CH648293A5 - Process for the preparation of N2-arylsulphonyl-L-argininamides - Google Patents

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CH648293A5
CH648293A5 CH4530/82A CH453082A CH648293A5 CH 648293 A5 CH648293 A5 CH 648293A5 CH 4530/82 A CH4530/82 A CH 4530/82A CH 453082 A CH453082 A CH 453082A CH 648293 A5 CH648293 A5 CH 648293A5
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alkyl
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CH4530/82A
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Shosuke Okamoto
Ryoji Kikumoto
Yoshikuni Tamao
Kazuo Ohkubo
Tohru Tezuka
Shinji Tonomura
Akiko Hijikata
Original Assignee
Mitsubishi Chem Ind
Shosuke Okamoto
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Description

Gegenstand der Erfindung sind daher Verfahren zur Herstellung von N2-Arylsulfonyl-L-argininamiden, welche Verfahren in den Ansprüchen 1, 4 und 6 definiert sind.
15 Die Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Salze dieser N2-ArylsulfonyI-L-argininamide ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Mit den durch die Erfindung zur Verfügung gestellten Verbindungen kann man in vi vo die Wirkung von Thrombin hemmen 20 und die Aktivierung desThrombins unterdrücken, indem man einem Säugetier eine pharmazeutisch (antithrombotisch) wirksame Menge eines N2-Arylsulfonyl-L-argininamids oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon verabreicht. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise in Form von Arzneimitteln, 25 die ein N2-Arylsulfonyl-L-argininamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in Kombination mit üblichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen enthalten.
In der Formel I bedeutet R
(1) eine Gruppe der allgmeinen Formel:
30
- N
in welcher Ar die obige Bedeutung hat, R für eine der oben wiedergegebenen Gruppen, in welchen R2, R5, R8, R9, Rio und Rn die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen ausser jener eines Wasserstoffatoms haben, steht und die anderen Symbole dieser Gruppen die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R' und R" Wasserstoffatome oder Schutzgruppcn für die Guanidinogruppe darstellen, wobei mindestens eines von R' und R" eine Schutzgruppe der Guanidinogruppe darstellt, und gleichzeitig die Benzylgruppen allenfalls vorhandener Benzyl-oxycarbonylgruppcn desselben durch Hydrogenolyse abspaltet, den erhaltenen Carbonsäurcester hydrolysiert und gegebenenfalls die entstandene Carbonsäure durch Reaktion mit einer pharmazeutisch verträglichen Base in das entsprechende Salz überführt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrogenolyse in einem für die Reaktion inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Wasserstoff aktivierenden Katalysators in einer Wasserstoffatmosphäre bei einerTempcra-tur von 0°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels durchführt.
\
• Rl
(CH2)nC00R2
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer N2-Arylsulfonyl-L-argininamiden und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, die auf Grund ihrer hervorragenden antithrom-botischen Wirkungen und ihrer geringen Toxizität von besonderem Wert sind.
In der Vergangenheit sind viele Versuche unternommen worden, neue und bessere Mittel zur Behandlung von Thrombosen bereitzustellen. Es hat sich gezeigt, dass die N2-(p-TolyIsulfonyl)-L-arginincstcr für diesen Zweck geeignete Mittel darstellen, die für die Auflösung von Blutklumpen wirksam sind (siehe die am 23. November 1971 herausgegebene US-PS 3 622615). Eine Familie von Verbindungen, die sich als hochspczifischcrThrom-
in der
35 R[ für eine Cî-Cio-Alkylgruppe, wie eine Äthylgruppe, eine
