HU179734B

HU179734B - Process for producing pharmaceutically effective new n-2 above-bracket-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolyl-bracket closed-sulfonyl-l-arginine-amides

Info

Publication number: HU179734B
Application number: HU79MI654A
Authority: HU
Inventors: Shosuke Okamoto; Ryoji Kikumoto; Yoshikumi Tamao; Kazuo Ohkubo; Tohru Tezuka; Shinji Tonomura; Akiko Hijikata
Original assignee: Mitsubishi Chem Ind; Shosuke Okamoto
Priority date: 1978-08-31
Filing date: 1979-08-28
Publication date: 1982-12-28
Also published as: IE48623B1; PH15662A; GR64905B; FI792637A; DD146600A5; FI66183C; AU5048679A; NO151588B; ES483767A1; PT70130A; DK152495B; NZ191434A; IE791565L; EP0008746B1; DK364579A; CS228119B2; EP0008746A1; DE2963539D1; NO151588C; PL121663B1

Description

A találmány tárgya eljárás új és hasznos, N²-(l,2,3,4-tetrahidro-8-kinolil)-szulfonil-L-arginin-amidok előállítására, melyek különösen értékesek kiemelkedő trombózisgátló tulajdonságaik miatt és melyek mérgező hatása csekély.

Már sokan kísérleteztek azzal, hogy új és hatékony szereket találjanak a trombózis kezelésére. Az N²-(p-tolil-szulfonil)-L-arginin-észterekről kitűnt, hogy alkalmasak ilyen hatóanyagkénti használatra és képesek vérrögök feloldására (3 622 615 lsz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Különösen hasznosnak bizonyult a vegyületek egy családja, az N²-danzil-L-árginin észterei, illetve amidjai, mint hatékony trombocita inhibitorok, melyek segítségével a trombózis leküzdhető (3 978 045 lsz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). (Danzilcsoporton e leírásban az 5-dimetil-amino-l-naftalin-szulfonilcsoportot értjük.) Mindemellett továbbra is kielégítetlen az igény kiemelkedően hatékony trombocita inhibitor iránt, melynek ezen ismertekhez képest kisebb a toxieitása.

Azt találtuk, hogy az N²-ariI-szuIfonil-L-arginin-amidok hatékony trombocita inhibitorok és — az ismert hatóanyagokéval viszonylag egyező hatékonyság mellett — az új hatóanyagok mérgező hatásának szintje alacsonyabb, mint az N²-danzil-L-argininésztereké, illetve -amidoké.

A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagok az (I) általános képletű N²-(1,2,3,4-tetrahidro-8-kinoliI)-szuIfonil-L-arginin-amidok és azok optikailag aktív izomerjei. Az ti) általános képletben

R jelentése (1) általános képletű csoport, mely képletben

R, jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és

Árjelentése l,2,3,4-tetrahidro-8-kinoli!csoport, mely adott esetben a heterogyűrűn egy vagy két 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált.

A találmány tárgya továbbá eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyülcte(ke)t tartalmazó gyógyszer10 készítmények előállítására, mely eljárás során a találmány szerint előállított hatóanyag(ok)ból trombózisgátló hatás eléréséhez elegendő mennyiséget összekeverünk gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokkal és az elegyet gyógyszerkészítménnyé kikészítjük.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül előnyösek pl. az alábbi vegyületek: l-[N²-(l,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinszulfoniI)-L-arginil]-4-metiI-2-piperidin-karbonsav l-[N²-(l,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinszulfonil)-L-argini!J20 -4-etil-2-piperidin-karbonsav l-[N²-(3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinszulfonÍl)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karbonsav

1-[N²-(3-metil-l,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinszulfonil)-l-arginiI]-4-etiI-2-piperidin-karbonsav l-[N²-(3-etil-1,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinszulfonil)-L-arginil]-4-mctil-2-piperidin-karbonsav

-[N²-(3-etil-1,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinszuIfonil)-L-arginil]-4-eti!-2-piperidin-karbonsav (2R,4R)-1 -[N²-(3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinszul30 foni'í)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karbonsav.

-1Γ79733 szerint elojjuíthato izomerek csoportja.

Különösen előnyös a találmány vegyületek közül az optikailag aktív melynél R jelentése a 2-helyzetben karboxilcso'fíbrttíii és a 4-heIyzetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített (2R,4R)-piperidincsoport és Ar jelentése 1,2,3^4-tetrahidro-8-kinolilcsoport, mely adott esetben a heterogyűrűn egy vagy két 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált. _i ,

Á találmány szerint áz (I) általános képletű vegyületeket különböző módszerekkel állíthatjuk elő, a mindenkori kiindulási anyagoktól és/vagy köztitermékektől függően. Jó eredménnyel állíthatók elő e vegyületek az alábbiakban ismertetett szintézis_ révén, melyet a reakciólépések sorrendjében az A folyamatábra szemléltet.

Az A folyamatábrán mutatott képletekben R, Ar és Rj jelentése az (I) képlet értelmezésénél már adott jelentés; X jelentése halogénatom, R' jelentése az a-aminocsoport védőcsoportja, pl. benzil-oxi-karbonilcsoport vagy terc-butoxi-karbonilcsoport; R' és R jelentése liiürogénátom vagy guanidinpcsoport védőcsoportja, pl. nitrocsoport, tozilcsoport, tritilcsoport, alkoxi-karbonilcsoport stb., s közülük legalább áz egyik (R' vagy R) csoport a guanidiriocsoport védöcsöportja; R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatómos alkilcsoport, pl. metil- vagy etilcsoport; és Q jelentése 8-kinolilcsoport, mely adott esetben egy vagy két, az Ar csoport szubsztitiiehsevei megegyező 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztityált. , _{A r} ,

Az (I) általános képletű N² lil)-szulfonil-L-arginih-ami^pt .úgy állítjuk elő’ hogy valamely (VIII) általános képletű — e képletben R', R, R_b R₂és Q jelentése a már adott értelmezés szerinti — N^G-helyettesített-N²-kinolinszulfonil-L-arginin-amid kiindulási anyagról hidrolízissel lehasítjuk az N^G-helyet(í ,2,3,4-tctrahicl ro-8-k i noés ezzeUgyidejűleg a kinolilcsoportQt a megfelelő -tetráhidrő-kinolilcsoporttá hidrogénezzük, és ha R_? jelentése alkilcsoport, akkor hidrphzáljuk a piperidingyűríí 2-fiéíyzetéberL levő álkílésztert.

