CN105152959A - (2s,3s)-3-氨基-n-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种制备(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的方法。主要解决现有制法存在的原料不易得，使用了剧毒品或收率太低，成本高、不利于工业化放大生产等诸多技术问题。技术方案：(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：步骤一，是将化合物SM环氧化生成化合物A，步骤二，是将化合物A与二取代胺，优选二苄胺进行开环氧反应生成化合物B；？步骤三，是将化合物B氢化生成化合物C（(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺和(2R,3R)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的消旋体）；步骤四，是将化合物C用取代氨基酸拆分生成化合物D（(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的Cbz-D-苯甘氨酸盐）；步骤五，是将化合物D通过盐酸游离生成化合物E（(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐）。
Description
技术领域
本发明涉及胺盐化合物的不对称合成和手性拆分方法，特别涉及一种制备(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的方法。
背景技术
丙型肝炎病毒（HCV）感染是一个引人注目的人的医疗问题，HCV是公认的非甲非乙型肝炎，在全球范围内，估计3%人的血清中含有病原体，仅在美国可能有近四百万的人感染。WO0218369披露了一种蛋白酶抑制剂的化合物，在特定的丝氨酸蛋白酶抑制剂中，可以有效治疗丙型肝炎病毒感染。同时披露了其中的这些中间体化合物的制备方法，但是对这些化合物的制备仍然需要一个更加经济环保的工艺。
目前特拉匹韦为治疗丙型肝炎的一个有效新药。因此(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐作为合成特拉匹韦的重要中间体就被人广泛关注。
现有技术中制备（3S）-3-氨基丙基-2-羟基己酰胺的方法主要有以下4条路线：
路线1：WO0218369公开了以α-氨基羧酸为原料，经过酰胺化，还原，氰基加成，还原水解成α-羟基-β-氨基羧酸，氨基保护，酰胺化，脱保护制备（3S）-3-氨基丙基-2-羟基己酰胺。具体合成路线如下所示：
该路线使用了剧毒品氰化钾，且所用的原料Boc保护的L-正缬氨酸及试剂氢化铝锂价格昂贵，因此不适合工业化大生产。
路线2：WO2006130628公开了以α-氨基羧酸为原料，经过酰胺化，还原成醛，醛与环丙基异腈加成还原，羟基保护基水解，然后用盐酸脱保护反应生成（3S）-3-氨基丙基-2-羟基己酰胺。具体合成路线如下：
该路线中的重要原料环丙基异腈难以购买且自行合成困难，为生产带来了不利影响，也难以实现工业化。
路线3：CN103342656B公开了以2-氧代己酸乙酯为原料，通过不对称加成，还原，水解，脱保护，缩合，还原得到（3S）-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺。具体合成路线如下：
该路线用到了1,8-二氮杂双环【5,4,0】十一碳-7-烯作为手性诱导，和N-溴代丁二烯酰亚胺反应生成了手性内酰胺，很有创新性，但是1,8-二氮杂双环【5,4,0】十一碳-7-烯价格昂贵，且下一步还原内酰胺到胺，需要用类似氢化铝锂的强还原剂，难度高，安全风险大且收率低，不适合工业化生产。
路线4：CN103288671B公开了以山梨酸叔丁酯为原料，通过不对称加成，脱保护基，缩合，氢化得到（3S）-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺。具体合成路线如下：
该路线用手性胺锂盐诱导加成生成手性胺，同样非常具有创新性。且反应步骤短，路线设计优。缺点为最后一步用到了钯催化，产品中会有钯残留过高的风险。
现有技术中制备(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的方法主要有以下3条路线：
路线1：WO2007109023公开了以2-己烯酸为原料，与环丙胺酰胺化，然后双键氧化成环氧，用叠氮化钠开环生成α-羟基-β-叠氮基酰胺，还原叠氮基为氨基，再经过拆分得(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺。具体合成路线如下：
该路线中采用了危险品叠氮化钠开环氧，给安全带来了不利影响，且DCA去氧胆酸成本很高，不适合工业化大生产。
路线2：WO2009114633A1公开了以手性氨基酸为原料，经过氨基上保护，水解，缩合，氰基加成，水解，拆分，缩合，脱保护得到(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺。具体合成路线如下：
该路线使用了剧毒品，且步骤太长，总收率太低，因此不适合工业化大生产。
路线3：WO2013189978A1公开了以(E)-2-己烯醛为原料，通过不对称环氧化，氧化，叠氮开环，缩合，还原得到(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺。具体合成路线如下：
该路线很有创新性，但是使用到了剧毒品叠氮化钠，且氧化反应较多，危险性较大，不适合工业化大生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法，主要解决现有制法存在的原料不易得，使用了剧毒品或收率太低，成本高、不利于工业化放大生产等诸多技术问题。
