CN109824546A - Boc-(r)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸缩合杂质及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了磷酸西他列汀重要中间体BOC‑(R)‑3‑氨基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁酸缩合杂质及其制备方法和用途。本发明提供BOC‑(R)‑3‑氨基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁酸缩合杂质及其制备方法，对后续原料药的工业化生产具有重要的意义。

Description

BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸缩合杂质及其制 备方法
技术领域
本发明涉及有机合成药物化学领域，更具体而言，涉及一种磷酸西他列汀中间体BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸中杂质及其制备方法。此外，本发明还涉及一种通过控制该杂质含量控制西他列汀质量的方法。
背景技术
磷酸西他列汀(Sitagliptin phosphate)系美国Merck公司开发，于2006年10月通过FDA批准上市的第一个二肽基肽酶(DPP-IV)抑制剂，国家食品药品监督管理局已正式批准了商品名捷诺维(Januvia)在中国上市。
磷酸西他列汀(Sitagliptin phosphate)其结构如下：
BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸是磷酸西他列汀的关键中间体。其结构如下：
磷酸西他列汀主要用于治疗II型糖尿病，其单用或与二甲双胍，比格列酮合用都有明显的降血糖作用，且服用安全，耐受性好，不良反应少。
磷酸西他列汀治疗II型糖尿病药物一直处于热点用药之一，目前市售价格昂贵。
西他列汀的合成路线如下：
欧洲药典和美国药典规定磷酸西他列汀单一杂质小于0.10％，磷酸西他列汀纯度大于99.5％，含量要求98-102％。并列已知杂质如下：
根据其他专利(CN106349245A，WO2004085661、WO20053135、US2011213149、JMedChem,2005,48(1):141-151)报道和我们公司研发过程中发现，磷酸西他列汀的制备过程中，可能产生的杂质如下：
欧洲药典和美国药典要求磷酸西他列汀成品中单一杂质小于0.10％，成品严格的控制单一杂质，才能保证磷酸西他列汀质量的合格。
在杂质的控制和去除的过程中，可以通过控制原料和中间体中的杂质，避免原料和中间体中的杂质或生成新的杂质带入成品中，来控制成品中的杂质小于0.10％；也可以在最终成品中通过精制的方法来控制杂质小于0.10％。
对于其中的前述杂质A，可以通过精制的方法将最终成品中该杂质A的含量控制在小于0.10％，然而有可能精制后杂质A超过0.10％，还要经过返工再次结晶提纯。然而最终产物的精制方法除去杂质A，普遍收率偏低，成本偏高，不利于工业化生产。
发明人发现，如果在中间体BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸中控制某种缩合杂质，能够达到控制成品中的杂质A小于0.10％，就可以简化工艺，提高收率，降低成本。
发明内容
本发明的目的是提供一种BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸缩合杂质及其制备方法，并将其作为对照品，控制、检测最终产品纯度，为BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸中间体乃至最终产物磷酸西他列汀原料药进行有效控制夯实了基础。
在此基础上，本发明的一个目的是提供BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的一种缩合杂质化合物以及上述缩合杂质化合物的制备方法。
本发明的第二个目的是提供上述缩合杂质化合物的用途。
本发明的第三个目的是提供通过控制该缩合杂质含量控制西他列汀质量的方法。
具体的说，根据本发明的一个具体实施方案，本发明提供了BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸缩合杂质，其化学结构式如下：
其中，BOC表示叔丁氧羰酰基。
根据本发明的一个实施方案，本发明提供上述BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸缩合杂质的制备方法，包括将BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸和(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸反应。
根据本发明的一个实施方案，所述方法在1-羟基苯并三唑(HOBT)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl)或二环己基碳二亚胺(DCC)的存在下进行。
根据本发明的一个实施方案，所述反应在碱的存在下进行，所述碱为有机碱或者无机碱，优选有机碱。所述无机碱为化学领域常用的无机碱，优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，所述有机碱选自吡啶、三乙胺、三正丁胺、叔丁胺、乙二胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉中的一种或多种，优选三乙胺。
根据本发明的一个实施方案，BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸与(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的摩尔比为1:0.9～1:1.5，优选1:1.0～1:1.1。
根据本发明的一个实施方案，以BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸和(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸为起始原料，在有机溶剂溶解后，在1-羟基苯并三唑(HOBT)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl)或二环己基碳二亚胺(DCC)和碱的作用下生成该产物，浓缩后，经过柱提纯得到高纯度的目标产物。