Propylgruppe, cineButylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine Pentylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Octylgruppc, eine Decylgruppe oder dergleichen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 10 (vorzugsweise mit 3 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie '<o eine Allylgruppc, eine2-Butenylgruppc, eine3-Butenyl-gruppc, einc2-Pcntenylgruppe oder dergleichen, eine Alk-inylgruppc mit 3 bis 10 (vorzugsweise 3 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie eine 2-Propinylgruppe, eine 2-Butinylgruppe, eine 3-Butinylgruppe oder dergleichen, eine Alkoxyalkyl-■is gruppe mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie eine Mcthoxyniethylgruppe, eine Äthoxymethyl-gruppe, eine Propoxymethylgruppe, eine2-Mcthoxyäthyl-gruppe, eine 2-ÄthoxyäthyIgruppc, eine 2-Propoxyäthyl-gruppc, eine 2-Methoxypropylgruppc, eine 3-Methoxy-50 propylgruppe, eine 3-Äthoxypropylgruppc, eine3-Prop-
oxy propylgruppe, einc4-Mcthoxybutylgruppe, einc4-Äth-oxybutylgruppe, eine 4-Butoxybutylgruppe, eine 5-Butoxy-pentylgruppe oder dergleichen, eine Alkylthioalkylgruppe-mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie 55 eine Mcthylthiomcthylgruppe, eine Äthylthiomcthyl-
gruppc, eine Propylthiomethylgruppc, eine 2-Methylthio-äthylgruppc, eine2-Äthylthioäthylgruppe, cinc2-Propyl-thioäthylgruppc, eine 3-Methylthiopropylgruppe, eine 2-Mctliyltliiopropylgruppe, eine 3-Äthylthiopropylgruppe, 00 eine 3-Propylthiopropylgruppe, eine 4-Methylthiobutyl-gruppe, eine 4-ÄthyIthiobutylgruppe, eine 4-Butylthio-bulylgruppe, eine 5-Butylthiopen tylgi uppc oder dergleichen, eine Alkylsulfinylalkylgruppc mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie eine Mcthylsulfinyl-65 methylgruppe, eine Äthylsulfinylmethylgruppc, eine
Propylsulfinylmethylgruppc,eine2-Methylsulfinyläthyl-gruppc, eine 2-Ätliylsulfinyläthylgruppe, eine 2-Propylsulf-inyläthylgruppc, eine 3-McthylsulfinyIpropylgruppc, eine 3-
648 293
Äthylsulfinylpropylgruppe oder dergleichen, eine Hydroxylalkylgruppe mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie eine Hydroxymethylgruppe, eine 2-Hydroxyäthylgruppe, eine 3-Hydroxypropylgruppe, eine
2-Hydroxypropylgruppe, eine 4-Hydroxybutylgruppe, eine
3-Hydroxybutylgruppe, eine 5-IIydroxypentylgruppe oder dergleichen, eine Alkoxycarbonylalkylgruppemit3 bis 10 (vorzugsweise 3 bis 8) Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxycarbonylmethylgruppe, eine 2-Äthoxycarbonyl-äthylgruppe, eine2-Äthoxycarbonylpropylgruppe, eine 3-Methoxycarbonylpropylgruppe, eine 1-Methoxycarbonyl-butylgruppe, eine2-Äthoxycarbonylbutylgruppe, eine 4-Methoxycarbonylbutylgruppe oder dergleichen, eine Alkyl-carbonylalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylcarbonyläthylgruppe oder dergleichen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie eine Chlormethylgruppe, eine 2-Chloräthylgruppe, eine2-Bromäthylgruppe, eine2-Chlor-propylgruppe, eine 3-Chlorpropylgruppe, eine 2-Chlorbu-tylgruppe, eine 4-Chlorbutylgruppe oder dergleichen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 15 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie eine Benzylgruppe, eine Phenäthyl-gruppe, eine 3-Phenylpropylgruppe, eine 4-Phenylbutyl-gruppe, eine 6-Phenylhexylgruppe, eine 1-1-Phenyläthyl-gruppe, eine 2-Phenylpropylgruppe oder dergleichen, eine a-Carboxyaralkylgruppe mit 8 bis 15 (vorzugsweise 8 bis 12) Kohlenstoffatomen, wie eine a-Carboxybenzylgruppe, eine a-Carboxyphenäthylgruppe oder dergleichen, eine C3-C10-Cycloalkylgruppe, wie eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclo-butylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexyl-gruppe, eine Cycloheptylgruppe, eine Cyclooctylgruppe, eine Cyclononylgruppe oder eine Cyclododecylgruppe, eine C4-C10-Cycloalkylalkylgruppe, wie eine Cyclopropylme-thylgruppe, eine Cyclopentylmethylgruppe, eine Cyclohex-ylmethylgruppe, eine 2-Cyclohexyläthylgruppe, eine Cyclooctylmethylgruppe oder dergleichen, eine Phenylgruppe, eine Furfurylgruppe, eineTetrahydrofurfuryl-gruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren CrC5-Alkylgruppen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propyl-gruppen, Butylgruppen oder dergleichen und/oder CrC5-Alkoxygruppen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen substituiert ist, eine3-Furylmethylgruppe, eineTetrahydro-3-furylmethylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren CrC5-Alkylgruppen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen und/ oder Q-Q-Alkoxygruppen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen substituiert ist, eine Tetrahydro-2(-3 oder -4)-pyranyl-methylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren CrC5-Alkylgruppen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen und/oder Q-Q-Alkoxygruppen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen substituiert ist, eine l,4-Dioxa-2-cyclohexylmethylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren CrC5-Älkyl-gruppen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen und/oder CpGrAlko-xygruppen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen substituiert ist, eine2-Thenylgruppe, eine 3-Thenylgruppe, eineTetra-hydro-2-thenylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Q-C5-Alkylgruppen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen und/oder CrC5-Alkoxygruppen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen substituiert ist, oder eine Tetrahydro-3-thenyl-gruppe,
R-2 für ein Wasserstoffatom, eineC]-C1()-Alkylgruppe, wie eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe, eine tert.-Butylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Octylgruppe, eine Decylgruppeoder dergleichen, eine C6-Ci()-Arylgruppe, wie eine Phenylgruppe, eine m-Tolyl-gruppe, eine Naphthylgruppe oder dergleichen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie eine Benzylgruppe, eine Phenäthylgruppe oder dergleichen und n für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1, 2 oder 3 stehen;
(2) eine Gruppe der allgemeinen Formel:
/R3
—N\
ch - (ch2)mcoor5
in der
R3 für ein Wasserstoffatom, Ci-Ciq-Alkylgruppe, wie eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe, ein Isobutylgruppe, eine Pentylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Octylgruppe, eine Decylgruppe oder dergleichen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 10 (vorzugsweise 3 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie eine AHylgruppe, eine 2-Butenylgruppe, eine3-Butenylgruppe, eine 2-Pentenyl-gruppe oder dergleichen, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 10 (vorzugsweise 3 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie eine 2-Propinylgruppe, eine 2-Butinylgruppe, eine 3-Butinyl-gruppe oder dergleichen, eine Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxymethylgruppe, eine Äthoxymethylgruppe, eine Propoxymethylgruppe, eine 2-Methoxyäthylgruppe, eine 2-Äthoxyäthylgruppe, eine 2-Propoxyäthylgruppe, eine 2-Methoxypropylgruppe, eine3-Methoxypropylgruppe, eine
3-Äthoxypropylgruppe, eine 3-Propoxypropylgruppe, eine
4-Methoxybutylgruppe, eine 4-Äthoxybutylgruppe, eine 4-Butoxybutylgruppe, eine 5-Butoxypentylgruppe oder dergleichen, eine Alkylthioalkylgruppe mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie eine Methylthio-methylgruppe, eine Äthylthiomethylgruppe, einePropyl-thiomethylgruppe, eine2-Methylthioäthylgruppe, eine 2-Äthylthioäthylgruppe, eine2-Propylthioäthylgruppe, eine
3-Methylthiopropylgruppe, eine 2-Methylthiopropyl-gruppe, eine 3-Äthylthiopropylgruppe, eine 3-Propylthio-propylgruppe, eine4-Methylthiobutylgruppe, eine 4-Äthyl-thiobutylgruppe, eine 4-Butylthiobutylgruppe, eine 5-Butylthiopentylgruppe oder dergleichen, eine Alkylsulf-inylalkylgruppe mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie eine Methylsulfinylmethylgruppe, eine Äthylsulfinylmethylgruppe, eine Propylsulfinylmethyl-gruppe, eine2-Methylsulfinyläthylgruppe, eine 2-Äthylsulf-inyläthylgruppe, eine 2-PropyIsulfinyläthylgruppe, eine 3-Methylsulfinylpropylgruppe, eine 3-Äthylsulfinylpropyl-gruppe oder dergleichen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie eine Hydroxymethylgruppe, eine 2-Hydroxyäthylgruppe, eine 3-Hydroxypropylgruppe, eine 2-Hydroxypropylgruppe, eine .
