CH633773A5 - N(2)-Arylsulphonyl-L-arginamides, process for their preparation and medicaments containing them - Google Patents

N(2)-Arylsulphonyl-L-arginamides, process for their preparation and medicaments containing them Download PDF

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CH633773A5
CH633773A5 CH51978A CH51978A CH633773A5 CH 633773 A5 CH633773 A5 CH 633773A5 CH 51978 A CH51978 A CH 51978A CH 51978 A CH51978 A CH 51978A CH 633773 A5 CH633773 A5 CH 633773A5
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CH51978A
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Shosuke Okamoto
Ryoji Kikumoto
Yoshikuni Tamao
Kazuo Ohkubo
Tohru Tezuka
Shinji Tonomura
Akiko Hijikata
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Mitsubishi Chem Ind
Shosuke Okamoto
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Description

Die Erfindung betrifft N2-Arylsulfonyl-L-argininamide mit therapeutischer Wirkung und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, die aufgrund ihrer hervorragenden antithrombotischen Wirkungen und ihrer geringen Toxizität von besonderem Wert sind, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Substanzen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel.
In der Vergangenheit sind viele Versuche unternommen worden, neue und bessere Mittel zur Behandlung von Thrombosen bereitzustellen. Es hat sich gezeigt, dass die N2-(p-To-lylsulfonyl)-L-argininester für diesen Zweck' geeignete Mittel darstellen, die für die Auflösung von Blutklumpen wirksam sind (siehe die am 23. November 1971 herausgegebene US-PS 3 622 615). Eine Familie von Verbindungen, die sich als hochspezifischer Thrombin-Inhibitor zur Bekämpfung der Thrombose als besonders wirksam erwiesen hat, sind die N2-Dansyl--L-arginin-ester oder -amide (siehe die am 13. August 1974 eingereichte US-Patentanmeldung Nr. 496 939 der Anmelderin, die zu der US-PS 3 978 045 geführt hat). Für die Behandlung der Thrombose besteht jedoch ein anhaltendes Bedürfnis für einen äusserst spezifischen Thrombin-Inhibitor, der eine geringere Toxizität besitzt.
Es wurde nunmehr gefunden, dass N2-Arylsulf onyl-L-ar-gininamide eine antithrombotische Wirkung ausüben und im Vergleich zu den N2-Dansyl-L-arginin-estern oder -amiden bei gleicher Wirkung eine noch geringere Toxizität besitzen.
Die erfindungsgemäsen N2-Arylsulfonyl-L-argininamide entsprechen der allgemeinen Formel
^ %
C N ch2ch2ch2chcor
H2N I I (i h hns02
I
Ar in der R und Ar die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
Gegenstand der Erfindung sind ferner die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser N2-AryIsulfonyl-L-argininamide.
Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel, die eines der 2 genannten N-Arylsulfonyl-L-argininamide oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in Kombination mit üblichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist also eine Gruppe von N2--Arylsulfonyl-L-argininamiden der allgemeinen Formel I
c - N - ch?ch->ch2chc0r HoN I I
H HNS02
I
Ar in der R
1) eine Gruppe der allgemeinen Formel
633773
^(ch2)ncoor2
in der
Rt für eine C2-C10-Alkylgruppe, wie eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine Pentylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Octylgruppe, eine De-cylgruppe oder dergleichen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen), wie eine Allylgruppe, eine 2-Butenylgruppe, eine 3-Butenylgruppe, eine 2-Pentenylgruppe oder dergleichn, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 10 (vorzugsweise 3 bis 6) Kohlen-stoffatomen, wie eine 2-Propinylgruppe, eine 2-Butinylgrup-pe, eine 3-Butinylgruppe oder dergleichen, eine Alkoxyalkyl-gruppe mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffato-men. wie eine Methoxymethylgruppe, eine Äthoxymethyl-gruppe, eine Propoxymethylgruppe, eine 2-Methoxyäthyl-gruppe, eine 2-Äthoxyäthylgruppe, eine 2-Propoxyäthyl-gruppe, eine 2-Methoxypropylgruppe, eine 3-Methoxypropyl-gruppe, eine 3-Äthoxypropylgruppe, eine 3-Propoxypropyl-gruppe, eine 4-Methoxybutylgruppe, eine 4-Äthoxybutyl-gruppe, eine 4-Butoxybutylgruppe, eine 5-Butoxypentyl-gruppen oder dergleichen, eine Alkylthioalkylgruppe mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie eine Methylthiomethylgruppe, eine Äthylthiomethylgruppe, eine Propylthiomethylgruppe, eine 2-Methylthioäthylgruppe, eine
2-Ähylthioäthylgruppe, eine 2-Propylthioäthylgruppe, eine
3-Methylthiopropylgruppe, eine 2-Methylthiopropylgruppe, eine 3-ÄthylthiopropyIgruppe, eine 3-Propylthiopropylgruppe, eine 4-Methylthiobutylgruppe, eine 4-Äthylthiobutylgruppe, eine 4-Butylthiobutylgruppe, eine 5-Butylthiopentylgruppe oder dergleichen, eine Alkylsulfinylalkylgruppe mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-sulfinylmethylgruppe, eine Äthylsulfinylmethylgruppe, eine Propylsulfinylmethylgruppe, eine 2-Methylsulfinyläthylgrup-pe, eine 2-Äthylsulfinyläthylgruppe, eine 2-Propylsulfinyl-äthylgruppe, eine 3-Methylsulfinylpropylgruppe, eine 3-Äthyl-sulfinylpropylgruppe oder dergleichen, eine Hydroxylalkyl-gruppe mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie eine Hydroxymethylgruppe, eine 2-Hydroxyäthyl-gruppe, eine 3-Hydroxypropylgruppe, eine 2-Hydroxypropyl-gruppe, eine 4-Hydroxybutylgruppe, eine 3-Hydroxybutyl-gruppe, eine 5-Hydroxypentylgruppe oder dergleichen, eine Alkoxycarbonylalkylgruppe mit 3 bis 10 (vorzugsweise 3 bis
8) Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxycarbonylmethylgrup-pe, eine 2-ÄthoxycarbonyläthyIgruppe, eine 2-Äthoxycarbo-nylpropylgruppe, eine 3-Methoxycarbonylpropylgruppe, eine 1-Methoxycarbonylbutylgruppe, eine 2-Äthoxycarbonylbutyl-gruppe, eine 4-Methoxycarbonylbutylgruppe oder dergleichen, eine Alkylcarbonylalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffato-men, wie eine Methylcarbonyläthylgruppe oder dergleichen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie eine Chlormethylgruppe, eine 2-Chloräthylgruppe, eine 2-Bromäthylgruppe, eine 2-Chlorpro-pylgruppe, eine 3-Chlorpropylgruppe, eine 2-ChlorbutyIgrup-pe, eine 4-Chlorbutylgruppe oder dergleichen, eine Aralkyl-gruppe mit 7 bis 15 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie eine Benzylgruppe, eine Phenäthylgruppe, eine 3-Phenylpropylgruppe, eine 4-Phenylbutylgruppe, eine 6-Phe-nylhexylgruppe, eine 1-1-PhenyIäthylgruppe, eine 2-Phenyl-propylgruppe oder dergleichen, eine a-Carboxyaralkylgruppe mit 8 bis 15 (vorzugsweise 8 bis 12) Kohlenstoffatomen, wie eine a-Carboxybenzylgruppe, eine a-Carboxyphenäthylgrup-pe oder dergleichen, eine C3-C10-Cycloalkylgruppe, wie eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentyl-gruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Cycloheptylgruppe, eine
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60
65
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Cyclooctylgruppe, eine Cyclononylgruppe oder eine Cyclo-dodeeylgruppe, eine C4-C10-Cycloalkylalkylgruppe, wie eine Cydopropylmethvlgruppe, eine Cyclopentylmethylgruppe, eine Cyclohexylmethylgruppe, eine 2-Cyclohexyläthylgruppe, eine Cyclooctylmethylgruppe oder dergleichen, eine Furfurylgruppe, eine Tetrahydrofurfurylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren C]-C5-Alkylgruppen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen und/oder CrCä-Alkoxygruppen, wie Methoxy-gruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen substituiert ist, eine 3-Furylmethylgruppe, eine Tetrahydro-3-furylmethylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Q-Cg-Alkylgruppen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen und/oder C1-C5-Alkoxygruppen, wie Methoxygrup-pcn, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen substituiert ist, eine Tetrahydro-2(-3 oder -4)--pyranylmethylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren C,-CrrAlkyIgruppen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen und/oder CrC5-A!koxygruppen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen substituiert ist, eine 1,4-Dioxa-2-cyclohexylmethylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Cj-Cs-Alkylgruppen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen und/oder Ci-C5-Alkoxygruppen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen substituiert ist, eine 2-The-nylgruppe, eine 3-Thenylgruppe, eine Tetrahydro-2-thenyl-gruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren C]-C5-Al-kylgruppen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen und/oder CrCs-Alkoxy-gruppen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen substituiert ist,
oder eine Tetrahydro-3-thenylgruppe,
R2 für ein Wasserstoffatom, eine C;-C10-Alkylgruppe, wie eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe, eine tert.-Butylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Octylgruppe, eine Decylgruppe oder dergleichen, eine C6-C10-Arylgruppe, wie eine Phenylgruppe, einem-Tolyl-gruppe, eine Naphthylgruppe oder dergleichen oder eine Ar-alkylgruppe mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen. wie eine Benzylgruppe, eine Phenäthylgruppe oder dergleichen und n für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1,2 oder 3 stehen;
2) eine Gruppe der allgemeinen Formel
- n/r3
xcii - (ch2)mc00r5 Ri,
in der
R3 für ein Wasserstoffatom, eine CrC1(l-Alkylgruppe, wie eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe,
eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine Pentylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Octylgruppe, eine Decylgruppe oder dergleichen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 10 (vorzugsweise 3 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie eine Allylgruppe, eine 2-Bute-nylgruppe, eine 3-ButenyIgruppe, eine 2-PentenyIgruppe oder dergleichen, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 10 (vorzugsweise 3 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie eine 2-Propinylgruppe, eine 2-ButinyIgruppe, eine 3-ButinyIgruppe oder dergleichen, eine Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Koh-lenstoffatomen, wie eine Methoxymethylgruppe, eine Äthoxy-methylgruppe, eine Propoxymethylgruppe, eine 2-Methoxy-
10
äthvlgruppe, eine 2-Äthoxyäthylgruppe, eine 2-Propoxy-äthylgruppe, eine 2-Methoxypropylgruppe, eine 3-Methoxy-propylgruppe, eine 3-Äthoxypropylgruppe, eine 3-Propoxy-propylgruppe, eine 4-MethoxybutyIgruppe, eine 4-Äthoxy-5 butylgruppe, eine 4-Butoxybutylgruppe, eine 5-Butoxypen-tylgruppe oder dergleichen, eine Alkylthioalkylgruppe mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie eine Methylthiomethylgruppe, eine Äthylthiomethylgruppe, eine Propylthiomethylgruppe, eine 2-Methylthioäthylgruppe, eine io 2-ÄhyIthioäthyIgruppe, eine 2-PropyIthioäthyIgruppe, eine 3-MethyIthiopropylgruppe, eine 2-MethylthiopropyIgruppe, eine 3-Äthylthiopropylgruppe, eine 3-PropylthiopropyIgruppe, eine 4-Methylthiobutylgruppe, eine 4-Äthylthiobutylgruppe, eine 4-ButylthiobutyIgruppe, eine 5-ButylthiophentyIgruppe 15 oder dergleichen, eine Alkylsulfinylalkylgruppe mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-sulfinylmethylgruppe, eine Äthylsulfinylmethylgruppe, eine Propylsulfinylmethylgruppe, eine 2-MethyIsuIfinyIäthyl-gruppe, eine 2-Äthylsulfinyläthylgruppe, eine 2-PropyIsuIfi-20 nyläthylgruppe, eine 3-Methylsulfinylpropylgruppe, eine 3-ÄthyIsuIfinylpropyIgruppe oder dergleichen, eine Hydroxy-alkylgruppe mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie eine Hydroxymethylgruppe, eine 2-Hydroxy-äthylgruppe, eine 3-Hydroxypropylgruppe, eine 2-Hydroxy-25 propylgruppe, eine 4-HydroxybutyIgruppe, eine 3-Hydroxy-butylgruppe, eine 5-Hydroxypentylgruppe oder dergleichen, eine Alkoxycarbonylalkylgruppe mit 3 bis 10 (vorzugsweise 3 bis 8) Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxycarbonylme-thylgruppe, eine 2-MethoxycarbonyläthyIgruppe, eine 2-Äth-30 oxycarbonylpropylgruppe, eine 3-MethoxycarbonyIpropyl-gruppe, eine 1-Methoxycarbonylbutylgruppe, eine 2-Äthoxy-carbonylbutylgruppe, eine 4-MethoxycarbonylbutyIgruppe oder dergleichen, eine Alkylcarbonylalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylcarbonyläthylgruppe oder 35 dergleichen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie eine Chlormethylgruppe, eine 2-Chloräthylgruppe, eine 2-Bromäthylgruppe, eine 2-Chlorpropyigruppe, eine 3-ChIorpropylgruppe, eine 2-Chlor-butylgruppe, eine 4-ChlorbutyIgruppe oder dergleichen, eine 40 Aralkylgruppe mit 7 bis 15 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie eine Benzylgruppe, eine Phenäthylgruppe, eine 3-PhenylpropyIgruppe, eine 4-Phenylbutylgruppe, eine 6-Phenylhexylgruppe, eine 1-Phenyläthylgruppe, eine 2-Phe-nylpropylgruppe oder dergleichen, eine a-Carboxyaraikyl-45 gruppe mit 8 bis 15 (vorzugsweise 8 bis 12) Kohlenstoffato-men, wie eine a-Carboxybenzylgruppe, eine a-Carboxyphen-äthylgruppe oder dergleichen, eine Cj-Cjo -Cycloalkylgruppe, wie eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cvclohexylgruppe, eine Cycloheptyl-50 gruppe, eine Cyclooctylgruppe, eine Cyclononylgruppe oder eine Cyclodedecylgruppe, eine C4-C10-Cycloalkylalkylgruppe, wie eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Cyclopentylmethylgruppe, eine Cyclohexylmethylgruppe, eine 2-CyclohexyI-äthylgruppe, eine Cyclooctylmethylgruppe oder dergleichen, 55 eine Furfurylgruppe, eine Tetrahydrofurfurylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Cj-Cä-Alkylgruppen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen und/oder CrC5-Alkoxygruppen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, 60 Butoxygruppen oder dergleichen substituiert ist, eine 3-Furyl-methylgruppe, eine Tetrahydro-3-furylmethylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren CrC--Alkylgruppen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen und/oder Cj-C5-Alkoxygruppen, 65 wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen substituiert ist, eine Tetra-hydro-2-(-3 oder -4)-pyranyImethylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Cj-C-,-Alkylgruppen wie Me-
11
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thylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen, und/oder Q-Q-AIkoxygruppen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen, substituiert ist, eine 1,4-Dioxa-2-cyclohexyl-methylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren 5 Cj-Cj-AIkylgruppen, wie Methylengruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen, und/oder Cj-Q-AIkoxygruppen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen, substituiert ist, eine 2-Thenylgruppe, eine 3-Thenylgruppe, eine 10 Tl trahydro-2-thenylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Ct-C5-Alkylgruppen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen, und/oder CrC5-AIkoxygruppen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder der- 15 gleichen, substituiert ist, oder eine Tetrahydro-3-thenyl-gruppe,
R4 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Bu- 20 tylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sek.-Butylgruppe, eine Pentylgruppe oder dergleichen, eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren CrC5-Alkylgruppen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen, und/oder Ct-C5-Alkoxygruppen, 2s wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen, substituiert ist, eine Aral-kylgruppe mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie eine Benzylgruppe, eine Phenäthylgruppe oder dergleichen oder eine am Ring substituierte Benzylgruppe, 30 die als Substituenten eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 (vorzugsweise I bis 3) Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe,
eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe oder eine Isopropylgruppe, oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 (vorzugsweise 1 bis 3) Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxygruppe, eine 35 Äthoxygruppe, eine Propoxygruppe oder eine Isopropoxy-gruppe, aufweist,
R5 für ein Wasserstoffatom, eine Ci-C[0-AIkylgruppe, wie eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe,
eine Butylgruppe, eine tert.-Butylgruppe, eine Hexylgruppe, 40 eine Octylgruppe, eine Decylgruppe oder dergleichen, eine CirC1Q-Arylgruppe, wie eine Phenylgruppe, eine m-Tolyl-grnppe. eine Naphthylgruppe oder dergleichen oder eine Ar-alkylgruppe mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie eine Benzylgruppe, eine Phenäthylgruppe oder 45 dergleichen, und m für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0, 1 oder 2 stehen;
3) eine Gruppe der allgemeinen Formel
R6
- N
\
R7 unabhängig voneinander für Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Iso-propylgruppen, Butylgruppen, Hexylgruppen, Octylgruppen, Decylgruppen oder dergleichen, Phenylgruppen, Q-Cj-Alk-oxygruppen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen, C2-Ce-Alkoxy-carbonylgruppen, wie Methoxycarbonylgruppen, Äthoxycar-bonylgruppen oder dergleichen, oder Carboxygruppen und p für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 stehen, wobei die Gruppe R6 in der 2- oder 3-SteIIung und die Gruppen R7 in den 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellungen stehen können;
4) eine Gruppe der allgemeinen Formel COOR9
N
V<c
H
l)v die gegebenenfalls mit einer oder mehreren CrC5-Alkylgrup-pen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen oder CrC5-Alkoxygruppen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen, substituiert sein kann, in der
R9 für ein Wasserstoffatom, eine Cj-C10-Alkylgruppe, wie eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe, eine tert.-Butylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Octylgruppe, eine Decylgruppe oder dergleichen, eine C5-C10-Arylgruppe, wie eine Phenylgruppe, eine m-Tolyl-gruppe, eine Naphthylgruppe oder dergleichen oder eine Ar-alkylgruppe mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie eine Benzylgruppe, eine Phenäthylgruppe oder dergleichen und r für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1, 2, 3 oder 4 stehen;
5) eine Gruppe der allgemeinen Formel coor10
- N
\ /
-(CH2)q
50
55
(r7>P
in der
Rü für eine Gruppe der allgemeinen Formel -COORa,
worin Ra für ein Wasserstoffatom, eine C,-C10-Alkylgruppe, eo wie eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe,
eine Butylgruppe, eine tert.-Butylgruppe, eine Hexylgruppe,
eine Octylgruppe, eine Decylgruppe oder dergleichen, eine CirC10-Arylgruppe, wie eine Phenylgruppe, eine m-Tolyl-gruppe, eine Naphthylgruppe oder dergleichen oder eine Ar- 65 alkylgruppe mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine Phenäthylgruppe oder dergleichen bedeutet.