A guanidino csoportot védő csoportként bevitt nítrocsojjort, tőziieso^ort, Írítiicsópót;! yágy alkoxi-karbonilCsöport, pl. 6enzil-oxi-lcírÍjqni.I.vágy p-pUro-benfii-oxi-karbonilcsoport könnyen hásítható lé Eicírógenolízís rétesitot

1,2,3,4 vén. . : .··

,.A liídrógenólízist és a hidrogénezést egyidejűleg végezhetjük á reakció szémporiíjából ínért oldószerben, előnyösen aíkohoíban, pl. metanolban, §tanölban stb-, vágy éterekben, pl. tetráhidrqfprán&^n, dioxánbán sti>., flicírogen-aktív katalizátor, pl. Rapéy nikkel, kobalt vagy nemesfém katalizátor, pl. pálladigm, platina, ruténiütn, ródium jelenlétében, előnyben résziésitye a nemesfépa katalizátorokat, hidrogén atmoszférában O/C es 200 °t, előnyösen 30 és Í5Ö °C..kozqtti tómersékleten. A reakcióidő változó leKét, a kátaíizátortipúsa, a hidrogénnyómás és á feakcióhbmérséíclét függvényében; általában .30 perc és 120 óra közötti. .

A hidrogén-nyomás értéke általában 1 és 200 kg/cm², előnyösen 1 és 1ÓÖ kg/tm² közötti. Á hidrogenolízist és hidrogénezést addig keli folytatni,.anííg á hidrogénből a sztöchiometrikusan szükséges mennyiség abszorbeáló dott.

Szerves sav, pl. écetsáv, propiőnsav, vágy szervetlen sav, pl. sósav hozzáadása gyorsítja a reakciót. A szerves sav, pl. ecetsav adott esetbén önmagában is alkalmazható oldószerként.

A hidrolízist bármikor végezhetjük, vagyis akár a hídrogenolízis, és hidrogénezés ejőtt, akár azokkal egyidőben, akár azokat követően. Ha az észtercsoportban R₂jelentése alkilcsoport, s a hidrolízist elvégezzük még a hidrogenolízist és a hidrogéngzést megelőzően, akkor a 5 hidrolízis hagyományos eljárással végezhet,^ s.ay, pl. ásványi sav (sósav, kénsav stb.) vagy bázis, pl. szervetlen bázis (nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, bárium-hidroxic^, kálium₇karbonát) alkalmazásával. _ . .

A lúgos hidrolízist általában vízjel vagy vizps .inért oldószertben (pl. alkoholok, tctrahidrqfurán, .dioxán) végezzük 20 és 150 ^CC közötti_ihőmérsék1eten,_iA reakcióidő a reakció egyéb feltételeitől függőén változó, általában 5 perc és 20 óra közötti időtartamú.

A savas hidrolízist vízben vagy vizes szerves oldószer15 ben.(pl. alkoholban, tetrahjdrofuránbap,, dioxánbán) végezzük 20 és 150 °C közötti.hőmérsékleten 30 perc és 50 órajközgtti időtartamon áj.

A kiindulási anyagul szolgáló, (VIII) általános képletű l-(N^G-heIyettesített-N²-kinqlÍnszuIfqni.l-L-arginil)-2;pi;

peridin-karbonsavat vagy l-(N^G-helyettesített-_íN²-kinolszulfonil-L-arginil)-2-piperidin-karboxilátot úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű N^G-helyettesitett-N²-helyettesített-L-arginint (ahol az behelyettesítő általában nitrocsoport vagy acilcsoport és áz

N²-helyéttesítő áz aminocsoport védőcsoportja, pl. benzil-oxi-karbpnilcsopprt,.... terc-butoxi-karbonilcsoport stb.) vagy annak reakcióképes származékát, pl. sav-halogenidjét, sav-^zidját, aktivált észterét yagy hangyasavval Képezett vegyes anhidridjét és valamely alkalmas (IV) általános képletű . grrjinos'agsZárrnazékot vagy annak reakcióképes származékát, pl. mono- vagy diszilil-származékot adott esetben kondenzáló reagens, pl. karbodiimid jelenlétében kondenzáltatunk, előbb csak az (V) általános képletű N^G-helyettesített-N²-helyettesített-L35 _:arginin-atpid .N²-helyeJtesítpjéí táyqíítjuk el l(íitajiti|íus hidrogenolízissel, vagy afídolízissei, majd az . így kapqtt (VÍ). általános képletű 1S^G hel^ejtesijptt-L-argíqin^mido| kondenzáltatjuk valamely (VIÍ) általános képletű kinolinszulfonií-halogeniddel — mely képletben X jelenj se halogénatpm. és Q jelentése, kinőj ilqsoport , előnyösen kinolinszulfonii-kloriddal, oldószerben, bázis jelenlétében. . , .......

.4.- i’- I __________ * '< /,.· fi 7.C... Az (I) általános képletű₍ bl^aril-szulfonil-L-arginin-arni^ előáintásának mási|< módszere, hogy valamely,Qí) 45 általános képletű N²-kinoÍinszuÍfqnü-L-arginin-amid kinpljícsoportját hidrogénezzük, mely így Lj2,3,4-tgtrahidro-kinoiilcsoporttá ajakul. Ezt g folyamatot g₍£l folyamatábra mutatja, mely folyamatábra képleteiben,R, .. R₍, R_?)<Q, Ar és X jelentése megegyezik az Á folyamat50 ábrához adott jelentéssel.

Az (I) általános képletű

-amidot úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (X) általános képletű N²-kinolinsz_iuífpnil-'L-arginin;amid kinolilcsqportját hidrogénezzük, és ha R₂ jelentése alkilcsoport, 55 hidjolizáljuk az alkilésztert. , . , . , , ,, A hidrogénezés és hidrogenqí.ízis üzemi feltételei^ lényegében megegyeznek g már adott üzemi feltéteíekkfí, melyek között a (Vili) általános képletű l-(N^G-hejyetjesített-N^z-kinolinszulfonil-L-arginil)-2-piperidin-karbpn₇ savat vagy annak észterét hidrogénezzük, hidrogenolizáljuk. .