4-Hydroxybutylgruppe, eine 3-Hydroxybutylgruppe, eine
5-Hydroxypentylgruppe oder dergleichen, eine Älkoxy-carbony lalkylgruppe mit 3 bis 10 (vorzugsweise 3 bis 8) Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxycarbonylmethylgruppe, eine 2-Methoxycarbonyläthylgruppe, eine 2-Äthoxy-carbonylpropylgruppe, eine 3-Methoxycarbonylpropyl-gruppe, eine 1-Methoxycarbonylbutylgruppe, eine2-Äth-oxycarbonylbutylgruppe, eine 4-Methoxycarbonylbutyl-gruppe oder dergleichen, eine Alkylcarbonylalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylcarbonyl-
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
648 293
äthylgruppe oder dergleichen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie eine Chlormethylgruppe, eine 2-Chloräthylgruppe, eine
2-Bromäthylgruppe, eine 2-Chlorpropylgruppe, eine
3-Chlorpropylgruppe, eine 2-Chlorbutylgruppe, eine 4- 5 Chlorbutylgruppe oder dergleichen, eine Aralkylgruppe mit
7 bis 15 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie eine Benzylgruppe, eine Phenäthylgruppe, eine 3-Phenylpropyl-gruppe, eine 4-Phenylbutylgruppe, eine 6-Phenylhexyl-gruppe, eine 1-Phenyläthylgruppe eine 2-Phenylpropyl- io gruppe oder dergleichen, eine a-Carboxyaralkylgruppe mit
8 bis 15 (vorzugsweise 8 bis 12) Kohlenstoffatomen, wie eine a-Carboxybenzylgruppe, eine a-Carboxyphenäthylgruppe oder dergleichen, eine Q-Qo-Cycloalkylgruppe, wie eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclo- 15 pentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Cycloheptyl-gruppe, eine Cyclooctylgruppe, eine Cyclononylgruppe oder eine Cyclodecylgruppe, eine C4-Q0-Cycloalkylalkyl-gruppe, wie eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Cyclo-pentylmethylgruppe, eine Cyclohexylmethylgruppe, eine 2- 20 Cyclohexyläthylgruppe, eine Cyclooctylmethylgruppe oder dergleichen, eineFurfurylgruppe, eineTetrahydrofurfuryl-gruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Q-Q-Alkylgruppen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen und/oder Q-Q-Alkoxygruppen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen substituiert ist, eine3-Furylmethylgruppe, eineTetrahydro-3-furylmethylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Q-Q-Alkylgruppen, wie Methylgruppen, Äthylgrup-30 pen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen und/
oder Q-Q-Alkoxygruppen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxyguppen oder dergleichen substituiert ist, eine Tetrahydro-2(-3 oder -4)-pyranyl-methylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren 35 Q-Q-Alkylgruppen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen und/oder Q-Q-Alkoxygruppen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen substituiert ist, eine 1,4-Dioxa-2-cyclohexylmethylgruppe, 40 die gegebenenfalls mit einer oder mehreren CrC5-Alkylgruppen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen und/oder Q-Q-Alkoxygruppen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen substituiert 45 ist, eine 2-Thenylgruppe, eine 3-Thenylgruppe, eine Tetra-hydro-2-thenylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Q-Q-Alkylgruppen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen und/oder Q-Q-Alkoxygruppen, wie Methoxygruppen, 50 Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen substituiert ist, oder eine Tetrahydro-3-thenyl-gruppe,
R4 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5)
Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe, eine Äthyl- 55 gruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sek.-Butylgruppe,
eine Pentylgruppe oder dergleichen, eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Q-Q-Alkylgruppen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, so Butylgruppen oder dergleichen und/oder Q-Q-Alkoxygruppen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen, substituiert ist,
eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie eine Benzylgruppe, eine Phenäthyl- 65 gruppe oder dergleichen oder eine am Ring substituierte Benzylgruppe, die als Substituenten eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 (vorzugsweise 1 bis 3) Kohlenstoffatomen, wie eine
Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe oder eine Isopropylgruppe, oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 (vorzugsweise 1 bis 3) Kohlenstoffatomen, wie eine Meth-oxygruppe, eine Äthoxygruppe, eine Propoxygruppe oder eine Isopropoxygruppe, aufweist,