in der
R10 für ein Wasserstoffatom, eine Cj-S^-Alkylgruppe, wie eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe,
eine Butylgruppe, eine tert.-Butylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Octylgruppe, eine Decylgruppe oder dergleichen, eine C6-C10-Arylgruppe, wie eine Phenylgruppe, eine m-Tolylgrup-pe, eine Napthylgruppe oder dergleichen, oder eine Aralkyl-gruppe mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie eine Benzylgruppe, eine Phenäthylgruppe oder dergleichen,
Z für ein Sauerstoffatom (-0-), ein Schwefelatom (-S-) oder eine Sulfinylgruppe (-SO-) und q für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder 1 stehen; oder
6) eine Gruppe der allgemeinen Formel coor \
11
-N
/ ^CH2 ) i\,
\ (ch2) z'
633773
in der
Rn für ein Wasserstoffatom, eine crc10 -Alkylgruppe, wie eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe, eine tert.-Butylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Octylgruppe, eine Decylgruppe oder dergleichen, eine C6-C10-Arylgruppe, wie eine Phenylgruppe, eine m-To-lylgruppe, eine Naphthylgruppe oder dergleichen, eine Aral-kylgruppe mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie eine Benzylgruppe, eine Phenäthylgruppe oder dergleichen,
i für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0,1 oder 2 und j für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0,1 oder 2 stehen, wobei die Summe i + j eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 darstellt; und
Ar eine Phenylgruppe, oder eine Naphthylgruppe, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Sulfoaminogruppen, Carbamoyigruppen, N,N-Dialkylcarbamoyl-gruppen mit 3 bis 10 (vorzugsweise 3 bis 7) Kohlenstoffatomen, wie N,N-Dimethylcarbamoylgruppen, N,N-Diäthyl-carbamoylgruppen oder dergleichen, N-Alkylcarbamoylgrup-pen mit 2 bis 6 (vorzugsweise 2 bis 4) Kohlenstoffatomen, wie N-Methylcarbamoylgruppen, N-Äthylcarbamoylgruppen oder dergleichen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen mit
1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Me-thylaminogruppen, Äthylaminogruppen, Propylaminogruppen, Butylaminogruppen oder dergleichen, Mercaptogruppen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylthiogruppen, Äthylthiogrup-pen, Propylthiogruppen, Butylthiogruppen oder dergleichen, Aralkylgruppen mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Benzylgruppen, Phenäthylgruppen oder dergleichen, Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit
2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Meth-oxycarbonylgruppen, Äthoxycarbonylgruppen oder dergleichen, Carboxyalkylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Carboxymethyigruppen, 2-Carb-oxyäthylgruppen, 2-Carboxypropylgruppen oder dergleichen, Acyl aminogruppen, wie Alkylcarbonylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Acetyl-aminogruppen, Propionylaminogruppen oder dergleichen, Alkylcarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Acetylgruppen, Propionylgruppen oder dergleichen, Hydroxylalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethyl-gruppen, 2-HydroxyäthyIgruppen, 2-Hydroxypropylgruppen oder dergleichen, Halogenalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Chlormethylgruppen, Trifluormethylgruppen, Brommethylgruppen, 2-Chloräthyl-gruppen oder dergleichen, Hydroxyalkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxy-methoxygruppen, 2-Hydroxyäthoxygruppen oder dergleichen und Phenylgruppen, die gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe und/oder Cj-C-AIkoxygruppen, wie einer Methoxygruppe, einer Äthoxygruppe, einer Propoxygruppe, einer Butoxygruppe oder dergleichen substituiert sind, umfassenden Gruppe substituiert ist;
eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Sulfoaminogruppen, Carbamoyigruppen, N,N-Dialkylcarbamoylgruppen mit 3 bis 10 (vorzugsweise 3 bis 7) Kohlenstoffatomen, wie N,N-Dimethylcarbamoylgruppen, N,N-DiäthylcarbamoyI-gruppen oder dergleichen, N-Alkylcarbamoylgruppen mit 2 bis 6 (vorzugsweise 2 bis 4) Kohlenstoffatomen, wie N-Me-thylcarbamoylgruppen, N-Äthylcarbamoylgruppen oder dergleichen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylamino-gruppen, Äthylaminogruppen, Propylaminogruppen, Butylaminogruppen oder dergleichen, Mercaptogruppen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylthiogruppen, Äthylthiogruppen, Propylthiogruppen, Butylthiogruppen oder dergleichen, Aralkylgruppen mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoff atomen, wie Benzylgruppen, Phenäthylgruppen oder dergleichen, Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Methoxycarbonyl-gruppen, Äthoxycarbonylgruppen oder dergleichen, Carboxyalkylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Carboxymethyigruppen, 2-Carboxyäthylgrup-pen, 2-Carboxypropylgruppen oder dergleichen, Acylamino-gruppen, wie Alkylcarbonylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Acetylaminogrup-pen, Propionylaminogruppen oder dergleichen, Alkylcarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Acetylgruppen, Propionylgruppen oder dergleichen, Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethylgruppen, 2-Hy-droxyäthylgruppen, 2-Hydroxypropylgruppen oder dergleichen, Halogenalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Chlormethylgruppen, Trifluormethylgruppen, Brommethylgruppen, 2-Chloräthylgruppen oder dergleichen, Hydroxyalkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethoxy-gruppen, 2-Hydroxyäthoxygruppen oder dergleichen und Phenylgruppen, die gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe und/oder Q-Q-Alkoxygruppe, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen, substituiert sind, umfassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen, Alkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen, Dialkylaminogruppen mit 2 bis 20 (vorzugsweise 2 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Dimethylaminogruppen, Diäthylaminogruppen, Dipropylaminogruppen oder dergleichen umfassenden Gruppe substituiert ist;
eine Oxanthrenylgruppe oder Dibenzofuranylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, Dialkylaminogruppen mit 2 bis 20 (vorzugsweise 2 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Dimethylaminogruppen, Diäthylaminogruppen, Dipropylaminogruppen oder dergleichen, Sulfoaminogruppen, Carbamoyigruppen, N,N-Dialkylcarbamoylgruppen mit 3 bis 10 (vorzugsweise 3 bis 7) Kohlenstoffatomen, wie N,N-Dimethylcarbamoylgruppen, N,N-Diäthylcarbamoyl-gruppen oder dergleichen, N-AIkylcarbamoylgruppen mit 2 bis 6 (vorzugsweise 2 bis 4) Kohlenstoffatomen, wie N-Methylcarbamoylgruppen, N-Äthylcarbamoylgruppen oder dergleichen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylamino-gruppen, Äthylaminogruppen, Propylaminogruppen, Butylaminogruppen oder dergleichen, Mercaptogruppen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylthiogruppen, Äthylthiogruppen, Propylthiogruppen, Butylthiogruppen oder dergleichen, Aralkylgruppen mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Benzylgruppen, Phenäthylgruppen oder dergleichen, Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Methoxycarbonyl-gruppen, Äthoxycarbonylgruppen oder dergleichen, Carboxyalkylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Carboxymethyigruppen, 2-CarboxyäthyIgruppen, 2-Carboxypropylgruppen oder dergleichen, Acylaminogrup-pen, wie Alkylcarbonylaminogruppen mit 1 bis 10) vorzugs12
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
weise 1 bis 5) kohlenstoffatomen, wie Acetylaminogruppen, Propionylaminogruppen oder dergleichen, Alkylcarbonyl-gruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffato-men, wie Acetylgruppen, Propionylgruppen oder dergleichen, Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethylgruppen, 2-Hydroxyäthylgruppen, 2-Hydroxypropylgruppen oder dergleichen, Halogenalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Chlormethylgruppen, Trifluorme-thylgruppen, Brommethylgruppen, 2-Chloräthylgruppen oder dergleichen, Hydroxyalkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethoxy-gruppen, 2-Hydroxyäthoxygruppen oder dergleichen, und Phenylgruppen, die gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe und/oder C1-Cg-AIkoxygruppe, wie einer Meth-oxygruppe, einer Äthoxygruppe, einer Propoxygruppe, einer Butoxygruppe oder dergleichen substituiert ist, umfassenden Gruppe substituiert ist;
eine Oxanthrenylgruppe oder Dibenzofuranylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten aus der Alkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen, Alkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen umfassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, Dialkylaminogruppen mit 2 bis 20 (vorzugsweise 2 bis 10) Kohlenstoffatomen, wieDimethylami-nogruppen, Diäthylaminogruppen, Dipropylaminogruppen oder dergleichen, Sulfoaminogruppen, Carbamoyigruppen, N,N-Dialkylcarbamoylgruppen mit 3 bis 10 (vorzugsweise 3 bis 7) Kohlenstoffatomen, wie N,N-Dimethylcarbamoylgrup-pen, N,N-DiäthylcarbamoyIgruppen oder dergleichen, N-Al-kylcarbamoylgruppen mit 2 bis 6 (vorzugsweise 2 bis 4) Kohlenstoffatomen, wie N-Methylcarbamoylgruppen, N-Äthylcarbamoylgruppen oder dergleichen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylaminogruppen, Äthylaminogruppen, Propylaminogruppen, Butylaminogruppen oder dergleichen, Mercaptogruppen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylthiogruppen, Äthylthiogruppen, Propylthiogruppen, Butylthiogruppen oder dergleichen, Aralkylgruppen mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Benzylgruppen, Phenäthylgruppen oder dergleichen, Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Methoxycarbonylgruppen, Äthoxycarbonylgruppen oder dergleichen, Carboxyalkylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Carboxymethyigruppen, 2-Carboxyäthylgruppen, 2-Carboxypropylgruppen oder dergleichen, Acylaminogruppen, wie Alkylcarbonylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Acetylaminogruppen, Propionylaminogruppen oder dergleichen, Alkylcarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Acetylgruppen, Propionylgruppen oder dergleichen, Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethylgruppen, 2-Hydroxyäthylgruppen, 2-Hydroxy-propylgruppen oder dergleichen, Halogenalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Chlor-methylgruppcn, Trifluormethylgruppen, Brommethylgruppen, 2-Chloräthylgruppen oder dergleichen, Hydroxyalkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethoxygruppen, 2-Hydroxyäthoxygruppen oder dergleichen und Phenylgruppen, die gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe und/oder Cj-C5-AIkoxy-gruppe, wie eine Methoxygruppe, eine Äthoxygruppe, eine
13 633773
Propoxygruppe, eine Butoxygruppe oder dergleichen substituiert sind, umfassenden Gruppe substituiert ist;
eine Tetrahydronaphthylgruppe, eine 2-Äthylendioxyphe-nylgruppe, eine Chromanylgruppe, eine 2,3-Äthylendioxy-5 naphthylgruppe oder eine Xanthenylgruppe, welche Gruppen mit mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, Dialkylaminogruppen mit 2 bis 20 (vorzugsweise 2 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Dimethylaminogruppen, Diäthylamino-io gruppen, Dipropylaminogruppen oder dergleichen, Sulfoaminogruppen, Carbamoyigruppen, N,N-DiaIkylcarbamoyl-gruppen mit 3 bis 10 (vorzugsweise 3 bis 7) Kohlenstoffatomen, wie N,N-Dimethylcarbamoylgruppen, N,N-Diäthyl-carbamoylgruppen oder dergleichen, N-Alkylcarbamoylgrup-15 pen mit 2 bis 6 (vorzugsweise 2 bis 4) Kohlenstoffatomen, wie N-Methylcarbamoylgruppen, N-Äthylcarbamoylgruppen oder dergleichen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylaminogruppen, Äthylaminogruppen, Propylaminogruppen, Butyl-20 aminogruppen oder dergleichen, Mercaptogruppen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylthiogruppen, Äthylthiogruppen, Propylthiogruppen, Butylthiogruppen oder dergleichen, Aralkylgruppen mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoff-25 atomen, wie Benzylgruppen, Phenäthylgruppen oder dergleichen, Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Methoxycarbonylgruppen, Äthoxycarbonylgruppen oder dergleichen, Carboxyalkylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) 30 Kohlenstoffatomen, wie Carboxymethyigruppen, 2-Carboxy-äthylgruppen, 2-Carboxypropylgruppen oder dergleichen, Acylaminogruppen, wie Alkylcarbonylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Acetylaminogruppen, Propionylaminogruppen oder dergleichen, 35 Alkylcarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Acetylgruppen, Propionylgruppen oder dergleichen, Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethylgruppen, 2-Hydroxyäthylgruppen, 2-Hydroxypropylgruppen 40 oder dergleichen, Halogenalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Chlormethylgruppen, Trifluormethylgruppen, Brommethylgruppen, 2-Chloräthylgruppen oder dergleichen, Hydroxyalkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoff atomen, wie Hy-45 droxymethoxygruppen, 2-Hydroxyäthoxygruppen oder dergleichen, Oxogruppen und Phenylgruppen, die gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe und/oder Q-Q-Alkoxygruppe, wie einer Methoxygruppe, einer Äthoxygruppe, einer Propoxygruppe, einer Butoxygruppe oder dergleichen 50 substituiert sind, umfassenden Gruppe substituiert sind;
eine Tetrahydronaphthylgruppe, eine 1,2-Äthylendioxy-phenylgruppe, eine Chromanylgruppe, eine 2,3-Äthylen-dioxynaphthylgruppe oder eine Xanthenylgruppe, welche Gruppen mit mindestens einem Substituenten aus der Al-55 kylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen, Alkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder 60 dergleichen umfassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen. Hydroxygruppen, Dialkylaminogruppen mit 2 bis 20 (vorzugsweise 2 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Dimethylaminogruppen, Diäthylaminogruppen, Dipropylamino-65 gruppen oder dergleichen, Sulfoaminogruppen, Carbamoyigruppen, N,N-Dia!kylcarbamoylgruppen mit 3 bis 10 (vorzugsweise 3 bis 7) Kohlenstoffatomen, wie N,N-Dimethyl-carbamoylgruppen, N,N-Diäthylcarbamoylgruppen oder der
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gleichen, N-Alkylcarbamoylgruppen mit 2 bis 6 (vorzugsweise 2 bis 4) Kohlenstoffatomen, wie N-Methylcarbamoylgruppen, N-Äthylcarbamoylgruppen oder dergleichen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylaminogruppen, Äthylaminogruppen, Propylaminogruppen, Butylaminogruppen oder dergleichen, Mercaptogruppen, Alkylthiogruppen mit
1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylthiogruppen, Äthylthiogruppen, Propylthiogruppen, Butylthiogruppen oder dergleichen, Aralkylgruppen mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoff atomen, wie Benzylgruppen, Phenäthylgruppen oder dergleichen, Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise
2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Methoxycarbonylgruppen, Äthoxycarbonylgruppen oder dergleichen, Carboxyalkylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Carboxymethyigruppen, 2-Carboxyäthylgruppen, 2-Carboxypropylgruppen oder dergleichen, Acylaminogruppen, wie Alkylcarbonylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise I bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Acetylaminogruppen, Propionylaminogruppen oder dergleichen, Alkylcarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Acetylgruppen, Propionylgruppen oder dergleichen, Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethylgruppen, 2-Hydroxyäthylgruppen, 2-Hydroxypropylgruppen oder dergleichen, Halogenalkylgruppen mit Ibis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Chlormethylgruppen, Trifluormethylgruppen, Brommethylgruppen, 2-Chloräthylgruppen oder dergleichen, Hydroxyalkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise
I bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethoxygruppen, 2-Hydroxyäthoxygruppen oder dergleichen, Oxogruppen und Phenylgruppen, die gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe und/oder Cj-Cj-Alkoxygruppe, wie einer Methoxygruppe, einer Äthoxygruppe, einer Propoxygruppe, einer Butoxygruppe oder dergleichen substituiert sind, umfassenden Gruppe substituiert sind;
eineNaphthochinonylgruppe, eine Anthrylgruppe, eine Phenanthrylgruppe, eine Pentalenylgruppe, eine Heptalenyl-gruppe, eine Azulenylgruppe, eine Biphenylenylgruppe, eine as-Indacenylgruppe, eine s-Indacenylgruppe, eine Ace-naphthylenylgruppe, eine Phenylcarbonylphenylgruppe, eine Phenoxyphenylgruppe, eine Benzofuranylgruppe, eine Iso-benzofuranylgruppe, eine Benzo[b]thienylgruppe, eine Iso-benzothienylgruppe, eine Thianthrenylgruppe, eine Dibenzo-thienylgruppe, eine Phenoxathiinylgruppe, eine Indolylgrup-pe, eine IH-Indazolylgruppe, eine Chinolylgruppe, eine Iso-chinolylgruppe, eine Phthalazinylgruppe, eine 1,8-Naphthridi-nylgruppe, eine Chinoxalinylgruppe, eine Chinazolinylgruppe, eine Cinnolinylgruppe, eine Carbazolylgruppe, eine Acridi-nylgruppe, eine Phenazinylgruppe, eine Phenothiazinylgruppe, eine Phenoxazinylgruppe oder eine Benzimidazolylgruppe, welche Gruppen unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen, Alkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen, Dialkylaminogruppen mit 2 bis 20 (vorzugsweise 2 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Dimethylaminogruppen, Diäthylaminogruppen, Dipropylaminogruppen oder dergleichen, Sulfoaminogruppen, Carbamoyigruppen, N,N-Dialkylcarbamoylgruppen mit
3 bis 10 (vorzugsweise 3 bis 7) Kohlenstoffatomen, wie N,N-Dimethylcarbamoylgruppen, N,N-Diäthylcarbamoylgruppen oder dergleichen, N-Alkylcarbamoylgruppen mit 2 bis 6 (vorzugsweise 2 bis 4) Kohlenstoffatomen, wie N-Methylcarb-
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amoylgruppen, N-Äthylcarbamoylgruppen oder dergleichen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylaminogruppen, Äthylaminogruppen, Propylaminogruppen, Butylamino-5 gruppen oder dergleichen, Mercaptogruppen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylthiogruppen, Äthylthiogruppen, Propylthiogruppen, Butylthiogruppen oder dergleichen, Aralkylgruppen mit 7 bis 12 (vorzugsweise? bis 10) Kohlenstoffatomen, wie io Benzylgruppen, Phenäthylgruppen oder dergleichen, Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Methoxycarbonylgruppen, Äthoxycarbonylgruppen oder dergleichen, Carboxyalkylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoff-
15 atomen, wie Carboxymethyigruppen, 2-Carboxyäthylgrup-pen, 2-Carboxypropylgruppen oder dergleichen, Acylaminogruppen, wie Alkylcarbonylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Acetylaminogruppen, Propionylaminogruppen oder dergleichen, Alkylcar-
2o bonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Acetylgruppen, Propionylgruppen oder dergleichen, Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethylgruppen, 2-Hydroxyäthylgruppen, 2-Hydroxypropylgruppen oder der-25 gleichen, Halogenalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Chlormethylgruppen, Trifluormethylgruppen, Brommethylgruppen, 2-Chloräthylgruppen oder dergleichen, Hydroxyalkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxy-30 methoxygruppen, 2-Hydroxyäthoxygruppen oder dergleichen, und Phenylgruppen, die gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe und/oder einer C^Cg-Alkoxygruppe, wie einer Methoxygruppe, einer Äthoxygruppe, einer Propoxygruppe, einer Butoxygruppe oder dergleichen substituiert sind, 35 umfassenden Gruppe substituiert sind;
eine CrC12-Aralkylgruppe, eine C9-C16-Cycloalkylphenyl-gruppe, eine C10-Cls-Cycloalkylalkylphenylgruppe, eine C9-C16-CycloalkoxyphenyIgruppe, eine C9-C18-CycloalkyI-thiophenylgruppe, eine Cfl-C10-Dihydroanthrylgruppe, eine 40 5,6,7,8-Tetrahydroanthrylgruppe, eine 9,10-Dihydrophen-anthrylgruppe, eine 1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydrophenanthryl-gruppe, eine Indenylgruppe, eine Indanylgruppe, eine Fluore-nylgruppe, eine Acenapthenylgruppe, eine Phenylthiophe-nylgruppe, eine Isochromanylgruppe, eine 2,3-Dihydrobenzo-45 furanylgruppe, eine 1,3-Dihydroisobenzofuranylgruppe, eine Thioxanthenylgruppe, eine 2H-Chromenylgruppe, eine 3,4--Dehydro-l-isochromanylgruppe, eine 4H-Chromenylgruppe, eine Indolinylgruppe, eine Isoindolinylgruppe, eine 1,2,3,4--Tetrahydrochinoylgruppe oder eine 1,2,3,4-Tetrahydroiso-50 chinolylgruppe, welche Gruppen unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise I bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder 55 dergleichen, Alkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoff atomen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen, Dialkylaminogruppen mit 2 bis 20 (vorzugsweise 2 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Dimethylaminogruppen, Diäthylaminogrup-60 pen, Dipropylaminogruppen oder dergleichen, Sulfoaminogruppen, Carbamoyigruppen, N,N-Dialkylcarbamoylgrup-pen mit 3 bis 10 (vorzugsweise 3 bis 7) Kohlenstoff atomen, wie N,N-Dimethylcarbamoy]gruppen, N,N-Diäthylcarbamoyl-gruppen oder dergleichen, N-Alkylcarbamoylgruppen mit 2 65 bis 6 (vorzugsweise 2 bis 4) Kohlenstoffatomen, wie N-Me-thylcarbamoylgruppen, N-Äthylcarbamoylgruppen oder dergleichen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylamino-
gruppen, Äthylaminogruppen, Propylaminogruppen, Butylaminogruppen oder dergleichen, Mercaptogruppen, Alkyl-thiogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylthiogruppen, Äthylthiogruppen, Propyl-thiogruppen, Butylthiogruppen oder dergleichen, Aralkylgruppen mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Benzylgruppen, Phenäthylgruppen oder dergleichen, Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Methoxycarbo-nylgruppen, Äthoxycarbonylgruppen oder dergleichen, Carboxyalkylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Carboxymethyigruppen, 2-Carboxyäthyl-gruppen, 2-Carboxypropylgruppen oder dergleichen, Acylaminogruppen, wie Alkylcarbonylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Acetylaminogruppen, Propionylaminogruppen oder dergleichen, Alkylcarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Acetylgruppen, Propionylgruppen oder dergleichen, Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethylgruppen,
2-Hydroxyäthylgruppen, 2-Hydroxypropylgruppen oder dergleichen, Halogenalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise
1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Chlormethylgruppen, Trifluormethylgruppen, Brommethylgruppen, 2-Chloräthylgrup-pen oder dergleichen, Hydroxyalkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxy-methoxygruppen, 2-Hydroxyäthoxygruppen oder dergleichen, Oxogruppen oder Phenylgruppen, die gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe und/oder einer CrC5-Alkoxy-gruppe, wie einer Methoxygruppe, einer Äthoxygruppe, einer Propoxygruppe, einer Butoxygruppe oder dergleichen substituiert sind, umfassenden Gruppe substituiert sind;
oder eine Phenylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten aus der Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Halogenalkoxygruppen, AIkoxyalkylgruppen, Alkoxyalkoxygruppen, Alk-oxycarbonylalkylgruppen und Alkoxycarbonylalkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert ist, welcher Substituent 3 bis 7 Kohlenstoff atome aufweist, wobei die substituierte Phenylgruppe gegebenenfalls weiterhin mit mindestens einem Substituenten aus der Methylgruppen, Äthylgruppen, Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Hydroxygruppen und Halogenatome umfassenden Gruppe substituiert ist, wie eine 3-Propyl--4-methoxyphenylgruppe, eine 3-tert.-Butyl-4-methoxyphe-nylgruppe, eine 3-sek.-ButyI-4-hydroxyphenylgruppe, eine
3-Propoxyphenylgruppe, eine 3-Methoxy-4-propoxyphenyl-gruppe, eine 3-Propoxy-4-methoxy-phenylgruppe, eine 2,4-Di-methoxy-3-propoxyphenylgruppe, eine 3-Butoxyphenylgruppe, eine 2-Butoxyphenylgruppe, eine 2,5-Dibutoxyphenylgruppe, eine 3,4-Dibutoxyphenylgruppe, eine 2,4-Dibutoxyphenylgruppe, eine 3-Methyl-4-butoxyphenylgruppe, eine 3,5-Di-methyl-4-butoxyphenylgruppe, eine 2,4-Dimethoxy-3-butoxy-phenylgruppe, eine 2,4-Dichlor-3-butoxyphenylgruppe, eine 3-PentyIoxyphenylgruppe, eine 3-Isopentyloxyphenylgruppe, eine 3,5-Dimethyl-4-pentyloxyphenylgruppe, eine 2,4-Di-methoxy-3-pentyIoxyphenylgruppe, eine 2,4-Dimethoxy-3--hexyloxyphenylgruppe, eine 2,4-Dimethoxy-3-(3-brom-propoxy)-phenylgruppe, eine 2,4-Dimethoxy-3-(2-methoxy-äthoxy)-phenylgruppe, eine 2,4-Dimethoxy-3-(2-äthoxy-üthoxy)-pheny!gruppe, eine 3-MethyI-4-(2-methoxyäthoxy)--phenylgruppe, eine 3-Methyl-4-(3-methoxypropoxy)-phenyl-gruppe, eine 3-Valeryl-4-methoxyphenylgruppe, eine 2,4-Di-methoxy-4-(3-methoxycarbonylpropoxy)-phenylgruppe und dergleichen bedeuten.
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Bevorzugte Gruppen R sind
1) Gruppen der allgemeinen Formel
- N
(CH2)nC00R2
in der
Rj eine C2-C10-Alkylgruppe, eine -Alkenylgruppe, eine C2-C10-Alkoxyalkylgruppe, eine C2-Ci0-Alkylthioalkyl-gruppe, eine C2-C10-Alkylsulfinylalkylgruppe, eine C7-C15-Ar-alkylgruppe, eine C3-C10-Cycloalkylgruppe, eine C4-C10-Cyclo-alkylalkylgruppe, eine Furfurylgruppe, eine Tetrahydrofurfurylgruppe, eineTetrahydro-2-(-3 oder -4)-pyranylmethyl-gruppe oder eine l,4-Dioxa-2-cyclohexylmethylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, eine c^cjj-Alkylgruppe, eine c6-c10-Arylgruppe oder eine c7-c12 -Aralkylgruppe und n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1, 2 oder 3 bedeuten;
2) Gruppen der allgemeinen Formel
CH- (CH-, ) COORr-, 2'm 5
in der
R3 ein Wasserstoffatom, eine Cj-Cjo -Alkylgruppe, eine C3-C10-Alkenylgruppe, eine C2-C10 Alkoxyalkylgruppe, eine C2-C10-Alkylthioalkylgruppe, eine C2-C10-Alkylsulfinyl-alkylgruppe, eine C7-C15-Aralkylgruppe, eine C3-C10-Cyclo-alkylgruppe, eine c4-c10 -Cycloalkylalkylgruppe, eine Furfurylgruppe, eine Tetrahydrofurfurylgruppe, eine Tetrahydro--2-3- oder -4)-pyranylmethyIgruppe oder eine l,4-Dioxa-2--cyclohexylmethylgruppe,
R4 eine CrC» -Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einer Cj-C5-Alkylgruppe, einer CrC5-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituiert ist, eine C7-C12-Araikylgruppe oder eine am Ring substituierte Benzylgruppe, die als Substituenten eine CrCrrAlkylgruppe oder eine Ci-C5-Alkoxygruppe aufweist,
R5 ein Wasserstoffatom, eine CrC10-Alkylgruppe, eine C6-C10-Arylgruppe oder eine C7-C12-Aralkylgruppe und m eine ganze Zahl mit einem Wert von 0,1 oder 2 bedeuten;
3) Gruppen der allgemeinen Formel
«6
in der
R6 eine Gruppe der Formel -COOR8 für ein Wasserstoffatom, eine CrCi0-AlkyIgruppe, eine C6-C]0-Arylgruppe oder eine C7-Ci2-Aralkylgruppe steht,
R, unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Cj-C^AI-kylgruppen oder Phenylgruppen,
p eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 bedeuten, wobei die Gruppe R6 in der 2- oder in der 3-Stel-lung und die Gruppen R7 in den 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stel-lungen stehen können;
15
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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16
4) Gruppen der allgemeinen Formel coorq
C oqrj ,-j /"
- n
V(ch2
\
z /
Ja in der
R10 ein Wasserstoff atom, eine Q-Qq-Alkylgruppe, eine C6-Ci0-Arylgruppe oder eine C7-C12-Aralkylgruppe,
Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine eine Sulfinylgruppe und q eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder 1 bedeuten; und
6) Gruppen der allgemeinen Formel co or] j in der
Rn ein Wasserstoff atom, eine crc10 -Alkylgruppe, eine C6-C10-Arylgruppe oder eine C7-C12-Äralkylgruppe,
i eine ganze Zahl mit einem Wert von 0,1 oder 2 und j eine ganze Zahl mit einem Wert von 0,1 oder 2 bedeuten und die Summe i + j eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 darstellt.
Die bevorzugtesten Gruppen R sind 1 ) Gruppen der allgemeinen Formel r
- n
1
(CH2)nCOOR2
2) Gruppen der allgemeinen Formel
- n
:cHa)r die gegebenenfalls mit mindestens einer C^-Cg-Alkylgruppe, CrC5-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituiert sind, in der
R9 ein Wasserstoff atom, eine CrC10-Alkylgruppe, eine C6-Ci0-Arylgruppe oder eine C7-C12-Aralkylgruppe und r eine ganze Zahl mit einem Wert von 1, 2, 3 oder 4 bedeuten;
5) Gruppen der allgemeinen Formel
CH-(CH2)mCOOR5 *4
io in der
R3 ein Wasserstoffatom, eine C1-C10-Alkylgruppe, eine C2-C6-Alkoxyalkylgruppe, eine C2-C6-Alkylthioalkylgruppe, eine C7-C10-Aralkylgruppe, eine C4-C10 -Cycloalkylalkylgruppe, eine Furfurylgruppe oder eine Tetrahydrofurfurylgruppe, 15 R4 eine CrCä-Alkylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine CrC10-AlkyIgruppe und m eine ganze Zahl mit einem Wert von 0,1 oder 2 bedeuten;
20 3) Gruppen der allgemeinen Formel
R6
r
- n
V
(r7^p
30 in der
R6 eine Gruppe der Formel -COOR8, worin R8 für ein Wasserstoff atom oder eine Cj-C^-Alkylgruppe steht,
R7 unabhängig voneinander Wasserstoff atome oder Q-Cg-AIkylgruppen und 35 p eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4
bedeuten, wobei die Gruppe R6 in der 2- oder in der 3-Stel-lung und die Gruppen R7 in den 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellun-gen stehen können;
4) Gruppen der allgemeinen Formel
40
45
coor
- n
-tCH2)'r die gegebenenfalls mit mindestens einer Cj-C5-Alkylgruppe, CrCfj-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituiert sind, so in der
R9 ein Wasserstoffatom oder eine CrCi0-Alkylgruppe und r eine ganze Zahl mit einem Wert von 1, 2, 3 oder 4 bedeuten;
55 5) Gruppen der allgemeinen Formel in der
Rj eine C2-C10-Alkylgruppe, eine C2-C6-Alkoxyalkyl-gruppe, eine C2-C6-Alkylthioalkylgruppe, eine C,-C10-Aralkyl-gruppe, eine C4-CI0-CycloaIkylalkylgruppe, eine Furfurylgruppe oder eine Tetrahydrofurfurylgruppe,
R2 ein Wasserstoff atom oder eine C,-C10-Alkylgruppe und n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1, 2 oder 3 bedeuten;
coor V
10
60
- n
\
lz
-(ph2ì
in der
65 R]0 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Sulfinylgruppe und
q eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder 1 bedeuten; und
6) Gruppen der allgemeinen Formel
COORjq x(ch2)j/^
in der
Ru ein Wasserstoffatom oder eine CrC10 -Alkylgruppe, i eine ganze Zahl mit einem Wert von 0, 1 oder 2
und j eine ganze Zahl mit einem Wert von 0, 1 oder 2 bedeuten, wobei die Summe i + j eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 darstellt.