本发明的技术方案：(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
步骤一，是将化合物SM环氧化生成化合物A，其中，环氧氧化的试剂为间氯过氧苯甲酸，双氧水中的一种，优选双氧水；化合物SM与双氧水的摩尔比为1:1-1:10，优选1:4.2化合物SM与碳酸氢钾的摩尔比为1:0.5-1:10，优选1:0.8，环氧化反应的温度为20-60℃；反应的溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲基四氢呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲基叔丁基醚，1,4-二氧六环，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，叔丁醇，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，1,2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷或水其中的一种或多种；溶剂优选乙腈；
步骤二，是将化合物A与二取代胺，优选二苄胺进行开环氧反应生成化合物B；所述二取代胺结构式如下：
，R1，R2为氢或取代苄基中的一种，二取代胺优选二苄胺。化合物B的两种构型(2S,3S)-3-二苄胺基-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺和(2R,3R)-3-二苄胺基-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺，抑制另外两种构型(2S,3R)-3-二苄胺基-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺和(2R,3S)-3-二苄胺基-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的生成；化合物A与二苄胺的摩尔比为1:1-1:10，优选1:1.25，开环氧化反应的温度为80-120℃；化合物A与二苄胺反应的溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲基四氢呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲基叔丁基醚，1,4-二氧六环，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，叔丁醇，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，1,2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷或水其中的一种或多种；溶剂优选甲苯；
步骤三，是将化合物B氢化生成化合物C（(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺和(2R,3R)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的消旋体）；氢化试剂为氢气，甲酸铵或甲酸中的一种；优选氢气。催化剂为Pd/C，氢氧化钯等金属钯催化剂；二氧化铂等铂催化剂；雷尼镍等镍催化剂；金属铱催化剂；优选Pd/C。氢化反应温度为20-60℃。氢化反应溶剂二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲基四氢呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲基叔丁基醚，1,4-二氧六环，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，叔丁醇，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，1,2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷或水其中的一种或多种；溶剂优选氯仿和异丙醇混合溶剂；
步骤四，是将化合物C用取代氨基酸拆分，优选用Cbz-D-苯甘氨酸拆分生成化合物D（(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的Cbz-D-苯甘氨酸盐）；
所述取代氨基酸结构如下：
，R3为取代芳烃或取代苄基中的一种；R4为取代芳烃、取代苄基或取代卞氧羰基中的一种。化合物C和Cbz-D-苯甘氨酸拆分试剂的摩尔比为1:0.5-1:10，优选1:0.7，反应温度为20-80℃；化合物C与Cbz-D-苯甘氨酸拆分试剂反应的溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲基四氢呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲基叔丁基醚，1,4-二氧六环，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，叔丁醇，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，1,2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷或水其中的一种或多种；溶剂优选乙醇或丙酮；