R5 für ein Wasserstoffatom, eine Q-Q0-Alkylgruppe, wie eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe, eine tert.-Butylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Octylgruppe, eine Decylgruppe oder dergleichen, eine Q-Qo-Arylgruppe, wie eine Phenylgruppe, eine m-Tolyl-gruppe, eine Naphthylgruppe oder dergleichen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie eine Benzylgruppe, eine Phenäthylgruppe oder dergleichen, und m für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0,1 oder 2 stehen;
(3) eine Gruppe der allgemeinen Formel
- N
(r7)
25 in der
7 'P
Rj für eine Gruppe der allgemeinen Formel -COORg, worin R8 für ein Wasserstoffatom, eine Q-Q0-Alkylgruppe, wie eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe, eine tert.-Butylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Octylgruppe, eine Decylgruppe oder dergleichen, eine Q-Qo-Arylgruppe, wie eine Phenylgruppe, eine m-Tolyl-gruppe, eine Naphthylgruppe oder dergleichen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine Phenyäthylgruppe oder dergleichen bedeutet, R7 unabhängigvoneinanderfür Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Iso-propylgruppen, Butylgruppen, Hexylgruppen, Octylgrup-pen, Decylgruppen oder dergleichen, Phenylgruppen, Q-Q-Alkoxygruppen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen, Q-Q-Alkoxycarbonylgruppen, wie Methoxycarbonylgruppen, Äthoxycarbonylgruppen oder dergleichen, oder Carboxy-gruppen und p für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 stehen, wobei die Gruppe R6 in der 2- oder 3-Stellung und die Gruppen R7 in der 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung stehen können;
(4) eine Gruppe der allgemeinen Formel
COOR
- N
die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Q-Q-Alkylgruppen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen oder Q-C5-Alkoxygruppen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen, substituiert sein kann, in der R9 für ein Wasserstoffatom, eine Q-Q0-Alkylgruppe, wie eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe, eine tert.-Butylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Octylgruppe, eine Decylgruppe oder dergleichen, eine Q-Qo-Arylgruppe, wie eine Phenylgruppe, eine m-Tolyl-gruppe, eine Naphthylgruppe oder dergleichen oder eine
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Aralkylgruppe mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie eine Benzylgruppe, eine Phenäthylgruppe oder dergleichen und r für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1,2,3 oder 4 stehen; (5) eine Gruppe der allgemeinen Formel coorj[o
\ 7
MCH2)q in der
R10 für ein Wasserstoffatom, eine Q-Qo-Alkylgruppe, wie eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe, eine tert.-Butylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Octylgruppe, eine Decylgruppe oder dergleichen, eine Q-Qo-Arylgruppe, wie eine Phenylgruppe, eine m-Tolyl-gruppe, eine Naphthylgruppe oder dergleichen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie eine Benzylgruppe, eine Phenäthylgruppe oder dergleichen,
Z für ein Sauerstoffatom (-0-), ein Schwefelatom (-S-) oder
•eine Sulfinylgruppe (-SO-) und q für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder 1 stehen; oder
(6) eine Gruppe der allgemeinen Formel COORn
V(CH2)iV<^
in der
Ru für ein Wasserstoffatom, eine Q-Qo-Alkylgruppe, wie eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe, eine tert.-Butylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Ocrylgruppe, eine Decylgruppe oder dergleichen, eine Q-Qo-Arylgruppe, wie eine Phenylgruppe, eine m-Tolyl-gruppe, eine Naphthylgruppe oder dergleichen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie eine Benzylgruppe, eine Phenyläthyl-gruppe oder dergleichen,
i für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0,1 oder 2 und j für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0,1 oder 2 stehen, wobei die Summe i + j eine ganze Zahl mit einem Wert von 0,1 oder 2 darstellt; und