根据本发明的一个实施方案，(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸与HOBT、EDC-HCl或DCC以及碱和BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的摩尔比为(0.9～1.5)：(1.0～1.5)：(1.0～1.5)：1，优选(1.0～1.1)：(1.1.～1.2)：(1.1～1.2)：1。
根据本发明的一个实施方案，本发明提供的BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸杂质的制备方法，其中反应温度为5-40℃，优选为20-30℃。
根据本发明的一个实施方案，本发明提供的BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸杂质的制备方法，其中反应时间为1-10小时，优选反应时间为3-5小时。
根据本发明的一个实施方案，本发明提供的BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸杂质的制备方法，其中所述方法在有机溶剂中进行，有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙醇、乙腈、甲醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷或氯仿等无水溶剂，优选乙腈。
根据本发明的一个实施方案，本发明提供了所述缩合杂质在磷酸西他列汀的质量控制中的应用。
根据本发明的一个实施方案，本发明提供了一种磷酸西他列汀的质量控制方法，包括在磷酸西他列汀的制备过程中控制所述缩合杂质的含量。
根据本发明的一个实施方案，本发明提供了一种磷酸西他列汀的质量控制方法，包括在磷酸西他列汀的制备过程中，将所述缩合杂质在中间产物BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的含量控制在0.2％以下，所述含量为重量百分含量。
本发明提供了BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸杂质作为磷酸西他列汀中间体，原料药及复方制剂质量研究的对照品的用途。
根据BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸报道的合成路线及反应机理，该杂质是在BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的合成过程中产生的杂质，该杂质的产生及含量直接影响了BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的质量。
根据磷酸西他列汀制备过程中使用的BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的合成工艺：
申请人出乎意料地发现，在合成BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的过程中该缩合杂质是不可避免的，如果该缩合杂质液相检测中含量大于0.20％，导致BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸单一已知杂质偏高，在后续合成西他列汀中会产生前述杂质A，导致西他列汀的产品质量不合格。而通过传统的重结晶去除该杂质的过程中会降低收率，提高成本，不利于工业化生产。
通过合成高纯度的该缩合杂质，在液相检测中定位该杂质的出峰位置，从而能在BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸合成反应液中，用液相面积归一化法来监控该缩合杂质的变化情况。
在BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的成品中检测中，以高纯度的缩合杂质为标准品，用外标法来监控该杂质的含量。能够严格的控制BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的产品质量，保证后续反应得到质量合格的西他列汀产品。
通过精制BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸将该缩合杂质控制在0.20％以下。其中所述的精制溶剂为丙酮和甲苯、丙酮和二氯甲烷、甲基叔丁基醚和甲苯、甲基叔丁基醚和二氯甲烷、四氢呋喃和甲苯、四氢呋喃和二氯甲烷等混合溶剂的一种或者多种，优选丙酮和甲苯。
本发明提供了BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸高纯度缩合杂质制备方法，操作简单高效，反应条件较适中，安全性强，易于控制，适用于杂质制备作为对照品。以监控产品质量。
附图说明
图1表示BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸中分离出该缩合杂质的液相谱图。
图2表示合成高纯度的BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸缩合杂质的液相谱图。
图3表示BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸反应液的液相谱图。
图4表示BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的液相谱图。
图5表示BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸缩合杂质的质谱。
图6表示BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸缩合杂质的氢谱。
图7表示BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸缩合杂质的碳谱。
图8表示使用缩合杂质含量为0.08％的BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸制备得到的西他列汀成品检测谱图。
具体实施方式
以下典型反应用来举例说明本发明。在本领域内技术人员对发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
液相分析方法
仪器：Agilent Technologies 1260 InfinityⅡ
色谱柱：InfinityLab Poroshell 120EC-C18，4.6*100mm，2.7μm
仪器参数
流动相A：量取1.0mL的高氯酸置于500mL容量瓶中，摇匀，再用水稀释至刻度，摇匀，超声脱气。
流动相B：乙腈