步骤五，是将化合物D通过盐酸（或HCl气体及其有机溶液）游离生成化合物E（(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐）。化合物D游离生成化合物E的反应温度为20-70℃。溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲基四氢呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲基叔丁基醚，1,4-二氧六环，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，叔丁醇，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，1,2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷或水其中的一种或多种。溶剂优选丙酮；
优选合成路线如下：
本发明的有益技术效果：本发明提供的制备方法具有原料价廉易得，反应操作简单，收率高，总收率可达17-24%，成本低等显著特点，拆分配体拆分得到的手性纯度高，适合规模化生产，有利于特拉匹韦或其他蛋白酶抑制剂类药物的重要中间体规模化生产，具有极强的工业化应用价值。
具体实施方式
实施例1：
步骤一:
将SM(100kg,1.0eq)加入到反应釜中，加入300公斤乙腈并搅拌30分钟。加入过氧化氢溶液（w/w30%,300kg,4.2eq)。将体系加热至40-45℃并保温搅拌1小时。控制体系在40-45℃之间，将520-530kg碳酸氢钾溶液缓慢加入到反应釜中(w/w10%,0.8eq),加料完毕，保温搅拌4-12小时。控制体系温度在42℃以下，将100-300公斤质量百分浓度为30%过氧化氢缓慢加入到反应釜中。控制体系在40-45℃之间，将390-400kg碳酸氢钾溶液缓慢加入到反应釜中(w/w10%,0.6eq)。加料完毕，保温搅拌至反应结束。反应完毕，将体系降温至20-30℃，将400公斤二氯甲烷加入到体系中，搅拌，分液，水相用400公斤二氯甲烷萃取两次，合并有机相到反应釜中，用50公斤NaS2SO3溶液（w/w10%）洗涤有机相至体系无氧化性。再用200kg的水洗涤有机相。有机相常温浓缩至没有二氯甲烷蒸出，加入100kg的甲苯，搅拌，甲苯溶液直接用于下一步。所得A纯度88%。
步骤二:
将净含量为150公斤的化合物A的甲苯溶液加入到反应釜中，加入195公斤二苄胺(1.2-1.3eq)，加热至80-100℃并保温10-12小时。将体系升温至120℃回流，保温36-40小时。反应完毕，将体系降温至40-50℃，加入450公斤甲苯。加料完毕，搅拌60分钟。将体系降温至10-30℃，所得B的甲苯溶液不经过纯化，直接用于下一步。所得B纯度74.8%。
步骤三:
将质量百分浓度为14%硫酸氢钠水溶液400-410kg(2eq)加入到氢化反应釜中，加入净含量为100公斤的化合物B的甲苯溶液，加入1公斤Pd/C（含水50%，含量10%）的50-60公斤的质量百分浓度为14%硫酸氢钠水溶液。用氮气将反应釜内空气置换三次。再用氢气将反应釜置换三次。用氢气将反应釜加压至0.2-0.3MPa。将体系升温至50-60℃并保温反应10-12小时。反应完毕，控温25-35℃之间，过滤，用100公斤工艺水洗涤反应釜和过滤器。静置分液，水相加入20公斤的氢氧化钠，用300公斤的氯仿和50公斤的异丙醇混合溶剂萃取两次，然后再用220公斤的氯仿和35公斤的异丙醇混合溶剂萃取两次。合并有机相，控制在60℃以下，浓缩。加入170-180公斤的甲基叔丁基醚，缓慢降温至0-10℃至反应釜中，搅拌1-2小时。离心，滤饼用适量甲基叔丁基醚淋洗。将滤饼在70-80℃左右减压真空干燥直至重量无变化。所得C纯度98%，摩尔收率80-95%。
步骤四:
将10.7kgCbz-D-苯甘氨酸(0.7eq)加入到反应釜中，加入55kg乙醇。将体系加热至60-80℃并保温搅拌30分钟。将体系降温至20-30℃。将10kg化合物C加入到另一个反应釜中，加入75kg乙醇，将体系加热至60-80℃。将Cbz-D-苯甘氨酸的乙醇溶液缓慢滴加至体系中。加料完毕，保温搅拌0.5-1小时。将体系降温至30-32℃，加入晶种，并在30-32℃保温搅拌0.5-1小时。将体系升温40-45℃并保温搅拌12-16小时。控制降温时间大于3小时，将体系降温至10-15℃，保温搅拌2-3小时。离心，滤饼用适量乙醇淋洗。将滤饼在40-50℃左右减压真空干燥，然后逐步升温至70-85℃真空干燥直至重量无变化。所得D纯度98.5%，手性纯度95%，摩尔收率25-30%。
步骤五:
将10kg化合物D加到到反应釜中，加入15kg丙酮、3kg浓盐酸和3-5kg水，将体系加热至60-70℃并保温搅拌1-2小时直至固体全部溶清。控制体系温度在50-70℃之间，控制滴加时间在8-10小时，缓慢加入85公斤的丙酮。将体系缓慢降温至20-25℃并保温搅拌2-3小时。离心，滤饼用适量丙酮淋洗。将滤饼在60℃左右减压真空干燥直至重量无变化。所得E纯度95%，手性纯度100%，摩尔收率85%。
实施例2：
步骤一:
将SM(100kg,1.0eq)加入到反应釜中，加入300公斤乙腈并搅拌30分钟。加入过氧化氢溶液（w/w30%,300kg,4.2eq)。将体系加热至48-52℃并保温搅拌1小时。控制体系在48-52℃之间，将520-530kg碳酸氢钾溶液缓慢加入到反应釜中(w/w10%,0.8eq)。加料完毕，保温搅拌4-12小时。控制体系温度在52℃以下，将100-300公斤质量百分浓度为30%过氧化氢缓慢加入到反应釜中。控制体系在48-56℃之间，将390-400kg碳酸氢钾溶液缓慢加入到反应釜中(w/w10%,0.6eq)。加料完毕，保温搅拌至反应结束。反应完毕，将体系降温至20-30℃，将400公斤二氯甲烷加入到体系中，搅拌，分液，水相用400公斤二氯甲烷萃取两次，合并有机相到反应釜中，用50公斤NaS2SO3溶液（w/w10%）洗涤有机相至体系无氧化性。再用200kg的水洗涤有机相。有机相常温浓缩至没有二氯甲烷蒸出，加入100kg的甲苯，搅拌，甲苯溶液直接用于下一步。所得A纯度88%。
