CN101454274A - 用于制备立体化合物的方法和中间体 - Google Patents

Abstract

本发明涉及制备式(I)的α－氨基β－羟基酸的方法和中间体，其中变量R₁、R′₁和R₂如本文定义，式(I)的化合物所具有的对映体过量为55％或更多。

Description

用于制备立体化合物的方法和中间体

交叉参照

本申请要求2006年3月16日提交的美国临时申请序列第60/782,976号和2006年9月15日提交的美国临时申请序列第60/844,771号的权益。

技术领域

本发明涉及制备蛋白酶抑制剂，特别是丝氨酸蛋白酶抑制剂的方法和中间体。

背景技术

丙型肝炎病毒(“HCV”)感染是一个亟需解决的人类医学问题。HCV被公认为是大多数非甲非乙型肝炎的原因，据估计全球人口的血清流行率为3％[A.Alberti等人，“Natural History of Hepatitis C，”J.Hepatology，31.，(Suppl.1)，第17-24页(1999)]。仅在美国，近四百万人可能已被感染[MJ.Alter，“The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States，Gastroenterol.Clin.North Am.，23，第437-455页(1994)；M.J.Alter“Hepatitis C Virus Infection in the United States，”J.Hepatology，31.，(Suppl.1)，第88-91页(1999)]。

当首次暴露于HCV，仅有约20％的被感染个体发展为急性临床肝炎，而其他人的感染似乎自发地消散。不过，在几乎70％的情形中，病毒建立起慢性感染，持续数十年[S.Iwarson，“The Natural Course ofChronic Hepatitis，”FEMS Microbiology Reviews，14，第201-204页(1994)；D.Lavanchy，“Global Surveillance and Control of Hepatitis C，”J.ViralHepatitis，6，第35-47页(1999)]。这通常导致复发性和进行性恶化性肝脏炎症，经常引起更为严重的疾病状态，例如肝硬化和肝细胞癌[M.C.Kew，“Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma”，FEMS MicrobiologyReviews，14，第211-220页(1994)；I.Saito等人，“Hepatitis C VirusInfection is Associated with the Development of HepatocellularCarcinoma，”Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，第6547-6549页(1990)]。不幸的是，没有普遍有效的治疗可以削弱慢性HCV的进展。

在WO 02/18369中描述了作为蛋白抑制剂，特别是丝氨酸蛋白酶抑制剂的化合物，其可用于治疗HCV感染。其中还公开了制备这些化合物的方法和中间体。但是仍然需要制备这些化合物的经济方法。

发明概述

本发明涉及制备式(I)的α-氨基β-羟基酸的方法和中间体，

其中变量R₁、R′₁和R₂如本文定义，式(I)的化合物所具有的对映体过量为55％或更多。

该方法包括将不饱和酰胺或酯氧化形成相应的环氧化物，与适当的胺化剂形成α-羟基，β-氨基酸并拆分氨基-醇酰胺的步骤。

该方法和中间体特别涉及制备(2S，3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺。

这些方法和中间体可用于制备式2的蛋白酶抑制剂，其中变量R₃和R₄如本文定义。

在另一个方面，本发明特征为在制备式3的丝氨酸蛋白酶抑制剂中使用这些方法和中间体。

发明详述

I.定义

如本文所用，术语“对映体过量(ee)55％或更多”指与化学物质中另一种对映体相比较，一种对映体的存在量为55％或更多。对映体可以是式1(

)中与氨基键合的碳中心(以星号表示)，或是式1中与羟基键合的碳中心(也以星号表示)，或是上述两个碳中心的结果。例如，以远离羰基进行计数，该化合物在这两个碳中心可以是(2S，3S)、(2S，3R)、(2R，3R)或(2R，3S)。

如本文所用，可在本发明方法中使用的“有机碱”包括叔有机碱，包括但不限于三烷基胺，例如二乙基异丙基胺、三乙胺、N-甲基吗啉等，以及杂芳基胺。例如吡啶、喹啉等。

如本文所用，术语“脂族基”包括烷基、烯基和炔基。

如本文所用，术语“烷基”基团指含有1-8个(例如1-6或1-4个)碳原子的饱和脂肪族烃基。烷基基团可以是直链或支链的。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基以及2-乙基己基。烷基基团可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基为例如环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基(在相同原子或相邻原子上的两个烷氧基可与它们键合的原子一起形成环)、芳酰基、杂芳酰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、酰基、磺酰基(例如烷基磺酰基或芳基磺酰基)、亚磺酰基(例如烷基亚磺酰基)、硫烷基(例如烷基硫烷基)、硫氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代、氨基甲酰基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、氨基、硝基、羧基、氰基、氧代、卤代、羟基、硫代、巯基、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、环烷基-烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂环烷基-羰基氨基、杂环烷基-烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳烷基羰基氨基。

如本文所用，“烯基”基团指含有2-8个(例如，2-6或2-4个)碳原子和至少一个双键的脂族碳基团。与烷基基团相似，烯基基团可以为直链或支链。烯基基团的实例包括但不限于烯丙基、异戊二烯基、2-丁烯基和2-己烯基。烯基基团可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基为例如环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基(在相同原子或相邻原子上的两个烷氧基可与它们键合的原子一起形成环)、芳酰基、杂芳酰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、酰基、磺酰基(例如烷基磺酰基或芳基磺酰基)、亚磺酰基(例如烷基亚磺酰基)、硫烷基(例如烷基硫烷基)、硫氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代、氨基甲酰基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、氨基、硝基、羧基、氰基、氧代、卤代、羟基、硫代、巯基、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、环烷基-烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂环烷基-羰基氨基、杂环烷基-烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳烷基羰基氨基。

如本文所用，“炔基”基团指含有2-8个(例如，2-6或2-4个)碳原子和至少一个三键的脂族碳基团。炔基基团可以为直链或支链。炔基基团的实例包括但不限于炔丙基、丁炔基。炔基基团可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基为例如环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基(在相同原子或相邻原子上的两个烷氧基可与它们键合的原子一起形成环)、芳酰基、杂芳酰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、酰基、磺酰基(例如烷基磺酰基或芳基磺酰基)、亚磺酰基(例如烷基亚磺酰基)、硫烷基(例如烷基硫烷基)、硫氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代、氨基甲酰基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、氨基、硝基、羧基、氰基、氧代、卤代、羟基、硫代、巯基、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、环烷基-烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂环烷基-羰基氨基、杂环烷基-烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳烷基羰基氨基。

如本文所用，“氨基”基团指-NRXRY，其中每个RX和RY独立地是氢、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中每个如本文定义并任选被取代。当术语“氨基”不是末端基团(例如烷基羰基氨基)时，其由-NRX-表示。RX含义与以上定义相同。

如本文所用，“芳基”基团单独使用或作为“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”较大部分的一部分时指苯基、萘基或具有2至3个环的苯并稠合基团。例如，苯并稠合基团包括与一个或两个C4-8碳环部分稠合的苯，例如1，2，3，4-四氢萘基、茚满基或芴基。芳基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基为例如烷基(包括羧基烷基、羟基烷基以及卤代烷基，例如三氟甲基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基氧基、杂芳基烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基)烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤代、羟基、酰基、巯基、磺酰基(例如烷基磺酰基)、亚磺酰基(例如烷基亚磺酰基)、硫烷基(例如烷基硫烷基)、硫氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代或氨基甲酰基。

如本文所用，“芳烷基”基团指被芳基基团取代的烷基基团(例如C_1-4烷基基团)。“烷基”和“芳基”如本文定义。芳烷基基团的实例是苯甲基。“杂芳烷基”基团指被杂芳基取代的烷基基团。“烷基”和“杂芳基”如本文定义。如本文所用，“脂环族”基团包括“环烷基”基团和“环烯基”基团。

如本文所用，“环烷基”基团指饱和的具有3-10(例如5-10)个碳原子的单碳环或双碳环(稠合或桥连)。环烷基基团的实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降冰片烯基(norbornyl)、立方烷基(cubyl)、八氢茚基、十氢萘基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.3.1]壬基以及双环[3.3.2.]癸基和金刚烷基。如本文所用，“环烯基”基团指具有一个或多个双键的具有3-10(例如4-8)个碳原子的非芳香族碳环。环烯基基团的实例包括环戊烯基、1，4-环己二-烯-基、环庚烯基、环辛烯基、六氢茚基、八氢萘基、双环[2.2.2]辛烯基和双环[3.3.1]壬烯基。环烷基或环烯基基团可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基为例如烷基(包括羧基烷基、羟基烷基以及卤代烷基，例如三氟甲基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基)烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤代、羟基、酰基、巯基、磺酰基(例如烷基磺酰基或芳基磺酰基)、亚磺酰基(例如烷基亚磺酰基)、硫烷基(例如烷基硫烷基)、硫氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代或氨基甲酰基。