梯度程序：
流速：0.6mL/min
柱温：25℃
检测波长：UV，210nm
进样量：5μL
质谱分析方法
仪器：waters UPLC+TQ-Smicro Xevo
色谱柱：waters ACQUITY UPLC HSST3，2.1*100mm，1.8μm
仪器参数
流动相A：5mmol/L乙酸铵+0.1％甲酸水溶液
流动相B：乙腈
梯度程序：
流速：0.4mL/min
柱温：25℃
检测波长：UV,210nm
进样量：5μL
ES+毛细管电压3KV
ES+锥孔电压20V
ES+去溶剂气温度400℃
ES-毛细管电压2KV
ES-锥孔电压20V
ES-去溶剂气温度400℃
实施例1 BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸缩合杂质的制备
500ml四口瓶中投入BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸10g(0.03mol)，(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸8g(0.0297mol)，HOBT 5g(0.036mol)，EDC-HCl 7g(0.036mol)，乙腈90g搅拌使固体分散均匀。滴加三乙胺4g(0.04mol)，控制温度20-30℃，保温反应中控直至终点。减压蒸馏回收乙腈，得到固体粗品物料。浓缩物经硅胶柱纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯＝8：1)收集含有杂质的洗脱液，浓缩至干，得到白色固体11.5g、纯度约99％、收率约70％。
将实施例1制备得到的固体采用上述质谱分析方法分析检测，得到BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸缩合杂质的质谱，如图5所示。
将实施例1制备得到的固体，用氘代二甲基亚砜将物料溶解配置10mg/ml的溶液，使用Bruke AVANCE III 500MHz仪器，得到BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸缩合杂质的氢谱，如图6所示。
将实施例1制备得到的固体用氘代二甲基亚砜将物料溶解配置30-40mg/ml的溶液使用Bruke AVANCE III 500MHz仪器得到BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸缩合杂质的碳谱，如图7所示。
质谱和氢谱数据如下：
MS(ESI)m/z:549(M+H)+；547(M-H)-
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.01(d,J＝8.7Hz,1H),7.48–7.28(m,3H),7.19(dd,J＝17.7,9.3Hz,1H),6.71(d,J＝9.2Hz,1H),4.44–4.29(m,1H),3.95–3.81(m,1H),2.84(dd,J＝13.7,4.4Hz,1H),2.65(dd,J＝13.6,9.4Hz,1H),2.46(dd,J＝13.6,3.6Hz,1H),2.42–2.31(m,3H),2.18(qd,J＝14.2,7.1Hz,2H),1.20(d,J＝41.3Hz,9H)。
通过图5、图6和图7，可以确认实施例1所得固体为如下结构的化合物。
实施例2 BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸缩合杂质的制备
500ml四口瓶中投入BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸10g(0.03mol)，(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸8g(0.0297mol)，HOBT 5g(0.036mol)，EDC-HCl 7g(0.036mol)，乙腈90g搅拌使固体分散均匀。滴加乙二胺2.4g(0.04mol)，控制温度20-30℃，保温反应中控直至终点。减压蒸馏回收乙腈，得到固体粗品物料。浓缩物经硅胶柱纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯＝8：1)收集含有杂质的洗脱液，浓缩至干，得到白色固体。得固体10.68g、纯度约为99％、收率约65％。
实施例3 BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸缩合杂质的制备
500ml四口瓶中投入BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸10g(0.03mol)，(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸8g(0.0297mol)，HOBT 5g(0.036mol)，EDC-HCl 7g(0.036mol)，乙腈90g搅拌使固体分散均匀。滴加吡啶3.16g(0.04mol)，控制温度20-30℃，保温反应中控直至终点。减压蒸馏回收乙腈，得到固体粗品物料。浓缩物经硅胶柱纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯＝8：1)收集含有杂质的洗脱液，浓缩至干，得到白色固体。得固体9.86g、纯度约为99％、收率约为60％。
实施例4 BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸产物的液相检测谱
BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸制备方法：取3g(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸溶解在200ml二氯甲烷中，加入3.5g二碳酸二叔丁酯和2g三乙胺，在20℃下反应10小时，反应完毕后滤除固体，滤液用10％稀盐酸水溶液调pH为1-2，浓缩后，得3.5(R)-N-(叔丁氧羰基)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)，收率81.7％，纯度约为99.82％，液相谱图如图4所示。
取20g实施例4得到的BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸，经硅胶柱分离，(正己烷：乙酸乙酯＝3：1)，在洗脱过程中，不断的点板中控，当只有缩合杂质点出现时开始收集洗脱液。点板中控，当该缩合杂质点消失或者有其他杂质点出现时则停止收集洗脱液。将洗脱液浓缩至干，烘干后得到白色固体。液相检测谱图如图1所示。