步骤二:
将净含量为150公斤的化合物A的甲苯溶液加入到反应釜中，加入195公斤二卞胺(1.2-1.3eq)，加热至80-85℃并保温48小时。反应完毕，将体系降温至50-60℃，控温50-60℃之间，加入450公斤甲苯。加料完毕，搅拌60分钟。将体系降温至20-30℃，所得B的甲苯溶液不经过纯化，直接用于下一步。所得B纯度74.5%。
步骤三:
将质量百分浓度为14%硫酸氢钠水溶液400-410kg(2eq)加入到氢化反应釜中，加入净含量为100公斤的化合物B的甲苯溶液，加入1公斤Pd/C（含水50%，含量10%）的50-60公斤的质量百分浓度为14%硫酸氢钠水溶液。用氮气将反应釜内空气置换三次。再用氢气将反应釜置换三次。用氢气将反应釜加压至0.2-0.3MPa。将体系升温至60-80℃并保温反应36小时。反应完毕，控温35-45℃之间，过滤，用100公斤工艺水洗涤反应釜和过滤器。静置分液，水相加入18-24公斤的氢氧化钠，用290-300公斤的氯仿和50-60公斤的异丙醇混合溶剂萃取两次，然后再用220-230公斤的氯仿和30-40公斤的异丙醇混合溶剂萃取两次。合并有机相，控制在50℃以下，浓缩。加入170-180公斤的甲基叔丁基醚，缓慢降温至0-10℃至反应釜中，搅拌1-2小时。离心，滤饼用适量甲基叔丁基醚淋洗。将滤饼在70-80℃左右减压真空干燥直至重量无变化。所得C纯度98.2%，摩尔收率82-95%。
步骤四:
将10kg化合物C加入到反应釜中，加入80kg工艺水，将体系加热至50-60℃并保温搅拌1-2小时。将9.2kgCbz-D-苯甘氨酸(0.6eq)加入到另一个反应釜中，加入30kg丙酮。将体系温度调整至20-30℃并搅拌1小时。将Cbz-D-苯甘氨酸的丙酮溶液过滤后缓慢滴加至体系中。加料完毕，升温至50-60℃并保温搅拌搅拌1-2小时。加入10g晶种，并在50-55℃之间保温搅拌2-3小时。控制降温时间大于3小时，将体系降温至10-15℃，保温搅拌2-3小时。离心，滤饼用适量丙酮淋洗。将滤饼加入到反应釜中，加入30kg丙酮。将体系温度调整至20-30℃并搅拌1-2小时。将体系降温至10-15℃并保温搅拌2-3小时。离心，滤饼用适量丙酮淋洗将滤饼在70-85℃左右减压真空干燥直至重量无变化。所得D纯度98.5%，手性纯度98.5%，摩尔收率20-25%。
步骤五:
将10kg化合物D加到到反应釜中，加入15kg丙酮、3kg浓盐酸和3-5kg水，将体系加热至50-60℃并保温搅拌1-2小时直至固体全部溶清。控制体系温度在50-60℃之间，控制滴加时间在12-16小时，缓慢加入85公斤的丙酮。将体系缓慢降温至20-25℃并保温搅拌2-3小时。离心，滤饼用适量丙酮淋洗。将滤饼在60℃左右减压真空干燥直至重量无变化。所得E纯度99.8%，手性纯度100%，摩尔收率85%。
Claims (6)
1.(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法，其特征是包括以下步骤：
步骤一，是将化合物SM环氧化生成化合物A，反应式如下：
；
步骤二，是将化合物A与二取代胺进行开环氧反应生成化合物B；所述二取代胺结构式如下：
，R1，R2为氢或取代苄基中的一种；反应式如下：，
步骤三，是将化合物B氢化生成化合物C(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺和(2R,3R)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的消旋体；
，
步骤四，是将化合物C用取代氨基酸拆分，所述取代氨基酸结构如下：
，R3为取代芳烃或取代苄基中的一种；R4为取代芳烃、取代苄基或取代卞氧羰基中的一种；反应式如下：，
步骤五，是将化合物D通过盐酸游离生成化合物E(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐，反应式如下：
，R3为取代芳烃或取代苄基中的一种；R4为取代芳烃、取代苄基或取代卞氧羰基中的一种。
2.根据权利要求1所述的(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法，其特征是：所述二取代胺为二苄胺，所述取代氨基酸为Cbz-D-苯甘氨酸。
3.根据权利要求1所述的(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法，其特征是：
所述步骤一，环氧氧化的试剂为间氯过氧苯甲酸或双氧水，环氧化反应的温度为20-60℃；反应的溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲基四氢呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲基叔丁基醚，1,4-二氧六环，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，叔丁醇，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，1,2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷或水其中的一种或多种；