如本文所用，术语杂脂环基包括杂环烷基和杂环烯基。

如本文所用，“杂环烷基”基团指3元至10元的单环或双环(稠合或桥连)(例如5至10元的单环或双环)饱和环结构，其中一个或多个环原子为杂原子例如N、O或S。杂环烷基基团实例包括哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二氧戊环基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢苯并呋喃基、八氢苯并吡喃基、八氢苯并噻喃基、八氢吲哚基、八氢氮茚基、十氢喹啉基、八氢苯并[b]噻吩基、2-氧杂-双环[2.2.2]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和2，6-二氧杂-三环[3.3.1.03，7]壬基。单环杂环烷基基团可以与苯基部分稠合，例如四氢喹啉。如本文所用，“杂环烯基”基团指具有一个或多个双键的单或双环(例如5元至10元单环或双环)的非芳环结构，其中一个或多个环原子为杂原子，例如N，O或S。杂环烷基或杂环烯基基团可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基为例如烷基(包括羧基烷基、羟基烷基以及卤代烷基，例如三氟甲基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基(例如苯并咪唑烷基)、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基(在相同原子或相邻原子上的两个烷氧基可与它们键合的原子一起形成环)、环烷氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基氧基、杂芳基烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基烷基、(环烷基)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基)烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤代、羟基、酰基、巯基、磺酰基(例如烷基磺酰基或芳基磺酰基)、亚磺酰基(例如烷基亚磺酰基)、硫烷基(例如烷基硫烷基)、硫氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代或氨基甲酰基。

如本文所用，“杂芳基”基团指具有4至15个环原子的单环、双环或三环结构，其中一个或多个环原子为杂原子，例如N，O或S，并且其中双环或三环结构的一个环或多个环为芳香族。杂芳基基团包括具有2至3个环的苯并稠合环系。例如苯并稠合基团包括与一个或两个C4-8杂环部分稠合的苯基，例如二氢吲哚基和四氢喹啉基。一些杂芳基的实例为吖丁啶基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基、四唑基、苯并呋喃基、异喹啉基、苯并噻唑基、呫吨基、噻吨基、吩噻嗪基、二氢吲哚和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯。杂芳基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基为例如烷基(包括羧基烷基、羟基烷基以及卤代烷基，例如三氟甲基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基氧基、杂芳基烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基烷基、(环烷基)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基)烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤代、羟基、酰基、巯基、磺酰基(例如烷基磺酰基或芳基磺酰基)、亚磺酰基(例如烷基亚磺酰基)、硫烷基(例如烷基六万)、硫氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代或氨基甲酰基。如本文所用。“杂芳烷基”基团指被杂芳基基团取代的烷基基团(例如C1-4烷基)。“烷基”和“杂芳基”如以上定义。

如本文所用，“环部分”包括环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基或杂芳基，其中每个如先前所定义。

如本文所用，“酰基”基团指甲酰基或烷基-C(＝O)-，其中“烷基”如先前所定义。酰基基团的实例为乙酰基或新戊酰基。

如本文所用，“氨基甲酰基”基团指具有结构-O-CO-NR_xR_y或-NR_x-CO-O-R_z的基团，其中R_x和R_y如上所定义，R_z可以是烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。

如本文所用，“羧基”和“磺基”基团分别指-COOH或-COOR_x和-SO₃H或-SO₃R_x。

如本文所用，“烷氧基”基团指烷基-O-基团，其中“烷基”如先前所定义。

如本文所用，“硫氧基”基团指-O-SO-R_x或-SO-O-R_x，其中R_x具有以上定义。

如本文所用，“磺酰基”基团指-S(O)₂-R_x，其中R_x具有上文的定义。

如本文所用，“亚磺酰基”基团指-S(O)-R_x，其中R_x具有上文的定义。

如本文所用，“硫烷基”基团指-S-R_x，其中R_x具有上文的定义。

如本文所用，“卤素”或“卤代”基团指氟、氯、溴或碘。

如本文所用，“卤代脂族”基团指被1-3个卤素取代的脂族基团。例如，术语卤代烷基包括基团-CF₃。

如本文所用，“氨磺酰基”基团指结构-S(O)₂-NR_xR_y或-NR_x-S(O)₂-R_z，其中R_x、R_y和R_z具有上文的定义。

如本文所用，“磺酰胺”基团指结构-NR_X-S(O)₂-NR_YR_Z，其中R_x、R_y和R_z具有上文的定义。

如本文所用，“羰基氨基”基团单独使用或与另一个基团结合指酰氨基基团，例如-C(O)-NR_x-、-NR_x-C(O)-和-C(O)-N(RX)₂。例如，烷基羰基氨基包括烷基-C(O)-NR_x-和烷基-NR_x-C(O)-。

如本文所用，“脲”基团指结构-NR_x-CO-NR_yR_z，“硫脲”基团指结构-NR_X-CS-NR_YR_Z。R_x、R_y和R_z具有上文的定义。

短语“任选取代的”可与短语“取代或未取代的”互换使用。如本文所述，本发明的化合物可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基为例如上文所例举的通常那些，或作为举例的本发明的特定类别、亚类以及种类。如本文所述，变量包括具体的基团，例如烷基和芳基。除非另外指明，各变量的每个具体基团任选被一个或多个本文所述取代基取代。每个具体基团的取代基进一步任选被一至三个卤素、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卤代烷基和烷基取代。例如，烷基可被烷基硫烷基取代，烷基硫烷基任选被一至三个卤素、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卤代烷基和烷基取代。作为另外的实施例，(环烷基)羰基氨基的环烷基部分任选被一至三个卤素、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卤代烷基和烷基取代。

通常，术语“取代的”，无论其前面是否具有术语“任选地”，在给定的结构中均指用特定取代基的原子团替换氢原子团。特定取代基如上文定义和下文对化合物及其实施例的描述。除非另外指明，任选地取代的基团在该基团的各可取代部分具有取代基，当在任何给定的结构中一个以上的位置被选自特定基团的一个以上的取代基取代时，各位置的取代基可以相同或不同。环取代基，例如杂环烷基可以与另一个环，例如环烷基键合形成螺双环系，例如，两个环共有一个共同的原子。本领域技术人员将会认识到，本发明所预期的取代基的组合是形成稳定或化学可行的化合物的那些组合。

如本文所用，短语“稳定或化学可行的”指当经历其生产、检测的条件，优选经历其回收、纯化条件，以及用于本文公开的一个或多个目的时，基本上不会发生改变的化合物。在一些实施方案中，稳定的化合物或化学可行的化合物是指在40℃或更低温度，缺乏水分或其他化学反应性的条件下保持至少一周基本上不发生改变的化合物。

如本文所用，术语“双环稠合环系”或“双环系”指共有两个原子的两个环。任一个环可以是饱和的、部分未饱和的或芳香族的。每个环还可含有一至三个杂原子。如本文所用，术语“三环稠合环系”或“三环系”指第三个环与双环系稠合以使第三个环与双环系共有至少两个原子的双环系。在一些实施方案中，全部三个环共有至少一个共同原子。三环中任何环可以是饱和的、部分未饱和的或芳香族的。每个环可包括1至3个杂原子。

在一些实施方案中，脂族基团、烷基基团、芳基基团、杂环基团、碳环基团以及双环或三环系含有一个或多个取代基。取代基选自在本发明方法的反应条件下稳定的那些，这为本领域技术人员所通常公知。取代基的实例包括卤素、-Q₁、-OQ₁、-OH、受保护的OH(例如酰氧基)、苯基(Ph)、取代的Ph、-OPh、取代的-OPh、-NO₂、-CN、-NHQ₁、-N(Q₁)₂、-NHCOQ₁、-NHCONHQ₁、-NQ₁CONHQ₁、-NHCON(Q₁)₂、-NQ₁CON(Q₁)₂、-NQ₁COQ₁、-NHCO₂Q₁、-NQ₁CO₂Q₁、-CO₂Q₁、-COQ₁、-CONHQ₁、-CON(Q₁)O₂、-S(O)₂Q₁、-SONH₂、-S(O)Q₁、-SO₂NHQ₁、-SO₂N(Q₁)₂、-NHS(O)₂Q₁、-NQ₁S(O)₂Q₁、＝O、＝S、＝NNHQ₁、＝NN(Q₁)₂、＝N-OQ₁、＝NNHCOQ₁、＝NNQ₁COQ₁、＝NNQ₁CO₂Q₁、＝NNHSO₂Q₁、＝NNQ₁SO₂Q₁或＝NQ₁，其中Q₁任选被脂族、芳基或芳烷基基团取代。