Geeignete Gruppen Ar sind Phenylgruppen oder Naph-thylgruppen, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Sulfoaminogruppen, Carbamoyigruppen, C3-C10-N,N--Dialkylcarbamoylgruppen, C2-C6-N-AlkyIcarbamoylgrup-pen, Aminogruppen, Ci-C10-Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, CrC10-Alkylthiogruppen, C7-C12-Aralkylgruppen, Carboxygruppen, C2-C10-AIkoxycarbonylgruppen, C2-C10-Carboxyalkylgruppen, CrC10-Acylaminogruppen, C2-C10-Al-kylcarbonylgruppen, CrC10-Hydroxyalkylgruppen, Cj-Cjq-Halogenalkylgruppen, Cj-Cjo-Hydroxyalkoxygruppen oder Phenylgruppen, die gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe, einer CrC5-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituiert sind, umfassenden Gruppe substituiert sind;
Phenylgruppen oder Naphthylgruppen, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, CrC10-Alkyl-gruppen, Cj-Cm-Alkoxygruppen und C2-C20-Dialkylamino-gruppen umfassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Sulfoaminogruppen, Carbamoyigruppen, C3-C10-N,N-Dialkylcarbamoylgruppen, C2-C6-N-Alkylcarb-amoylgruppen, Aminogruppen, C1-Ci0-Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, CrC10-Alkylthiogruppen, C7-C12-Aralkyl-gruppen, Carboxygruppen, C2-C10-Alkoxycarbonylgruppen, C2-C1()-CarboxyalkyIgruppen, C1-CJ0-Acylaminogruppen, C2-C, „-Alkylcarbonylgruppen, crc10 -Hydroxyalkylgruppen, CrC10-Halogenalkylgruppen, C1-C,10-Hydroxyalkoxygruppen und Phenylgruppen, die gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe, CrC5-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituiert sind, umfassenden Gruppe substituiert sind;
Oxanthrenylgruppen oder Dibenzofuranylgruppen, die mit mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C2-C20-Di-alkylaminogruppen, C2-C6-N-Alkylcarbamoylgruppen, C^C^-Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, CrC10-Alkylthiogrup-pen, C2-CI0-AlkoxycarbonyIgruppen, Cj-Qo-Hydroxyalkyl-gruppen, Cj-Qo-Halogenalkylgruppen und Q-Cm-Hydroxy-alkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
Oxanthrenylgruppen oder Dibenzofuranylgruppen, die mit mindestens einem Substituenten aus der C^C^-Alky!-gruppen und CrC10-Alkoxygruppen umfassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C2-C20-Di-alkylaminogruppen, C2-C6-N-Alkylcarbamoylgruppen, Cj-C10-Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, C1-C10-Alkyl-thiogruppen, C2-CI0-Alkoxycarbonylgruppen, C^C^-Hy-droxyalkylgruppen, Ci-Ci0-Halogenalkylgruppen und CrC10-Hvdroxyalkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
Tetrahydronaphthylgruppen, 1,2-Äthylendioxyphenyl-gruppen, Chromanylgruppen, 2,3-ÄthylendioxynaphthyI-gruppen oder Xanthenylgruppen, die mit mindestens einem
633773
Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C2-C20-Dialkylaminogruppen, C2-C6-N-Alkylcarbamoylgruppen, Q-CjQ-Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, Q-Cm-Alkylthiogruppen, C2-C10-Alkoxy-carbonylgruppen, CrC10-Hydroxyalkylgruppen, CrC10-Halo-genalkylgruppen, CrC10-Hydroxyalkoxygruppen und Oxogruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
T etrahydronaphthylgruppen, 1,2-Äthylendioxyphenyl-gruppen, Chromanylgruppen, 2,3-Äthylendioxynaphthyl-gruppen oder Xanthenylgruppen, welche Gruppen mit mindestens einem Substituenten aus der CVCk,-Alkylgruppen und Cj-CjQ-Alkoxygruppen umfassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C2-C20-Dialkylaminogrup-pen, C2-C6-N-Alkylcarbamoylgruppen, C1-C10-Alkylamino-gruppen, Mercaptogruppen, CrC10-Alkylthiogruppen, C2-C10-Alkoxycarbonylgruppen, Q-C^-Hydroxyalkylgruppen, Cj-Cuj-Halogenalkylgruppen, Q-Cm-Hydroxyalkoxygruppen und Oxogruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
Anthrylgruppen, Phenanthrylgruppen, Biphenylenylgrup-pen, s-Indacenylgruppen, Phenylcarbonylphenylgruppen, Phenoxyphenylgruppen, Benzofuranylgruppen, Benzo[b]thie-nylgruppen, Thianthrenylgruppen, Dibenzothienylgruppen, Phenoxathiinylgruppen, Chinolylgruppen, Isochinolylgrup-pen, Chinoxalinylgruppen, Chinazolinylgruppen, Cinnolinyl-gruppen, Carbazolylgruppen, Acridinylgruppen, Phenazinyl-gruppen, Phenothiazinylgruppen oder Phenoxazinylgruppen, welche Gruppen unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, Cj-C^-Alkylgruppen, CrC10-Alkoxy-gruppen, C2-C20-Dialkylaminogruppen und CrC10-Hydroxy-alkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
C7-C12-Aralkylgruppen, C9-C16-Cycloalkylphenylgruppen, C10-Cie-Cycloalkylalkylpheny]gruppen, C9-C16-Cycloalkoxy-phenylgruppen, 9,10-DihydroanthryIgruppen, 5,6,7,8-Tetra-hydroanthrylgruppen, 9,10-Dihydrophenanthrylgruppen, 1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydrophenanthrylgruppen, Indenylgrup-pen, Indanylgruppen, Fluorenylgruppen, Acenaphthenyl-gruppen, Phenylthiophenylgruppen, 2,3-Dihydrobenzofur-anylgruppen, Thioxanthenylgruppen, 2H-Chromenylgruppen oder 1,2,3,4-TetrahydrochinoIylgruppen, welche Gruppen unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, CrC10-Alkylgruppen, CrC10-Alkoxygruppen, C2-C20-Dialkylaminogruppen, C2-C6-N-Alkylcarbamoylgrup-pen, CrC10-Hydroxyalkoxygruppen und Oxogruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
oder Phenylgruppen, die mit mindestens einem Substituenten aus der Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Halogenalkoxygruppen, Alkoxyalkylgruppen, Alkoxyalkoxygruppen, Alkoxycarbonylalkylgruppen und Alkoxycarbonylalkoxy-gruppen umfassenden Gruppe substituiert sind, welcher Substituent 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist, welche substituierten Phenylgruppen gegebenenfalls weiterhin mit mindestens einem Substituenten aus der Methylgruppen, Äthylgruppen, Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Hydroxygruppen und Halogenatome umfassenden Gruppe substituiert sind.
Bevorzugte Gruppen Ar sind
Phenylgruppen oder Naphthylgruppen, die mit mindestens einem Substituenten aus der Aminogruppen, Q-Qj-Alkyl-aminogruppen, Q-Qo-Alkylthiogruppen, C7-C12-Aralkylgrup-pen, C2-C10-Alkoxycarbonylgruppen, Ci-C10-Acylaminogruppen, C2-C10-AIkylcarbonylgruppen, C^Cnj-Hydroxyalkyl-gruppen, CrC10-Hydroxyalkoxygruppen und Phenylgruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
Phenylgruppen oder Naphthylgruppen, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Aminogruppen, CrC10-Alkylaminogruppen, Cj-C^-Alkylthiogruppen, C7-C12-
17
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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Aralkylgruppen, C2-Ci0-Alkoxycarbonylgruppen, Ci-C10-Acyl-aminogruppen, C2-CI0-Alkylcarbonylgruppen, CrC10-Hy-droxyalkylgruppen, CrC10-Hydroxyalkoxygruppen und Phenylgruppen umfassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Hydroxygruppen, Cx-C10-Alkoxygruppen und C2-C20-Dialkylaminogruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
Dibenzofuranylgruppen, die mit mindestens einem Halogenatom substituiert sind;
Dibenzofuranylgruppen, die mit mindestens einem Substituenten aus der CrCi0-Alkylgruppen und Cj-C10-Alkoxy-gruppen umfassenden Gruppe und mindestens einem Halogenatom substituiert sind;
Tetrahydronaphthylgruppen, 1,2-Äthylendioxyphenyl-gruppen, Chromanylgruppen, 2,3-Äthylendioxynaphthyl-gruppen oder Xanthenylgruppen, die mit mindestens einem Halogenatom substituiert sind;
Tetrahydronaphthylgruppen, 1,2-Äthylendioxyphenyl-gruppen, Chromanylgruppen, 2,3-ÄthyIendioxynaphthyl-gruppen oder Xanthenylgruppen, die mit mindestens einem Substituenten aus der CrC10-Alkylgruppen und Ci-C10-Alk-oxygruppen umfassenden Gruppe und mit mindestens einem Halogenatom substituiert sind;
Anthrenylgruppen, Phenanthrylgruppen, Biphenylenyl-gruppen, Phenoxyphenylgruppen, Benzofuranylgruppen, Benzo[b]thienylgruppen, Dibenzothienylgruppen, Phenox-athiinylgruppen, Chinolylgruppen, Isochinolylgruppen, Chin-oxalinylgruppen, Acridinylgruppen oder Phenazinylgruppen, die unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der Halcgenatome, Hydroxygruppen, Cj-C10-Alkylgruppen, CrC10-Alkoxygruppen und Cj-C]0-Hydroxyalkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
C7-C12-Aralkylgruppen, C9-Cj6-Cycloalkylphenylgruppen, Fluorenylgruppen, Thioxanthenylgruppen, 2H-Chromenyl-gruppenoder 1,2,3,4-TetrahydrochinoIylgruppen, die unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der CrC,0-Alkylgruppen, CrC]0-Alkoxygruppen und Oxogruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
oder Phenylgruppen, die mit mindestens einem Substituenten aus der Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Halogenalkoxygruppen, Alkoxyalkylgruppen, Alkoxyalkoxygruppen, Alkoxycarbonylalkylgruppen und Alkoxycarbonylalkoxy-gruppen umfassenden Gruppe substituiert sind, welcher Substituent 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, wobei die substituierten Phenylgruppen gegebenenfalls weiter mit mindestens einem Substituenten aus der Methylgruppen, Äthylgruppen, Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Hydroxygruppen und Halogenatome umfassenden Gruppe substituiert sein können.
Die bevorzugtesten Gruppen Ar sind Phenylgruppen oder Naphthylgruppen, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Aminogrupen, Cj-C^-Alkylaminogruppen, C7-CJ2-Aralkylgruppen, CrC10 -Acylaminogruppen, CrC10-Hy-droxyalkylgruppen und CrC10 -Hydroxyalkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
Phenylgruppen oder Naphthylgruppen, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Aminogruppen, Cj-C10-Alkylaminogruppen, C7-C12-Aralkylgruppen, CrCJ0-Acylaminogruppen, Cj-CjQ-Hydroxyalkylgruppen und ca-c10-Hydroxyalkoxygruppen umfassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Hydroxygruppen, Cj-C10-Alkylgruppen und Ci-CjQ -Alkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
Biphenylenylgruppen, Phenoxyphenylgruppen, Dibenzothienylgruppen, Phenoxathiinylgruppen, Chinolylgruppen oder Chinoxalinylgruppen, die unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der Hydroxygruppen und CrCi0-Alkylgruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
C7-C12-Aralkylgruppen, C9-C16-Cycloalkylphenylgruppen, Fluorenylgruppen oder 2H-Chromethylgruppen, die unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der Cj-C10-Alkylgruppen, CrC10-Alkoxygruppen und Oxogruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
oder Phenylgruppen, die mit mindestens einem Substituenten aus der Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Halogenalkoxygruppen, Alkoxyalkylgruppen, Alkoxyalkoxygruppen, Alkoxycarbonylalkylgruppen und Aikoxycarbonylalkoxy-gruppen umfassenden Gruppe substituiert sind, welcher Substituent 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist, wobei diese substituierten Phenylgruppen gegebenenfalls weiterhin mit mindestens einem Substituenten aus der Methylgruppen, Äthylgruppen, Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Hydroxygruppen und Halogenatome umfassenden Gruppe substituiert sein können.
Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind:
1 - [N2-(Chinolin-8-suIfonyl)-L-arginyl] -4-methyl-2-pipe-ridin-carbonsäure,
l-[N2-(3-Methylchinolin-8-sulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl--2-piperidincarbonsäure,
1 - [Nz-(3-Äthylchinolin-8-sulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl--2-piperidincarbonsäure,
l-[N2-(3-sek.-Butoxybenzol-l-suIfonyl)-L-arginyl]-4-me-thyl-2-piperidin carbonsäure,
l-[N2-(3,5-Dimethyl-4-isopropoxybenzol-l-sulfonyl)-L--arginyl]-4-methyl-2-piperidincarbonsäure,
1 - [N2-(2,4-Dimethoxy-3-butoxybenzol-1 -sulfonyl)-L-argi-nyl]-4-methyl-2-piperidincarbonsäure,
l-[N2-(3-Isopropoxybenzol-l-sulfonyl)-L-arginyl]-4-me-thyl-2-piperidincarbonsäure,
N2-(2-Phenoxathiinylsulfonyl)-L-arginyl-N-tetrahydro-furfurylglycin,
N2-(2-Fluorensulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxyäthyl)--glycin und l-[N2-(4-Methoxy-3-cyclohexylbenzol-l-sulfonyl)-L-argi-nyl]-4-methyl-2-piperidincarbonsäure.
Gegenstand der Erfindung sind natürlich auch die pharmazeutisch verträglichen Salze der obigen Verbindungen.
Zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen werden drei verschiedene Verfahren angewandt, welche in den Ansprüchen 5, 8 und 10 definiert und im folgenden näher erläutert werden.
18
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
19
633773
a) Kondensation eines L-Argininamids mit einem Arylsulfonylhalogenid gemäss dem folgenden Reaktionsschema:
H_\
H0N"
HN '
HN"
!IN" I
R '
:;x
H'iN '
"l"
H
- N -
I
R"
CH-jCIHCHTCHCOOH
NH-,
CH0CH0CH1CHCOOH *" I HX
I
U"1
-*■ RH
-\" - CI I '»Clio Cl ît CHCOR
! ~ I
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I
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(IV)
(v)
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I
H
- CH.
CHoCH-.CHCOR " "l
XH2
+ ArSOgX
(VI)
(VII)
äthyläther-, Diäthyläther/Wasser- und Dioxan/Wasser-Mi-schungen.
Nachdem die Reaktion vollständig abgelaufen ist, extrahiert man das gebildete Salz mit Wasser, zieht das Lösungs-5 mittel in üblicher Weise, beispielsweise durch Verdampfen unter vermindertem Druck, ab und erhält das N2-Arylsulfo-nyl-L-argininamid der allgemeinen Formel I, das man durch Verreiben oder durch Umkristallisation in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einer Diäthyläther/Tetrahydrofuranio Mischung, einer Diäthyläther/Methanol-Mischung oder einer Wasser/Methanol-Mischung, oder durch Chromatographie über Kieselgel reinigen kann.
Die für die Kondensationsreaktion als Ausgangsmaterialien erforderlichen L-Argininamide der allgemeinen Formel 15 VI werden dadurch hergestellt, dass man die Guanidinogruppe und die a-Aminogruppe von L-Arginin vorzugsweise durch Nitrieren, Acetylieren, Formylieren, Phthaloylie-ren, Trifluoracetylieren, p-Methoxybenzyloxycarbonylieren, Benzoylieren, Benzyloxycarbonylieren, tert.-Butoxycarbonyl-20 ieren oder Tritylieren schützt und dann das erhaltene ^-substituierte N2-substituierte L-Arginin der allgemeinen Formel III mit einem entsprechenden Aminosäurederivat der allgemeinen Formel IV kondensiert, wozu man eine übliche Methode anwendet, beispielsweise die Säurechloridmethode, 25 die Azidmethode, die gemischte Anhydride umfassende Methode, die aktivierte Ester umfassende Methode oder die Carbodiimidmethode, und anschliessend selektiv die Schutzgruppen von dem gebildeten NG-substituierten und ^-substituierten L-Argininamid der allgemeinen Formel V ab-30 spaltet.
Die Aminosäurederivate der allgemeinen Formel IV, die als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der ^-substituierten und N2-substituierten L-Argininamide der allgemeinen Formel V verwendet werden, entsprechen den folgenden 35 allgemeinen Formeln
HN"
%
H.,X"
X - CIN CH-> CH n C HC OR
I ~ I
II IL\SO2
(I)
H-.V
40
.«1
( im.
(ix;
c:i-( cn-j jn'-oon^
Ar
In den obigen allgemeinen Formeln besitzen R und Ar die oben angegbenen Bedeutungen, während X für ein Halogenatom, R"' für eine Schutzgruppe der a-Aminogruppe, wie eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine tert.-Butoxy-carbonylgruppe, und R' und R" für Wasserstoffatome und Schutzgruppen für die Guanidinogruppe, wie Nitrogruppen, Tolylgruppen, Tritylgruppen, Oxycarbonylgruppen und dergleichen, stehen, wobei mindestens eine der Gruppen R' und R" eine Schutzgruppe für die Guanidinogruppe darstellt.
Man bereitet das N2-Arylsulfonyl-L-argininamid der allgemeinen Formel I durch Kondensation eines L-Argininamids der allgemeinen Formel VI mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge eines Arylsulfonylhalogenids der allgemeinen Formel VII, wozu man vorzugsweise ein Arylsulfo-nylchlorid verwendet.
Die Kondensationsreaktion wird im allgemeinen in einem geeigneten, gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Überschusses einer Base, wie einer organischen Base (Triäthylamin oder Pyridin) oder einer Lösung einer anorganischen Base (Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat) bei einer Temperatur von 0°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels während einer Zeitdauer von 10 Minuten bis 15 Stunden durchgeführt. Die bevorzugten Lösungsmittel für die Kondensation sind Benzol-Di-
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55 in welchen Formeln R1; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, Rn, Z, n, m, r, q, i und j die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Aminosäurederivate der allgemeinen Formeln VIII oder IX kann man durch Kondensieren eines Halogenacetats, 60 eines 3-Halogenpropionats oder eines 4-HaIogenbutyrats mit einem geeigneten Amin der allgemeinen Formeln RjNH2 oder R3NH2 herstellen (siehe J. Org. Chem. 25 [1960] 728 bis 732).
Die Kondensationsreaktion wird im allgemeinen ohne 65 Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder einem Äther, in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, bei einer Temperatur von 0 bis 80°C während 10 Minuten bis 20 Stunden durchgeführt.
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20
Nachdem die Reaktion vollständig abgelaufen ist, wird das gebildete Aminosäurederivat in üblicher Weise abgetrennt, beispielsweise durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Verdampfen des Reaktionslösungsmittels, und anschliessend durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt.
Von den Aminosäurederivaten sind die tert.-Butylester der Aminosäure bevorzugt, da sie ohne weiteres durch Acidolyse in Gegenwart eines entsprechenden Alkohols und unter Verwendung einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure usw.) oder einer organischen Säure (wie Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure usw.) in andere Esterderivate umgewandelt werden können. Als Verfahren zur Herstellung der 2-Piperidincarbonsäurederivate der allgemeinen Formel X ist das folgende Reaktionsschema ein Beispiel:
XaOCl,
H
(XIV)
r>
i
C1 (XV)
KOH v
(XVI)
HCN
H^O
7
CN (Ht)
(XVU)
~N AC02H
(xvni}
Das Arylsulfonylhalogenid kann man durch Umkristal-lisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Hexan, Benzol oder dergleichen, reinigen.
b) Abspaltung des NG-Substituenten eines ^-substituierten N2-Arylsulfonyl-L-argininamids. Das Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema verdeutlicht werden; die Stufen von der Verbindung II zur Verbindung V sind dieselben wie im Schema a)
10 h>Ï^
C - N - CH2CH2CH2CHCOR
(V)
HM I
R'
15
20
25
HN
m '
I
R'
%
- N I
R"
HN
HN I
R
C - X -
I
R"
I
HN i
R"
CH2CH0CH2CHCOR I
NH2
CHoCHCCH2CHC0R
(XIX)
ArS02X (VII)
I
IINS02 I
Ar
(XX)
HN
Bei der ersten Reaktion des obigen Reaktionsschemas wird ein geeignet substituiertes Piperidin der allgemeinen Formel XIV bei einer Temperatur von —5 bis 0°C mit einer wässrigen Natriumhypochloritlösung in Kontakt gebracht. Das hierbei gebildete Produkt der allgemeinen Formel XV wird durch Extraktion mit einem Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther, isoliert und dann in einem niedrigmolekularen Alkanol als Lösungsmittel mit Kaliumhydroxid behandelt, wobei man das entsprechende 1,2-Dehydropipe-ridin der allgemeinen Formel XVI erhält. Durch Umsetzen mit geeigneten Cyanierungsmitteln, beispielsweise Cyanwasserstoff oder Natriumcyanid, erhält man aus den 1,2-Dehy-dropiperidinen der allgemeinen Formel XVI die entsprechenden 2-Cyanoderivate (der allgemeinen Formel XVII). Durch die Hydrolyse der 2-Cyanopiperidine der allgemeinen Formel XVII in einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, erhält man die entsprechenden 2-Piperidincarbonsäuren der allgemeinen Formel XVIII.
Die als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der N2-Arylsulfonyl-L-argininamide der allgemeinen Formel I eingesetzten Arylsulfonylhalogenide der allgemeinen Formel VII erhält man beispielsweise durch Halogenieren der erforderlichen Arylsulfonsäuren oder deren Salze, beispielsweise deren Natriumsalze, unter Anwendung an sich bekannter Verfahrensweisen.
In der Praxis bewirkt man die Halogenierung ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder Di-methylformamid, in Gegenwart eines Halogenierungsmit-tels, zum Beispiel Phosphoroxidchlorid, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid oder Phosphorpenta-chlorid, bei einer Temperatur von — 10°C bis 200°C während einer Reaktionszeit von 5 Minuten bis 5 Stunden. Nachdem die Reaktion vollständig abgelaufen ist, wird das Reaktionsprodukt in Eiswasser gegossen und dann mit einem Lösungsmittel, wie Äther, Benzol, Äthylacetat, Chloroform oder dergleichen extrahiert.
30
35
H-iN
. /
C - N - CH2CH2CH2CHCOR
I
H
I
HNS0-) I
Ar
(I)
wobei in den obigen allgemeinen Formeln R, Ar, X, R', R" und R'" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Man bereitet die N2 Arylsulfonyl-L-argininamide der allgemeinen Formel I durch Abspalten des NG-Substituenten 40 eines NG-substituierten N2-Arylsulfonyl-L-argininamids der allgemeinen Formel XX, was man durch Acidolyse oder durch Hydrogenolyse erreicht.
Die Acidolyse wird im allgemeinen in der Weise durchgeführt, dass man das NG-substituierte N2-AryIsulfonyl-L-45 -argininamid der allgemeinen Formel XX mit überschüssiger Säure, wie Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure, ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel, wie einem Äther (Tetra-hydrofuran oder Dioran), einem Alkohol (Methanol oder 50 Äthanol) oder Essigsäure bei einer Temperatur von — 10°C bis 100°C und vorzugsweise bei einer Temperatur von 10°C bis 60°C oder mehr und noch bevorzugter bei Raumtemperatur während 30 Minuten bis 24 Stunden umsetzt. Man isoliert die Produkte durch Verdampfen des Lösungsmittels 55 und der überschüssigen Säure oder durch Verreiben mit einem geeigneten Lösungsmittel, gefolgt von einer Filtration und dem Trocknen.