Az utóbbi eljárás kiindulási anyagául szolgáló (X) általános képletű N²-kinolinszulfonil-L-arginin-amid előállítására alkalmas eljárás során valamely (IX) általános 65 képletű N²-kinolinszulfonil-L-arginint vagy annak reak

-2179734 cióképcs származékát, pl. sav-halogenidjét, sav-azidját, aktivált észterét (pl. p-nitro-fenilészter) vagy szén-dioxid elegyet és egy megfelelő (IV) általános képletű aminosavszármazékot vagy annak rcakciókcpcs származékát, pl. mono- vagy diszilil származékát kondenzálta^ uk, szükséges esetben kondenzáló ágens, előnyösen karbodiimid (pl. i,3-diciklohexil-karbodiimid)jelenlétében.

Gyakran előnyösebb és könnyebben kivitelezhető az eljárás, ha a (IX) általános képletű N²-kinolinszulfonil-L-arginin reakcióképes származékát abban az oldatban alkalmazzuk, amelyben azt előállítottuk. A kondenzáció körülményeit a szakember a technika állása alapján választhatja meg.

A kiindulási anyagul szolgáló (IX) általános képletű N²-kinolinszulfonil-L-arginint előállíthatjuk oly módon, hogy (II) képletű L-arginint kondenzáltatunk lényegében ekvinioláris mennyiségű (VII) általános képletű kinolinszulfonil-halogeniddel — mely képletben Xjelentésc előnyösen klóratoinoldószerben, bázis jelenlétében.

Az így kapott (I) általános képletű N²-aril-szulfonil-L-arginin-amid elkülönítése és tisztítása ismert módon végezhető. Az elkülönítés történhet pl. a katalizátor leszűrésével és az oldószer ezt követő elpárologtatósával, a tisztítás végezhető eldörzsöléssel vagy alkalmas oldószerből, pl. dietiléter-tetrahidrofurán, dietil-éter-metanolelegyéből, illetve vizes metanolból való átkristályosítással, továbbá szilikagélen, illetve alumíniumoxidon való kromatografálással. A fent leírt módon állíthatunk elő a (2R,4R)-4-alkil-2-piperidin-karbonsavakból vagy azok észtereiből (2R,4R)-l-(N²-l,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinszulfonil-L-arginil)-4-alkil-2-piperidin-karbonsavakat.

Már említettük, hogy a találmány szerint előállított N²-aril-szulfonil-L-arginin-amidok jellemzője a különösen nagy trombózisgátló hatás emlősökben, lényegileg mérgező hatás nélkül; éppen ezért ezek a hatóanyagok egyaránt alkalmazhatók diagnosztikai reagensként trombociták vérben való jelenlétének meghatározására és/vagy gyógyszerként a trombózis megfékezésére, illetve megelőzésére.

A találmány szerint előállított hatóanyagok a trombocita aggregáció inhibitoraként alkalmazhatók.

A találmány szerint előállított N²-aril-szulfonil-L-arginin-amidok trombózisgátló hatását összehasonlítottuk ismert trombózisgátló hatóanyagéval, az N²-(p-tolil-szulfonil)-L-arginin-metilészter hatásával, meghatározva a fibrinogén koagulációs idejét. A fibrinogén koagulációs idejét a következőképpen mértük.

150 mg szarvasmarha fibrinogént (Cohn frakció I; Armour Inc. cég) feloldottuk 40 níl bórsav-só puffé példáiban (pH—7,4), s a kapott fibrinogénöldat 0,8 ml-nyi mennyiségéhez adagoltunk 0,1 ml tiszta bórsav-só pufi-, feroldatot (ellenőrzés) (pH=7,4) vagy hatóanyagoldat mintát tartalmazó bórsav-só pufferoldatot, majd ezen oldatok elegyéhez 0,1 ml trombinoldatot (5 qgység/ml; Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. cég) adagoltunk jeges-vizes fürdőben.

A reakcióelegyet közvetlenül az összekeverés után a jeges fürdőből áthelyeztük 25 ~C hőmérsékletű fürdőbe.

Koagulációs időként a 25 °C hőmérsékletű, fürdőbe való áthelyezés időpontja és az első fibrinszálak megjelenésének időpontja közötti időtartamot határoztuk meg. Amikor a hatóanyag nélküli pufferoldatot adagoltuk, a koagulációs idő 50—55 másodperc tartományon belül volt. ...

A kísérleti eredményeket az 1. táblázat foglalja össze. Bevezettük az „a koagulációs idő kétszereződéséhez szükséges koncentráció” fogalmát, melyen egy hatóanyag azon koncentrációját értjük, mely mellett a koagulációs idő a normális 50 -55 másodpercről 100—110 másodpercre hosszabbodik.. .

Az ismert trombózisgátló hatóanyagnál, az N²-(p-tolil-szulfonil)-L-arginin-metilészternél ja- koagulációs idő kétszereződéséhez szükséges koncentráció 1100 um értéknek adódott. . '

A kísérletek során mintaként alkalmazott — a találmány szerint előállított — különböző inhibitorokat az 1. táblázatban az (I) általános képletben szereplő R és Ar csoportok esetenkénti konkrét jelentésének megadásával azonosítjuk.

Amikor a találmány szerinti eljárással előállított N²-aril-szuIfonil-L-arginin-amidot tartalmazó oldatot adtunk be — intravénásán — állatoknak, a keringő vérben a nagyfokú antitrombotikus hatás 1—3 órán át fennmaradt. :

A találmány szerint előállított antitrombotikus vegyületeknek a vérben való elbomlását jellemző felezési időtartam mintegy 60 percnek bizonyult ; a kísérleti állatok (patkányok, nyulak, kutyák és csimpánzok) fiziológiai állapota nem romlott. Az állatkísérletek során trombin-infúzióval előidézett fibringén-csökkenést a találmány szerint előállított hatóanyag egyidejű infúziója kielégítő mértékben meggátolta.