如本文所用，杂环上的氮原子可任选被取代。氮原子上适合的取代基包括Q₂、COQ₂、S(O)₂Q₂和CO₂Q₂，其中Q₂为脂族基团或取代的脂族基团。

除非另外指明，在本文描述的结构还意味着包括该结构的全部立体化学形式，即每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单独的立体化学异构体以及对映异构体或非对映异构体的混合物在本发明的范围内。

术语“基本上纯”指化合物的立体化学纯度大于90％。在一些实施方案中，化合物的立体化学纯度大于95％。在其他的实施方案中，化合物的立体化学纯度为99％或更高。

术语“选择性结晶”指从含有异构体的混合物的溶剂中结晶基本上纯的异构体形式。

术语“动态结晶”指在使异构体混合物异构化至选择性结晶的一种异构体的条件下从含有异构体混合物的溶剂中结晶基本上纯的异构体。例如，在拆分对映异构体时，将更易溶解的对映异构体异构化至溶解较少的异构体使得溶解较少的异构体结晶，因为异构体之间的平衡被驱向结晶出溶解较少的对映异构体。动态结晶的具体实例包括在选择性结晶一种基本上纯的对映异构体的条件下在溶剂中使异头碳差向异构化。

除非另外指明，本文所描述的结构还意味着包括仅在一种或多种同位素富集原子方面存在差别的化合物。

可在本发明的方法中使用不同的“保护基团”、“封端基团”或“胺封端基团”。胺封端基团或保护基团的实例包括但不限于-Q⁷、-C(O)Q⁷、-C(O)OQ⁷、-SOQ⁷、-SO₂Q⁷、-SO₃Q⁷、-SO₂N(Q⁷)₂、-C(O)C(O)Q⁷、-C(O)C(O)OQ⁷、-C(O)CH₂C(O)Q⁷、-C(O)N(Q⁷)₂、-(CH₂)_0-2NHC(O)Q⁷、-C(＝NH)N(Q⁷)₂、-C(O)N(OQ⁷)Q⁷、-C(＝NOQ⁷)Q⁷、-P(O)(Q⁷)₂和-P(O)(OQ⁷)₂，其中Q⁷是氢，任选取代的脂族基团、任选取代芳基基团、任选取代的杂环基团。优选地，Q⁷是C_1-12脂族基、C_3-10脂环族基、(C_3-10脂环族基)C_1-12脂族基、C_6-10芳基、(C_6-10芳基)-(C_1-12脂族基)-、C_3-10杂环基、(C_6-10杂环基)-C_1-12脂族基、C_5-10杂芳基、或(C_5-10杂芳基)-(C_1-12脂族基)-。

如本文所用，术语“路易斯酸”能够共享或接受电子对的部分。路易酸的实例包括但不限于BF₃-醚合物和金属卤化物、醇盐、混合的卤化物/醇盐(例如，Al(O-烷基)₂Cl、Al(O-烷基)Cl₂)。金属可以是铝、钛、锆、镁、铜、锌、铁、锡、硼、镱、镧和钐。

EDCI是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺。HOBt是1-羟基苯并三唑。HOSuc是N-羟基琥珀酰胺。THF是四氢呋喃。TFA是三氟乙酸。DCM是二氯甲烷。DMAP是4-二甲基氨基吡啶。DIPEA是二异丙基乙基胺。DMF是二甲基甲酰胺。TFA是三氟乙酸。CBZ是苯甲基氧基羰基。¹H NMR是质子核磁共振。TLC是薄层色谱。TEMPO是2，2，6，6-四甲基哌啶氧基游离基。

II.方法和中间体

通常，本发明涉及在制备立体特异性化合物中使用的方法和中间体。

具体地，本文所述方法和中间体可用于制备式2的HCV蛋白酶抑制剂。

其中：

R₃是RW-或P4-L3-P3-L2-P2-；

R₄是NH-CR₁R′₁-CH(OH)C(O)-NHR₂；

W各自独立地是键、-NR₄、-O-或-S-；

P2、P3和P4各自独立地是键、H、任选取代的脂族基、任选取代的杂脂族基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷基硫烷基、任选取代的芳氧基、任选取代的芳烷基硫烷基、任选取代的单-或二烷基氨基、任选取代的单或二芳氨基或者任选取代的单或二杂芳氨基，条件是

当L2不存在且P3为H时，L3和P4不存在；

当P2不是末端基团时，P2键合至式3的核结构并且P2还键合至L2(如果存在)或P3(如果L2不存在)；

当P3不是末端基团时，P3键合至L2(如果存在)或P2(如果L2不存在)，并且P3还键合至L3(如果存在)或P4(如果L3不存在)；

L2或L3各自独立地是键、-C(O)-或-SO₂-；

R₁和R′₁各自独立地是H、任选取代的脂族基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂脂族基或任选取代的杂芳烷基，或者R₁和R′₁各自与它们所连接的原子一起形成3至7元任选取代的脂环族环。

在一些实施方案中R₃是P2-，其由以下结构表示：

其中

T各自独立地是键、H、-C(O)-、-O-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)C(O)-或-SO₂-；

R各自独立地是H、任选取代的脂族基、任选取代的杂脂族基、任选取代的脂环族基、任选取代的杂环基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；和

R₅和R₆各自独立地是H、任选取代的脂族基、任选取代的杂脂族基、任选取代的杂芳基、任选取代的苯基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基，或

R₅和相邻的R₆与它们所连接的原子一起形成5-至7-元的任选取代的单环杂环，或形成6-至12-元的任选取代的双环杂环，其中杂环各自任选地包含选自-O-、-S-或-NR₄-的其他杂原子；并且R₇各自独立地是H、任选取代的脂族基、任选取代的杂脂族基、任选取代的杂芳基或任选取代的苯基。

在一些实施方案中，R₁是P3-L2-P2，其由以下结构表示：

在一些实施方案中，R₃是由以下结构表示的P4-L3-P3-L2-P2。

其中：

T各自独立的是键、H、-C(O)-、-O-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)C(O)-或-SO₂-；

R各自独立地是H、任选取代的脂族基、任选取代的杂脂族基、任选取代的脂环族基、任选取代的杂环、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

R₅、R₆、R₇和R₈各自独立地是H、任选取代的脂族基、任选取代的杂脂族基、任选取代的杂芳基、任选取代的苯基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基，或

R₅和邻近的R₆与它们连接的原子一起形成5至7元，任选取代的单环杂环，或6至12元任选取代的双环杂环，其中各环任选含有另外的选自-O-，-S-或-NR₄-的杂原子；R₇各自独立地是H、任选取代的脂族基、任选取代的杂脂族基、任选取代的杂芳基、或任选取代的苯基；

R₇和邻近的R₆与它们连接的原子一起形成5至7元、任选取代的单环杂环，5至7元、任选取代的单环芳环，6至12元、任选取代的双环杂环，或6至12元、任选取代的双环芳环，其中各杂环或芳环任选含有另外的选自-O-，-S-或-NR₄-的杂原子；

R₈和邻近的R₆与它们连接的原子一起形成5至7元、任选取代的单环杂环，5至7元、任选取代的单环芳环，6至12元、任选取代的双环杂环，或6至12元、任选取代的双环芳环，其中各杂环或杂芳环任选含有另外的选自-O-，-S-或-NR4-的杂原子；

R₈和邻近的R与它们连接的原子一起形成5至7元、任选取代的单环杂环，5至7元、任选取代的单环杂芳环，6至12元、任选取代的双环杂环，或6至12元、任选取代的双环杂芳环，其中各杂环或芳环任选含有另外的选自-O-，-S-或-NR₄-的杂原子；

当R₅和邻近的R₆与它们连接的原子一起形成环时，R₇与由R₅和R₆形成的环可形成8至14元任选取代的双环稠合环系，其中双环稠合环系任选进一步与任选取代的苯基稠合形成任选取代的10至16元三环稠合环系。