实施例5合成BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸缩合杂质的液相谱图
将实施例1得到的高纯度的BOC-丁酸缩合杂质，进行液相检测，所得谱图如图2所示，出峰时间为22.5分钟。
实施例6：BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸反应液的液相谱图
取3g(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸溶解在200ml二氯甲烷中，加入3.5g二碳酸二叔丁酯和2g三乙胺，在20℃下反应10小时，得到的BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸反应液，进行液相检测，所得谱图如图3所示，19.425分钟为BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸出峰时间，22.5分钟为BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸缩合杂质出峰时间。
BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸反应液中出峰时间22.5分钟的杂质与本申请合成所得到的高纯度BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸缩合杂质液相出峰时间一致。
图4为成品BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的液相谱图，从实施例4得到成品BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸中分离出的杂质与合成高纯度BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸缩合杂质液相出峰时间一致。这说明，成品BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸中含有本申请所要求保护的缩合杂质。
实施例7
取20g实施例4得到的BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸，经硅胶柱分离，(正己烷：乙酸乙酯＝3：1)，在洗脱过程中，不断的点板中控，当只有缩合杂质点出现时开始收集洗脱液。点板中控，当该缩合杂质点消失或者有其他杂质点出现时则停止收集洗脱液。将洗脱液浓缩至干，烘干后得到白色固体。通过称量不同质量的BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(纯度大于99.5％，且不包含BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸缩合杂质的标准品)和BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸缩合杂质(纯度大于99.5％)混合均匀分别得到缩合杂质含量为0.08％、0.16％、0.20％、0.25％和0.30％的BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸。方法如下：
称量后将BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸和BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸缩合杂质混合均匀，即得到缩合杂质含量为0.08％、0.16％、0.20％、0.25％和0.30％的BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸。
使用缩合杂质含量为0.08％的BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸制备西他列汀的具体实验过程如下：
在250毫升的三口烧瓶中，加入100毫升二氯甲烷，分别加入(3R)-3叔丁氧羰基胺基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸(VI)(6.6g，0.02mol)和3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐(VII)(4.6g，0.02mol)，用冰盐浴冷却到0℃，加入1-羟基苯并三氮唑(HOBT)(2.7g，0.02mol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰亚胺盐酸盐(EDC.HCl)(3.82g，0.02mol)，滴加三乙胺(6g，0.03mol)，反应24h，反应液用50毫升蒸馏水洗涤两次，干燥，过滤，浓缩得到粗产品(9.62g，0.019mol)，收率95％。
在250mL圆底烧瓶中加入(3R)-3-叔丁氧羰基氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(VIII)(9.62g，0.019mol)和甲醇80mL溶解，取浓盐酸∶甲醇＝1∶5(v/v)的混合溶液80mL加入圆底烧瓶中，室温搅拌3小时，减压浓缩溶剂，加入2mol/L的氨水中和，用100毫升乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩得到粗产品，甲苯重结晶得到白色固体(6.92g，0.017mol)，收率90％。
在1000mL圆底烧瓶中，加入(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(69.2g，0.17mol)和异丙醇110g，搅拌下，加入纯化水61.2g，磷酸19.4g，加毕，加热至回流，之后冷却反应体系到室温，过滤得到白色固体，即为磷酸西他列汀，含量HPLC＝99.8％，ee＝99.5％，其中17.451分钟为杂质A，纯度为0.038％，约为0.04％。谱图如图8所示。
成品西他列汀分析方法如下：
仪器：安捷伦1260
色谱柱：EC-C18 2.7um 4.6*100mm或类似柱子
仪器参数：
流动相A：量取高氯酸1ml，置于盛有500ml水的1000ml容量瓶中，摇匀，再用水稀释至刻度，摇匀过滤，超声脱气。
流动相B:乙腈
梯度：
流速：0.6mL/min
柱温：25度
检测器：紫外检测器，波长210nm
运行时间：40min
稀释剂：水：乙腈＝1:1
供试溶液：精密称取供试品50mg，置于25ml容量瓶中，加稀释剂5-10ml溶解并用稀释剂稀释至刻度，摇匀(2mg/ml).