Ar eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, N,N-Dialkylcarbamoylgrup-pen mit 3 bis 10 (vorzugsweise 3 bis 7) Kohlenstoffatomen, wie N,N-Dimethylcarbamoylgruppen, N,N-Diäthylcarba-moylgruppen oder dergleichen, N-Alkylcarbamoylgruppen mit 2 bis 6 (vorzugsweise 2 bis 4) Kohlenstoffatomen, wie N-Methylcarbamoylgruppen,N-Äthylcarbamoylgruppen oder dergleichen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylaminogruppen, Äthylaminogruppen, Propylamino-gruppen, Butylaminogruppen oder dergleichen, Mercaptogruppen, Alkylthiogruppenmit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylthiogruppen, Äthyl thio-gruppen, Propylthiogruppen, Butylthiogruppen oder dergleichen , Aralkylgruppen mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Benzylgruppen, Phenäthyl-gruppen oder dergleichen, Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Methoxycarbonylgruppen, Äthoxy-carbonylgruppen oder dergleichen, Carboxyalkylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Carboxymethylgruppen, 2-Carboxyäthylgruppen, 2-Carb-oxypropylgruppen oder dergleichen, Acylaminogruppen, wie Alkylcarbonylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Acetylaminogruppen, Propionylaminogruppen oder dergleichen, Alkylcarbonyl-gruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Acetylgruppen, Propionylgruppen oder dergleichen, Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethylgruppen, 2-Hydroxyäthylgruppen, 2-Hydroxypropylgruppen oder dergleichen, Halogenalkylgruppenmit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Chlormethylgruppen, Tri-fluormethylgruppen, Brommethylgruppen, 2-Chloräthyl-gruppen oder dergleichen, Hydroxyalkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxy-methoxygruppen, 2-Hydroxyäthoxygruppen oder dergleichen, und Phenylgruppen, die gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe und/oder Q-Q-Alkoxygruppen, wie einer Methoxygruppe, einer Äthoxygruppe, einer Propoxygruppe, einer Butoxygruppe oder dergleichen substituiert sind, umfassenden Gruppe substituiert ist;
eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, N,N-Dialkylcarbamoyl-gruppen mit 3 bis 10 (vorzugsweise 3 bis 7) Kohlenstoffatomen, wieN,N-Dimethylcarbamoylgruppen, N,N-Diäthyl-carbamoylgruppen oder dergleichen, N-Alkylcarbamoyl-gruppen mit 2 bis 6 (vorzugsweise 2 bis 4) Kohlenstoffatomen, wie N-Methylcarbamoylgruppen, N-Äthylcarbamoyl-gruppen oder dergleichen, Äminogruppen, Alkylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylaminogruppen, Äthylaminogruppen, Propylaminogruppen, Butylaminogruppen oder dergleichen, Mercaptogruppen, Alkylthiogruppenmit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylthiogruppen, Äthylthiogruppen, Propylthiogruppen, Butylthiogruppen oder dergleichen, Aralkylgruppen mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Benzylgruppen, Phenäthylgruppen oder dergleichen, Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Methoxycarbonylgruppen, Äthoxycarbonylgruppen oder dergleichen, Carboxyalkylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Carboxymethylgruppen, 2-Carboxyäthyl-gruppen, 2-Carboxypropylgruppen oder dergleichen, Acylaminogruppen, wie Älkylcarbonylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Acetylaminogruppen, Propionylaminogruppen oder dergleichen, Alkylcarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Acetylgruppen, Propionylgruppen oder dergleichen, Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethylgruppen, 2-Hydroxyäthylgruppen, 2-Hydroxypropylgruppen oder dergleichen, Halogenalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Chlormethylgruppen, Trifluormethylgruppen, Brommethylgruppen, 2-Chloräthylgruppen oder dergleichen, Hydroxyalkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethoxygruppen, 2-Hydroxyäthoxy-gruppen oder dergleichen, und Phenylgruppen, die gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe und/oder Q-Q-Alkoxygruppe, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen substituiert sind, umfassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cy-
8
5
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25
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35
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45
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65
anogruppen, Hydroxygruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen, Alkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen, Dialkylaminogruppen mit 2 bis 20 (vorzugsweise 2 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Dimethylaminogruppen, Diäthyl-aminogruppen, Dipropylaminogruppen oder dergleichen, umfassenden Gruppe substituiert ist;