式2的HCV蛋白酶抑制剂的一个实例如以下式3所示的化合物：

在一个方面，本发明提供产生式1的α-羟基β-氨基酸衍生物的方法和中间体，式1的化合物用于产生蛋白酶抑制剂：

其中R₁和R′₁各自独立地是H、任选取代的脂族基、任选取代的环脂族基、任选取代的芳脂族基、任选取代的杂脂族基或任选取代的杂芳脂族基，R₂是H、任选取代的脂族基、任选取代的脂环族基、任选取代的芳脂族基、任选取代的杂脂族基或任选取代的杂芳脂族基，式1的氨-醇酰胺的对映体过量为55％(ee定义参见例如，Jerry March，AdvancedOrganic Chemistry，John Wiley and Sons，Inc.，1992，p.125)。

在一个实施方案中，本发明提供了如流程图1所列制备式1化合物的方法和中间体。

流程图I

涉及流程图I时，R₁和R′₁如先前所述；R′₂是-NHR₂或-OE，其中R₂如先前所述，E是C₁-C₅烷基或任选取代的苯甲基。在三氟乙酸酐，Oxone

(KHSO₅，过氧化单硫酸钾)或有机过氧化物，例如叔丁基过氧化氢存在的情况下，使用已知的方法，例如用过酸，如间氯过苯甲酸或过乙酸(参见，例如R.S.Porto，M.L.A.A.Vasconcellos，E.Ventura，F.Coelho，Synthesis，2005，2297-2306)、过氧化氢(参见，例如Dorothee Felix，Claude Wintner，and A.Eschenmoser，Organic Synthesis，CollectiveVolume 6，p.679)，脲过氧化氢(也称作过氧化氢脲)进行氧化将不饱和的化合物i转化为环氧化物ii(步骤a)。选择性地，环氧化物ii可通过使用缩水甘油酯缩合获得(参见，例如M.Ballester，Chem.Revs.55，283-300(1955)；D.M.Burness，Organic Synthesis，Collective Volume 4，p.649)。

在一些实施方案中，可进行环氧化以提供光学富集的环氧化物(参见，例如H.Kakei，R.Tsuji，T.Ohshima，M.Shibasaki，J.Am.Chem.Soc，2005，127，8962-8963；M.Marigo，J.Franzen，T.B.Poulsen，W.Zhuang，K.A.Jorgensen，J.Am.Chem.Soc，2005，127，6284-6289；M.Shibisaki等，美国专利6,833,442(BINOL Ars complex)；R.Kino，K.Daikai，T.Kawanami，H.Furuno，J.Inanaga，Org.Biomol.Chem.，2004，2，1822-1824；Y.Shi，美国专利6,348,608(OXONE，EDTA，光学活性酮))。

环氧化步骤可在酯上(R′₂＝-OE)或酰胺(R′₂＝-NHR₂)上进行。当在酯上进行环氧化步骤时，酯随后被转化为酰胺。在本发明方法的任何阶段，在适合的位置使用已知的方法和保护基团形成酰胺在本发明的范围内。

环氧化物ii与适当的胺化试剂的反应(步骤b)提供了氨醇3。适当的胺化试剂是可被转化成氨基化合物iii的那些。适当的胺化试剂的实例包括叠氮化物、苯邻二甲酰亚胺和任选取代的苯甲胺。

在步骤c中，拆分式iii的氨醇混合物以提供式iv的光学活性化合物。拆分式iii混合物的适合方法包括，例如与适合的光学活性有机酸形成盐。适合的光学活性有机酸包括但不限于酒石酸、苹果酸、二异亚丙基古洛糖酸和脱氧胆酸。

在一个实施方案中，式i的R′₂是-NHR₂。

在一个实施方案中，在碱，例如氢氧化钠或丁基锂存在的情况下，使用叔丁基过氧化氢进行式i的环氧化。

在另一个实施方案中，使用过氧化单硫酸钾、乙二胺四乙酸和任选地光学活性酮进行环氧化。

在一个实施方案中，式iii的氨-醇具有反式构型。

在一个实施方案中，式iv的化合物具有2-(S)，3(S)构型。

在一个实施方案中，胺化ii以获得氨醇iii通过将ii与叠氮化钠反应，随后在碳载钯催化剂存在的条件下通过用氢还原中间体叠氮化物来进行。

在另一个实施方案，将iii拆分为iv通过与光学活性酸形成盐，结晶由此获得的盐来进行。

在另一个实施方案中，光学活性有机酸是酒石酸。

在一个进一步的实施方案中，光学活性有机酸是脱氧胆酸。

在一个实施方案中，R₁是C₁-C₆烷基，R′₁是H。

在另一个实施方案中，R₂是C₁-C₆烷基或C₁-C₆环烷基。

在另一个实施方案中，R₂是环丙基。

在另一个实施方案中，式iii的氨基-羟基化合物可根据美国专利6,020,518、6,087,530和6,639,094所述的方法进行制备，将其各自整体引入本文作为参考。

在另一个实施方案中，如流程图II所示，本发明提供了制备式3化合物的方法和中间体。

流程图II

在流程图II中，式Ia的双环氨基酯与被保护的式5的氨基酸反应，其中Z是氨基保护基团，在不同于用于去除R₁保护基团的那些条件的酸性、碱性或氢化条件下，在偶联试剂存在的情况下胺保护基团可以被去除得到式6的酰胺-酯。由式6的酰胺-酯去除保护基团Z得到式7的胺-酯化合物。

在偶联试剂存在的条件下，使式7的氨基化合物与被保护的氨基酸8反应得到式9的三肽。

除去式9三肽中的保护基团Z得到式10不含氨基的三肽。

在偶联试剂存在的条件下，使式10的氨基-三肽与吡嗪-2-羧酸反应得到式11的酰胺-三肽酯。

将式11的酰胺-三肽酯的酯水解提供式12的酰胺-三肽酸。

在偶联试剂存在的条件下，使式12的酰胺-三肽酸与式20的氨基-羟基酰胺反应得到式13的羟基-肽。

在最后的步骤中，将式12的羟基基团氧化得到式3的化合物。

可从反应混合物中分离或不分离来使用按本文所述获得任何中间体。通过连接适当的P₂、P₂-P₃或P₂-P₃-P₄部分衍生获得预期的蛋白酶抑制剂。在常规形成酰胺键或偶联的条件下，使用相应的羧酸或其反应性等价物进行胺与此类部分的偶联。典型的偶联反应包括适宜的溶剂，胺的浓度范围为大约0.01至10M，优选大约0.1至1.0M，必需的羧酸，碱和肽偶联试剂。

如果没有分离而使用胺，可在制备胺使用的反应混合物的溶剂中原位进行偶联或在不同溶剂中进行偶联。向反应混合物中加入必需的羧酸，将反应保持在大约0至100℃的温度范围，优选大约20至40℃的范围。然后向混合物中加入碱和肽偶联试剂，将混合物保持在大约0至60℃的范围，优选大约20至40℃的范围。碱通常为叔胺碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、DBU、DBN、N-甲基咪唑，优选三乙胺或二异丙基乙胺。碱的使用量通常达大约每当量胺20当量碱，优选至少大约3当量的碱。肽偶联试剂的实例包括DCC(二环己基碳二亚胺)、DIC(二异丙基碳二亚胺)、二对甲苯酰基碳二亚胺、BDP(1-苯并三唑二乙基磷酸-1-环己基-3-(2-吗啉基乙基)碳二亚胺)、EDC(盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺)、氰尿酰氟、氰尿酰氯、TFFH(四甲基氟甲脒六氟磷酸盐)、DPPA(二苯基膦叠氮化物)、BOP(苯并三唑-1-基-氧基三(二甲基氨基)膦六氟磷酸盐)、HBTU(O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)、TBTU(O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟磷酸盐)、TSTU(O-(N-琥珀酰亚胺基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟磷酸盐)、HATU(N-[(二甲基氨基)-1-H-1，2，3-三唑并[4，5，6]-吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲烷铵六氟磷酸盐N-氧化物)、BOP-Cl(双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酸氯化物)、PyBOP((1-H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)-三(吡咯烷)膦四氟磷酸盐)、BrOP(溴代三(二甲基氨基)膦六氟磷酸盐)、DEPBT(3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮)、PyBrOP(溴代(三吡咯烷)膦六氟磷酸盐)。EDC、HOAT、BOP-Cl和PyBrOP是优选的肽偶联试剂。肽偶联试剂的量的范围为大约1.0至大约10.0当量。可在酰胺键形成反应中任选使用的试剂包括DMAP(4-二甲基氨基吡啶)或活性酯试剂，例如HOBT(1-羟基苯并三唑)、HOAT(羟基氮杂苯并三唑)、HOSu(羟基琥珀酰亚胺)、HONB(桥-N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧酰胺)，其量的范围为大约1.0至大约10.0当量。