Az (I) általános képletű hatóanyagok intravénás beadása alkalmával egereknél (hím, 20 g) testsúlykilogrammonkénti 100—500 mg közötti LD_J0 értékeket mértünk.

2. táblázat

Reprezentatív LO_5ü-értékek

l-[N²-)l,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinszulfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin- -karbonsav	191 mg/tests.kg
l-[N²-(3-metil-l,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinszulfonil)-L-arginil]-4-metil-2- -piperidin-karbonsav	264 mg/tests.kg
l-[N²-(3-etil-1,2,3,4-tetrahidro-8-kino!inszulfo’nil)-L-arginil]-4-metil-2- -piperidin-karbonsav	322 mg/tests.kg
1-[N²-(l,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinszulfonil)-L-arginil-4-eti!-2-piperidin-karbonsav	132 mg/tests.kg
(2R,4R)-l-[N²-(3-metil-l,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinszulfonil)-l -arginil]-4-metil-2- -piperidin-karbonsav	210 mg/tests.kg

-3179734

Ugyanakkor az ismert hatóanyagok í.1% értékei jóval kisebbek, nevezetesen 10 mg/testsúlykilogramm N²-danzil-N-butil-L-arginin-amid esetében és 5 mg/testsúlykilogramm N²-danzil-N-meiil-N-butií-L-arginin-amid esetében. 5

A találmány szerint előállított terápiái hatóanyagok emlősöknek (beleértve az embert) beadhatók tisztán is, továbbá gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal keverten; a hordozóanyag arányát az adott vegyület oldhatósága, vegyi természete, továbbá a beadás választott módja és a gyógyszertechnikában szokásos normák határozzák meg.

A vegyületeket pl. parenterális úton, injekcióként lehet beadni, intramuszkulárisan, intravénásán vagy bőr alá. A parenterális beadáshoz a vegyületet steril oldatban 15 kell alkalmazni, melyben más anyagokat is oldunk, pl. sót vagy glükózt elegendő mennyiségben ahhoz, hogy izotóniássá tegyük az oldatot. A hatóanyagot orálisan tablettaként, kapszulában vagy poralakban, illetve szemcsés alakban adhatjuk be; a kötőanyag lehet pl. 20 keményítő, laktóz, finomított cukor vagy hasonló.

Nyelv alá pl. tabletta vagy drazsé alakjában adhatók be a vegyületek; ehhez mindegyik hatóanyagot cukorral, tengerikeményitő sziruppal, ízesítő, illetve színező anyagokkal keverjük, majd kielégítő mértékben szárítjuk, 25 hogy az elegyet szilárd alakúvá sajtolhassuk. A szájon át való beadáshoz is készíthető a vegyületek olyan oldata, mely ízesítő és színező anyagokat tartalmaz. A mindenkori terápiái hatóanyagok adagolását emberi használatra orvos választja meg, az adagolás a beadás mód- 30 jától és a választott vegyülettől függően változó. Ezen túlmenően az adagolás mindenkor változik a kezelendő betegtől függően is.

Szájon át való beadás esetén a hatóanyagból nagyobb mennyiség szükséges ugyanolyan hatás elérésére, mint 35 amilyen parenterális beadással kisebb adaggal elérhető.

A szokásos terápiái adagolás parenterális beadás esetén napi 10—50 mg/kg hatóanyag, orális beadás esetén napi 10—500 mg/kg hatóanyag.

Miután a találmányt a fentiekben általánosságban ismertettük, jobb megértés céljából a továbbiakban példákat ismertetünk, melyek szemléltetésre szolgálnak, s melyekre a találmány — ha az adott helyen mást nem állítunk — nem korlátozódik.

A példák a hatóanyag előállítására vonatkoznak. A találmány a hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is kiterjed, ezek elkészítése a fentiek szerint történik. A találmány szerint az ilyen készítményeket célszerűen egységnyi adagolás alakjában készítjük ki.

1. példa

A) Etil-1 -[N^G-nitro-N²-(terc-butoxi-karbonil)-L-arginil]-4-nietil-3-piperidin-karboxilát előállítása

450 ml száraz tetrahidrofuránban keveréssel oldunk 28,3 g N^G-nitro-N²-(terc-butoxi-karbonil)-L-arginint, majd egymás után 9,0 g trietii-amint és 12,2 g izobutil-klór-formiátot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet - 20 C értéken tartjuk. 10 perc múlva hozzáadunk 15,2 g eti1-4-metil-2-piperidino-karboxi!átot és az elegyet 10 percen át —20 C hőmérsékleten keverjük. Ez után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük. 65

Az oldatot bepároljuk és a maradékot 400 ml etíí-acetátban oldjuk, majd egymást követően 200 ml vízzel, 100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal,, 100 ml 10%-os citromsavoldattal és 200 ml vízzel mossuk. Az etil-acetátos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, így 31,5 g (kitermelés: 75%) etil-l-[N^G-nitro-N²-(terc-butoxi-karbonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karboxiíátot kapunk szirup formájában.

ÍR (KBr): 3300, 1730, 1680 cm'¹.

B) Etil-l-[N^G-nitro-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karboxilát-hidrogén-klorid előállítása ml etil-acetátban keveréssel 30 g etil-l-[N^G-nitro-N²-(terc-butoxi-karbonil)-L-argini!]-4-metil-2-piperidin-karboxilátot oldunk, majd hozzáadunk 80 ml 10%-os száraz hidrogén-klorid-etil-acetát oldatot 0 ^CC hőmérsékleten. 3 óra múlva az oldathoz hozzáadunk 200 ml száraz etil-étert, így viszkózus olajos csapadékot kapunk. Ezt szűrjük és száraz etil-éterrel mossuk, amorf szilárd alakban etil-l-[N^G-nitro-L-arginii]-4-metil-2-piperidin-karboxilát-hidrogén-klorid terméket kapunk.

C) Etil-l-[N^G-nitro-N²-(3-metil-8-kinolinszulfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karboxilát előállítása

200 mi kloroformban keveréssel oldunk 25 g etil-1-[N^G-nitro-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karboxiIát-hidrogén-kloridot, majd 5 C hőmérsékleten egymás után hozzáadunk 18,5 g trietii-amint és 14,7 g 3-metiI-8-kinolinszulfonil-kloridot és szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést 3 órán át. Ezután az oldatot kétszer 50 ml vízzel mossuk.