Da die Säure im Überschuss verwendet wird, erhält man als Produkt im allgemeinen die Säureadditionssalze der 60 N2-Arylsulfonyl-L-argininamide der allgemeinen Formel I, die man ohne weiteres durch Neutralisieren in die freien Amide überführen kann.
Die Abspaltung der Nitrogruppe und der Oxycarbonyl-gruppe, beispielsweise der Benzyloxycarbonylgruppe oder der 65 p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, kann ohne weiteres durch Hydrogenolyse erreicht werden. Gleichzeitig wird der Ben-zylesterrest, der in der Gruppe R enthalten sein kann, durch die Hydrogenolyse in die Carboxylgruppe umgewandelt.
21
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Die Hydrogenolyse wird in einem für die Reaktion inerten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Äthanol, Te-trahydrofuran oder Dioxan, und in Gegenwart eines Wasserstoff aktivierenden Katalysators, beispielsweise Raney-Nickel, Palladium oder Platin, in einer Wasserstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 0°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels und vorzugsweise bei einer Temperatur von 10 bis 80°C während einer Zeitdauer von 2 Stunden bis 120 Stunden durchgeführt. Der Wasserstoff druck ist nicht kritisch, so dass Atmosphärendruck ausreicht.
Die N2-Arylsulfonyl-L-argininamide der allgemeinen Formel I werden durch Abfiltrieren des Katalysators und durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert. Sie können dann in der oben beschriebenen Weise gereinigt werden.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten NG-substituierten N2-Arylsulfonyl-L-argininamide der allgemeinen Formel XX werden dadurch hergestellt, dass man ein NG-substituiertes N2-substituiertes L-Arginin der allgemeinen Formel III (das im allgemeinen als NG-Substituenten eine Nitrogruppe oder eine Acylgruppe und als N2-Substituenten eine Schutzgruppe für die Aminogruppe, wie eine Benzyloxycarbonylgrup-pe, eine tert.-Butoxycarbonylgruppe oder dergleichen, aufweist) mit einem entsprechenden Aminosäurederivat der allgemeinen Formel IV kondensiert, selektiv lediglich den N2-Substituenten eines NG-substituierten N2-substituierten L-Argininamids der allgemeinen Formel V durch katalyti-sche Hydrogenolyse oder durch Acidolyse abspaltet und dann das in dieser Weise erhaltene NG-substituierte L-Argininamid der allgemeinen Formel XIX mit einem Arylsulfonylhalogenid der allgemeinen Formel VII, vorzugsweise dem entsprechenden Chlorid, in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel, kondensiert. Hierfür wendet man Reaktionsbedingungen an, wie sie oben bezüglich der Kondensation eines L-Argininamids mit einem Arylsulfonylhalogenid und hinsichtlich der Abspaltung des NG-Substituenten eines NG--substituierten N2-Arylsulfonyl-L-argininamids angegeben sind.
c) Kondensation eines N2-Arylsulfonyl-L-arginyIhalo-genids mit einem Aminosäurederivat, welches Verfahren durch das folgende Reaktionsschema verdeutlicht werden kann:
HN
hon-
H I
C - X - CIIoCHiCHoCHCOOH ~ I XHt
ArSOpX
10
15
20
25
HN
H
'C - N - CHoCH2CII->CHC00H HoN ~ ~|
1I.VS Od I
Ar
(II) (VII) —4
(XXI) —3
IIN
h2n
30
35
II
^ I
^.C - N - CHoC1IOCII2CHC0X
I
HNSOp
I
Ar
+ RH
II
^ 1
C - N - CHoCHtCHoCHCOR HnN ~ I
UNS Oi
I
Ar
(XXII)
HN
(IV)
U)
worin in den obigen allgemeinen Formeln R, Ar und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Das N2-Arylsulfonyl-L-argininamid der allgemeinen 40 Formel I erhält man durch Kondensation eines N2-Aryl-sulfonyl-L-arginylhalogenids der allgemeinen Formel XXII, vorzugsweise des entsprechenden Chlorids, mit mindestens einer äquimolaren Menge eines Aminosäurederivats der allgemeinen Formel IV. Die Kondensationsreaktion kann 45 ohne Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Man erzielt jedoch zufriedenstellende Ergebnisse, wenn man ein Lösungsmittel, wie ein basisches Lösungsmittel (Dimethylformamid, Dimethylacetamid usw.) oder ein halogeniertes Lösungsmittel (Chloroform, Dichlormethan 50 usw.) verwendet. Die verwendete Lösungsmittelmenge ist nicht kritisch und kann etwa dem Fünffachen bis zu dem lOOfachen des Gewichts des N2-Arylsulfonyl-L-arginylhalo-genids der allgemeinen Formel XXII entsprechen. Die bevorzugten Temperaturen der Kondensationsreaktion liegen 55 im Bereich von — 10°C bis 80°C und vorzugsweise im Bereich von 20°C bis 50°C. Die Reaktionszeit ist nicht kritisch, hängt jedoch von dem verwendeten Aminosäurederivat der allgemeinen Formel IV ab. Im allgemeinen sind Reaktionszeiten von 5 Minuten bis 10 Stunden geeignet. 60 Das erhaltene N2-ArylsuIfonyl-L-argininamid kann in der oben beschriebenen Weise isoliert und gereinigt werden.
Die für die Kondensationsreaktion erforderlichen N2-Arylsulfonyl-L-arginylhalogenide der allgemeinen Formel XXII werden dadurch hergestellt, dass man ein N2-Aryl-65 sulfonyl-L-arginin der allgemeinen Formel XXI zweckmässig mit mindestens einer äquimolaren Menge eines Halo-genierungsmittels, wie Thionylchlorid, Phosphoroxidchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphor-
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tribromid umsetzt. Die Halogenierung kann man mit oder ohne Zugabe eines Lösungsmittels bewirken. Die bevorzugten Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform und Dichlormethan, und Äther, wie Tetrahy-drofuran und Dioxan. Die zu verwendende Lösungsmittelmenge ist nicht kritisch und kann etwa dem 5- bis lOOfa-chen des Gewichts des N2-ArylsuIfonyI-L-arginins der allgemeinen Formel XXI entsprechen.
Vorzugsweise liegt die Reaktionstemperatur im Bereich von — 10°C bis Raumtemperatur. Die Reaktionszeit ist nicht kritisch, variiert jedoch mit dem verwendeten Halogenie-rungsmittel und der Reaktionstemperatur. Im allgemeinen sind Reaktionszeiten von 15 Minuten bis 5 Stunden geeignet.
Die als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der N2-Arylsulfonyl-L-arginylhalogenide der allgemeinen Formel XXII eingesetzten N2-Arylsulfonyl-L-arginine der allgemeinen Formel XXI werden durch Kondensation von L-Arginin der Formel II mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge eines Arylsulfonylhalogenids der allgemeinen Formel VII hergestellt, wozu man Methoden anwendet, die ähnlich jenen sind, die bezüglich der Kondensation eines L-Argininamids mit einem Arylsulfonylhalogenid beschrieben worden sind.
Es ist dem Fachmann ohne weiteres ersichtlich, dass man die Esterderivate der N2-Arylsulfonyl-L-argininamide der allgemeinen Formel I, in der R2, R5, R8, Rg, R10 oder Ru Alkylgruppen, Aralkylgruppen oder Arylgruppen darstellen, unter Anwendung an sich bekannter Veresterungsmethoden aus den entsprechenden Carbonsäurederivaten der N2-Arylsulfonyl-L-argininamide der allgemeinen Formel I, in der R2, Rg, R3, R9, Rî0 oder Rn für Wasserstoff atome stehen, herstellen kann. Es ist weiterhin ersichtlich, dass man das Carbonsäurederivat durch übliche Hydrolyse oder Acidolyse aus dem entsprechenden Esterderivat bereiten kann. Die Bedingungen für die Veresterung, die Hydrolyse oder die Acidolyse sind dem Fachmann ohne weiteres ersichtlich.
Die erfindungsgemässen N2-Arylsulfonyl-L-argininamide der allgemeinen Formel I bilden mit einer grossen Vielzahl von anorganischen und organischen Säuren Säureadditionssalze. Einige der N2-Arylsulfonyl-L-argininamide, die freie Carboxylgruppen aufweisen, das heisst jene Verbindungen, bei denen die Gruppen R2, Rg, Ra, Rg, R10 bzw. Rn Wasserstoffatome darstellen, bilden mit einer Reihe von anorganischen oder organischen Basen Salze.
Die Produkte der obigen Reaktionen kann man in freier Form oder in Form ihrer Salze isolieren. Weiterhin kann man das Produkt als pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz dadurch herstellen, dass man eine der freien Basen mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Gluconsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzol-sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder dergleichen umsetzt. In ähnlicher Weise kann man das Produkt in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes erhalten, indem man eine der freien Carbonsäuren mit einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, 1-Ephenamin, N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin, N-Äthylpiperidin oder dergleichen umsetzt.
In ähnlicher Weise kann man durch Behandeln der Salze mit einer Base oder einer Säure die entsprechenden feien Amide bilden.
Wie bereits angegeben wurde, zeichnen sich die erfindungsgemässen N2-Arylsulfonyl-L-argininamide und ihre Salze durch eine äusserst spezifische inhibierende Wirkung gegen Thrombin in Säugern sowie durch ihr weitgehendes
Fehlen von Toxizität aus, so dass sie als diagnostische Reagenzien für die Bestimmung von Thrombin in Blut und/
oder als Arzneimittel zur Verhinderung von Thrombosen verwendet werden können. Die erfindungsgemässen Verbin-5 düngen sind ferner nützliche Inhibitoren der Blutplättchen-aggregation.
Die antithrombotische Wirkung der erfindungsgemässen N2-AryIsulfonyl-L-argininamide wurde mit derjenigen eines bekannten antithrombotischen Mittels, nämlich dem N2-(p-ro -TolyIsulfonyl)-L-argininmethylester über die Bestimmung der Fibrinogenkoagulationszeit verglichen. Die Bestimmung der Fibrinogenkoagulationszeit wird wie folgt durchgeführt:
Man vermischt einen aliquoten Anteil von 0,8 ml einer Fibrinogenlösung, die man durch Auflösen von 150 mg 15 Rinderfibrinogen (Cohn-Fraktion I), das von der Firma Armour Incorporated erhältlich ist, in 40 ml eines Borat/Salz-Puffers (mit einem pH-Wert von 7,4) erhalten hat, mit 0,1 ml eines Borat-Salz-Puffers mit einem pH-Wert von 7,4 (Kontrolle) oder einer Lösimg der Probe in dem gleichen 20 Puffer und 0,1 ml einer Thrombinlösung (mit einem Gehalt von 5 Einheiten pro ml), die man von der Firma Mo-chida Pharmaceutical Company, Limited, Japan, erhält, wobei man diese Zugaben in einem Eisbad bewirkt.
Unmittelbar nach dem Vermischen überführt man die 25 Reaktionsmischungen aus dem Eisbad in ein bei 25°C gehaltenes Bad. Man bestimmt die Koagulationszeit als den Zeitraum, der zwischen der Überführung in das bei 25°C gehaltene Bad und dem Zeitpunkt, bei dem erstmals Fibrinfäden auftreten, abläuft. Wenn keine Wirkstoffproben zu-30 gesetzt werden, beträgt die Koagulationszeit 50 bis 55 Sekunden.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle II zusammengefasst. Der Ausdruck «Konzentration zur Verlängerung der Koagulationszeit um den Faktor 2» 35 steht für die Konzentration eines wirksamen Bestandteils, die erforderlich ist, um die normale Koagulationszeit von 50 bis 55 Sekunden auf 100 bis 110 Sekunden zu verlängern.
Die Konzentration zur Verlängerung der Koagulations-40 zeit um den Faktor 2, die für das bekannte antitromboti-sche Mittel N2-(p-TolyIsulfonyl)-L-argininmethylester erforderlich ist, beträgt 1100 [xMol/I.
Die Thrombininhibitoren sind in den Tabelle über die 45 Gruppen R und Ar der allgemeinen Formel I und den Säurerest angegeben.
Wenn man eine Lösung, die ein erfindungsgemässes N2-Arylsulfonyl-L-argininamid enthält, auf intravenösem Wege an Tiere verabreicht, ist festzustellen, dass die starke anti-50 thrombotische Wirkung im zirkulierenden Blut während einer bis 3 Stunden aufrechterhalten bleibt. Es hat sich gezeigt, dass die Halbwertszeit der erfindungsgemässen antithrombotischen Verbindungen im zirkulierenden Blut etwa 60 Minuten beträgt, wenn die physiologischen Bedingun-55 gen der behandelten Tiere (Ratten, Kaninschen, Hunde und Schimpansen) gut beibehalten bleiben. Die durch Infusion von Thrombin bewirkte experimentelle Fibrinogenabnahme kann in zufriedenstellender Weise durch gleichzeitige Infusion der erfindungsgemässen Verbindungen bekämpft wer-60 den.
Die akute Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen (LD50), die durch intravenöse Verabreichung der Verbindungen der allgemeinen Formel I an Mäuse (männliche Mäuse mit einem Gewicht von 20 g) ermittelt wurde, er-65 streckt sich von etwa 150 bis 600 mg/kg Körpergewicht der behandelten Mäuse. In der folgenden Tabelle I sind repräsentative LD50-Werte einiger erfindungsgemässer Verbindungen angegeben.
23
633773
TABELLE 1
HN PHN"
Ar
Verbindung C-NH-(CH2)3CHCOR
f
HNS02Ar R
^OCH3
! j ^ ch3
\^-och2CH^
och3 ch3
0T"
x:^nO(CH2)3CH3 OCHt och
, CHi
\
CH'.
-N VCH3
)S
cooh
-f~\cn3 /
cooh
-!p^CH3
cooh
LDso (mg/kg)
173
170
250-300
mastoffen und Farbstoffen enthalten und in ausreichendem Masse entwässert worden sind, um die Mischung für das Verpressen zu einem festen Präparat geeignet zu machen. Man kann die Verbindungen auch oral in Form von Lö-5 sungen verabreichen, die Farbstoffe und Aromastoffe enthalten können. Der Arzt kann die Dosierung der erfindungsgemässen Wirkstoffe, die von dem Verabreichungsweg und der verwendeten Verbindung abhängt, in geeigneter Weise auswählen. Weiterhin variiert die Dosierung in Abhängigkeit io von dem zu behandelnden Patienten.
Wenn man die erfindungsgemässen Arzneimittel auf oralem Wege verarbreicht, ist eine grössere Menge des Wirkstoffs zur Erzielung der gleichen Wirkung erforderlich als bei der Verabreichung auf parenteralem Wege.
ls Die therapeutische Dosis beträgt pro Tag bei parenteraler Verabreichung etwa 10 bis 50 mg/kg und bei oraler Verabreichung etwa 10 bis 500 mg/kg.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die mindestens eine der oben beschriebenen erfindungs-20 gemässen Verbindungen als Wirkstoff enthalten und die in den oben angegebenen Verabreichungsformen vorliegen können, insbesondere in Form von Einzeldosierungen.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
25
Beispiel 1
-N CHr cooh cooh
270
■cii-!
300
-ch2
-O
\
260
cii2cooh
Im Gegensatz dazu liegen die LDS0-Werte von N2-Dan-syl-N-butyl-L-argininamid und N2-Dansyl-N-methyl-N-bu-tyl-L-argininamid unterhalb 10 mg/kg.
Die erfindungsgemässen Arzneimittelwirkstoffe können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien, deren Menge von der Löslichkeit und dem chemischen Verhalten der Verbindung, dem Verabreichungsweg und üblicher pharmazeutischer Praxis abhängt, an Säuger, einschliesslich Menschen verabreicht werden.
Beispielsweise kann man die Verbindungen parenteral, das heisst intramuskulär, intravenös oder subkutan, durch Injektion verabreichen. Für die parenterale Verabreichung kann man die Verbindungen in Form von sterilen Lösungen, die andere gelöste Bestandteile, beispielsweise Salz oder Glukose in ausreichenden Mengen, um die Lösung isotonisch zu machen, enthalten können, verwenden. Man kann die Verbindungen oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Granulaten, die geeignete Trägermaterialien, wie Stärke, Lactose, weissen Zucker und dergleichen enthalten, verabreichen. Man kann die Verbindungen auch sublingual in Form von Tabletten oder Pastillen verabreichen, die den Wirkstoff in Mischungen mit Zucker oder Maissirup, Aro-
A) N2-(2-Dibenzothienylsulfonyl)-L-arginin 30 Zu einer gut gerührten Lösung von 83,6 g L-Arginin in 800 ml einer 10% igen Kaliumcarbonatlösung gibt man e: ne Lösung von 112,7 g 2-Dibenzothiophensulfonylchlorid in 800 ml Benzol. Man rührt die Reaktionsmischung während 5 Stunden bei 60°C, während welcher Zeit das Produkt aus-35 fällt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur filtriert man den Niederschlag ab, wäscht ihn nacheinander mit Benzol und mit Wasser und erhält 127 g (Ausbeute = 76%) N2-(2-Di-benzothieny]sulfony])-L-arginin.
40 B) N2-(2-Dibenzothienylsulfonyl)-L-arginylchlorid Man rührt eine Suspension von 4,21 g N2-(2-Dibenzo-thienylsulfonyl)-L-arginin in 20 ml Thionylchlorid während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Durch Zugabe von kaltem, trockenem Diäthyläther erhält man einen Niederschlag, den 45 man abfiltriert und mehrfach mit trockenem Diäthyläther wäscht, wobei man das gewünschte N2-(2-Dibenzothienyl-sulfonyl)-L-arginylchlorid erhält.
C) N2-(2-DibenzothienylsuIfonyl)-L-arginyl-N-butyl-50 glycin-tert.-butylester
Zu einer gerührten Lösung von 2,67 g N-Butylglycin--tert.-butylester in 20 ml Chloroform gibt man vorsichtig das in der obigen Weise erhaltene N2-(2-Dibenzothienylsul-fonyl)-L-arginylchlorid. Man lässt die Reaktionsmischung 55 während 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen. Nach Ablauf dieser Zeitdauer wäscht man die Reaktionsmischung zweimal mit 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung und dampft dann zur Trockene ein. Man verreibt den Rückstand mit einer geringen Menge Diäthyläther und erhält einen 60 amorphen Feststoff. Diesen Feststoff filtriert man ab und fällt ihn aus einer Äthanol/Äthyläther-Mischung aus, wobei man 3,1 g (Ausbeute = 49%) N2-(2-Dibenzothienylsulfo-nyl)-L-arginyl-N-butylglycin-tert.-butylester erhält.
65 IR-Spektrum (KBr): 3350, 1740, 1625 cm-1 Analyse: C28H3905N5S2. % H2S03
ber.: C 53,31 H 6,39 N 11,10% gef.: C 53,21 H 6,46 N 10,89%
633773
D) N2-(2-Dibenzothienylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylglycin Zu einer Lösung von 2,00 g N2-(2-Dibenzothienylsulfo-nyl)-L-arginyl-N-butylgIycin-tert.-butylester in 20 ml Chloroform gibt man 50 ml einer 15%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat. Man rührt die Reaktionsmischung während 5 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Ablauf dieser Zeit dampft man die Reaktionsmischung zur Trockene ein. Man wäscht den Rückstand mehrfach mit trockenem Diäthyläther und chromatographiert ihn dann über 80 ml eines Ionenaustauscherharzes Daiaion ® SK 102 mit einer Korngrösse von 0,045 bis 0,074 mm (200 bis 300 mesh) in der H+-Form, der von der Firma Mitsubishi Chemical Industries Limited erhältlich ist), das man mit Wasser gepackt und mit Wasser gewaschen hat, wobei man mit einer 3 % igen Ammoniumhdroxidlösung eluiert.
Die mit der 3% igen Ammoniumhydroxidlösung eluierte Fraktion wird zur Trockene eingedampft und ergibt 0,9 g (Ausbeute = 53 %) N2-(2-Dibenzothienylsulfonyl)-L-arginyl--N-butylglycin in Form eines amorphen Feststoffs.
IR-Spektrum (KBr) 3350, 1640, 1270 cm-1 Analyse: C24H31N505S2
ber.: C 54,01 H 5,86 N 13,12%
gef.: C 53,78 H 5,97 N 12,96%
Beispiel 2
A) N2-(2-Dibenzothienylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-meth-oxyäthyl)-glycinäthylester
Zu einer gerührten Lösung von 2,42 g N-(2-Methoxy-äthyl)-glycinäthylester und 4,0 ml Triäthylamin in 50 ml Chloroform, die man mit einem Eis/Salz-Bad kühlt, gibt man portionsweise 7,0 g des in der oben beschriebenen Weise erhaltenen N2-(2-Dibenzothienylsulfonyl)-L-arginyl-chlorids. Man rührt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur. Dann gibt man 50 ml Chloroform zu, wäscht die Chloroformlösung zweimal mit 25 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampft im Vakuum. Den öligen Rückstand wäscht man mit Äthyläther und erhält 5,5 g pulver-förmigen N2-(2-Dibenzothienylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-meth-oxyäthyl)-glycinäthyIester.
Analyse: C25H23OgN5S2 . ^ H2S03
ber.: C 50,49 H 4,07 N 11,78%
gef.: C 50,22 H 4,18 N 11,51%
B) N2-(2-Dibenzothenylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-meth-oxyäthyl)-gIycin
Man erwärmt eine Lösung von 5,5 g N2-(2-Dibenzo-thienylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxyäthyl)-glvcinäthyl-ester in 15 ml Methanol und 15 ml einer 2n NaOH-Lösung auf 40°C und hält diese Temperatur während 10 Stunden aufrecht. Nach Ablauf dieser Zeit engt man die Reaktionsmischung ein und chromatographiert sie über 200 ml eines Ionenaustauscherharzes (Daiaion®SK 102, mit einer Korngrösse von 0,045 bis 0,074 mm (200 bis 300 mesh) in der H'-Form, das von der Firma Mitsubishi Chemical Industries Limited, Japan, erhältlich ist), welches Harz man mit Wasser packt, mit einer Äthanol/Wasser-Mischung (1/4) wäscht und mit einer Äthanol/Wasser/Ammoniumhydroxid-Lösung (10/9/1) eluiert.
Man engt die Hauptfraktion zur Trockene ein, wäscht sie mit Äthyläther und erhält 3,05 g (Ausbeute = 62%) N2-(2-Dibenzothienylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxyäthyl)--glycin in Form eines amorphen Feststoffs.
IR-Spektrum (KBr): 3400, 1630, 1280 cm-1
Analyse: C^HonCUSLS;,
ber.: C 51,57 H 5,46 N 13,08%
gef.: C 51,35 H 5,63 N 12,86%
Beispiel 3
A) NG-Nitro-N2-(tert.-butoxycarbonyl)-L-arginyl-N-butyl--glycinbenzylester
Zu einer gerührten Lösung von 28,4 g NG-Nitro-N2-(tert.--butoxycarbonyl)-L-arginin in 450 ml trockenem Tetra-hydrofuran gibt man unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von — 5°C nacheinander 12,4 ml Triäthylamin und 12,4 ml Chlorameisensäureisobutylester. Nach 15 Minuten gibt man 35,0 g N-Butyl-glycinbenzylester-p-toluolsulfonat, 12,4 ml Triäthylamin und trockenes Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung während 15 Minuten bei —5°C. Nach Ablauf dieser Zeit erwärmt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur. Man verdampft das Lösungsmittel und nimmt den Rückstand in 400 ml Äthylacetat auf und wäscht dann nacheinander mit 200 ml Wasser, 100 ml einer 5%-igen Natriumbicarbonatlösung, 100 ml 10%iger Zitronensäurelösung und 200 ml Wasser. Man trocknet die Äthyl-acetatlösung über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels löst man den Rückstand in 20 ml Chloroform und trägt die Lösung auf eine mit 500 g Kieselgel beschickte Säule (80 cm X 6 cm) auf, welche Säule mit Chloroform gepackt worden ist. Man eluiert das Produkt zunächst mit Chloroform, und zwar mit einer 3% igen Lösung von Methanol in Chloroform. Die mit 3% Methanol in Chloroform eluierte Fraktion wird zur Trockene eingedampft und ergibt 26,0 g (Ausbeute = 56%) NG-Ni-tro-N2-(tert.-butoxycarbonyl)-L-arginyl-N-butyl-glycinbenzyl-ester in Form eines Sirups.