选择性地，可用反应性的R₁羧酸等价物，例如P₂-、P₃-P₂-或P₄-P₃-P₂-C(＝O)X¹来处理胺，其中-C(＝O)X¹在偶联反应中是比COOH更具反应性的基团。-C(＝O)X¹基团的实例包括其中X¹为Cl、F、OC(＝O)R(R＝脂族基或芳基)、-SH、-SR、-SAr或-SeAr的基团。在本文中使用的酸和胺保护基团在本领域是已知的(参见，例如，T.W.Greene & P.G.MWutz，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Edition，John Wiley &Sons，Inc.(1999)以及该书的早期版本)。

很多可用作蛋白酶抑制剂的P₃-P₂-部分的化学基团是本领域已知的。此类P₃-P₂-基团的实例包括在美国专利申请60/709,964中，也通过参考将其整体引入本文。

还可以使用本领域其他的方法来实施本发明的方法以及制备本发明的化合物。参见，例如WO 07/022459A2，通过参考将其整体引入本文。

III.实施例

以下实施例仅用于解释的目的，不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。

实施例1：3-丙基环氧乙烷-2-羧酸

将配备有顶部搅拌器、温度计和加液漏斗的烧瓶在氮气气氛下放置，然后装入反式-2-己烯酸(69.8g，611mmol)，水(420mL)和丙酮(420mL)。然后逐份加入碳酸氢钠(NaHCO₃，224g，2.66mol)，保持反应温度在25±5℃。一旦加入全部的碳酸氢钠，向加液漏斗中装入在4 x 10-⁴M乙二胺四乙酸二钠盐脱水物(Na₂EDTA；1.32L)中的

(454g，738mmol)溶液，在90分钟内加完，保持反应温度在25±5℃，pH保持在9.5至7.5。然后搅拌反应混合物16h，搅拌后通过HPLC分析观察到无(E)-己-2-烯酸。将混合物冷却至0±5℃，用6N HCl(515mL，2.8mol)酸化至pH 2，用乙酸乙酯(EtOAc；3 x 250mL)进行萃取。将合并的有机相在硫酸钠(Na₂SO₄)上干燥，过滤，然后减压浓缩得到为黄色油的标题化合物(60.4g，76％)。

¹H NMR(500MHz，d₆-DMSO)δ12.88(br s，1H)，3.21(s，1H)，，3.06-3.03(m，1H)，1.58-1.36(m，4H)，0.91(t，J＝7.5Hz，3H).

实施例2：N-环丙基-3-丙基环氧乙烷-2-羧酰胺.

将配备有顶部搅拌器、温度计和加液漏斗的烧瓶在氮气气氛下放置，然后装入实施例1的酸(20.0g，154mmol)和乙酸异丙酯(IPAc；200mL)，然后冷却至0±5℃。向加液漏斗中加入4-甲基吗啉(NMM，154mL，17mL)，然后加入，保持温度在0±5℃。一旦加入完成，用IPAc(10mL)洗涤加液漏斗，然后装入氯甲酸异丁酯(IBCF，137mmol，19.5mL)，将其加入，温度保持在0±5℃。在0±5℃搅拌反应混合物90分钟，此后加入在IPAc(80mL)中的环丙胺(154mmol，10.7)的溶液，保持温度在0±5℃。当加入完成，将反应加温至25±5℃，并搅拌18小时。加入氢氧化钠(231mL，1.0N)，强力搅拌两相混合物30分钟，然后将各层分离。然后用HCl(231mL，1.0N)洗涤有机相。将合并的有机相在硫酸钠(Na₂SO₄)上干燥，过滤，减压浓缩得到为橙色油的标题化合物(19.5g，75％)。¹H NMR(500MHz，d₆-DMSO)7.97(bs，1H)，3.10(d，J＝1.9Hz，1H)，2.99-2.95(m，1H)，2.67-2.61(m，1H)，1.60-1.36(m，4H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)，0.62-0.58(m，2H)，0.47-0.43(m，2H)

实施例3：选择性制备N-环丙基-3-丙基环氧乙烷-2-羧酰胺

将配备有搅拌棒、温度计和加液漏斗的烧瓶在氮气气氛下放置，然后装入实施例1的酸(5.0g，38mmol)，盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺(EDCI；8.1g，42mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(HOBt；5.7g，42mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF；50mL)，然后冷却至0±5℃。向加液漏斗中装入NMM(5.9mL，54mmol)，然后将其加入反应混合物，将温度保持在0±5℃。将混合物搅拌30分钟，然后加入环丙胺(2.9mL，42mmol)，在16小时内将反应加温至25±5℃。加入盐酸(50mL，1.0N)和IPAc(50mL)，然后搅拌混合物另外30分钟。将内容物转移至分液漏斗，分离各层，然后依次用HCl(50mL，1.0N)，饱和NaHCO₃水溶液(2x 50mL)和盐水(2 x 50mL)洗涤有机层。将合并的有机相在硫酸钠(Na₂SO₄)上干燥，过滤，减压浓缩得到为橙色油的标题化合物(3.2g，50％)。

实施例4.反式-N-环丙基-2-己酰胺

将配备有顶部搅拌器、温度计和加液漏斗的烧瓶在氮气气氛下放置，然后装入(E)-己-2-烯酸(89.8g，787mmol)，EDCI(158.3g，826mmol)，HOBt(112.0g，826mmol)和IPAc(890mL)，然后冷却至0±5℃。将NMM(99.1mL，1.6mol)装入加液漏斗，然后将其加入反应混合物，保持温度在0±5℃。将混合物搅拌30分钟，然后加入环丙胺(60.0mL，866mmol)，在16小时内将反应加温至25±5℃。通过加入盐酸(500mL，1.0N)洗涤反应混合物，将混合物强力搅拌30分钟；放置30分钟；分离各层，重复洗涤过程。加入氢氧化钠(500mL，1.0N)，然后将混合物强力搅拌30分钟，然后放置30分钟；分离各层并重复碱洗涤过程。加入水(500mL)，然后将混合物强力搅拌30分钟，然后放置30分钟；分离各层并重复该洗涤过程。将合并的有机相减压浓缩至原体积的1/3，然后加入IPAc(600mL)；将其重复两次直到形成白色沉淀。然后在大气压下将该浆料浓缩至原体积的2/3，冷却至50±5℃。缓慢加入N-庚烷(890mL)，同时将反应冷却至-5±5℃，在该温度保持4小时。将固体过滤，用冷的正庚烷洗涤(2 x 250mL)，干燥得到为细微白色固体的标题酰胺(82.4g，68％)。

¹H NMR(500MHz，d₆-DMSO)7.89(s，1H)，6.58(dt，J＝15.2，7.0Hz，1H)，5.80(dt，J＝15.2，1.3Hz，1H)，2.70-2.65(m，1H)，2.12-2.06(m，2H)，1.44-1.37(m，2H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H)，0.64-0.60(m，2H)，0.42-0.38(m，2H).