A kloroformos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk és a maradékot kloroformos szuszpenzió formájában töltött és kloroformmal mosott 50 g szilikagélen kromatografáljuk és 3%-os meta40 nol-kloroform oldattal eluáljuk. A 3%-os metanol-kloroform oldattal eluált frakciót bepároljuk, így 32,1 g (kitermelés: 91%) etiI-l-[N^G-nitro-N²-(3-metiI-8-kino!inszuÍfonil)-L-arginil]-4-mctil-2-piperidin-karboxiIáiot kapunk amorf szilárd alakban.

IR (KBr): 3250, 1725, 1640 cm'.

D) l-[N^G-nitro-N²-(3-metil-8-kinolinszuífonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karbonsav előállítása

100 ml etanol és 100 ml 1 π nátrium-hidroxid elegyében feloldunk 30 g etil-1-[N^G-nitro-N²-(3-metil-8-kinolinszulfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karboxilátot és szobahőmérsékleten, 24 órán át keverjük. Ezután az 55 oldatot 1 n sósavval semlegesítjük, majd 70 ml-re dúsítjuk. Az oldat pH-ját 1 n nátrium-hidroxid oldattal 11-re állítjuk be, az oldatot háromszor mossuk 100 ml etil-acetáttal, 1 n sósavval savanyítjuk, majd 100 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. A kombinált klorofor60 mos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, így 28,0 g (kitermelés: 97%) 1-[N^G-nitro-N²-(3-mctil-8-kinoíinszulfonií)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karbonsavat kapunk amorf szilárd alakban.

ÍR (KBr): 3300, 1720, 1630 cm-’.

Elemzési eredmény a C₂₃H₃₁N₇O₇S képlet alapján:

	C	H	N
számított (%):	50,26	5,69	17,84
talált (%):	50,0	5,50	17,49

E) 1 -[N²-(3-metil-l ,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinszuIfonil)-L-arginiI]-4-metiI-2-piperidin-karbonsav előállítása ml etanolban oldunk 3,00 g l-[N^G-nitro-N²-(3-metil-8-kinoIinszulfonil)-L-arginil}-4-metil-2-piperidin-karbonsavat, majd hozzáadunk 0,5 g csontszenes palládiumot és az elegyet 10 kg/cm² hidrogénnyomáson 100 °C hőmérsékleten 8 órán át rázzuk. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk az etanolos oldatból, a maradékot bepároljuk és amorf szilárd termékként 2,5 g (kitermelés: 90%) l-[N²-(3-metiI-l,2,3,4-tetra!+íro-8-kinolinszulfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karbonsavat kapunk.

TR (KBr): 3400, 1620, 1460, 1380 cm-’.

NMR (100 MHz; CD₃OD): δ-érték: 6,5 (triplet, 1H), 7,1 (dublet, 1H), 7,4(dublet, 1H).

Elemzési eredmény a C₂₃H₃₆N₆O₅S képlet alapján:

	C	H	N
számított (%):	54,31	7,13	16,52
talált (%):	54,01	6,98	16,61

2. példa

Etil-(2R,4R)-4-metil-2-piperidin-karboxilát előállítása

1. Etil-4-metil-2-piperidin-karboxilát transz- és cisz-módosulatának frakcionálása

Vákuumban desztillálva frakcionáljuk az etil-4-metil2-piperidin-karboxilát transz- és cisz-módosulatát.

Transz-módosulat — Fp.: 83—85 °C/7 Hgmm;

Cisz-módosulat — Fp.: 107—108 °C/5 Hgmm.

A moi r.uia abszohő konfigurációját a kristály röntgensugaras analízisével határozzuk meg, a kristály a molekula 1 horkiX'tv í: 1 arányú komplexe, A terméket vizes szil· -pen/ > > formájában töltött és vízzel mosott 5 2000 Daiaion SK— 112 ioncserélő műgyanta oszlopon k..TtóTtografáu·^ és 3%-os ammónium-hidroxid oldattal eluáljuk. A?: e’nált frakciót szárazra pároljuk, így 63,0 g (2R, 4P 4-metiI-2-piperidino-karbonsavat kapunk kristályos pc.r alakjában. A terméket vizes etil10 alkoholból átkristályositva a megfelelő aminosavat, azaz (2R, 4R)-4-metil-2-piperidin-karbonsavat kapunk; op.: 275,0—277,8 “C; [a]«=-18,0 (c=10; 2 n HC1). Elemzési eredmény a C₇H_I3NO₂ képlet alapján:

15	C	H	N
számított (%):	58,72	9,15	9,78
talált (%):	58,80	9,09	9,71

3. Etil-(2R,4R)-4-metil-2-piperidin-karboxilát előállítása

690 ml tiszta etil-alkoholban 51,6 g (2R,4R)-4-metit

-2-piperidin-karbonsavat szuszpendálunk és keverés közben, 30 °C hőmérsékleten 128,6 g tionil-kloridot csepegtetünk hozzá, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át, majd visszafolyató hűtő alatt forralva további 1 órán át keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a ma30 radékot 500 ml benzolban feloldjuk, 100 ml 5%-os kálium-karbonáttal és 200 ml telített nátrium-klorid oldattál mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A benzol elpárologtatása után a maradékot vákuumban desztilláljuk és 57,4 g etil-(2R,4R)-4-metil-2-piperidin35 -karboxilátot kapunk. Fp.: 83—85 °C/7 Hgmm, [®Id = —24,0 (c=5; etil-alkohol).

