
| CA2985769A1 (en) | Heterocyclicalkyl derivative compounds as selective histone deacetylase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| CN106928217A (zh) | 一种莫西沙星类似物及其制备方法、用途 | |
| CN105646446B (zh) | 一种纯化阿格列汀的方法 | |
| CN104109189B (zh) | Thr-Pro-Pro-Thr四肽的液相合成方法 | |
| CN103342736A (zh) | 一种特拉匹韦的合成方法 | |
| CN104557689A (zh) | 制备4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-n-甲基吡啶-2-甲酰胺及其一水合物的方法 | |
| KR20030022270A (ko) | 아미노이소퀴놀린기를 함유하는 트롬빈 저해제 | |
| JP2019511459A (ja) | ジピロリジンペプチド化合物の合成プロセス | |
| CN105712995B (zh) | 一种利格列汀的纯化方法 | |
| CN101454274A (zh) | 用于制备立体化合物的方法和中间体 | |
| CN103159827B (zh) | (1R，3S)-1-对硝基苯基-四氢-β-咔啉酰氨基酸、其合成、抗栓活性和应用 | |
| CN109824546A (zh) | Boc-(r)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸缩合杂质及其制备方法 | |
| CN108727234B (zh) | 多肽类化合物及其在制备组织蛋白酶d抑制剂中的用途 | |
| CN109053771B (zh) | 一种托法替布的有关物质及其制备方法和应用 | |
| RU2794748C1 (ru) | Синтез (1r,2s,5s)-n-[(1s)-1-циано-2-[(3s)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2s)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида | |
| CN103421083A (zh) | 具有1,2,3-三氮唑结构的抗登革热病毒杂环肽类化合物及其制备方法和用途 | |
| WO2023200364A1 (ru) | Способы получения (1r,2s,5s)-n-[(1s)-1-циано-2-[(3s)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2s)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида | |
| CN116396356A (zh) | 作为抑制病毒主蛋白酶的功能化多肽衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN106674090A (zh) | 一种制备硫酸阿扎那韦的方法 | |
| CN106478625A (zh) | 一类6‑芳基苯并[4,5]咪唑并[1,2‑a]喹诺酮衍生物及其制备方法和应用 |