实施例5：N-环丙基-3-丙基环氧乙烷-2-羧酰胺

将配备有顶部搅拌器、温度计和加液漏斗的烧瓶在氮气气氛下放置，然后装入叔丁基过氧化氢(TBHP；95mL，5.5M，522mmol)和四氢呋喃(THF；200mL)。将反应冷却至-20±5℃，向加液漏斗中装入正丁基锂(n-BuLi；235mL，2.5M，587mmol)，并缓慢加入，保持反应温度在-5±5℃以下。当加入完成时，将反应加温至0±5℃，加入在THF(20mL)中的实施例4(19.80g，130mmol)的酰胺，保持温度在0±5℃，此后将温度加温至25±5℃，将反应搅拌12小时。该时间后，加入IPAc(200mL)和饱和的亚硫酸氢钠水溶液(200mL)，将反应搅拌60分钟。将各层分离，用IPAc(两次，每次75mL)萃取水层。将有机相合并，在硫酸钠(Na₂SO₄)上干燥，过滤，减压浓缩得到标题化合物(21.87g，99％)。

实施例6：N-环丙基-3-丙基环氧乙烷-1-羧酰胺

将配备有搅拌棒、温度计和加液漏斗的烧瓶在氮气气氛下放置，然后装入异丙氧化钐(III)(Sm(O-i-Pr)₃，430mg，1.3mmol)，三苯基胂化氧(Ph₃As＝O；420mg，1.3mmol)，S-(-)1，1′-双-2-萘酚((S)-BINOL)，370mg，1.3mmol)，

分子筛(13g)和THF(20mL)，然后在25±5℃搅拌30分钟。然后加入叔丁基过氧化氢(2.8mL，5.5M，16mmol)。将混合物在25±5℃搅拌30分钟，然后加入在THF(2.0mL)中的实施例4的酰胺(2.0g，13mmol)。将反应搅拌14小时，搅拌完毕后，HPLC测定反应完成95％。

实施例7：N-环丙基-3-丙基环氧乙烷-1-羧酰胺.

在0℃向配备有机械搅拌器并含有在CH₂Cl₂(100mL，10体积)中的(E)-N-环丙基己-2-烯酰胺(10.0g，65.3毫摩尔)和脲过氧化氢(UHP)(25.0g，4.0eq.)的250mL三颈圆底烧瓶中加入三氟乙酸酐(41.1g，27.2mL，3.0eq.)。将反应混合物加热至35±5℃，搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温后，加入另外等分试样的三氟乙酸酐(13.7g，9.0mL，1.0eq.)。再次将反应混合物加热至35±5℃，搅拌另外3小时。

再次将反应混合物冷却至0℃，通过缓慢加入NaHCO₃(5体积)淬灭，搅拌30分钟。分离有机层，用CH₂Cl₂(50mL，5体积)萃取水层。将合并的有机层干燥，蒸发得到10.0g(90％)粗制产物，N-环丙基-3-丙基环氧乙烷-2-羧酰胺，为淡黄色油。粗制产物没有做进一步纯化而用于下一步骤。

实施例8：3-叠氮基-N-环丙基-羟基己酰胺

将配备有顶部搅拌器、温度计和加液漏斗的烧瓶在氮气气氛下放置，然后装入实施例5的环氧化物(20.0g，118mmol)，叠氮化钠(NaN₃；31.0g，473mmol)，硫酸镁(MgSO₄；14.0g，118mmol)和甲醇(MeOH；200mL)。将混合物加热至65±5℃ 2小时，然后冷却至25±5℃，通过Celite545垫过滤。减压除去溶剂，得到粘稠的油，将其溶解在IPAc(250mL)中，然后用水洗涤(3 x 250mL)。有机相用硫酸钠(Na₂SO₄)干燥，过滤，减压浓缩，得到为白色固体的标题化合物(15.1g，60％)。

¹H NMR(500MHz，d₆-DMSO)7.87(s，1H)，5.97(d，J＝6.0，1H)，4.02(dt，J＝6.0，3.8Hz，1H)，2.70-2.65(m，1H)，1.60-1.20(m，4H)，0.88(t，J＝7.0Hz，3H)，0.63-0.58(m，2H)，0.51-0.46(m，2H).

实施例9：3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺

将实施例7的叠氮化物(15.1g，71.3mmol)，Pd/C(1.5g，5wt％，50％湿重)和MeOH(150mL)装入压力容器中，然后用氮气净化5分钟。将该容器密封，用氮气加压至1巴，然后释放3次。用氢气重复同样的过程。在用氢气进行第三次净化后，用3巴氢气填充该容器。开始搅拌，保持温度为25±5℃。以这种方式搅拌反应14小时，此后通过Celite 545垫过滤反应混合物，除去溶剂得到粗制的为黄色固体的氨基-醇(8.48g)。向该材料中加入乙腈(ACN；150mL)，将反应加热至回流，此时固体全部溶解。然后将混合物冷却至25±5℃，收集形成的白色针状体，用冷的CAN洗涤，干燥得到纯化的氨-醇(4.87g)。

¹H NMR(500MHz，d₆-DMSO)：8.05(br s，3H)，4.20(d，J＝3.2，1H)，3.42-3.34(m，1H)，2.71-2.65(m，1H)，1.51-1.20(m，4H)，1.17(d，J＝6.5Hz，1H)，0.83(t，J＝7.6Hz，3H)，0.64-0.60(m，2H)，0.54-0.49(m，2H).

实施例10：3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺，L-酒石酸盐

向在MeOH(1mL)中的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺外消旋混合物(100mg，0.53mmol)中加入在MeOH(20μL)中的L-酒石酸(39.7mg，0.26mmol)，将混合物冷却至0±5℃。在0±5℃ 48小时后，形成白色沉淀，收集白色沉淀，用甲基叔丁基醚洗涤(2 x 5mL)，然后干燥得到标题化合物。手性HPLC分析和与确认的手性氨-醇盐酸盐样品比较表明获得具有62ee％的标题化合物。

实施例11：3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺，脱氧胆酸盐

向配备有机械搅拌器并含有在THF(100mL)中的外消旋3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺(10.0g，53.69毫摩尔)的250mL三颈圆底烧瓶中装入脱氧胆酸(15.8g，40 27毫摩尔，0.75eq.)。搅拌反应混合物，在65±5℃加热2小时。在1小时内将所得均匀混合物冷却至22至25℃，将其保持在同样的温度范围4小时。通过过滤收集沉淀的固体，用THF(10mL)洗涤，干燥过夜得到12.2g的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的脱氧胆酸盐(41％，对映体比例(Enatiomeric Ratio)(ER)＝3:97)，为白色固体。

实施例12：3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺，盐酸盐.

向配备有机械搅拌器并含有在2-丙醇(62mL)中的由实施例11获得的脱氧胆酸盐的混合物的250mL三颈圆底烧瓶中加入在异丙醇(66mL，3eq.)中的5至6N HCl溶液，并搅拌。将所得溶液加热至75±5℃ 1小时，在1小时内将温度冷却至22至25℃，将其在相同的温度范围保持2小时。通过过滤收集衬垫的固体，用2-丙醇洗涤(12mL，1体积)，干燥过夜得到7.2g 3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐(75％，对映体比例(ER)＝0.05:99.95)，为白色固体。

实施例13：制备(1S，3aR，6aS)-2-((S)-2-((S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-羧酰氨基)乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-N-((-S)-1-(环丙基氨基)-1，2-二氧代-己-3-基)八氢环戊[c]吡咯-1-羧酰胺

步骤a：制备

(以下显示化合物vii)

通过已知方法，例如Y.Elemes and U.Ragnarsson，J.of Chem.Soc，Perkin 1，1996，6，p.537；W.Oppolzer，etal.，HeIv.Chim.Acta.，1994，25：2363)描述的那些，使用相应的未取代的磺内酰胺和丙基碘制备以上vi显示的磺内酰胺。

将vi(17.32g，45.8mmol)和THF(229mL)装入配备有机械搅拌棒和N₂入口的500mL圆底烧瓶。将所得溶液冷却至-78℃，在1小时内通过注射泵加入n-BuLi(在己烷中的1.6M溶液31.5mL，50.3mmol)。将所得黄色溶液熟化30分钟，然后在30分钟内加入HPMA(56mL)和n-Prl(13.4mL，137mmol)溶液。在8小时内将混合物加温至室温8小时。将混合物冷却至-20℃，加入H₂O(50mL)。用EtOAc(400mL)对反应进行萃取，将有机相在MgSO₄上干燥，浓缩得到61.3g粗制油。在500g硅胶上，用2:1庚烷/EtOAc洗脱进行层析，随后浓缩富集的切割带(rich cut)得到20.35g白色固体。将其从EtOH(210mL)重结晶获得为白色晶体固体的化合物vii。

步骤b：制备(S)-2-(苯甲氧基羰基氨基)-戊酸(如上所示化合物viii)