IR-Spektrum (KBr): 3300, 1740, 1690 cm-1
B) NG-Nitro-L-arginyl-N-butyl-glycinbenzylester-hydro-chlorid
Zu einer gerührten Lösung von 26,0 g NG-Nitro-N2--(tert.-butoxycarbonyl)-L-arginyl-N-butyl-glycinbenzylester in 50 ml Äthylacetat gibt man bei 0°C 80 ml einer 10%igen Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äthylacetat.
Nach 3 Stunden gibt man zu der erhaltenen Lösung 200 ml trockenen Äthyläther, um ein viskoses öliges Produkt auszufällen. Man filtriert das Produkt ab, wäscht es mit trockenem Äthyläther und erhält 20,8 g NG-Nitro-L-arginyl-N-bu-tylglycinbenzylester-hydrochlorid in Form eines amorphen Feststoffs.
C) NG-Nitro-N2-(3-cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)--L-arginy I-N-buty I -gly cinb enzy 1 ester
Zu einer gerührten Lösung von 2,33 g NG-Nitro-L-argi-nyl-N-butyl-glycinbenzylester-hydrochlorid in 10 ml Wasser und 40 ml Dioxan gibt man nacheinander bei 5°C 1,26 g Natriumbicarbonat und 2,2 g 3-Cyclohexyl-4-methoxyphe-nylsulfonylchlorid und rührt während weiterer 3 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Ablauf dieser Zeit verdampft man das Lösungsmittel, löst den Rückstand in 100 ml Äthylacetat und wäscht nacheinander mit 10 ml einer In Chlorwasserstoffsäurelösung, 20 ml Wasser, 20 ml einer 5% igen Natriumbicarbonatlösung und 10 ml Wasser.
Man trocknet die Äthylacetatlösung über wasserfreiem Natriumsulfat. Den durch Verdampfen des Lösungsmittels erhaltenen Rückstand chromatographiert man über 50 g Kieselgel, das man in Chloroform gepackt und mit Chloroform gewaschen hat, wobei man mit einer 3% igen Lösung von Methanol in Chloroform eluiert. Die mit der 3 % Methanol in Chloroform eluierte Fraktion wird eingedampft und ergibt 2,6 g (Ausbeute = 77%) NG-Nitro-N2-(3-cyclo-
24
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
25
633773
hexyl-4-methoxy-phenylsulfonyl)-L-arginyl-N-butyl-glycin-benzylester in Form eines amorphen Feststoffs.
IR-Spektrum (KBr): 3300, 2920, 1740, 1640, 1250 cm-1 Analyse: C32'H4608N6S
ber.: C 56,95 H 6,87 N 12,46%
gef.: C 56,49 H 6,63 N 12,38%
D) N2-(3-Cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)-L-arginyl--N-butylglycin
Zu einer Lösung von 3,00 g NG-Nitro-N2-(3-cycIohexyl--4-methoxyphenylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylglycinbenzyl-ester in 50 ml Äthanol, 10 ml Essigsäure und 10 ml Wasser gibt man 0,5 g Palladiumschwarz und schüttelt die Mischung während 50 Stunden bei Raumtemperatur in einer Wasserstoff atmosphäre. Nach Ablauf dieser Zeitdauer filtriert man die Äthanollösung zur Entfernung des Katalysators und dampft dann zur Trockene ein. Man wäscht den Rückstand mehrfach mit trockenem Äthyläther und chromatographiert über 80 ml eines Ionenaustauscherharzes (Daiaion®SK 102, mit einer Korngrösse von 0,045 bis 0,074 mm (200 bis 300 mesh), in der H+-Form, das von der Firma Mitsubishi Chemical Industries Limited, Japan, erhältlich ist), das man in Wasser gepackt und mit Wasser gewaschen hat, wobei man mit einer 3% igen Ammoniumhydroxidlösung eluiert.
Die mit der 3% igen Ammoniumhydroxidlösung eluierte Fraktion wird zur Trockene eingedampft und ergibt 1,5 g (Ausbeute = 72%) N2-(3-Cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfo-nyl)-L-arginyl-N-butyl-glycin in Form eines amorphen Feststoffs.
IR-Spektrum (KBr): 3350, 2920, 1630, 1250 cm.-1 Analyse: C^sH^NjOjS]:
ber.: C 55,63 H 7,66 N 12,98%
gef.: C 55,32 H 7,39 N 12,84%
Beispiel 4
A) l-[NG-Nitro-N2-(3-cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfo-nyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarbonsäureäthylester
Zu einer gut gerührten Lösung von 2,05 g l-(NG-Nitro--L-arginyl)-4-methyl-2-piperidincarbonsäureäthylester-hydro-chlorid und 1,26 g Natriumbicarbonat in 10 ml Wasser und 40 ml Dioxan gibt man portionsweise bei Aufrechterhalten einer Temperatur von 0°C 2,2 g 3-Cyclohexyl-4-methoxy-benzolsulfonylchorid. Man rührt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur. Nach Ablauf dieser Zeitdauer dampft man die Reaktionsmischung zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand in 50 ml Äthylacetat auf und wäscht die Äthylacetatlösung nacheinander mit 10%iger Zitronensäurelösung, gesättigter Natriumchloridlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung. Die Äthylacetatlösung wird dann eingedampft, worauf man den Rückstand über mit Chloroform gepacktem Kieselgel chromatographiert, wobei man mit 3 % Methanol enthaltendem Chloroform eluiert. Die Hauptfraktion wird zur Trockene eingedampft und ergibt 2,6 g l-[NG-Nitro-N2--(3-cyclohexyl-4-methoxybenzolsulfonyI)-L-arginyl]-4-methyl--2-piperidincarbonsäureäthylester.
IR-Spektrum (KBr): 3400, 1735, 1635, 1250 cm-1
B) l-[N2-(3-CyclohexyI-4-methoxyphenyIsulfonyl)-L-argi-nyl]-4-mcthyl-2-piperidincarbonsäureäthylesteracetat
Zu einer Lösung von 2,6 g l-[NG-Nitro-N2-(3-cyclohexyl--4-methoxyphenyIsulfonyI)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidin-carbonsäureäthylester in 40 ml Äthanol, 10 ml Wasser und 20 ml Essigsäure gibt man 0,5 g Palladiumruss und schüttelt die Mischung dann während 15 Stunden bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre. Man filtriert die Lösung zur Entfernung des Katalysators und dampft ein, wobei man ein öliges Produkt erhält. Nach Ausfällen mit einer Äthanol/Diäthyläther-Mischung erhält man 2,4 g 1-[N2--(3-Cyclohexyl-4-methoxyhenylsulfonyl)-arginyl]-4-methyl-2--piperidincarbonsäureäthylester-acetat.
C) l-[N2-(3-Cyclohexyl-4-methoxyphenyIsulfonyl)-L-argi-nyl]-4-methyl-2-piperidin-carbonsäure
Man rührt eine Lösung von 2,4 g l-[N2-(3-Cyclohexyl-4--methoxyphenylsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidin-carbonsäureäthylester-acetat in 10 ml Äthanol und 10 ml einer ln-Natriumhydroxidlösung bei Raumtemperatur über Nacht. Dann engt man die Reaktionsmischung ein und löst in 10 ml Wasser. Man neutralisiert die Lösung mit einer 2n Chlorwasserstoffsäurelösung und erhält einen weissen, harzartigen Niederschlag, den man in 150 ml Chloroform löst. Man wäscht die Chloroformlösung mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein, wobei man 1,52 g 1-[N2--(3-Cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)-L-arginyl]-4-me-thyl-2-piperidincarbonsäure in Form eines amorphen Feststoffs erhält.
IR-Spektrum (KBr): 3350, 2920, 1620, 1250 cm"1 Analyse: C26H41OeN5S
ber.: C 56,60 H 7,49 N 12,70%
gef.: C 56,51 H 7,53 N 12,68%
Beispiel 5
A) 1 - [N2-(3-MethyI-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulf o -nyl)-NG-nitro-L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidin-carbonsäure-äthylester
Einer Lösung von 4,08 g l-NG-Nitro-L-arginyl)-4-methyl--2-piperidin-carbonsäureäthylester-hydrochlorid und 3,03 g Triäthylamin in 200 ml Chloroform werden unter kräftigem Rühren und unter Beibehaltung der Temperatur auf 5°C 3,69 g 3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonylchlorid portionenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Chloroformlösung wird eingedampft und der Rückstand wird auf einer Kieselgelsäule mit Chloroform chromatographiert; die Elution erfolgt mit 3 % Methanol enthaltendem Chloroform. Die Hauptfraktion wird zur Trockne eingedampft und hinterlässt dabei 3,61 g l-[N2-(3-Methyl--l,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonyl)-NG-nitro-L-arginyl]-4--methyl-2-piperidin-carbonsäureäthylester in Form eines amorphen festen Stoffes; Ausbeute 62% der Theorie.
IR-Spektrum (KBr): 3400, 1730 und 1635 cm-1 NMR-Spektrum (CD3OD) 5 (ppm):
6,5 (1H, t), 7,1 (1H, d), 7,4 (1H, d)
B) l-[N2-(3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfo-nyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidin-carbonsäureäthylester-acetat
Einer Lösung von 3,00 g l-[N2-(3-Methyl-l,2,3,4-tetrahy-dro-8-chinolinsulfonyl)-NG-nitro-L-arginyl]-4-methyl-2-pipe-ridin-carbonsäureäthylester in 100 ml Äthanol und 20 ml Essigsäure werden 0,9 g Palladiumschwarz zugegeben und das Reaktionsgemisch wird hierauf in einer Wasserstoff atmosphäre während 15 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Lösung wird zurEntfernung des Katalysators filtriert und eingedampft; es verbleibt ein öliges Produkt.
Durch nochmalige Ausfällung mit Äthanol-Diäthyläther werden 2,38 g l-[N2-(3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-chino-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
633773
26
linsuIfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidin-carbonsäure-äthylester-acetat erhalten; Ausbeute 78% der Theorie.
C) l-[N2-(3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfo-nyl )-L-arginyI ] -4-methyl-2-piperidin-carbonsäure
Eine Lösung von 2,00 g l-[N2-(3-Methyl-l,2,3,4-tetrahy-dro-8-chinolinsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidin-car-bonsäureäthylester-acetat in 20 ml Äthanol und 10 ml 1-normaler Natronlauge wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 2-norma-ler Salzsäure neutralisiert und im Vakuum eingeengt. Man erhält eine gummiartige Ausfällung, welche dreimal mit 150 ml Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformlösung wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Man erhält 1,45 g l-[N2-(3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-chi-nolinsulfonyl)-L-arginyl] -4-methyl-2-piperidin-carbonsäure in Form eines amorphen festen Stoffes; Ausbeute 85 % der Theorie.
5
IR-Spektrum (KBr): 3400, 1620, 1460 und 1380 cm-1 Analyse für C2,H,rO=NbS:
gef.: C 54,31 H 7,13 N 16,52%
ber.: C 54,09 H 7,00 N 16,80%
10
Verschiedene andere N2-Arylsulfonyl-L-argininamide und deren Säureadditionssalze wurden unter Anwendung der in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt und sind zusammen mit ihren Eigenschaften in der 15 nachstehenden Tabelle II zusammengestellt.
HN. H
Verbin- ^ C-N-CH2CH2CH2CHCOR
dung HsN^"
Nr. H-N-SOa-Ar
Ar ct2 "o
OCH3
OCH 3
COCH3
-n;
-n:
ch„ch2och,
ch2cooh ch2ch2ch2ch3
ch2cooh tKit:
H
-n:
-n;
-n:
ch2ch2ch2ch3
ch2cooh ch2ch2och3
ch2cooh ch,choch,ch,
ch2cooh
Säurerest
Konzentration zur Verlängerung der Koagulationszeit um d. Faktor 2 (lJ.Mol/1)
Herstel- Physi-
lungs- kaiische verfahren Eigenschaf-
gemäss ten Beispiel
Elementaranalyse (Obere Werte: berechnet, untere Werte: gefunden)
JR-
Spektrum (KBr) cm-1
H
n
20
38
19
53,82
6,21
13,08
3,350, 1,630
53,59
6,11
12,78
1,270, 1,160
57,02
6,81
12,79
3,400, 1,630
56,69
6,65
12,84
1,260
55,63
7,66
12,98
3,350, 2,920
55,32
7,39
12,84
1,630, 1,250
49,57
6,66
17,34
3,400, 1,640
49,24
6,79
17,48
1,530, 1,160
46,95
5,71
19,17
3,400, 1,680
46,67
5,79
18,87
1,630, 1,380
50,89
5,96
14,13
3,400, 1,740
50,79
5,98
13,86
1,630
52,70
6,32
17,56
3,400, 1,620
52,66
6,19
17,82
1,380
54,32
5,70
15,84
3,400, 1,635
54,08
5,96
15,73
1,510
52,44
5,69
12,74
3,400, 1,630
52,43
5,86
12,58
1,290
!> w tu c
r >
N> -J
C\
U» U» -J M
Verbindung
HN. H
^ C-N-CH2CH2CH2CHCOR HsN""
H-N-SOs-Ar
Nr.
Ar
Säurerest
10
11
130Ö
-n:
-n;
ch2ch2och3 ~ch2cooc2h5
ch2ch2och3
~ch„cooh
HH2so3
12
13
-n:
ch2ch2ch2ch3
ch2cooh
14
ch2ch2och3
-n:
chocooh
15
16
17
-N
,-u
\
CH2C02H
Konzentration zur Verlängerung der Koagulationszeit um d. Faktor 2 (nMol/1)
Herstellungsverfahren gemäss Beispiel
Physikalische Eigenschaften
Elementaranalyse (Obere Werte: berechnet, untere Werte: gefunden)
H
N
ir-
Spektrum (KBr)
50,49
4,07
11,78
3,350, 1,735
50,22
4,18
11,51
1,620
51,57
5,46
13,08
3,400, 1,630
51,35
5,63
12,86
1,280
48,66
5,15
12,34
3,400, 1,625
48,85
5,03
12,05
1,270
54,01
5,86
13,12
3,350, 1,640
53,78
5,97
12,96
1,270
54,22
5,50
13,18
3,400, 1,700
54,08
5,36
12,95
1,635
55,00
7,28
12,34
3,400, 2,920
54,86
7,28
12,49
1,630, 1,250
53,74
6,93
11,19
3,400, 1,760
53,81
7,04
10,96
1,630, 1,220
54,23
7,10
12,65
3,350, 1,625
54,25
7,08
12,86
1,380, 1,150
Verbindung Nr.
Ar
HNn. H
^ C-N-CH2CH2CH2CHCOR
H2N^
H-N-SOa-Ar R
Säurerest
Konzentration zur Verlängerung der Koagulationszeit um d. Faktor 2 (ixMol/1)
Herstellungsverfahren gemäss Beispiel
Physikalische Eigenschaften
Elementaranalyse (Obere Werte: berechnet, untere Werte: gefunden)
ir-
Spektrum
(KBr)
cm-1
H
n
18
19
20
21
22
23
24
25
cn2-lo och-
\o o,
olia
O
0
-n
'CH.
\
ch2c02h
-N
,0
CH?- ^
\
cii2co2h
_n/CH2--0 \
ch2c02h
-o
-n
ch2c02c2h5
co2h
~\Z-^~ch'
MH2so3
1,5
1,5
0,1
OCH 3
56,33
6,48
12,17
3,350, 1,640
56,39
6,52
12,07
1,260
56,48
6,26
13,14
3,350, 1,630
56,47
6,08
13,28
1,385, 1,160
57,44
6,12
12,88
3,400, 1,630
57,63
5,99
12,76
1,150
51,78
5,41
12,12
3,350, 1,640
52,13
5,49
12,08
1,250
57,23
6,47
12,84
3,400, 1,630
56,95
6,45
12,76
1,160
55,40
6,62
12,43
3,400, 1,630
55,27
6,81
12,25
1,260
48,34
5,41
10,44
3,400, 1,740
48,56
5,46
10,33
1,630
56,60
7,49
12,70
3,350, 2,920
56,51
7,53
12,68
1,620, 1,250
dung
Nr.
26
27
28
29
30
31
32
33
Ar hns- h
3C-N-ch2ch2ch2chcor h2n
H-N-SOa-Ar
R
Säurerest
Konzentration zur Verlängerung der Koagulationszeit um d. Faktor 2 (ixMol/l)
Herstellungsverfahren gemäss Beispiel
Physikalische Eigenschaften
Elementaranalyse (Obere Werte: berechnet, untere Werte: gefunden)
IR-
Spektrum
(KBr)
cm-1
H
N
co2h ch-
2,5
OCH3
55,84 7,31 13,03 3,350, 1,620
56,07 7,46 13,08 1,380, 1,150
57,23 6,47 12,84 3,350, 1,620
57,15 6,70 12,75 1,260, 1,155
tox:^
ono.
.oJLs.l°.
C02H
-v/
coph
-t>
COOH -N ^)-CH3
0,1
0,6
0,1
0,5
53,46 5,56 12,47 3,400, 1,625 >
to W
53,55 5,63 12,51 1,460, 1,165 £
58,23 6,45 13,58 3,375, 1,620
TI o
58,08 6,51 13,62 1,385, 1,160 %
59,18 6,30 13,27 3,350, 1,610
59,08 6,52 13,36 1,140
51,77 5,10 13,13 3,400, 1,630
52,05 5,08 12,98 1,160
53,65 5,22 12,51 3,400, 1,710
53,88 5,36 12,40 1,630
53,86 6,16 17,13 3,375, 1,620
54,08 6,07 17,39 1,460, 1,290
N 1=
a orq
Nr.
34
35
36
37
38
39
40
41
42
Ar
HN^ H
^C-N-CH2CH2CH2CHCOR
HaN
H-N-SOz-Ar R
Säurerest
Konzentration zur Verlängerung der Koagulationszeit um d. Faktor 2 (p.Mol/1)
Herstellungsverfahren gemäss Beispiel
Physikalische Eigenschaften
Elementaranalyse (Obere Werte: berechnet, untere Werte: gefunden)
IR-
Spektrum
(KBr)
cm-1
H
N
57,32
7,66
12,38
3,400, 1,620
57,27
7,68
12,45
1,250
56,60
7,49
12,70
3,400, 1,620
56,82
7,36
12,86
1,140
56,85
6,84
11,05
3,400, 1,740
56,69
7,15
10,88
1,635
54,74
6,39
16,66
3,380, 1,620
54,81
6,53
16,45
1,460, 1,375
54,74
6,39
16,66
3,400, 1,620
54,50
6,25
16,85
1,460, 1,380
igr0
\^S0CH3
OCH O
CIl3
CO,H
o
CH3 CH3
co2h ch3
co2c2H5
-Q-c.3
co2H
-t>ch3
CHoCOOH
0,5
0,1
0,25
Pulver
P"3ch2
54,74
6,39
16,66
3,380, 1,620
54,80
6,37
16,51
1,380, 1,160
54,74
6,39
16,66
3,380, 1,620
54,89
6,42
16,63
1,380, 1,285
55,58
6,61
16,21
3,350, 1,620
55,43
6,86
16,22
1,380, 1,150
55,58
6,61
16,21
3,375, 1,620
55,75
6,63
16,24
1,460, 1,380
>
tö
tu
P >
S
ö
Nr.
43
44
45
46
47
48
49
50
51
Ar
HNv H
/C-N-CH2CH2CH2CHCOR HsN^
H-N-SOa-Ar r
Säurerest
Konzentration zur Verlängerung der Koagulationszeit um d. Faktor 2 ([xMol/1)
Herstellungsverfahren gemäss Beispiel
Physikalische Eigenschaften
Elementaranalyse (Obere Werte: berechnet, untere Werte: gefunden)
ir-
Spektrum (KBr) cm-1
H
n
Pulver
53,06 52,81
6,20 6,15
16,14 16,23
3,400, 1,630 1,385, 1,130
51,00
6,11
16,99
3,380, 1,620
50,86
6,08
17,25
1,380, 1,120
53,91
6,41
15,72
3,400, 1,620
53,76
6,53
15,81
1,380, 1,130
51,95
6,34
16,53
3,375, 1,625
52,21
6,35
16,45
1,380, 1,120
Pulver
54,20 54,00
7,32 7,18
16,49 16,28
3,360
1,600 (breit) 1,150
»
50,31 50,01
6,45 6,28
18,53 18,42
3,350
1,600 (breit) 1,155
»
54,20 54,11
7,32 7,11
16,49 16,28
3,350
1,610 (breitj) 1,155
»
52,15 52,00
6,88 6,80
14,48 14,21
3,350
1,610 (breitj 1,160
»
50,49 50,65
6,66 6,51
14,02 14,32
3,350
1,620 (breit) 1,155
C1!jCH2
1
N-n-Cj^H9
nh2
h
N" —n —C
kn9
ch2ch20a
-n
\
CH.-0
ch2cooii
-n;
ch2ch2och,
~ch2cooh -ch2-0
\
ch2cooh ch2ch2och3
-n:
ch2cooh
-0-3
cooh
>
to tu r
r >
•fl o n>
g £
och2ch2oh
Nr.
52
53
54
55
56
57
58
59
60
Ar
HN\ H
^.r-N-
HaN"
C-N-CH2CH2CH2CHCOR H-N-SOa-Ar
R
Säurerest
Konzentration zur Verlängerung der Koagulationszeit um d. Faktor 2 ([xMol/1)
Herstel- Physi-
lungs- kaiische verfahren Eigenschaf-
gemäss ten Beispiel
Elementaranalyse (Obere Werte: berechnet, untere Werte: gefunden)
IR-
Spektrum
(KBr)
cm-1
H
N
Vi
0CH2CH20H
OCHoCHOH d I CHi
CiI2CU2CH2OH 1
ICH3 CH2CH0H
COOH
-n:
-n:
ch2ch2ch2ch3
ch2cooh ch2ch2och3
ch2cooh
-N;
ch2ch2sch3
ch2cooh
0,35
0,4
Pulver
50,49 50,28
6,66 6,35
14,02 13,89
3,300 (breit) 1,600 (breit) 1,155
53,61 53,42
6,56 6,38
13,03 13,01
3,300 (breit) 1,600 (breit) 1,155
55,26 55,36
6,76 6,87
13,43 13,21
3,360 (breit) 1,610 (breit) 1,155
55,26 55,11
6,76 6,67
13,43 13,39
3,350 (breit) 1,610 (breit) 1,155
56,39
7,82
12,69
3,400, 1,630
56,28
7,79
12,51
1,260
53,16
5,62
13,48
3,400, 1,625
53,01
5,78
13,46
1,280
55,68
6,04
13,53
3,400, 1,630
55,71
6,00
13,39
1,160
49,39 49,51
5,92 5,88
16,46 16,32
3,360 (breit) 1620 1,155
£ 03
W
r r
>
2
N C ö 0q
o t
-n:
ch2ch2sch2ch3
ch2cooh
48,22 5,23 11,72 3,360 (breit;
1620
47,99 5,21 11,56 1,155
HN- H
Konzentra
Herstel
Physi
Elementaranalyse ir-
^ C-N-ch2ch2ch2chcor
tion zur Ver lungs kalische
(Obere Werte: be
Spektrum
Verbin
HaN-^
längerung verfahren
Eigenschaf rechnet, untere
(KBr)
dung
H-N-S02-Ar
der Koagula gemäss ten
Werte: gefunden)
cm-1
tionszeit um
Beispiel
d. Faktor 2
Nr.
Ar r
Säurerest
([xMol/1)
C H N
o\
C*>
w
-J
-a W
61
62
63
64
65
66
67
•0(CH2)2CH3
-N
^ch2CH2-<^
'ch2cooii
CD
cc
;00H
■p cooh ch.
-N>
rO
-n;
-n;
CH—COOH CH3
ch2ch2och3
chcooh
I
ch3
ch2ch2och3 "ch2ch2cooh h(>3
COOH
59,24 5,86 12,34 3,360 (breit) 1,620
59,24 5,77 12,33 1,152
61,41 5,34 12,79 3,400, 1,630
61,29 5,38 12,68 1,180
54,74 6,39 16,66 3,380, 1,620
54,69 6,27 16,39 1,375
57,52 7,33 12,42 3,400, 1,740
57,48 7,42 12,39 1,630
i>
Cd M
r i-1 >
o
N §
50,36 6,15 16,02 3,400, 1,630 92,
50,41 6,21 16,11 1,380, 1,120
50,36 6,15 16,02 3,400, 1,630
50,28 6,09 15,98 1,380, 1,120
53,10 7,09 14,08 3,300 (breit) 1,630
52,93 7,20 14,00 1,160
u>
68
0(CH2)3CH-J
53,98 7,29 13,69 3,300 (breit) 1,620
53,77 7,18 13,60 1,160
Nr.