使用缩合杂质含量为0.16％、0.20％、0.25％和0.30％(质量比)的BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸，重复前述西他列汀的制备过程，西他列汀中杂质A的含量分别为0.07％、0.09％、0.11％和0.14％。
BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸中该缩合杂质不同含量，对通过含有该缩合杂质的BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸制备得到的西他列汀质量的影响如下：
结论：美国药典和欧洲药典中要求西他列汀有关物质检测单一杂质小于0.10％。当BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸中该缩合杂质的含量为0.20％时，经一系列合成步骤BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸中该缩合杂质生成西他列汀中杂质A，杂质A为0.09％接近0.10％的指标，严格控制BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸中该缩合杂质的含量小于0.20％，能保证西他列汀中杂质A符合质量标准的要求。
配制缩合杂质浓度为0.004mg/ml的标准溶液(BOC-丁酸样品浓度为2mg/ml，样品中的缩合杂质的质控限度0.20％，配制标准溶液浓度为0.004mg/ml)，同一标准溶液进样5次相对标准偏差小于1％，符合标准。作为外标法的标准溶液，计算样品中该缩合杂质的含量。
配制2mg/ml的BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸样品溶液，进样3次。分别以缩合杂质标准溶液的峰面积为对照，计算BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸样品中该缩合杂质的含量，最终求该缩合杂质含量的平均值。
结论：检测BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸样品，用外标法检测该缩合杂质的含量为0.11％，小于0.20％，符合质量标准要求。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的缩合杂质，其结构式为：
其中，BOC表示叔丁氧羰酰基。
2.BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸缩合杂质的制备方法，包括将BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸和(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸反应。
3.根据权利要求2的方法，其特征在于所述反应在1-羟基苯并三唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐或二环己基碳二亚胺的存在下进行。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述反应在碱的存在下进行，所述碱为有机碱或者无机碱，优选有机碱。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述的有机碱选自吡啶、三乙胺、三正丁胺、叔丁胺、乙二胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉中的一种或多种，优选三乙胺。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸与(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的摩尔比为1:0.9～1:1.5，优选1:1.0～1:1.1。
7.根据权利要求2-6任意一项所述的方法，其特征在于反应温度为5-40℃，优选20-30℃。
8.权利要求1所述化合物在磷酸西他列汀的质量控制中的应用。
9.一种磷酸西他列汀的质量控制方法，包括在磷酸西他列汀中间体BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备过程中控制权利要求1所述缩合杂质的含量。
10.一种磷酸西他列汀的质量控制方法，包括在磷酸西他列汀的制备过程中，将权利要求1所述缩合杂质在中间体BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的含量控制在0.2％以下。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112500316A (zh) * 2020-12-14 2021-03-16 浙江永太手心医药科技有限公司 一种制备boc-(r)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011060213A2 (en) * 2009-11-12 2011-05-19 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of sitagliptin and salts thereof
CN106349245A (zh) * 2016-08-09 2017-01-25 重庆植恩药业有限公司 一种磷酸西格列汀杂质及其制备方法和用途
CN106478637A (zh) * 2016-08-30 2017-03-08 南京正大天晴制药有限公司 一种西格列汀的杂质及其制备、检测方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011060213A2 (en) * 2009-11-12 2011-05-19 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of sitagliptin and salts thereof
CN106349245A (zh) * 2016-08-09 2017-01-25 重庆植恩药业有限公司 一种磷酸西格列汀杂质及其制备方法和用途
CN106478637A (zh) * 2016-08-30 2017-03-08 南京正大天晴制药有限公司 一种西格列汀的杂质及其制备、检测方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATTATRAY S. METIL等: ""Efficient and Convenient Synthetic Routes for Sitagliptin Impurities"", 《CHEMISTRYSELECT》 *
NAGI REDDY VUYYURU等: ""Evaluation of Process Impurities and Degradants of Sitagliptin Phosphate by Validated Stability Indicating RP-LC Method"", 《ASIAN JOURNAL OF CHEMISTRY》 *
吴梧桐: "《生物化学》", 31 August 2015 *
王德心: "《组合化学原理、技术及应用》", 31 January 2005 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112500316A (zh) * 2020-12-14 2021-03-16 浙江永太手心医药科技有限公司 一种制备boc-(r)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的方法

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