将化合物vii(15.39g，32.1mmol)与THF(100mL)和1N HCl(50mL)混合。将所得乳液在室温搅拌过夜，然后减压浓缩得到粘稠的油。将油溶于THF(100mL)，加入水(25mL)和LiOH(3.08g，128mmol)，在室温将所得溶液搅拌过夜，浓缩除去THF，得到浑浊的淡黄色乳液。用水(25mL)稀释乳液，用CH₂Cl₂(3 x 50mL)萃取。将水相用THF(200mL)稀释，在快速搅拌的同时冷却至0℃，15分钟内逐滴加入CBZ-Cl(7.6mL，54mmol)。在0℃ 1小时后，真空除去THF，通过加入50mL1N HCl将残留物酸化。用EtOAc(3 x 100mL)萃取，将有机相在Na₂SO₄上干燥，浓缩得到油。将残留物溶解于EtOAc(25mL)和庚烷(150mL)中，加入晶种并在室温搅拌过夜。用玻璃过滤器板收集固体，用庚烷(30mL)淋洗，风干得到化合物viii。

步骤c：制备(S)-2-(苯甲氧基羰基氨基)-戊酸

如以下所示，通过水解步骤a中的磺内酰胺的产物，通过已知方法将所得游离氨基酸转化为其Cbz衍生物(参见，例如，W.Green，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley-Interscience，NewYork，1999)来制备标题化合物。

步骤d：制备(S)-苯甲基-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代-2-戊-2-基氨基甲酸酯

向维持在0℃含有在20mL二氯甲烷中的1.0g(S)-2-(苯甲基氧基羰基氨基)-戊酸(3.97mmol)的烧瓶中加入3.0eq的N-甲基吗啉(700uL)，1.5eq的盐酸N，O-二甲基羟基胺(581mg)和1.5eq的EDCI(1.14g)。由0℃至室温将反应混合物搅拌过夜。然后用二氯甲烷稀释反应混合物并用HCl(1N)和盐水洗涤。将有机层在MgSO₄上干燥。通过快速层析法(在己烷中的15-75％的乙酸乙酯)纯化得到标题化合物。

步骤e：制备(S)-苯甲基-1-氧代-2-戊-基氨基甲酸酯

使用WO 02/18369中描述的方法，将步骤d的Cbz-保护的氨基酸转化为标题化合物。具体地，向维持在0℃(冰浴)的含有在10mL无水THF中的1.0eq的(S)-苯甲基-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代-2-戊-2-基氨基甲酸酯(810mg，2.75mmol)的烧瓶中缓慢加入1.7eq的硼氢化锂溶液(1.0M)(4.67mL)。10分钟后，移去冰浴，继续反应1小时。在0℃通过加入5mL KHSO₄(10％)使反应溶液淬灭。然后通过加入10mL的HCl(1N)稀释溶液。搅拌混合物30分钟，用二氯甲烷萃取3次。将有机相混合，用HCl(1N)溶液，水和盐水洗涤。然后将有机相在MgSO₄上干燥，蒸发挥发无。在下个步骤中用作醛。

步骤f：制备苯甲基(3S)-1-(环丙基氨基)-2-羟基-1-氧代-己-3-基氨基甲酸酯

根据以下所示流程图制备环丙基异腈

具体地，将环丙基异腈与步骤d的醛产物连接得到标题化合物，如J.E.Semple等人，Org.Lett.，2000，2(18)，2769；Lumma W.，J.Org.Chem.，1981，46，3668所述。

步骤g：制备(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺

在氢气存在的情况下，使用碳载钯将步骤e的Cbz化合物氢解得到标题化合物。在以下流程图显示的是步骤d、e、f和g。

步骤h：制备(1S，3aR，6aS)-2-((S)-2-((S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-羧酰氨基)乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-N-((3S)-1-(环丙基氨基)-2-羟基-1-氧代己-3-基)八氢环戊[c]吡咯-1-羧酰胺

在偶联试剂例如EDCI和HOSu存在的情况下，通过与适合的酸缩合由步骤g的羟基-氨基酰胺产物制备标题化合物。具体地，在含有在20mL DMF中的1.2eq的(1S，3aR，6aS)-2-((S)-2-((S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-羧酰氨基)乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)八氢环戊[c]吡咯-1-羧酸(1.59g)的烧瓶中加入2.5eq的二异丙胺(980uL)，1.2eq的N-羟基苯并三唑水合物(411mg)和1.3eq的EDCI(558mg)。在室温搅拌15分钟后，向混合物中加入1.0eq的盐酸(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺(500mg)。另外24小时后，将反应混合物稀释入400mL乙酸乙酯中。用HCl(1N)、水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤混合物的有机相，然后在在MgSO₄上干燥。在二氧化硅上通过层析法纯化粗制产物(在己烷中的乙酸乙酯70-100％)得到标题化合物。

步骤i：制备(1S，3aR，6aS)-2-((S)-2-((S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-羧酰氨基)乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-N-((S)-1-(环丙基氨基)-1，2-二氧代己-3-基)八氢环戊[c]吡咯-1-羧酰胺

通过用适合的氧化试剂，例如Dess-Martin全碘烷或TEMPO和次氯酸钠氧化步骤h的产物制备标题化合物。具体地，室温在含有在40mL二氯甲烷中的1.31g的1S，3aR，6aS)-2-((S)-2-((S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-羧酰氨基)乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-N-((3S)-1-(环丙基氨基)-2-羟基-1-氧代己-3-基)八氢环戊[c]吡咯-1-羧酰胺的烧瓶中加入1.06g Dess-Martin全碘烷。搅拌2小时后，加入50mL亚硫酸氢钠(1N)，将混合物搅拌30分钟。分离两相，用水洗涤有机相两次，用盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥。在二氧化硅上通过层析法纯化粗制产物(在己烷中的乙酸乙酯20-100％)得到标题化合物。通过手性HPLC正相确定非对映体的比例。

以下流程图显示步骤g和h的反应。

实施例14：制备盐酸(2S，3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺

步骤1.还原(反式-2-己烯-1-醇)

向装配有机械搅拌器和回流冷凝器的250mL三颈圆底烧瓶中装入2-己炔-1-醇(10g，0.1摩尔)和THF(100mL，10体积)。将所得化合物冷却至0±5℃，然后在氮气气氛下在0℃至20℃之间缓慢加入Red-Al(在甲苯中65％，32mL，1.6eq)。将所得混合物加温至25℃，并搅拌5小时。然后将反应混合物冷却至-5±5℃，在0至15℃之间逐滴加入H₂O(8.2g，4eq)。向所得混合物中装入IPAC(50mL，5体积)和饱和的NH₄Cl溶液(50mL，5体积)。在搅拌混合物10分钟后，将形成的白色固体滤出。将滤液的有机层分离，用IPAC(30mL，3体积)萃取水层。将有机层合并，用水(30mL，3体积)洗涤，在MgSO₄上干燥，浓缩得到产物，即化合物2，在下一步骤直接使用该化合物，没有进一步纯化。

步骤2.氧化：MnO₂(反式-2-己烯-1-醛)

在室温向装配有机械搅拌器并含有在CH₂Cl₂(150mL，15体积)中的2-己烯-1-醛3d(10g，0.1摩尔)的250mL三颈圆底烧瓶中装入活化的MnO₂(87g，10eq)。强力搅拌1小时后，加入另外部分的MnO₂(16g，2eq)，继续振摇4小时。通过

垫过滤反应溶液。真空除去溶剂(25℃，100mmHg)得到粗制的醛产物(即化合物3)。粗制产物在下一个步骤中直接使用，没有进一步纯化。

步骤3.氧化：NaClO₂(反式-2-己烯酸)

向装配有机械搅拌器和回流冷凝器的500mL三颈圆底烧瓶中装入2-己烯-1-醛-3d(10g，0.1摩尔)，叔-BuOH(90mL，9体积)和2-甲基-2-丁烯(30mL，3体积)。在30分钟内将所得溶液加入新鲜制备的在水(200mL)中的NaClO₂水溶液(27.4g，3eq)和NaH₂PO₄(62.9g，4eq)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应溶液冷却至0℃，加入饱和的Na₂SO₃水溶液，直到反应颜色变为无色。停止搅拌，分离有机层，用EtOAc(3vol x 3)萃取水层。将有机层合并，真空浓缩直到总体积变为3体积。将所得溶液用1N NaOH(3体积 x 3)萃取，丢弃剩余的有机层。用6N HCl酸化合并的水溶液，直到pH变为1.0。用CH₂Cl₂(3体积 x5)萃取溶液。将合并的有机层在MgSO₄上干燥，浓缩得到产物(即化合物4)。

步骤4.酰胺化((E)-N-环丙基己-2-烯酰胺)