69
70
71
72
73
74
75
76
Ar
HN^ H
;; C-N-CH2CH2CH2CHCOR
han"
H-N-SOz-Ar
R
Säurerest
Konzentration zur Verlängerung der Koagulationszeit um d. Faktor 2 ([xMol/1)
Herstellungsverfahren gemäss Beispiel
Physikalische Eigenschaften
Elementaranalyse (Obere Werte: berechnet, untere Werte: gefunden)
H
N
0(CH2)3CH3
-*3~CH3
cooh
,ch.
,-U
-n
\
ch2cooh
0,8
53,98 7,29 13,69
53,71 7,21 13,28
52,35 7,07 13,27
52,27 7,19 13,00
°(ch2)**ch3
CH2CH2CH3
OCH3
ch o chch2CH3
OCH 3
och 3
ch3
VCH3
CH3
-r>
cooh
CII3
-n
-N:
/CH2
-O
\
ch2c00h
CH,CHj,OCH,
CH,COOH
r/CH2 •\
-O
ch2cooh
1,5
6,4
13
54,83 7,48 13,32
54,95 7,46 13,41
52,35 7,07 12,27
52,41 7,15 12,46
51,24 7,23 13,58
51,31 7,46 13,29
51,24 7,23 13,58
51,38 7,15 13,62
53,21 7,26 12,93
53,16 7,05 12,91
-£}ch:
cooh
0,75
54,83 7,48 13,32 54,97 7,48 13,36
Nr.
77
78
79
80
81
82
83
84
85
HN^_ H
HaN'
Ar
C-N-CH2CH2CH2CHCOR H-N-SC>2-Ar
R
Säurerest
Konzentration zur Verlängerung der Koagulationszeit um d. Faktor 2 (p.Mol/1)
Herstel- Physi-
lungs- kaiische verfahren Eigenschaf-
gemäss ten Beispiel
Elementaranalyse (Obere Werte: berechnet, untere Werte: gefunden)
IR-
Spektrum
(KBr)
cm-1
c
H
N
53,21
7,26
12,93
3,375, 1,630
52,95
7,31
13,15
1,255, 1,145
48,73
6,82
13,53
3,300, 1,620
48,93
6,90
13,48
1,110
52,35
7,09
13,27
3,350, 1,610
52,46
7,08
13,11
1,140
53,21
7,26
12,93
3,365, 1,620
53,11
7,56
12,78
1,245, 1,150
55,63
7,66
12,98
3,350, 1,610
55,49
7,54
13,01
1,400, 1,140
56,39
7,83
12,65
3,350, 1,620
56,43
7,85
12,49
1,380, 1,150
54,81
7,61
12,29
3,350, 1,630
54,76
7,60
12,35
1,145
53,99
7,29
13,69
3,400, 1,630
54,15
7,28
13,58
1,150
54,79
7,72
11,41
3,400, 1,740
54,86
7,54
11,46
1,630
TSC"'
0CH2CH20CH2 0CH2CH20CH3
r^V°cH3
0(ch2)3OCH3
CH 3
(ch2)3ch3
ch3
0-(ch2)4ch3
ch-
ch -1 / ■> chch2ch3
oh ch-c - ch--CCII3 ^ gh3
l3
b
-n
-O
/CH2 ^ch2cooh ch,ch,och,
-N;
chocooh
-o cooh ch3
-n cHo-c y
2 X ox nch2cooh
-N^Yci y_/ 3h3
cooh
-ch'
y-s
COOC^Hj.
-N Vc ch3cooh
> tö
w r r >
o a
B
HN. H
Konzentra
Herstel
Physi
Elementaranalyse
IR-
Verbin
^C-N-CH2CH2CH2CHCOR
tion zur Ver lungs kalische
(Obere Werte: be
Spektrum dung
HaN^
längerung verfahren
Eigenschaf rechnet, untere
(KBr)
Nr.
H-N-SOz-Ar
der Koagula gemäss ten
Werte: gefunden)
cm-1
tionszeit um
Beispiel
d. Faktor 2
Ar
R
Säurerest
([o.Mol/1)
C H N
86
87
89
90
91
92
93
CO(CH2)2ch3 OCII3
Cl
0~(CH2)3CH3 Cl
0-(CH2)2CH3 OCH3
V^>^0-(CH2)3CH3
\^o-(ch2)
2 !3CH3
~(cu2)3cn3
0-(CH2 )3Cit3
/^0-{CH2)3CH3
m 3^:112)30^^
(^V0ch3
0-(CH2)2CH3
OCH3
-^0»3
cooh
-N^ CH2 \0
ch2cooh
-ry cooh
Hr
0,9
54,23 7,10 12,65 3,400, 1,680
54,48 7,04 12,63 1,630, 1,150
47,58 6,08 12,06 3,350, 1,630
47,36 6,15 12,08 1,150
52,35 7,07 13,27 3,420, 1,630
52,19 7,02 13,41 1,270, 1,165
55,55 7,77 12,00 3,410, 1,630
55,73 7,68 11,99 1,290, 1,170
55,55 7,77 12,00 3,420, 1,650
55,64 7,96 11,82 1,260, 1,165
54,07 7,56 11,68 3,350, 1,630
54,05 7,81 11,43 1,160
51,68 7,06 12,56 3,350, 1,630
51,44 7,12 12,67 1,380, 1,090
52,51 7,24 12,25 3,350, 1,630
51,99 7,15 12,30 1,460, 1,090
Verbindung Nr.
Ar
HN.s. H
7C-N-CH2CH2CH2CHCOR HaN-^
H-N-SOa-Ar r
Säurerest
Konzentration zur Verlängerung der Koagulationszeit um d. Faktor 2 (p,Mol/l)
Herstellungsverfahren gemäss Beispiel
Physikalische Eigenschaften
Elementaranalyse (Obere Werte: berechnet, untere Werte: gefunden)
ir-
Spektrum
(KBr)
cm-1
H
N
o\
w
W
-4 (*>
94
95
96
97
98
99
100
101
r^jr- 0CH3
<yJ^0-(CH2)2CK3
och 3
och-;
0-(ch2)3ch3
OCII3
-n:
-n;
-n;
-n ch2ch2och3
ch2cooh
_(ch2)4ch3
~ch2cooh
(ch2)3ch3
chcooh ch,
ch o
ch2c00h
-N
N.
ch2cooh
-n
/0>
\
ch2cooh
-n
\
ch2ch2cooh
-n ch2ch2
-0 \
ch2cooh
49,17 7,01 12,47 3,300, 1,630
49,31 7,13 12,52 1,400, 1,090
52,33 7,55 12,21 3,350, 1,630
52,47 7,23 12,31 1,460
52,33 7,55 12,21 3,400, 1,620
52,51 7,61 12,18 1,095
53,31 7,40 11,96 3,350, 1,620
53,28 7,28 11,77 1,450
53,87 6,43 12,08 3,400, 1,630
53,72 6,54 12,00 1,090
55,33 6,80 11,53 3,370, 1,635
55,49 6,71 11,51 1,580, 1,090
55,33 6,80 11,53 3,350, 1,620
55,21 6,75 11,34 1,455, 1,090
54,07 7,56 11,58 3,350, 1,620 a 54,12 7,34 11,52 1,090
N
e a tra u> 00
Nr.
102
103
104
105
106
107
108
109
HN^ H
^ C-N-CH2CH2CH2CHCOR
HzN'
Ar
H-N-SOz-Ar
R
Säurerest
Konzentration zur Verlängerung der Koagulationszeit um d. Faktor 2 ftiMol/1)
Herstellungsverfahren gemäss Beispiel
Physikalische Eigenschaften
Elementaranalyse (Obere Werte: berechnet, untere Werte: gefunden)
H N
IR-
Spektrum (KBr)
och'
o-(ch2)2(ch3
och-
och 3
O-(CH2)_CH3 OCÜ3
r^y 0c1[3
0CH2CH20CH3
ocü3
OCH 3
0CH2CII2CH2Br OC H 3 focili
OCH2CH20CII2CH3 OCH 3
|^V°C"3
0-(CH2 ) 3C02CH3 OCH3
/K.OCH3 ^^>-o-(cH2)3CH3 ocii3
OCl^Cl^CH-y
^CH3 CH3
cooh
-n:
ch2ch2och3
chpcooh
-n_>h3
cooch2ch3
-N
CH3
chjcooh
0,8
53,30 7,41 11,96 3,350, 1,620 53,41 7,42 12,03 1,455, 1,090
54,06 7,58 11,68 3,350, 1,625 54,16 7,69 11,70 1,460, 1,090
50,25 6,85 12,21 3,400, 1,630
>
50,39 6,79 12,30 1,455, 1,090 »
r r >
45,28 6,02 11,00 3,400, 1,620 h s
45,46 5,95 11,26 1,080
S
51,09 7,03 11,92 3,375, 1,620 £
51,20 7,14 11,87 1,455, 1,090
46,69 6,30 11,84 3,400, 1,720
46,48 6,41 11,88 1,630, 1,080
52,79 7,49 10,62 3,400, 1,735
52,83 7,65 10,43 1,625
54,83 7,48 13,32 3,300, 1,625
54,15 7,03 13,85 1,160
cooh
dung
Nr.
110
111
112
113
114
115
116
117
HN* HaN
Ar
H
C-N-ch2ch2ch2chcor H-N-SOa-Ar
R
Säurerest
Konzentration zur Verlängerung der Koagulationszeit um d. Faktor 2 (p.Mol/1)
Herstellungsverfahren gemäss Beispiel
Physikalische Eigenschaften
Elementaranalyse (Obere Werte: berechnet, untere Werte: gefunden)
H
N
IR-
Spektrum (KBr)
/CH3
CH2CH3
CH 3
0CH2CKv
N CH3
OCH
/cu3
\
CH-
o(CH2 )3CH3
CH-
OCH
CH3 CH3
Y^rCH3
OC o H c-
(CH2)2CH3 0(CH2)2CHp
CH3
. 0(CII2)2CH3 CH 3
CH'
COOH
0,2
0,1
0,65
0,6
0,2
53,98 7,29 13,69 3,340, 1,620
53,77 7,09 13,38 1,380, 1,155
53,98 7,29 13,69 3,340, 1,610
53.79 7,11 13,81 1,380, 1,155
53,10 7,09 14,08 3,350, 1,620
53,00 7,00 14,00 1,380, 1,155
53,98 7,29 13,69 3,350, 1,620
53,71 7,08 13,72 1,380, 1,155
53,98 7,29 13,69 3,300, 1,600
53,92 7,33 13,60 1,380, 1,130
53,10 7,09 14,08 3,350, 1,620
53,08 7,09 14,11 1,380, 1,150
55,63 7,66 12,98 3,320, 1,620
55,59 7,74 12,99 1,380, 1,130
54,83 7,48 13,32 3,300, 1,630
54.80 7,53 13,30 1,380, 1,150
Verbindung Nr.
Ar
HN*s, H
^ C-N-ch2ch2ch2chcor HaN^
H-N-SOz-Ar
R
Säurerest
Konzentration zur Verlängerung der Koagulationszeit um d. Faktor 2 (jj.Mol/1)
Herstellungsverfahren gemäss Beispiel
Physikalische Eigenschaften
Elementaranalyse (Obere Werte: berechnet, untere Werte: gefunden)
IR-
Spektrum (KBr)
H
N
118
119
120
121
122
123
124
125
Ol! '
ca-rc,13
'CH 3
■ CH3 N GII3 OCH3
CII3
f/7rCHNCH3
0(cil2 )2CH3
ìfì(c"5
och
,ch3
\ ch o ch3
c"3
OC2h5
CH3
^y°ch3
0(0112)30113
l^yr och3
o(cH2)4CH3
och-
0ch2 ch^
och-
ch3 ch3
^S-OCH 3 och 3
I . M ^CHT
OCHoch2ch v j ^ *-■ ^CH-.
-q-ch,
cooh
0,1
0,5
0,75
0,55
56,39 7,83 12,65 3,350, 1,620
56,51 7,78 12,56 1,460, 1,155
57.80 8,14 12,04 3,350, 1,620 57,85 8,69 11,98 1,380, 1,140
54,83 7,48 13,32 3,350, 1,615
54.81 7,52 13,27 1,380, 1,150
53.98 7,29 13,69 3,350, 1,610
53.99 7,36 13,71 1,380, 1,150
53,21 7,26 12,93 3,350, 1,620
53,39 7,30 12,88 1,360, 1,155
53,02 7,60 12,88 3,350, 1,620
53,15 7,57 12,86 1,380, 1,160
52,51 7,24 12,25 3,330, 1,620
52,43 7,31 12,26 1,380, 1,160
53,30 7,41 11,96 3,330, 1,620
43,36 7,35 12,01 1,380, 1,160
Nr.
126
127
128
129
130
131
132
133
Ar
HN>^ H
c-n-ch2ch2ch2chcor
HaN^
H-N-SOa-Ar
R
^ .oc2H5
e>
CH'
oc2h5
w^0CII3
<o-0c2h5
^CCH3
ch ch3 cho
/k-OCH3 k^A0(CH2)2CH3
0CH3
ocnr*01'3
N CHo
A^och3 kJ^O(CH2)3CH3 OCII3 .och 3
0(CH2)2CHt'CH:)
och'
ch3
/K.OCH3
ü(ch2)3ch3
OCH3
0»3 /
cooh ch3
CH'
~N-
cooh
^p-C2H5
cooh
»
ch,
,-D
-n
\
ch2cooh
Säurerest
Konzentration zur Verlängerung der Koagulationszeit um d. Faktor 2 (nMol/1)
Herstellungsverfahren gemäss Beispiel
Physikalische Eigenschaften
0,25
0,25
Elementaranalyse (Obere Werte: berechnet, untere Werte: gefunden)
IR-
Spektrum
(KBr)
cm-1
H
N
51,69
7,05
12,56
3,350, 1,630
51,75
7,00
12,56
1,380, 1,100
50,81
6,86
12,88
3,350, 1,610
50,79
6,91
12,84
1,380, 1,160
53,98
7,29
13,69
3,400, 1,620
54,15
7,26
13,76
1,150
52,51
7,24
12,25
3,350, 1,620
52,41
7,04
12,05
1,380, 1,160
53,98
7,29
13,69
3,300, 1,620
53,66
7,11
13,23
1,380, 1,155
53,30
7,41
11,96
3,350, 1,620
53,21
7,18
11,89
1,380, 1,155
54,06
7,58
11,68
3,350, 1,620
53,90
7,48
11,48
1,380, 1,155
52,51
6,44
14,13
3,370, 1,620
52,46
7,08
14,25
1,410, 1,090
!> 60 m r r >
H et-
c/a i
e &
Verbindung Nr.
Ar
HN.- H
^C-N-CH2CHnCH2CHCOR HaN^
H-N-SOz-Ar
R
Säurerest
Konzentration zur Verlängerung der Koagulationszeit um d. Faktor 2 (nMol/1)
Herstellungsverfahren gemäss Beispiel
Physikalische Eigenschaften
Elementaranalyse (Obere Werte: berechnet, untere Werte: gefunden)
IR-
Spektrum
(KBr)
cm-1
H
N
134
och
\
,ch3 ch3
~N
/CII2
■O
\
chocooh
53,06 6,20 16,14 3,350, 1,620 52,95 6,21 16,15 1,410, 1,150
135
136
137
138
ch3
0(ch2)2ch3
ch-
ch3
(ch2)2ch3
(ch2)2ch3
2»5
/ \ / cho -N >-CH^ J
) / >ch3
cooh
■Ny_/~C2 H5 cooh
-nOch3 /
cooh
54,83 7,48 13,32 3,355, 1,620
54,71 7,23 13,11 1,380, 1,150
55,63 6,66 12,98 3,360, 1,620
55,56 7,58 12,79 1,380, 1,150
ta m r c >
54,83 7,48 13,32 3,340, 1,620 g
1-1
54,90 7,41 13,29 1,380, 1,150 I
S
D
e
54,83 7,48 13,32 3,350, 1,620 54,77 7,50 13,35 1,385, 1,140
4^
W
ON
iti W -4
633773
44
Die in der folgenden Tabelle III angegebenen Verbindungen sind in gleicher Weise hergestellt worden. Die in dieser Tabelle angegebenen Literaturhinweise beziehen sich auf die Verfahren zur Herstellung der in der zweiten Spalte angegebenen Verbindung.
TABELLE III
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
P6
M 3 •O O
ti O u m o-
<
Cl
X o
V»/
X
z
J^\
z z a £
o co -Z X
OD
a
3 <
O C
S <
co u
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-o « a
O ^ K>
^ N b «
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C/2 O -g
< Ow bû C 3
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>3Z
\ /
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O
o =o ro \D
\o
•-t •*>
W
m
X
o u o o o
CM
X
o
\/
z; X
VO OS OS
<N
CQ
Ver- ArSO^Cl oder ArSOaH
bindung oder Salz davon
Nr. (Literaturstelle)
Ausgangsmaterial Aminosäureester
Produkt
HN^
^C-NH-(CH2)3CHCOR h2N^ I
HNSOaAr
Ar
H^CO
ao2ci m. p. 55°C
cio2s
Cl' "°
Helv. chim. Acta., 46, 727 (1963)
,ch0-L n J
HN
CH2CÜOCH2C(')H5
HN
\
Cl
CH2C00CH2CöHr
H^CO
-N
\
J
O
CH.jCOOH'
-CH,
O
-N
\
CHoCOOH
SO^Na Ber. 84, 1254 (1956)
Zhur. Obschei Khim 22, 866 (1952)
'3
H
N--T-CH-
HO3S
Zhur. Obschei Khim 22, 866 (1952)
HN SO
w
COOCoH r ^ D
HN
) /
G 0OGp H
HN S
W
COOCoH,
-N SO
COOH
-N O
W
COOH
-N S COOH
Ver bind
Nr.
8
9
10
11
12
ArSC^CI oder ArSOßH oder Salz davon (Literaturstelle)
Ausgangsmaterial Aminosäureester
HN:; H2N
/
Produkt .C-NH-(CH2)3CHCOR
I
HNSOaAr
Ar
R
C102s >Y^Y'N<îrr0H
tSCt oh
Japanese Patent Published 26975/1964
och.
HO3S Ber., 86, 951 (1953)
ÇOCH3 N-^ SO3H
Ber., 86, 951 (1953)
hn
^ ch2cooc2h5
cooc2h5
HN \ v
TCCC
GOCH-I
N.
CO
CH
-CD
-N
2 O ^ch,,cooh
HO3S
goch-.
I
N-
iO
Zhur Obschei Khim, 30,1218 (1960)
14n cooc2h5
cocho I J ■ N
1
-N
P
cooh
Ver- ArSOaCl oder ArSCbH
bindung oder Salz davon Nr. (Literaturstelle)
Ausgangsmaterial Aminosäureester
HNv H2N^
Produkt
'C-NH-(CH2)3CHCOR I
HNSOüAr
Ar
R
13
OC2H5
SOiNa oc2h5
CA, 25, 5420
Hl/ CH 3
C02C2H
OC2H5
oc2h5
"y_/~ch 3
COOH
14
S O 3N a
Ht/ C?H5
C02C2Htj
-N y~C2H5':
COOH
15
CA, 22, 413
CA, 33,4227
S 0 3N a
H/ ^-CH3
C02C2H5
-n^Vch3
COOH
16
CJ °2S>V^:SYX<:VY' CONH2
Zhur Obshei Khim 18,1459 (1948)
HN y_CH.
co2c2h5
conh2
0^0
N )—CH3
/
COOH
Ver bind
Nr.
17
18
19
20
21
ArSCteCl oder ArSChH oder Salz davon (Literaturstelle)
Ausgangsmaterial Aminosäureester
Produkt
HN\
*^C-NH-(CH2)3CHCOR H2N^ I
HNSOaAr
Ar
R
soocl
Compt. rend 198, 2260 (1934)
ln vf hn ^-ch3 /
cooc2n5
s
Compt. rend 198, 2260 (1934)
so2c.l
J. Chem. Eng. Data 12, 610 (1967) O
so2ci
J. Pharm. Soc. Japan 73, 1878 (1953)
NH'
HN \
%>H,
HN }-C2H5
cooc2H5
CH^ hn~^)-CH3 cooc2h^
C°2c2H5
J. Pharm. Soc. Japan 76, 103 (1958)
0
cü2c2h5
"cv ch3
COOH
's ■ Or>
-N >-C2H5 cooh
60
-n \-c2hr)
cooh ch
3
-NJ-CH,
COOH COONa
COONa
Ver- ArSOaCl oder ArSOsH
bindung oder Salz davon
Nr. (Literaturstelle)
Ausgangsmaterial Aminosäureester
22
23
24
25
26
27
71
-N
S O-3 H U.S. 2 476 541
SO2CI J. Pr. (2) 118,15
•s- - Nll2
Photophysik Photochem, 58, 3 (1963)
SO3H
H3CO,
J. Gen. Chem., 16, 1873
HO3S
TOÛ
COCH-
Ber. 86, 951 (1953) H N-
i)D
HO3S
Zhur Obschei Khim, 30, 1218 (1960)
HN ^-OCH /
COOCoHr
3
/—\ HN /-CH3
COOC-.H r <=- ì
HN
CH-
COOCoH 5
HN
r\
CH'
CH
COOCoH,
\
CH-
■v>©
COOCoHr
HN^yCH3 ">—
C00C2Hr
CH-
Produkt
HN^
^ C-NH-(CH2)3CHCOR h2n i
HNS02Ar
Ar R
T0Û
\
COCH.
D
-N y-OCH-^ COOH
-N^)-CH3 COOH
H -CH ,3
COOll
-] -CH
CH 3 X CH.,
COOH
i>a
COOH
.CH
"S
COOH
3
CH3
Ver bind
Nr.
28
29
30
31
32
33
Produkt
ArSOaCl oder ArSOaH
Ausgangsmaterial
HNs.
oder Salz davon
C-NH-(CH2)3CHCOR
(Literaturstelle)
Aminosäureester
HaN-^ 1
HNSOaAr
Ar
R
cl02svf^r^
H
Bull. Soc. Chem. France, 1950, 466
so2ci
Bull. Soc. Chem. France, 1950,466 0
s02c1
o2n 11
CA 62,14675b
/
co0c2h <5
HV>
COOC2H5
hn y-ch3
cooc2h 5
C\<
HN ^-CH3
coocphc
CA 26,4723
-■(>c2h5
cooh cooh
-Ç)-c"3
cooh i>
cooh ch -
02c1
J. Am., Chem. Soc., 57, 1533 (1935)
hn vc2h5
cooc2h
-CoH r cooh hn yc3h7 cooc 2h5
-N /-C3H7
COOI1
51
633773
fABELLE III (Fortsetzung)
X X
o o
\/
3C o i l~\
X
cv •• *\
o o
0\ m it)
c 00
ff o
^ I
o
>o m o
m
Beispiel 6
Für die orale Verabreichung geeignete Tabletten. Tabletten, die die im folgenden angegebenen Bestandteile enthalten, kann man mit Hilfe an sich bekannter Ver-s fahrensweisen herstellen.
Bestandteil
10
Menge pro Tablette
(mg)
15
N2-(3-Cyclohexyl-4-methoxyphenyl-sulfonyl)-L-arginyl-N-butyl-glycin
Lactose
Maisstärke
Talkum
Magnesiumstearat
250 140 35 20 5
20
insgesamt
450 mg m
m
Beispiel 7
25 Kapseln für die orale Verabreichung.
Die aus den folgenden Bestandteilen bestehenden Kapseln erhält man durch gutes Vermischen der Bestandteile und Einfüllen der erhaltenen Mischung in harte Gelatinekapseln.
30
Bestandteil
Menge pro Kapsel (mg)
35
N2-(3-Cyclohexyl-4-methoxyphenyl-sulfonyl)-L-arginyl-N-butyI-glycin
Lactose
250 250
40
insgesamt
500 mg
45
Beispiel 8 Sterile Infusionslösung.
Man löst die nachstehend angegebenen Bestandteile in für die intravenöse Perfusion geeignetem Wasser und sterilisiert die erhaltene Lösung.
50 Bestandteile
Menge (g)
N2-(3-Cyclohexyl-4-methoxyphenyl-sulfonyl)-L-arginyl-N-butyl-glycin
55 Puffersystem
Glucose
Destilliertes Wasser
25
in der gewünschten Menge
25
500
60 .
65
Herstellung A)
Arylsulfonylchloride A) Natrium-3-butoxy-2,4-dimethoxybenzolsulfonat. Zu einer gut gerührten Lösung von 50,8 g 2-Butoxy-l,3--dimethoxybenzol in 160 ml Tetrachlorkohlenstoff gibt man bei einer Temperatur von 0 bis 4°C tropfenweise 16,1 ml
633773
52
Chlorsulfonsäure. Man rührt die Reaktionsmischung während 1 Stunden bei Raumtemperatur, giesst in zerstossenes Eis und verdünnt dann mit Wasser auf 300 ml.