所述步骤二，开环氧化反应的温度为80-120℃；化合物A与二取代胺反应的溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲基四氢呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲基叔丁基醚，1,4-二氧六环，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，叔丁醇，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，1,2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷或水其中的一种或多种；
所述步骤三，氢化试剂为氢气，甲酸铵或甲酸中的一种；催化剂为Pd/C，氢氧化钯等金属钯催化剂；二氧化铂等铂催化剂；雷尼镍等镍催化剂或金属铱催化剂中的一种；氢化反应温度为20-60℃；氢化反应溶剂二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲基四氢呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲基叔丁基醚，1,4-二氧六环，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，叔丁醇，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，1,2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷或水其中的一种或多种；
所述步骤四，反应温度为20-80℃；化合物C与拆分试剂反应的溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲基四氢呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲基叔丁基醚，1,4-二氧六环，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，叔丁醇，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，1,2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷或水其中的一种或多种；
所述步骤五，反应温度为20-70℃，溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲基四氢呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲基叔丁基醚，1,4-二氧六环，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，叔丁醇，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，1,2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷或水其中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法，其特征是：
所述步骤一，环氧氧化的试剂为双氧水，反应的溶剂为乙腈；
所述步骤二，化合物A与二取代胺反应的溶剂为甲苯；
所述步骤三，氢化试剂为氢气；催化剂为Pd/C；氢化反应溶剂为氯仿和异丙醇混合溶剂；
所述步骤四，化合物C与拆分试剂反应的溶剂为乙醇或丙酮；
所述步骤五，溶剂为丙酮。
5.根据权利要求1所述的(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法，其特征是：
所述步骤一，化合物SM与双氧水的摩尔比为1:1-1:10，化合物SM与碳酸氢钾的摩尔比为1:0.5-1:10；
所述步骤二，化合物A与二取代胺的摩尔比为1:1-1:10，
所述步骤四，化合物C和取代氨基酸拆分试剂的摩尔比为1:0.5-1:10。
6.根据权利要求5所述的(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法，其特征是：
所述步骤一，化合物SM与双氧水的摩尔比为1:4.2，化合物SM与碳酸氢钾的摩尔比为1:0.8；
所述步骤二，二取代胺为二苄胺，化合物A与二苄胺的摩尔比为1:1.25，
所述步骤四，取代氨基酸为Cbz-D-苯甘氨酸，化合物C和Cbz-D-苯甘氨酸拆分试剂的摩尔比为1:0.7。
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| CN (1) | CN105152959A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106543108A (zh) * | 2016-09-29 | 2017-03-29 | 成都丽凯手性技术有限公司 | 一种3‑丙基‑环氧乙烷‑2‑羰基环丙酰胺的工业化制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101454274A (zh) * | 2006-03-16 | 2009-06-10 | 弗特克斯药品有限公司 | 用于制备立体化合物的方法和中间体 |
-
2015
- 2015-08-24 CN CN201510520072.3A patent/CN105152959A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101454274A (zh) * | 2006-03-16 | 2009-06-10 | 弗特克斯药品有限公司 | 用于制备立体化合物的方法和中间体 |
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