Elemzési eredmény a C ,H₁₇NO₂ képlet alapján:

	C	H	N
40 számított (%):	63,13	10,00	8,18
talált (%):	63,20	9,96	8,12

2. Transz-módosulat optikai felbontása

Racém etil-4-metil-2-piperidin-karboxilátot (transz- 45 -módosulat) hidrolizálunk feleslegben vett koncentrált sósavval 4 órán át forralva, s így 4-metil-2-piperídin-karbonsav-hidrogén-kloridot kapunk. Az aminosav-hidrogén-klorid sómeritesítését a szokásos módon ioncserélő műgyantán történő (Daiaion SK—112, H⁺ fór- 50 ma; Mitsubishi Chemical Industries Ltd. cég) kromatografálással végezzük, így racém 4-metil-2-piperidin-karbonsavat kapunk. 2900 ml 95%-os forró etil-alkoholban a kapott racém aminosavból 143,2 grammot feloldunk, hozzáadunk 150 g L-borkősavat, majd lehűt- 55 jük és a lehűléskor kiváló sót (145,9 g) kiszűrjük az oldatból A nyers kristályokat 1000 ml 90%-os etil-alkoholból átkristályosítjuk, így (2R, 4R)-4-metil-2-piperidin-karbonsav-L-borkősavat kapunk; op.; 183,9— 185,0 °C; [α)ο = +4,4 (c= 10; H₂O). 60

Elemzési eredmény a C_hH₁₉NO₈ képlet alapján:

	C	H	N
számított (%):	45,05	6,53	4,77
talált (%):	45,12	6,48	4,70	65

A) Etil-(2R,4R)-l-[N⁰-nitro-N²-(terc-butoxi-karbonü)-L-arginiI]-4-metil-2-piperidin-karboxilát előállítása

450 ml tetrahidrofuránban 28,3 g N^G-nitro-N²-(terc-butoxi-karbonil)-L-arginint keveréssel oldunk és —20 °C hőmérséklete i egymás után hozzáadunk 9,0 g trictil-amint és 12,2 g í^obutil-klór-formiátot. E hőmérsékleten további 10 perc után hozzáadunk 15,2 g etil-(2R,4R)-4-metíl-2-plperidin-karboxiIátot és az elegyet ugy anezen a hőmérsékleten 10 percig keverjük. Ezután szobahőmérsékletre melegítjük a reakcióelegyet, az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot 400 ml etil-acetátban oldjuk, egymást követően 200 ml vízzel, 100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 100 ml 10%-os citromsavoldattal és 200 ml vízzel mossuk. Az etil-acetátos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároíjuk, így 31,3 g (kitermelés: 74,5%) et il-_k2R,;R) 1 -[N^ü-nitro-N²-(terc-butoxi-karbonil)-L-arginiI]-4-meti!-2-piperidin-karboxiIátot kapunk szirup formájában.

ÍR (KBr): 3300, 1730, 1680 cm-¹.

-5179734

B) Etil-(2R,4R)-l-[N^G-nitro-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karboxilát-hidrogén-klorid előállítása ml etil-acetátban keveréssel feloldunk 30 g etil-(2R,4R)-l-[N^G-nitro-N²-(terc-butoxi-karbonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karboxilátot, majd 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 80 ml 10% száraz hidrogén-kloridot tartalmazó etil-acetátot. Az oldatot 3 órán át állni hagyjuk, majd hozzáadunk 200 ml száraz etil-étert, így viszkózus olajos termék válik ki. A kivált csapadékot szűrjük, száraz etil-éterrel mossuk, így amorf szilárd alakban etil-(2R,4R)-l-[N^G-nitro-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karboxilát-hidrogén-kloridot kapunk.

C) Etil-(2R,4R)-l-[N^G-nitro-N²-(3-metiI-8-kinolinszulfbnil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karboxilát előállítása

200 ml kloroformban 25 g etil-(2R,4R)-l-[N^G-nitro-L-arginil)-4-metil-2-piperidin-karboxilát-hidrogén-kloridot keveréssel oldunk, majd 5 °C hőmérsékleten egymás után hozzáadunk 18,5 g trietil-amint és 14,7 g 3-metil-8-kinolinszulfonil-kloridot és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután az oldatot 50 ml vízzel kétszer mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot kloroformban szuszpendált 50 g szilikagélen kromatografáljuk, kloroformmal mossuk és 3% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. A 3% metanolt tartalmazó kloroformmal eluált frakciót bepároljuk, így 32,5 g (kitermelés: 92,1%) etil-(2R,4R>l-[N^G-nitro-N²-)3-metil-8-kinolinszulfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karboxilátot kapunk amorf szilárd alakban.

IR (KBr): 3250, 1725, 1640 cm-'.

D) (2R,4R)-l-[N^G-nitro-N²-(3-metil-8-kinolinszulfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-kar bonsav előállítása

100 ml etanol és 100 ml 1 n nátrium-hidroxid elegyében feloldunk 30 g etil-(2R,4R)-l-[N^G-nitro-N²-(3-metil-8-kinolinszulfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karboxilátot és az oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezután az oldatot 1 n sósavval semlegesítjük, majd 70 ml-re dúsítjuk.

Az oldat pH-ját 1 n nátrium-hidroxid oldattal 11-re állítjuk be, az oldatot ezután előbb 100 ml etil-acetáttal, majd 100 ml kloroformmal mossuk és 1 n sósavval savanyítjuk.

A kivált csapadékot szűrjük és 20 ml vízzel mossuk, így 27 g (kitermelés: 95%) (2R,4R)-l-[N^G-nitro-N²-(3-metil-8-kinolinszulfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karbonsavat kapunk. Op.: 211—213 °C.

IR (KBr): 3280, 1720, 1620 cm-¹.

Elemzési eredmény a C₂jH₃₁N₇O₇S képletre:

E) (2R,4R)-l-[N²-(3-metil-l,2,3,4-tetrahidro-8-kmolin-szulfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-kT> bonsav előállítása ml etanol és 10 ml ecetsav elegyében feloldunk 3,00 g (2R,4R)-l-[N^G-nitro-N²-(3-metil-8-kinolinszulfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karbonsavat, majd hozzáadunk 0,3 g 5%-os csontszenes palládiumot és az elegyet 50 kg/cm² hidrogénnyomáson, 80 °C hőmérsékleten 4 órán át rázzuk. Ezután az oldatból leszűrjük a katalizátort és a maradékot bepároljuk.

A maradék viszkózus olajat 30 ml kloroform és 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat elegyével rázzuk. A kloroformos réteget 30 ml vízzel mossuk és bepároljuk. A kapott nyers, kristályos anyagot etanolból átkristályosítjuk és 2,6 g (kitermelés: 94%) (2R,4R)-1-[N²-(3-metil-l,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinszulfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperÍdin-karbonsavat kapunk. Op.: 188— 191 °C.