Nach dem Verdampfen des Tetrachlorkohlenstoffs extrahiert man die wässrige Schicht mit Äther und neutralisiert mit einer 2n Natriumhydroxidlösung zur Ausfällung weisser Kristalle, die man abfiltriert und trocknet, wobei man 64,3 g (Ausbeute = 85,1%) Natrium-3-butoxy-2,4--dimethoxybenzolsulfonat erhält.
B) 3-Butoxy-2,4-dimethoxybenzolsulfonylchlorid.
Zu einer gerührten Suspension von 60,0 g trockenem, pulverförmigem Natrium-3-butoxy-2,4-dimethoxybenzol-sulfonat in 150 ml trockenem Dimethylformamid gibt man im Verlaufe von 20 Minuten bei Raumtemperatur tropfenweise 69 ml Thionylchlorid. Man rührt die Reaktionsmischung während 15 Minuten und giesst dann langsam in 1000 ml Eiswasser, worauf man heftig rührt. Nach 1 Stunde dekantiert man die wässrige Schicht ab, extrahiert das zurückbleibende Öl mit Benzol, wäscht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, destilliert zur Entfernung des Lösungsmittels und destilliert dann erneut im Vakuum, wobei man 47,5 g (Ausbeute = 80,1%) 3-Butoxy-2,4-dimeth-oxybenzolsulfonylchlorid erhält (Siedepunkt 154 bis 155°C/ 1 mmHg).
TABELLE IV (Fortsetzung)
Ver-bin-5 dung Nr.
Ar - SO2CI Ar
10 5
15
Analyse: C12H15C105S
ber.: gef.:
C 46,68 C 46,71
H 5,56% H 5,60%
In der folgenden Tabelle IV sind Arylsulfonylchloride angegeben, die zuvor in der chemischen Literatur nicht beschrieben worden sind und in der oben angegebenen Weise hergestellt wurden.
TABELLE IV
Verbindung Nr. Ar
Ar - SO2CI
Siedepunkt (Schmelzpunkt)
20
25
30
35
10
40
o(ch2 )3ch3
ch2ch2ch3 och3
och3 ch2ch3
chn i j c - cho i
och3 ch3
y^rch 3
^Y^0(CH2 )3CH3
ch3 • ch3
0(ch2)4ch3
Siedepunkt (Schmelzpunkt)
143-145°C/ 1 mmHg (48/51°C)
(41-2°C)
139-140°C/ 1 mmHg
129,5-132°C/ 1 mmHg
145-148°C/ 1 mmHg
151,5-153,5°C/ 1,5 mmHg
o(ch2)2ch3
o(ch2)3ch3
och2ch2ch^
0(CH2)ZtCH3
165-166°C/ 45 11 10 mmHg (57,5-58,5°C)
,ch3 ch3
112-115°C/ 1 mmHg (33-35C)
127-129°C/ 0,5 mmHg
148-150°C/ 1 mmHg
50
12
55
13
60
14
65
tT3
\^0(CH2)3CH3
ch3
0CH2CH20CH3
y^rr ch3
155-156°C/ 2 mmHg
(44-45°C)
0CH2CH2CH20CH3
187°C/1 mmHg
0ch3 198-200°C/
0CH2CH2CH2Br 2 mmHS
och3
bin-
dun
Nr.
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
53
633773
TABELLE IV (Fortsetzung)
TABELLE IV (Fortsetzung)
Ar - SO2CI Ar
VerSiedepunkt bin- Ar - SO2CI (Schmelzpunkt) 5 dung
Nr. Ar
OCH3
0(ch2)3c02ch3 och 3
f^v0ch3 Y^o(ch2)2ch3
OCH3
OCH3
210-220°c/ 10 26 1 mmHg
160-162°c/ 2 mmHg
154-155°c/
15
27
0(CH2)-jCH3 1 mmHg
28
och-
25
OCH3
0(ch2)i+ch3 )ch3 ^ 0c„3
0(ch2)5ch3
OCH3
oc h 3
0ch2ch20ch3
3
cl
0(ch2)3ch3 o(ch2)2ch3
ocho och
Cl
170-172°c/ 2 mmHg
183-185°c/ 1 mmHg
(46-47°c)
131°c/1 mmHg
(65-66°c)
29
30
35 30
40
31
45
32
o(ch2)3ch3 0(ch2)3ch3 1 0(ch2)3ch3
33
(30-32°c)
34
o(ch2)3ch3
0(ch2)3ch3
208-210°C/ 1 mmHg 60
35
/
o(ch2)3ch3
178-179°c/ 2 mmHg
65
Siedepunkt (Schmelzpunkt)
ölige Substanz
'c0(ch2)2ch3 OCH3
âr™3
\j^0CH2CH20CPI2CH3 1 mmHg OCH3
165-168°c/
/ch3
cliss ch2ch3
0c02c2h5
0c2h:
choc h
\
CH3
CH3 ochch2ch3
OCHoch
\
o(ch2)zich3
ch-
oc2h5
CH3
o(ch2)2ch3
ölige Substanz
109-110°c/ 1,5 mmHg
111-116°c/ 1 mmHg
ölige Substanz
CH3 ölige Substanz CH3
148-150°c/ 1 mmHg
152-153°C/ 2 mmHg
133-134°C/ 1 mmHg
633773
54
TABELLE IV (Fortsetzung)
TABELLE IV (Fortsetzung)
Verbindung Nr.
36
37
38
39
40
Ar - SO2CI Ar
CH3
.ch-
och
\
ch-
v^VCH3
CH3
ch3
n °(ch2 )2ch-3
ch-3
chr (/ \\-0ch^ chi cih ch-
^ ch3
wchcch3
x CH3 .CH"]
w'ch^3
41 6/_y-o-(CH2)2CH3
ch
\
-CH3 CH3
VerSiedepunkt bin- Ar - SO2CI (Schmelzpunkt) 5 dung
Nr. Ar
142-143°C/ 1 mmHg
121-122°C/ 1 mmHg
133-135°C/ 1 mmHg
136-139°C/ 1 mmHg
(95-6°C)
(101-103°C)
10 42
15
43
20
44
25
45
30
46
35
47
40
Siedepunkt (Schmelzpunkt)
vX\,(CH2)2CH3
^^o(ch2)2ch3
och 3
142-144°C/ 1 mmHg
(50-51°C)
ch'
\
ch-
158-160°C/ 1 mmHg och 3 och-
/ ~ 3
& v- OCH. PH rw ^ CIÌ3 159"160°c/
\_v~ och2 ch2ch n j mmh
\ CHq och 3
N^OC2H5
151-2°C/ 1 mmHg
158-159°C/ 1 mmHg
OCH3
v

Claims (11)

    633773
  1. ,/ 1
    T.-H
    P T
    hn (
    T? "I
    60
    mit einem Arylsulfonylhalogenid der Formel
    ArSOaX
    (VI)
    (VII)
    in der Ar die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und 65 X für ein Halogenatom steht, kondensiert und die erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls durch Reaktion mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure in das entsprechende Salz überführt.
    1) eine Gruppe der allgemeinen Formel
    15
    - N
    20
    (CH2)nCOOR2
    in der
    Rj eine C2-C10-Alkylgruppe, eine C2-C6-Alkoxyalkylgrup-pe, eine C2-C6-Alkylthioalkylgruppe, eine C7-C10-Aralkyl-25 gruppe, eine C4-C10-Cycloalkylalkylgruppe, eine Furfurylgruppe oder eine Tetrahydrofurfurylgruppe,
    R2 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C10~Alkylgruppe und n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1,2 oder 3 bedeuten;
    1 ) eine Gruppe der allgemeinen Formel
    C3-Cw-Alkenylgruppe, eine C2-C10-Alkoxyalkylgruppe, eine C2-Ci0-Alkylthioalkylgruppe, eine C2-Cw-AIkylsulfinylalkyl-gruppe, eine C7-C15-Aralkylgruppe, eine C2-C10-Cycloalkyl-gruppe, eine C4-C10-Cycloalkylalkylgruppe, eine Furfuryl-5 gruppe, eine Tetrahydrofurfurylgruppe, eine Tetrahydro-2--(-3 oder -4)-pyranyImethylgruppe oder eine l,4-Dioxa-2-cy-clohexylmethylgruppe;
    R4 eine CrCI0-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einer CrC5-Alkylgruppe, CrC5-io Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituiert ist, eine C7-C12-Aralkylgruppe oder eine am Ring substituierte Benzyl-gruppe, die als Substituenten Cj-Q-Alkylgruppen oder CrC5-Alkoxygruppen aufweist;
    Rg ein Wasserstoffatom, eine Ci-Cio -Alkylgruppe, eine 15 C6-C10-Arylgruppe oder eine C7-C12-Aralkylgruppe und m eine ganze Zahl mit einem Wert von 0, 1 oder 2 bedeuten;
    1
    - N
    (ch2)ncoor2
    in der
    Rj für eine C2-C10-Alkylgruppe, eine C3-C10-Alkenyl-gruppe, eine C3-C10-Älkinylgruppe, eine C2-C10-Alkoxyalkyl-gruppe, eine C2-C10-AIkylthioalkylgruppe, eine C2-C10-Äl-kylsulfinylalkylgruppe, eine CrCi0-Hydroxyalkylgruppe, eine
    C3-C10-Alkoxycarbonylalkylgruppe, eine Cs-C10-Alkylcarbo- 25 nylalkylgruppe, eine Q-C^-Halogenalkylgruppe, eine C7-C15-Ara'kylgruppe, eine C8-C15-a-Carboxyaralkylgruppe, eine C3-CI0-Cycloalkylgruppe, eine C4-C10-Cycloalkylalkylgruppe,
    eine Furfurylgruppe, eine gegebenenfalls mit mindestens einer Cj-C3-Alkylgruppe, Ci-C5-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Tetrahydrofurfurylgruppe, eine 3-Furyl-methylgruppe, eine gegebenenfalls mit mindestens einer CrC;)-AlkyIgruppe, C,-C5-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Tetrahydro-3-furylmethylgruppe, eine gegebenenfalls mit mindestens einer CrC5-Alkylgruppe, CrC5-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Tetrahy-dro-2-(3 oder -4)-pyranyImethylgruppe, eine gegebenenfalls mit mindestens einer CrC5-Alkylgruppe, CrC5-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte 1,4-Dioxa-2-cycIohexyI-methylgruppe, eine 2-Thenylgruppe, eine 3-Thenylgruppe,
    eine gegebenenfalls mit mindestens einer CrC5-Alkylgruppe, Cj-Q-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Tetrahydro-2-thenylgruppe oder eine Tetrahydro-3-thenyl-gruppe,
    n
    \
    r3
    ch - (ch2)mcoor5 R4
    gruppe, eine 3-Furylmethylgruppe, eine gegebenenfalls mit mindestens einer C1-C5-Alkylgruppe, C1-C5-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Tetrahydro-3-furyl-methylgruppe, eine gegebenenfalls mit mindestens einer CrC5-Alkylgruppe, Cj-C5-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Tetrahydro-2-(3-oder -4)pyranylmethylgruppe, eine gegebenenfalls mit mindestens einer Q-Q-Alkylgruppe, CrC5-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte l,4-Dioxa-2-cyclohexylmethylgruppe, eine 2-Thenylgruppe, 10 eine 3-Thenylgruppe, eine gegebenenfalls mit mindestens einer Cj-Cj-Alkylgruppe, Cj-Q-Alkcxygruppe oder Mischungen davon substituierte Tetrahydro-2-thenylgruppe oder eine Tetrahydro-3-thenylgruppe,
    R4 für eine CrC10-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls mit 15 mindestens einer CrC5-Alkyigruppe, CrC5-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Phenylgruppe, eine C,-C12-Aralky]gruppe oder eine am Ring mit einer Cj-Cj-Al-kylgruppe oder C1-C--Alkoxygruppe substituierte Benzyl-gruppe,
    20 R5 für ein Wasserstoffatom, eine CrCltl-Alkylgruppe,
    eine C6-C10-Arylgruppe oder eine C7-C12-Araikylgruppe und m für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0,1 oder 2 stehen;
    (1) eine Gruppe der allgemeinen Formel r
  2. 2 Ì e-
    Ar
    (XXII)
    x—ii—ch „ch ch „chcor 2 2 21
    HI
    2
    65
    mit einem Arylsulfonylhalogenid der Formel
    ArS02X
    (vii)
    633773
    2) eine Gruppe der allgemeinen Formel
    30
    35
    40
    - n
    /r3
    ch- (ch0 ) coorj-,2m 5
    r.
    in der
    R3 ein Wasserstoffatom, eine Cj-Cjo-Alkylgruppe, eine C2-C6-Alkoxyalkylgruppe, eine C2-C6-AlkylthioalkyIgruppe, eine C7-CI0-Aralkylgruppe, eine C4-C10-Cycloalkylalkylgrup-45 pe, eine Furfurylgruppe oder eine Tetrahydrofurfurylgruppe, R4 eine CrC5-Alkylgruppe,
    R5 ein Wasserstoffatom oder eine Q-C^-Alkylgruppe und m eine ganze Zahl mit einem Wert von 0, 1 oder 2 bedeuten;
    50 3) eine Gruppe der allgemeinen Formel
    - N
    55
    60 in der
    R- eine Gruppe der Formel -COOR8, in der R8 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C10-Alkylgruppe darstellt,
    R7 unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Cj-Q-Alkylgruppen und 65 p eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4
    bedeuten, wobei die Gruppe R6 in der 2- oder in der 3-Stel-lung und die Gruppen R7 in den 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellun-gen stehen können;
    2) eine Gruppe der allgemeinen Formel
    -n'
    r,
    ch-(cht) coorc , 2 m 5
    r„
    in der
    20
    25
    r6
    - n
    in der
    R6 eine Gruppe der Formel -COORs, in der R8 ein Was-30 serstoffatom, eine CrC10-AlkyIgruppe, eine C6-C10-Arylgrup-pe oder eine C7-C12-Aralkylgruppe,
    R7 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Cj-C^-Al-kylgruppen oder Phenylgruppen und p eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 bedeuten, 35 wobei die Gruppe R6 in der 2- oder 3-Stellung und die Gruppen R, in der 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-StelIung stehen können; 4) eine Gruppe der allgemeinen Formel
    CQOR9
    40
    - X
    (ch2)
    45
    50
    die gegebenenfalls mit mindestens einer CrC5-Alkylgruppe, C]-C5-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituiert ist in der
    R9 ein Wasserstoff atom, eine CrCjo -Alkylgruppe, eine C6-C10-Arylgruppe oder eine ^7"C12 -Aralkylgruppe und r eine ganze Zahl mit einem Wert von 1, 2, 3 oder 4 bedeuten;
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ar eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Sulfoaminogruppen, Carbamoyigruppen, C3-C10-N,N-Dialkylcarbamoyl-gruppen, C2-C6-N-A!kylcarbamoylgruppen, Aminogruppen, C]-C]0-Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, Cj-C10-Alkyl-thiogruppen, C7-C]2-Aralkylgruppen, Carboxygruppen, C2-Ci0-Alkoxycarbonylgruppen, C2-CI0-Carboxyalkylgrup-pen, C,-C10-Acylaminogruppen, C2-C10-AIkylcarbonyigruppen,
    Cj-Cj„-Hydroxyalkylgruppen, CrC10-Halogenalkylgruppen, Cj-C10-Hydroxyalkylgruppen und Phenylgruppen, die gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe, Q-Q-AIk-oxygruppe oder Mischungen davon substituiert sind, umfas-5 senden Gruppe substituiert ist;
    eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, Cj-CjQ-Alkylgruppen, Cj-CiQ-Alkoxygruppen und C2-C20-Di-io alkylaminogruppen umfassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Sulfoaminogruppen, Carbamoyigruppen, C3-C10-N,N-Dialkylcarbamoylgruppen, C2-Ce-N-Al-kylcarbamoylgruppen, Aminogruppen, Cj-C^-Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, CrCjo -Alkylthiogruppen, 15 C,-C12-Aralkylgruppen, Carboxygruppen, C2-C10-Alkoxy-carbonylgruppen, C2-C10-Carboxyalkylgruppen, Cj-Cj, -Acyl-aminogruppen, C2-C10-Alkylcarbonylgruppen, CrC10- Hy-droxyalkylgruppen, CrC10-Halogenalkylgruppen, Cj-C^-Hy-droxyalkoxygruppen und Phenylgruppen, die gegebenenfalls 2o mit mindestens einer Hydroxygruppe, Q-Cs-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituiert sind, umfassenden Gruppe substituiert ist;
    eine Oxanthrenyl- oder Dibenzofuranylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Ni-25 trogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C2-C20-Di-alkylaminogruppen, C2-C6-N-Alkylcarbamoylgruppen, Ci-C10-Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, Cj-C10-Alkylthio-gruppen, C2-CI0-Alkoxycarbonylgruppen, Q-C^-Hydroxy-alkylgruppen, CrC10-Halogenalkylgruppen und C^Cjo-Hy-30 droxyalkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert ist;
    eine Oxanthrenyl- oder Dibenzofuranylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten aus der Q-Cj,,-Alkylgruppen und Cj-Cj,,-Alkoxygruppen umfassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitro-35 gruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C2-C20-Dialkyl-aminogruppen, C2-C6-N-Alkylcarbamoylgruppen, C^C^-Al-kylaminogruppen, Mercaptogruppen, Cj-Ci0-Alkylthiogruppen, C2-Ci0-Aikoxycarbonylgruppen, C^C^-Hydroxyalkyl-gruppen, CrC10-Halogenalkylgruppen und Cj-C^-Hydroxy-40 alkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert ist;;
    eine Tetrahydronaphthylgruppe, eine 1,2-Äthylendioxy-phenylgruppe, eine Chromanylgruppe, eine 2,3-Äthylen-dioxynaphthylgruppe oder eine Xanthenylgruppe, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, 45 Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C2-C20-Di-aikylaminogruppen, C2-C6-N-Alkylcarbamoylgruppen, CrC1(J-Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, Ci-Cj0-Alkylthio-gruppen, C2-CJ0-Alkoxycarbonylgruppen, Ci-C10-Hydroxy-alkylgruppen, CrC10-Halogenalkylgruppen, CrC10-Hydroxy-50 alkoxygruppen und Oxogruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
    eine Tetrahydronaphthylgruppe, eine 1,2-Äthylendioxy-phenylgruppe, eine Chromanylgruppe, eine 2,3-Äthylendi-oxynaphthylgruppe oder eine Xanthenylgruppe, die jeweils 55 mit mindestens einem Substituenten aus der Cj-C10-Alkyl-gruppen und CrC10-Alkoxygruppen umfassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C2-Cz0-Di-alkylaminogruppen, C2-C6-N-Alkylcarbamoylgruppen, Ci-C10-60 Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, Q-Cjo-Alkylthio-gruppen, C2-C]0-Alkoxycarbonylgruppen, CrCJ0-Hydroxy-alkylgruppen, Ci-C^-Halogenalkylgruppen, Cj-Clü-Hydroxy-alkoxygruppen und Oxogruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
    65 eine Anthrylgruppe, eine Phenanthrylgruppe, eine Bi-phenylenylgruppe, eine s-Indacenylgruppe, eine Phenylcar-bonylphenylgruppe, eine Phenoxyphenylgruppe, eine Benzo-furanylgruppe, eine Benzofblthienylgruppe, eine Thianthre-
    (2) eine Gruppe der allgemeinen Formel
    V
    (r- )
    ^ / yp in der
    R6 für eine Gruppe der aligemeinen Formel -COOR8, worin Rs für ein Wasserstoffatom, eine Cj-Cjo-Alkylgruppe, eine C6-C10-Aryigruppe oder eine C,-C12-Aralkylgruppe steht,
    R7 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, CrC10-Alkylgruppen. Phenylgruppen, Cj-C5-Alkoxygruppen, C2-C6-40 Alkoxycarbonylgruppen oder Carboxygruppen und p für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 stehen, wobei die Gruppe Re in der 2- oder in der 3-SteJlung und die Gruppen R7 in der 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung stehen können; (4) eine Gruppe der allgemeinen Formel
    45 COOR9
    VN
    - n j
    50
    \
    '■i'Hd
    in der
    Rs für ein Wasserstoffatom, eine CrC10-Alkylgruppe, eine C3-C]0-Alkenylgruppe, eine C3-C10-Alkinylgruppe, eine C2-Ci0-Alkoxyalkylgruppe, eine C2-C10-Alkylthioalkylgruppe, eine C2-C10-Alkylsulfinylalkylgruppe, eine C1-CI0-Hydroxy-alkylgruppe, eine Qj-Cjq -Alkoxycarbonylalkylgruppe, eine Cs-Cj0-Alkylcarbonylalkylgruppe, eine CrC10-Halogenalkyl-gruppe, eine C7-Ci5-Aralkylgruppe, eine -a-Carboxy-aralkylgruppe, eine C3-C10-Cycioalkylgruppe, eine C4-C10-Cy-cloalkylalkylgruppe, eine Furfurylgruppe, eine gegebenenfalls mit mindestens einer CrC5-Alkylgruppe, CrC5-Alkoxygrup-pe oder Mischungen davon substituierte Tetrahydrofurfuryl-
    die gegebenenfalls mit mindestens einer Q-Cj-Alkylgruppe, Q-Cj-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituiert 55 sein kann, in der
    R9 für ein Wasserstoff atom, eine Ore«, -Alkylgruppe, eine C6-C10-Ary!gruppe oder eine C7-Ci2 -Aralkylgruppe und r für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1, 2, 3 oder 4 stehen;
    60 (5) eine Gruppe der allgemeinen Formel coor-i n \
    / \
    65
    N
    /"
    ^CH2)(
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. N2-Arylsulfonyl-L-argininamide mit therapeutischer Wirkung der allgemeinen Formel I
    hn h2n'
    %
    c - n - choch~chochc0r
    I AIA I -
    h hnso-
    i '
    Ar
    (I)
    in der R
  3. 3) eine Gruppe der allgemeinen Formel
    - n
    / R1
    (ch0) coor-2 n 2
    in der
    R, eine C2-C10-Alkylgruppe, eine C3-CJ0-AIkenyIgruppe, eine C2-Ci0-Alkoxyalkylgruppe, eine C2-C10-Alkylthioalkyl-gruppe, eine C,-C,0-Alkylsulfinylalkylgruppe, eine C7-C15-Ar-alkylgruppe, eine C3-C10-Cycloalkylgruppe, eine C4-C10-Cy-cloalkylalkylgruppe, eine Furfurylgruppe, eine Tetrahydrofurfurylgruppe, eine Tetrahydro-2-(-3 oder -4)-pyranyIme-thylgruppe oder eine 1,4-Dioxa-2-cyclohexylmethylgruppe;
    R2 ein Wasserstoffatom, eine Cj-Qo-Alkylgruppe, eine Q-Cjo -Arylgruppe oder eine C7-C12-Aralkylgruppe und n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1, 2 oder 3 bedeuten;
    3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe R
    3
    633773
    in der
    RI0 für ein Wasserstoffatom, eine CrC10-Alkylgruppe, eine C6-C10-Arylgruppe oder eine C7-C12-Aralkylgruppe,
    Z für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Sulfinylgruppe und q für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder 1 stehen; oder
    (3) eine Gruppe der allgemeinen Formel
  4. 4) eine Gruppe der allgemeinen Formel CUORq
    (pH 2}
    die gegebenenfalls mit mindestens einer Cj-Cj-Alkylgruppe, einer Cj-Cg-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituiert ist, in der
    R9 ein Wasserstoff atom oder eine Cj-C10-Alkylgruppe und r eine ganze Zahl mit einem Wert von 1,2,3 oder 4 bedeuten;
    4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass
    R
  5. 5 in der R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls durch Reaktion mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure in das entsprechende Salz überführt.