向装配有机械搅拌器和回流冷凝器的500mL三颈圆底烧瓶中装入在CH₂Cl₂(100mL，10体积)中的2-己烯酸-3d(10g，0.09摩尔)、IBCF(13g，1.1eq)。将所得溶液冷却到10℃，通过控制温度在0至20℃缓慢加入NMM(13.2g，1.5eq)。然后，将混合物加温至室温，搅拌1小时。向所得溶液加入环丙胺(5.9g，1.2eq)，搅拌该溶液2小时。用1N NaOH(3体积 x 2)、1N HCl(3体积 x 2)、盐水溶液(3体积)和水(3体积)洗涤该反应混合物。有机层在MgSO₄上干燥，浓缩得到粗制的为油的产物。将粗制产物溶于庚烷(5体积)，搅拌冷却至-78℃，过滤沉淀的固体，干燥得到的产物(即化合物5)。

步骤5.环氧化(N-环丙基-3-丙基环氧乙烷-2-羧酰胺)

在0℃在30分钟内向装配有机械搅拌器并含有在CH₂Cl₂(100mL，10体积)中的(E)-N-环丙基己-2-烯酰胺-3d5(10g，0.06摩尔)，脲过氧化氢(25g，4eq)和对-TsOH(12.3g，1eq)的250mL三颈圆底烧瓶中加入在CH₂Cl₂(50mL，5体积)中的三氟乙酸肝(40.9g，3eq)。将反应混合物加热至40±5℃，搅拌3小时。冷却至0℃后，通过缓慢加入6N NaOH(100mL，10体积)将反应淬灭，搅拌30分钟。分离有机层，用盐水(5体积)和水(5体积)洗涤。将所得有机层在MgSO₄上干燥，蒸发溶解得到环氧化产物(即化合物6)，在下个步骤使用该产物，没有做进一步纯化。

步骤6.形成叠氮化物(3-叠氮基-N-环丙基-2-羟基己酰胺)

向装配有机械搅拌器和回流冷凝器的含有在MeOH(100mL，10体积)中的环氧化物-3d 6(10g，0.06摩尔)和无水硫酸镁(14.1g，2.0eq)的250mL三颈圆底烧瓶中加入一份叠氮化钠(15.3g，4.0eq)。将反应混合物加热至65±5℃，搅拌5小时。将反应溶液冷却至室温，加入IPAC(100mL，10体积)，搅拌10分钟。通过

垫将混合物过滤，以除去不溶性盐，将所得澄清溶液浓缩至3体积。向所得溶液中加入IPAC(170mL，17体积)，将所得混合物搅拌10分钟。再次通过

垫过滤溶液得到产物，叠氮化物-3d(即，化合物7)为在IPAC(约200mL)中的溶液，在下个步骤直接使用，没有进一步纯化。

步骤7.氢化(外消旋warhead)

在氢化反应器中向装配有机械搅拌器的含有在前一步骤获得的在IPAC中的叠氮化物-3d(即，化合物7)(200mL，0.05摩尔)的高压氢化反应器中装入Pd/C(10％ Pd，水50％，0.8g)。向所得溶液充入氮气(1.0atm)，释放三次，然后充入氢气(3.0atm)，释放三次。将所得溶液充入氢气(3atm)，搅拌5小时。释放氢气后，用氮气净化溶液5分钟。向所得溶液中加入MeOH(30ml，3体积)，将反应混合物加热至50±5℃。通过

垫将反应混合物过滤得到澄清溶液。通过在20±5℃浓缩直到剩余3体积溶液来分离产物。通过过滤收集固体，洗涤(IPAC，3体积)，干燥得到产物(即，化合物8)。

步骤8.拆分3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺

I.形成盐

向装配有机械搅拌器并含有在THF(100mL，10体积)中的外消旋3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺(10g，0.05摩尔)的250mL三颈圆底烧瓶中装入脱氧胆酸(15.7g，0.75eq.)。将反应混合物加热至65±5℃，在室温搅拌1小时。将所得均匀混合物在1小时内冷却至23±2℃，将其在同样的温度范围保持1小时。通过过滤收集沉淀的固体，用THF(50mL，5体积)洗涤，干燥得到盐。

向装配有机械搅拌器的250mL三颈圆底烧瓶中装入盐(在前一步骤获得)和2-丙醇(62mL，5体积)。将所得溶液加热至75±5℃，缓慢加入在IPA(12mL，3eq.)中的5至6N HCl溶液，同时强力搅拌。将所得溶液在同样的温度范围保持1小时，冷却至23±2℃。将反应混合物在同样的温度范围保持1小时。通过过滤收集沉淀的固体，用2-丙醇(36mL，3体积)洗涤，干燥得到盐酸(2S，3S}-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺(对映体比例＝0:100)。

其他实施方案

应该理解，虽然已结合详细的说明书对本发明进行了描述，但是前文的描述用于解释，而不是限制由所附权利要求范围限定的本发明的范围。其他方面、优点以及修改均在所附权利要求的范围内。

Claims (22)

1.一种制备光学富集的式I的化合物的方法

其中：

羧基的α和β碳原子是立构中心；

R₁和R′₁各自独立地是H、任选取代的脂族基、任选取代的脂环族基、任选取代的芳脂族基、任选取代的杂脂族基或任选取代的杂芳脂族基；

R′₂是-NHR₂或-OE；

R₂是H、任选取代的脂族基、任选取代的脂环族基、任选取代的芳脂族基、任选取代的杂脂族基或任选取代的杂芳脂族基；和

E是C₁-C₆烷基或任选取代的苯甲基；

包括步骤：

a)形成式I化合物的盐

b)结晶所述盐得到对映体过量为55％或更多的化合物。

2.权利要求1的方法，其中R₁是C₁-C₆烷基，R′₁是H，R′₂是-NHR₂，其中R₂是C₁-C₆烷基或C₁-C₆环烷基。

3.权利要求2的方法，其中R₁是丙基和R₂是环丙基。

4.权利要求1的方法，进一步包括用胺化试剂使式ii的化合物

胺化以提供式iii的化合物

5.权利要求4的方法，其中胺化试剂是叠氮化物盐，通过氢化使中间体叠氮化合物被还原。

6.权利要求4的方法，进一步包括用氧化试剂氧化不饱和的式i化合物，

其中R′₂是-NHR₂或-OE，其中E是C₁-C₅烷基或任选取代的苯甲基，以得到式ii的化合物

7.权利要求6的方法，其中氧化试剂是叔丁基过氧化氢。

8.权利要求6的方法，其中氧化试剂包括手性试剂。

9.权利要求8的方法，其中氧化试剂是异丙氧化钐(III)，三苯胂化氧，S-(-)1，1′-双-2-萘酚和4A分子筛的混合物。

10.权利要求6的方法，其中氧化试剂是在三氟乙酸酐存在的情况下的脲过氧化氢。

11.权利要求6的方法，其中R′₂是-OE。

12.权利要求6的方法，其中R′₂是-NHR₂。

13.权利要求11的方法，进一步包括水解式ii的化合物以得到酸，然后将酸转化为式ii的酰胺化合物，其中R′₂是-NHR₂。

14.一种制备式I化合物的方法

其中：

R₁和R′₁是H，任选取代的脂族基，任选取代的脂环族基，任选取代的芳脂族基，任选取代的杂脂族基或任选取代的杂芳脂族基；

R₂是H，任选取代的脂族基，任选取代的脂环族基，任选取代的芳脂族基，任选取代的杂脂族基或任选取代的杂芳脂族基；和

式I化合物对映体过量为55％以上。

包括步骤：

a)氧化不饱和的式i的化合物

以提供式ii的化合物；

b)将式ii的化合物以胺化试剂反应以提供式iii的化合物；

c)形成式iii化合物与光学活性有机酸的盐；

d)结晶所述的盐，得到对映体过量为55％以上的化合物。

15.权利要求14的方法，其中式I的化合物是(2S，3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺。

16.权利要求14的方法，其中有机酸是L-酒石酸。

17.权利要求14的方法，其中有机酸是脱氧胆酸。

18.一种化合物，其是N-环丙基-3-丙基环氧乙烷-2-羧酰胺。

19.一种化合物，其是N-环丙基-3-丙基环氧乙烷-2-羧酰胺。

20.一种化合物，其是3-叠氮基-N-环丙基-2-羟基己酰胺。

21.一种化合物，其是3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺，L-酒石酸盐。

22.一种化合物，其是3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺，脱氧胆酸盐。