IR (KBr): 3400, 1620, 1460, 1380 cm-¹.

NMR (100 MHz; CD_}OD); δ-érték: 6,5 (triplet, 1H), 7,1 (dublet, 1H), 7,4 (dublet, 1H).

Elemzési eredmény a képletre:

	C	H	N
számított (%):	54,31	7,13	16,52
talált (%):	54,05	6,94	16,65

3. példa (2R,4R)-l-[N²-(3-metil-l,2,3,4-tetrahidro-8-kino1inszulfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karbonsav előállítása

Kiindulási anyagként a 2. példa C) lépése szerint előállított etil-(2R,4R)-l-[N^G-nitro-N^z-(3-metil-8-kinoIinszulfonil)-L-arginilj-4-metil-2-piperidin-karboxilátot alkalmazva, a 2. példa E) lépése szerint etil-(2R,4R)-l-[N²-(3-metií-l,2,3,4-tetrahidro-8-kinoIinszulfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karboxilátot állítunk elő.

g etil-(2R,4R)-l-[N²-(3-metil-l,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinszulfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidino-karboxilátot, 50 ml etanolt és 50 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatot tartalmazó elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverünk. A reakcióelegyet ezután 1 n vizes sósavoldattal semlegesítjük és az etanolt ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml kloroformmal extraháljuk és vízzel mossuk. Az oldatot bepároljuk, a kapott csapadékot szűrjük és etanolból átkristályosítjuk, így 4,0 g (kitermelés: 93%) (2R,4R)-l-[N²-(3-metil-l,2,3,4-tetrahidro-8-kinölinszuIfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karbonsavat kapunk; op.: 188—191 °C.

A fenti példákban leírt eljárás szerint szintetizáltunk különböző egyéb N²-aril-szulfonil-L-arginin-amidokat, melyek elemzési eredményeit az 1. táblázat mutatja.

	C	H	N
számított (%):	50,26	5,69	17,84
talált (%):	50,05	5,45	17,45

1. táblázat

Minta száma	C—N—CH₂CH₂CH₂CHCOR Η—N—SO₂—Ar	A koagul. idő kétszereződéséhez szüks. koncentráció	fizikai tulajdonságok	Elemzés eredménye felső: számított alsó: talált	1. R. (KBr) (cm-')	N. M.R. δ-érték (ppm) (CD3OD)
	Ar	R	μπί		C	H	N
1.	qa..	co₂h -nQch,	0.45	powder	54,31 54,21	7,13 6,98	16,52 16,38	3,380, 1,620 1,460, 1,375	6,5 (t, 1H) 7,1 (d, 1H) 7,4 (d, 1H)
2.	H	co₂h	0,08	powder	54,31 54,01	7,13 6,98	16,52 16,61	3,400, 1,620 1,460, 1,380	6,5 (t, 1H) 7,1 (d, 1H) 7,4 (d, 1H)
3.	ch₃ QÓ	C£H -Νθ-CHj	0,2	powder	54,31 54,50	7,13 7,01	16,52 16,29	3,380,1,620 1,380, 1,160	6,5 (t, 1H) 7,2 (d, 1H) 7,4 (d, 1H)
4.		co₂h -N^~^-CH₃	1,8	powder	54,31 54,28	7,13 7,13	16,52 16,40	3.380, 1,620 1.380, 1,285	6,9 (s, 1H) 7,3 (s, 1H)
5.	CII, ςώ 1 H ^CfI’	CO,H \ -n2^^ch’	5,5	powder	55,15 55,20	7,33 7,29	16,08 1,600	3,350, 1,620 1,380, 1,150	6,5 (t, 1H) 7,1 (t, 1H) 7,4 (t, 1H)
6.	c₂h₅ φα	co₂h ^CH,	0,06	pcwder	55,15 55,11	7,33 7,40	16,08 15,88	3,375, 1,620 1,460, 1,380	6,6 (t, 1H) 7,2 (d, 1H) 7,4 (d, 1H)
7.		co₂h -O^ch>	0,45	pcwder	53,42 53,12	6,93 6,63	16,99 16,59	3,380, 1,620 1,460, 1,380	6,6 (d, 1H) 7,1 (d, 1H) 7,4 (d, 1H)
8.	¢0	co₂h -O-CA	0,45	powder	54,31 54,20	7,13 7,19	16,52 16,41	3,380, 1,620 1,460, 1,380	6,6 (d, 1H) 7,1 (d, 1H) 7,4 (d, 1H)
9.	1 H	co₂h ^Q-C₂H<		powder	55,15 55,07	7,33 7,03	16,08 16,38	3,380, 1,620 1,460, 1,380	6,5 (t, 1H) f,2’(d, 1H) 7,4 (d, 1H)
10.	ΊΓ h	co₂h -N^ )~C₂H₅		po.vder	55,95 55,69	7,51 7,28	15,66 15,51	3,380, 1,620 1,460 1,380	6,5 (t, 1H) 7,2 (d, 1H) 7,4 (d, 1H)
11.		co₂h -ö		powder	53,42 53,28	6,93 6,63	16,99 16,69	3,380, 1,620 1,460, 1,380	6,6 (d, 1H) 7,1 (d, 1H) 7,4 (d, 1H)
12..		co₂h -N ’‘VcH (2R.4R)	0,02	m. p. 188 — 191 °C	54,31 54,05	7,13 6,94	16,52 16,65	3,400,1,620 1,460, 1,380	6,5 (t, 1H) 7,1 (d, 1H) 7,4 (d, 1H)

* aszimmetrikus szénatom

-7179734

4. példa

Tabletta készítése orális beadáshoz

A gyógyszerkészítményeknél szokásos kikészítési eljárással az alábbi összetevőket tartalmazó tablettát készítünk :

3. táblázat

Összetevők	Tablettánként! adag (mg)
1 -[N²-(l ,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinszulfonil)-L-arginilJ-4-metil-2-piperidin-kar bonsav Laktóz Tengeri keményítő Talkum Magnézium-sztearát	250 140 35 X) 5
Összesen	450
5. példa
Kapszula készítése orális beadáshoz
A 4. táblázatban szereplő összetevőket alaposan összekeverjük és a keveréket kemény zselatin kapszulákba töltjük.
4. táblázat
Összetevők	Kapszulánként! adag (mg)
1 -[N²-(l ,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinszulfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karbonsav Laktóz	250 250
Összesen	500

6. példa

Steril injekciós oldat

Az 5. táblázatban szereplő összetevőket vízben oldjuk intravénás beadás céljára é > a kapott oldatot ezután sterilizáljuk.