    5) eine Gruppe der allgemeinen Formel
    - N
    CO°R10 / \
    /
    -(Clio)
    in der
    R10 ein Wasserstoff atom oder eine CrC10 -Alkylgruppe, Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Sulfi-nylgruppe und q eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 0 bedeuten; oder
    5) eine Gruppe der allgemeinen Formel
    55
    C'OOF<10
    - N
    60
    V,
    /
    ich2)
    in der
    R, ein Wasserstoffatom, eine Cj-C10-Alkylgruppe, eine
    R10 ein Wasserstoffatom, eine CrC10-Alkylgruppe, eine C6-C10-Arylgruppe oder eine C7-CI2-Aralkylgruppe, 65 Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Sulfi-nylgruppeund q eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder 1 bedeuten; oder
    633773
    5
    633773
    nylgruppe, eine Dibenzotienylgruppe, eine Phenoxathiinyl-gruppe, eine Chinolylgruppe, eine Isochinolylgruppe, eine Chinoxalinylgruppe, eine Chinazolinylgruppe, eine Cinnolinyl-gruppe, eine Carbazolylgruppe, eine Acridinylgruppe, Phen-azinylgruppe, eine Phenothiazinylgruppe oder eine Phenox-azinylgruppe, die jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, Cj-Cjo-Alkylgruppen, CrC10-Alkoxygruppen, C2-C20-Dialkylaminogruppen und C]-C!0-Hydroxyalkoxygruppen substituiert sind;
    eine C7-C12-Aralkylgruppe, eine C9-CI6-Cycloalkylphenyl-gruppe, eine C10-C18-Cycloalkylalkylphenylgruppe, eine C9-Cj6-Cycloalkoxyphenylgruppe, eine 9,10-Dihydroanthrylgruppe, eine 5,6,7,8-Tetrahydroanthrylgruppe, eine 9,10-Di-hydrophenanthrylgruppe, eine 1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydro-phenanthrylgruppe, eine Indenylgruppe, eine Indanylgruppe, eine Fluorenylgruppe, eine Acenaphthenylgruppe, eine Phe-nylthiophenylgruppe, eine 2,3-Dihydrobenzofuranylgruppe, eine Thioxanthenylgruppe, eine 2H-Chromenylgruppe oder eine 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylgruppe, die unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Gruppen aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, CrC10-Al-kylgruppen, C]-C10-Alkoxygruppen, C2-C20-Dialkylamino-gruppen, C2-C,j-N-AIkylcarbamoylgruppen, Q-Cip-Hydroxy-alkoxygruppen und Oxogruppen umfassenden Gruppe substituiert sind; oder eine Phenylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten aus der Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Halogenalkoxygruppen, Alkoxyalkylgruppen, Alkoxyalkoxygruppen. Alkoxycarbonylalkylgruppen und Alkoxycarbonyl-alkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert ist, welcher Substituent 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, wobei die substituierte Phenylgruppe gegebenenfalls weiterhin mit mindestens einem Substituenten aus der Methylgruppen, Äthylgruppen, Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Hydroxygruppen und Halogenatome umfassenden Gruppe substituiert sein kann;
    bedeutet.
    5
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acidolyse in der Weise bewirkt, dass man das N°-substituierte N2-Arylsulfonyl-L-argininamid mit einem Übersjhuss einer Säure bei einer Temperatur von — 10°C bis 100°C in Kontakt bringt.
    6) eine Gruppe der allgemeinen Formel pe, die unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der C^Cjo-Alkylgruppen, Cj-CjQ-Alkoxygruppen und Oxogruppen umfassenden Gruppe substituiert sind; oder eine Phenylgruppe, die mit mindestens einem Substituen-5 ten aus der Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Halogenalkoxygruppen, Alkoxyalkylgruppen, Alkoxyalkoxygruppen, Alkoxy-carbonylalkylgruppen und Alkoxycarbonylalkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert ist, welcher Substituent 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, wobei die substituierte Phe-10 nylgruppe gegebenenfalls weiterhin mit mindestens einem Substituenten aus der Methylgruppen, Äthylgruppen, Meth-oxygruppen, Äthoxygruppen, Hydroxygruppen und Halogenatome umfassenden Gruppe substituiert ist,
    bedeuten.
    15 5. Verfahren zur Herstellung von N2-ArylsuIfonyI-L--argininamiden mit therapeutischer Wirkung der im Anspruch 1 gegebenen allgemeinen Formel I, in der R und Ar die daselbst angegebenen Bedeutungen besitzen, und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, 20 dass man die Guanidinogruppe und die a-Aminogruppe von L-Arginin:
    HN
    25
    hon
    -n-I
    h
    CH0CH2CH2CHCOOH
    NU'
    (II)
    schützt, das erhaltene NG-substituierte N2-substituierte L-Ar-30 ginin der Formel:
    hn
    35 HN'
    I
    r-
    n—ch2ch2ch2chcooh r"
    hn 1
    r'"
    (iii)
    in der
    Rn ein Wasserstoffatom oder eine CrCI0 -Alkylgruppe, i eine ganze Zahl mit einem Wert von 0,1 oder 2 und j eine ganze Zahl mit einem Wert von 0,1 oder 2 bedeuten und die Summe von i + j eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 darstellt;
    und
    Ar eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Aminogruppen, CrCi0-AlkyIaminogruppen, C7-CJ2-AraIkylgruppen, CrC10-Acylaminogruppen, CrC10-Hydroxyalkylgruppen und CrC10-Hydroxyalkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
    eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Aminogruppen, CrC10-Alkylaminogruppen, C7-C2i-Aralkylgruppen, CrC10-Acyiaminogruppen, CrC10-Hydroxyalkylgruppen und crc10-Hydroxyalkoxygruppen umfassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Hydroxygruppen, C1-C10-Alkylgruppen und C,-C10-Alkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
    eine Biphenylenylgruppe, eine Phenoxyphenylgruppe, eine Dibenzothienylgruppe, eine Phenoxathiinylgruppe, eine Chinolylgruppe oder eine Chinoxalinylgruppe, die jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der Hydroxygruppen und CrC10-AlkyIgruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
    eine C7-CI2-AralkyIgruppe, eine C9-C16-CycIoalkyIphenyl-gruppe, eine Fluorenylgruppe oder eine 2H-Chromenylgrup-
    40 mit einem entsprechenden Aminosäurederivat der Formel
    RH
    (IV)
    kondensiert, von dem gebildeten NG-substituierten und N2-sub-45 stituierten L-Argininamid der Formel
    HN
    50
    Hpr '
    r
    ■N CH^CHoCH2CHC0R
    I I
    R" HN
    I
    R"'
    (v)
    55 durch katalytische Hydrogenolyse oder durch Acidolyse selektiv lediglich den N2-Substituenten abspaltet, das erhaltene N°-substituierte L-Argininamid der Formel hn
    60
    HN I
    r'
    'c—n— ch ochochochc0r / ! 2 2 2,
    R"
    nh
    (xix)
    6) eine Gruppe der allgemeinen Formel
    (.cho)
    in der
    Rn ein Wasserstoffatom, eine Q-Cuj-Alkylgruppe, eine Ce-C10-Arylgruppe oder eine C,-C12-Aralkylgruppe,
    i eine ganze Zahl mit einm Wert von 0,1 oder 2 und j eine ganze Zahl mit einem Wert von 0,1 oder 2 und die Summe von i + j eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 bedeuten; und Ar eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Aminogruppen, ci-c10-Alkylaminogruppen, ci-cjo-Alkylthiogruppen, c7-cj2--Aralkylgruppen, c2-c10-Alkoxycarbonylgruppen, cj-cv Acylaminogruppen, c2-c10-Alkylcarbonylgruppen, Q-Qo-Hy-droxyalkylgruppen, crci0-Hydroxyalkoxygruppen und Phenylgruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
    eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Aminogruppen, CrC10-AlkyIaminogruppen, CrCi0-Alkylthiogruppen, C7-C12-Aralkylgruppen, C2-C10-Alkoxycarbonylgruppen, Cj-Cjo-Acyl-aminogruppen, C2-C10-Alkylcarbonylgruppen, Q-Cjo-Hy-droxyalkylgruppen, CrC10-HydroxyaIkoxygruppen und Phenylgruppen umfassenden Gruppe und mit mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Hydroxygruppen, CrC,„-Alkylgruppen, CrC,„-Alkoxygruppen und C2-C20-Di-alkylaminogruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
    eine Dibenzofuranylgruppe, die mit mindestens einem Halogenatom substituiert ist;
    eine Dibenzofuranylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten aus der Cj-C10-Alkylgruppen und C1-C10-Alkoxy-gruppen umfassenden Gruppe und mit mindestens einem Halogenatom substituiert ist;
    eine Tetrahydronaphthylgruppe, eine 1,2-ÄthyIendioxy-phenylgruppe, eine Chromanylgruppe, eine 2,3-ÄthyIendioxy-naphthylgruppe oder eine Xanthenylgruppe, die jeweils mit mindestens einem Halogenatom substituiert sind;
    eine Tetrahydronaphthylgruppe, eine 1,2-Äthylendioxy-phenylgruppe, eine Chromanylgruppe, eine 2,3-Äthylendioxy-naphthylgruppe oder eine Xanthenylgruppe, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der CrC10-Alkylgruppen und CrC10-Alkoxygruppen umfassenden Gruppe und mindestens einem Halogenatom substituiert sind;
    eine Anthrylgruppe, eine Phenanthrylgruppe, eine Bi-phenylengruppe, eine Phenoxyphenylgruppe, eine Benzo-furanylgruppe, eine Benzo[b]thienylgruppe, eine Dibenzo-thienyJgruppe, eine Phenoxathiinylgruppe, eine Chinolyl-gruppe, eine Isochinolylgruppe, eine Chinoxalinylgruppe, eine Acridinylgruppe oder eine Phenazinylgruppe, die unsubsti-tuiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der Halogenatome, Hydroxygruppen, CrC]0-Alkylgruppen, CrCI0-Alkoxygruppen und CrC10-Hydroxyalkoxygruppen umfassenden Gruppe suubstituiert sind;
    eine C7-C!2-Aralkylgruppe, eine C9-C16-Cycloalkylphenyl-gruppe, eine Fluorenylgruppe, eine Thioxanthenylgruppe, eine 2H-ChromenyIgruppe oder eine 1,2,3,4-TetrahydrochinoIyI-gruppe, die unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der CrCjo -Alkylgruppen, CrC10-AIkoxygruppen und Oxogruppen umfassenden Gruppe substituiert sind; oder eine Phenylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten aus der Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Halogenalkoxygruppen, Alkoxyalkylgruppen, Alkoxyalkoxygruppen, Alkoxycarbo-nylalkylgruppen und Alkoxycarbonylalkoxygruppen substituiert ist, welcher Substituent 3 bis 7 Kohlenstoffatome ent-5 hält, wobei die substituierte Phenylgruppe gegebenenfalls weiter mit mindestens einem Substituenten aus der Methylgruppen, Äthylgruppen, Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Hydroxygruppen und Halogenaome umfassenden Gruppe substituiert ist,
    io bedeuten.
    6
    (6) eine Gruppe der allgemeinen Formel COOR11
    ) (CH2)i in der
    Rn für ein Wasserstoff atom, eine CrC10-Alkylgruppe, eine Ce-C10-Arylgruppe oder eine C7-C12-Aralkylgruppe,
    i für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0,1 oder 2 und j für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0,1 oder 2 stehen und die Summe i + j eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 darstellt; und
    Ar eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Sulfoaminogruppen, Carbamoyigruppen, C3-CJ0-N,N-Dialkyl-carbamoylgruppen, C2-C6-N-Alkylcarbamoylgruppen, Amino-gruppen, CrCI0-Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, CrC10-A!kylthiogruppen, C7-Ci2-Aralkylgruppen, Carboxy-gruppen, C2-C,0-AIkoxycarbonylgruppen, C2-C10-Carboxy-alkylgruppen, Ci-C10-Acylaminogruppen, C2-C10-Alkylcarbo-nylgruppen, CrCj0-HydroxyaIkylgruppen, CrC10-Halogen-alkylgruppen, CrCj0-HydroxyaIkoxygruppen und gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe, CrC5-Alkoxy-gruppe oder Mischungen davon substituierte Phenylgruppen umfassenden Gruppe substituiert ist;
    eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Ni.rogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, Ci-Ci0-AIkyI-gruppen, CI-C]0-Alkoxygruppen und C2-C20-Dialkylamino-gruppen umfassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Sulfoaminogruppen, Carbamoyigruppen, C„-C)0-N,N-Dialkylcarbamoylgruppen, C2-CG-N-Alkylcarb-amoyigruppen, Aminogruppen, Cj-Cjo-Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, C,-C,0-Alkylthiogruppen, C7-C12-Aralkyl-gruppen, Carboxygruppen, C2-C10-Alkoxycarbonylgruppen, C2-CI0-Carboxyalkylgruppen, Ci-C]0-Acylaminogruppen, C,-C10-Alkylcarbonylgruppen, C,-CI0-Hydroxyalkylgruppen, C,-C10-Halogenalkylgruppen, CrC10-Hydroxyalkoxygruppen und gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe, C,-C-,-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Phenylgruppen umfassenden Gruppe substituiert ist;
    eine Oxanthrenylgruppe oder Dibenzofuranylgruppe, die mi: mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C2-C20-Di-alkyiaminogruppen, Sulfoaminogruppen, Carbamoyigruppen, C,-C,0-N,N-Dialkylcarbamoylgruppen, C2-C6-N-Alkylcarb-amoylgruppen, Aminogruppen, C,-CiG-AIkylaminogruppen, Mercaptogruppen, C]-Cj0-Alkylthiogruppen, C7-CJ2-Aralkyl-gruppen, Carboxylgruppen, C2-C10-Alkoxycarboriy!gruppen, C,-C10-Carboxyalkylgruppen, CrC10-Acylaminogruppen, C,-Cu,-AlkyIcarbonylgruppen, C,-CiP HHydroxyalkylgruppen, CrC10-Halogenalkylgruppen, CrC;0-Hydroxya'koxyg uppen und gegebenenfalls mit mindestens einer Hydrcxygruppe,
    Cj-Cg-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Phenylgruppen umfassenden Gruppe substituiert ist;
    eine Oxanthrenylgruppe oder Dibenzofuranylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten aus der CrCi0-Alkylgrup-pen und CrC10-Alkoxygruppen umfassenden Gruppe und mit mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C2-C20-Di-alkylamir-ogrupepn, Sulfoaminogruppen, Carbamoyigruppen, C,-C10-N,N-Dialkylcarbamcylgruppen, C2-C6-N-Alkyl-carbamoylgruppen, Aminogruppen, CrC10-Alkylaminogrup-pen, Mercaptogruppen, CrCi0-AIkylthiogruppen, C7-Ci2-Aralkylgruppen, Carboxylgruppen, C2-C10-Alkoxycarbcnyl-gruppen, C2-Ci0-Carboxyalkylgruppen, CrC10-Acylamino-gruppen, C2-Ci0-Alkylcarbonylgruppen, CrC10-Hydroxy-alkylgruppen, Cj-C^-Halogenalkylgruppen, CrC10-Hydroxy-alkoxygruppen und gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe, Cj-Cj-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Phenylgruppen umfassenden Gruppe substituiert ist;
    eine Tetrahydronaphthylgruppe, eine 1,2-ÄthyIendioxy-phenylgruppe. eine Chromanylgruppe, eine 2,3-Äthylen-dioxynaphthylgruppe oder eine Xanthenylgruppe, welche Gruppen mit mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C2-C20-Dialkylaminogruppen, Sulfoaminogruppen, Carbamoyigruppen, C3-C10-N,N-Dialkylcarbamoylgruppen, C2-C6--N-Alkylcarbamoylgruppen, Aminogruppen, C1-C10-AIkyl-aminegruppen, Mercaptogruppen, CrC10-Alky!thiogruppen, C7-CJ2-Aralkylgruppen, Carboxylgruppen, C2-C10-Alkoxy-carbonylgruppen, C, C10-Carboxyalkylgruppen, CrC10-AcyI-aminegruppen, C2-C10-Alkylcarbonylgruppen, CrC10-Hy-droxyalkylgruppen, Cj-Cjo-Halogenalkylgruppen, C^Cjo-Hy-droxyalkoxygruppen, Oxogruppen und gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe, CrC5 Aikoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Phenylgruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
    eine Tetrahydronaphthylgruppe, eine 1,2-Äthylendioxy-phenylgruuppe, eine Chromanylgruppe, eine 2,3-Äthylen-dioxynaphthylgruppe oder e;ne Xanthenylgruppe, welche Gruppen mit mindester? ein^m Substiiuuenten aus der C]-C10-Alkylgruppen und Cj-Cl0 -Aikoxygruppen umfassenden Gruppe und mindestens einem Substiiuenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C2-C20-Dialkylaminogruppen, Sulfoamincgruppen, Carbamoyigruppen, C3-C10-N,N-Dialkylcarbanv ylgruppen, C2-Cc-N-AIkyIcarbamoylgruppen, Aminog-uppen, C1-Ci0-Al-kylaminogruppen, Mercaptogruppen, CrC10-AIkyIthiogrup-pen. C7-CJ2-Aralkylgruppen, Carboxylgruppen, C2-C,0-AIk-oxycarbonylgruppen, C2-C10-Carboxyalkylgruppen. CrC10-Acylaminogruppcn, C2-C10-Alkylcarbonylgruppen, CrC10-Hydroxyalkylgruppen, CrC10-HaIogenalkylgruppen, Cj "Cio" Hydroxyalkoxygruppen, Oxogruppen und gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe, einer Cj-C- A'koxygruppe oder Mischungen davon substituierte Phenylgruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
    eine Naphthochinonylgruppe, eine Anthrylgruppe, eine Phenanthrylgruppe, eine Pentalenylgruppe, eine Heptalenyl-gruppe. eine Azulenylgruppe, eine Biphenylenylgruppe, eine as-Indacenylgruppe, eine s-Indacenylgruppe, eine Ace-naphthylenylgruppe, eine Phenylcarbonylphenylgruppe, eine Phenoxyphenylgruppe, eine Benzofuranylgruppe, eine Iso-benzofuranylgruppe, eine Benzo[b]thienylgruppe, eine Iso-benzothienylgruppe, eine Thianthrenylgruppe, eine Dibenzo-thienylgruppe, eine Phenoxanthiinylgruppe, eine Indolyl-gruppe, eine 1 H-Indazolylgruppe, eine Chinolylgruppe, eine fsochinolylgruppe, eine Phthalazinylgruppe, eine 1 8-Naph-thridinylgruppe, eine Chinoxalinylgruppe., eine Chinazolinyl-gruppe, eine Cinnolinylgruppe, eine Carbazolylgruppe, eine
    *6
    /
    30
    35
    ~ N
    R2 für ein Wasserstoff atom, eine Cj-C30-AIkylgruppe, eine C5-C10-Arylgruppe oder eine C7-CJ2-Aralkylgruppe und n für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1, 2 oder 3 stehen;
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrogenolyse in einem für die Reaktion inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Wasserstoff aktivierenden Katalysators in einer Wasserstoff a tmosphäre bei einer Temperatur von 0°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels durchführt.
    7
    633773
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von N2-Arylsulfonyl-L--argininamiden mit therapeutischer Wirkung der im Anspruch 1 gegebenen allgemeinen Formel I, in der R und Ar die daselbst angegebenen Bedeutungen besitzen, und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Arginin der Formel
    HN
    \
    h2N/
    -n—ch „ch„ch„ chcooh I 2 2 2j h nh umsetzt, letzteres mit einem Aminosäurederivat der Formel
    RH
    8
    in der Ar die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und x für ein Halogenatom steht, kondensiert, von dem entstandenen NG-sübstituierten N2-Arylsulfonyl-L-argininamid der Formel
    HN\ >
    HN I
    R'
    -N—CH CH CH CHCOR I 2 2 2 1 R" HNS02
    Ar
    (XX)
    in der R' und R" Wasserstoff atome oder Schutzgruppen für die Guanidinogruppe darstellen, wobei mindestens eines von R' und R" eine Schutzgruppe darstellt, durch Acidolyse oder Hydrogenolyse den NG-Substituenten abspaltet und die erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls durch Reaktion mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure in das entsprechende Salz überführt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, io dass man das N2-Arylsulfonyl-L-arginylhalogenid mit mindestens einer äquimolaren Menge des Aminosäurederivats bei einer Temperatur von — 10°Cbis + 80°C umsetzt.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von N2-Arylsulfonyl-L--argininamiden mit therapeutischer Wirkung der in Anspruch
    15 1 gegebenen allgemeinen Formel I, in der R und Ar die daselbst angegebenen Bedeutungen haben, oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man die Guanidinogruppe und die a-Aminogruppe von L-Arginin:
    20
    (ii)
    KN
    HoN
    25
    ■x chochpchochcor
    I I
    h nh2
    (ii)
    30
    schützt, das erhaltene N°-substituierte N2-substituierte L-Arginin der Formel
    Hlk
    \—n—ch„ch„ch„chcooh / 1 2 2 2> (iii)
    h n h nh
    35
    40
    mit einem entsprechenden Aminosäurederivat der Formel
    RH (IV)
    kondensiert, von dem gebildeten N°-substituierten und N2-substituierten L-Argininamid der Formel mit einem Arylsulfonylhalogenid der Formel
    ArS02X
    45
    (VII)
    X
    in der Ar die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und X für ein Halogenatom steht, kondensiert, das erhaltene N2-Arylsulfonyl-L-arginin der Formel 50
    hn 1
    R'
    /
    -n-
    i
    R1'
    -CH„ch„ch„ chcooh e 1d d 1
    hn I
    r'"
    (v)
    hn h2n
    V /
    H I
    ;c—Ï
    -ch„ch ch chcooh 2 2 2 1
    hns0 1 2 Ar die Schutzgruppen selektiv abspaltet, das entstandene L-Argininamid der Formel
    HN,
    (XXI)
    55
    mit einem Halogenierungsmittel zu einem N2-Arylsulfonyl--L-arginylhalogenid der Formel
    \ ,
    c—n—ch„ch„ch„chc0x / 2 2 d,
    h~n kiis0
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    633773
    Acridiniylgruppe, eine Phenazinylgruppe, eine Phenothi-azinylgruppe, eine Phenoxazinylgruppe oder eine Benz-imidazolylgruppe, welche Gruppen unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, Cj-Cjo-Alkyl-gruppen, CrC10-AIkoxygruppen, C2-C20-Dialkylaminogrup-pen, Sulfoaminogruppen, Carbamoyigruppen, C3-C10-N,N--Dialkylcarbamoylgruppen, C2-C6-N-Alkylcarbamoylgrup-pen, Aminogruppen, CrCi0-Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, CrC10-AlkyIthiogruppen, C7-C12-Aralkylgruppen, Carboxylgruppen, C2-C10-Alkoxycarbonylgruppen, C2-C10-Carboxyalkylgruppen, C1-Cj0-Acylaminogruppen, C2-CJ0-AI-kylcarbonylgruppen, CrC10-Hydroxyalkylgruppen, CrC10-Halogenaikylgruppen, CrC10-Hydroxyalkoxygruppen und gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe, C1-C5-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Phenylgruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
    eine C7-C]2-Aralkylgruppe, eine C9-C16-Cycloalkylphenyl-gruppe, eine C10-Ci8-Cycloalkylalkylphenylgruppe, eine C9-C16-Cycloalkoxyphenylgruppe, eine C9-C16-Cycloalkyl-thiophenylgruppe, eine 9,10-Dihydroanthrylgruppe, eine 5,6,7,8-Tetrahydroanthrylgruppe, eine 9,10-Dihydrophen-anthrylgruppe, eine 1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydrophenanthryl-gruppe, eine Indenylgruppe, eine Indanylgruppe, eine Fluor-enylgruppe. eine Acenaphthenylgruppe, eine Phenylthio-phenylgruppe, eine Isochromanylgruppe, eine 2,3-Dihydro-benzofuranylgruppe, eine 1,3-Dihydroisobenzofuranylgruppe, eine Thioxanthenylgruppe, eine 2H-Chromenylgruppe, eine 3,4-Dehydro-l-isochromanyIgruppe, eine 4H-Chromenyl-gruppe, eine Indolinylgruppe, eine Isoindolinylgruppe, eine 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylgruppe oder eine 1,2,3,4-Tetra-hydroisochinolylgruppe, welche Gruppen unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C^C^-Al-kylgruppen, CrC10-Alkoxygruppen, C2-C20-Dialkylamino-gruppen, Sulfoaminogruppen, Carbamoyigruppen, C3-C10--N,N-Dialkylcarbamoylgruppen, C2-C6-N-Alkylcarbamoyl-gruppen, Aminogruppen, CrC10-Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, Ci"C.0-Alkylthiogruppen, C7-Ci2-Aralkyl-gruppen, Carboxylgruppen, C?-C]0-Alkoxycarbonylgruppen, C2-C10-Carboxyalkylgruppen, Cj-C10-Acylaminogruppen, C2-C10-Alkylcarbonylgruppen, Q-Qo-Hydroxyalkylgruppen, Ci-C10-Halogenalky]gruppen, Ci-C,„-Hydroxyalkoxygruppen, Oxogruppen und gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe, einer Cj-Q-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Phenylgruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
    oder eine Phenylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten aus der Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Halogen alkoxygruppen, Alkoxyalkylgruppen, Alkoxyalkoxygruppen, Alkoxycarbonylalkylgruppen und Alkoxycarbonylalkoxy-gruppen umfassenden Gruppe substituiert ist, welcher Substituent 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist, wobei die substituierte Phenylgruppe gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten aus der Methylgruppen, Äthylgruppen, Meth-oxygruppen, Äthoxygruppen, Hydroxygruppen und Halogenatome umfassenden Gruppe substituiert ist,
    bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  11. 11. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine antithrombotisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff enthält.
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