5. táblázat

Összetevők	Adag (g)
l-[N²-(l,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinszu!fonil)-L-arginíl]-4-metiI-2-piperidin-karbonsav Puffer rendszer Glükóz Desztillált víz	25 szükség szerint 25 500

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás gyögyászatilag hatásos, (I) általános képletű új N²-(l,2,3,4-tetrahidro-8-kinolil)-szulfonil-L-argininamid és optikailag aktív izomerjeinek előállítására, mely képletben

R jelentése (1) általános képletü csoport, mely képletben

R₍ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és

Árjelentése l,2,3,4-tetrahidro-8-kínolilcsoport, mely adott esetben a heterogyűrűn egy vagy két 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, azzal jellemezve, hogy a) valamely (VIII) általános képletü — e képletben R, jelentése a tárgyi körben megadott, R' és R'jelentése hidrogénatom vagy nitro-, tozil-, tritil- vagy alkoxi-karbonilcsoport a guanidinocsoport megvédésére és legalább az egyik (R' vagy R”) csoport ilyen védőcsoport; R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; Q jelentése 8-kinolilcsoport, rfiely adott esetben egy vagy két, az Ar csoport szubsztituensével egyező 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált — N^G-hclyettesített-N²-kinolinszulfonil-L-arginin-amidról egy lépésben hidrogenolizissel lehasítjuk az ^-helyettesítőt és a kiindulási vegyület kinolilcsoportját a megfelelő 1,2,3,4-tetrahidrokinolilcsoporttá hidrogénezzük, és ha R₂jelentése alkilcsoport, hidrolizáljuk a piperidingyűrű 2-heIyzetében levő alkilésztert; vagy a₂) valamely (X) általános képletü — e képletben R,, R₂ és Q jelentése az a) eljárásnál megadott — N²-kinolinszulfonil-L-arginin-amid kinolilcsoportját a megfelelő 1,2,3,4-tetrahidrokinolilcsoporttá hidrogénezzük, és ha R₂ jelentése alkilcsoport, hidrolizáljuk a piperidingyűrű 2-helyzetében levő alkilésztert. (Elsőbbsége: 1979. Vili. 28.)
2. Eljárás gyögyászatilag hatásos, (I) általános képletü új N²-(l ,2,3,4-tetrahidro-8-kinolii)-szulfonil-L-arginin-amid előállítására, mely képletben

R jelentése a 2-helyzetben karboxilcsoporttal és a 4-helyzetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített (2R,4R)-piperidincsoport és

Árjelentése l,2,3,4-tetrahidro-8-kinolilcsoport, mely adott esetben a heterogyűrűn egy vagy két 1—3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, azzal jellemezve, hogy valamely (VIII) általános képletü — e képletben R| jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R', R és R₂ jelentése az 1. igénypontban megadott, Q jelentése 8-kinolilcsoport, mely adott esetben egy vagy két, az Ar csoport szubsztituensével egyező 1—3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált és a piperidingyűrű 2- és 4-heIyzetű szénatomjai aszimmetrikus atomok — N^G-helyettesített-N²-kinolinszulfonil-L-arginin-amidról egy lépésben hidrogenolizissel lehasítjuk az N^G-helyettesítőt és a kiindulási vegyület kinolilcsoportját a megfelelő 1,2,3,4-tetrahidrokinolilcsoporttá hidrogénezzük, és ha R₂ jelentése alkilcsoport, hidrolizáljuk a piperidingyűrű 2-helyzetében levő alkilésztert. (Elsőbbség: 1979. V. 22.)
3. Eljárás gyögyászatilag hatásos, (I) általános képletü új N²-(l,2,3,4-tetrahidro-8-kinoIi1)-szulfoniI-L-arginin-amid előállítására, rnely képletben

R jelentése (1) általános képletü csoport, mely képletben

-8179734

Rj jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és

Árjelentése l,2,3,4-tetrahidro-8-kinolilcsoport, mely adott esetben a heterogyűrün egy vagy két 1—3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituáit, azzal jellemezve, hogy valamely (Vili) általános képletű — e képletben R_ls R', R és R₂jelentése az 1. igénypontban megadott és Q jelentése 8-kinolilcsoport, mely adott esetben egy vagy két, az Ar csoport szubsztituensével egyező 1—3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituáit — N^G-helyettesített-N²-kinolilszulfonil-L-arginin-amídról egy lépésben hidrolízissel lehasítjuk az N^G-helyettesítőt és a kiindulási vegyület kinolilcsoportját a megfelelő 1,2,3,4-tetrahidrokinolilcsoporttá hidrogénezzük és ha R₂jelentése alkilcsoport, hidrolizáljuk a piperidingyűrű 2-helyzetében levő alkilésztert. (Elsőbbsége: 1978. VIII. 31.)
4. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű — e képletben R és Ar jelentése az 1. igénypontban megadott — vegyülete(ke)t tartalmazó trombózisgátló gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyago(ka)t a gyógyszerkészítményekben használatos hordozó, hígító és/vagy segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé készítjük ki. (Elsőbbség: 1979. VIII. 28.)
5 5. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű — e képletben R és Árjelentése a 2. igénypontban megadott — vegyülete(ke)t tartalmazó trombózisgátló gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerint előállított hatóanyago(ka)t a gyógyít) szerkészítményekben használatos hordozó, hígító és/ vagy segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé készítjük ki. (Elsőbbsége: 1979. V. 22.)
6. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű — e

15 képletben R és Ar jelentése a 3. igénypontban megadott — vegyülete(ke)t tartalmazó trombózisgátló gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerint előállított hatóanyago(ka)t a gyógyszerkészítményekben használatos hordozó, hí20 gító és/vagy segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé készítjük ki. (Elsőbbség: 1978. Vili. 31.)