eine Oxanthrenylgruppe oder Dibenzofuranylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, Dialkylaminogruppen mit 2 bis 20 (vorzugsweise 2 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Dimethylaminogruppen, Diäthylamino-gruppen, Dipropylaminogruppen oder dergleichen, Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, N,N-Dialkylcarba-moylgruppen mit 3 bis 10 (vorzugsweise 3 bis 7) Kohlenstoffatomen, wie N,N-Dimethylcarbamoylgruppen, N,N-Di-äthylcarbamoylgruppen oder dergleichen, N-Alkylcarbamoylgruppen mit 2 bis 6 (vorzugsweise 2 bis 4) Kohlenstoffatomen, wieN-Methylcarbamoylgruppen, N-Äthylcarba-moylgruppen oder dergleichen, Aminogruppen, Älkyl-aminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylaminogruppen, Äthylaminogruppen, Propylaminogruppen, Butylaminogruppen oder dergleichen, Mercaptogruppen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methyl-thiogruppen, Äthylthiogruppen, Propylthiogruppen, Butyl-thiogruppen oder dergleichen, Aralkylgruppen mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Benzyl-gruppen, Phenäthylgruppen oder dergleichen, Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Methoxycarbonyl-gruppen, Äthoxycarbonylgruppen oder dergleichen, Carb-oxyalkylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Carboxymethylgruppen, 2-Carboxyäthyl-gruppen, 2-Carboxypropylgruppen oder dergleichen, Acylaminogruppen, wie Àlkyicarbonylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Acetyl-aminogruppen, Propionylaminogruppen oder dergleichen, Alkylcarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Acetylgruppen, Propionylgruppen oder dergleichen, Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethylgruppen, 2-Hydroxyäthylgruppen, 2-Hydroxypropylgrup-pen oder dergleichen, Halogenalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Chlormethylgruppen, Trifluormethylgruppen, Brommethylgruppen, 2-Chloräthylgruppen oder dergleichen, Hydroxy-alkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethoxy gruppen, 2-Hydroxy-äthoxygruppen oder dergleichen, und Phenylgruppen, die gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe und/ oder CrC5-Alkoxygruppe, wie einer Methoxygruppe, einer Äthoxygruppe, einer Propoxygruppe, einer Butoxygruppe oder dergleichen substituiert ist, umfassenden Gruppe substituiert ist;
eine Oxanthrenylgruppe oder Dibenzofuranylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten aus der Alkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen, Àlkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen, umfassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, Dialkylaminogruppen
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mit 2 bis 20 (vorzugsweise 2 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Dimethylaminogruppen, Diäthylaminogruppen, Dipropylaminogruppen oder dergleichen, Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, N,N-Dialkylcarbamoylgruppen mit 3 bis 10 (vorzugsweise 3 bis 7) Kohlenstoffatomen, wie N,N-Dimethylcarbamoylgruppen,N,N-Diäthylcarbamoyl-gruppen oder dergleichen, N-Alkylcarbamoylgruppen mit 2 bis 6 (vorzugsweise 2 bis 4) Kohlenstoffatomen, wie N-Methylcarbamoylgruppen,N-Äthylcarbamoylgruppen oder dergleichen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylaminogruppen, Äthylaminogruppen, Propylaminogruppen, Butylaminogruppen oder dergleichen, Mercaptogruppen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylthiogruppen, Äthylthiogruppen, Propylthiogruppen, Butylthiogruppen oder dergleichen, Aralkylgruppen mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Benzylgruppen, Phenäthylgruppen oder dergleichen, Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Methoxycarbonylgruppen, Äthoxycarbonylgruppen oder dergleichen, Carboxyalkylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Carboxymethylgruppen, 2-Carboxyäthylgruppen, 2-Carbo-xypropylgruppen oder dergleichen, Acylaminogruppen, wie Alkyicarbonylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Acetylaminogruppen, Propionylaminogruppen oder dergleichen, Alkylcarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Acetylgruppen, Propionylgruppen oder dergleichen, Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethylgruppen, 2-Hydroxyäthylgruppen, 2-Hydroxypropylgruppen oder dergleichen, Halogenalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Chlormethylgruppen, Trifluormethylgruppen, Brommethylgruppen, 2-Chloräthyl-gruppen oder dergleichen, Hydroxyalkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethoxy gruppen, 2-Hydroxyäthoxygruppen oder dergleichen und Phenylgruppen, die gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe und/oder CrC5-Alkoxygruppe, wie eine Methoxygruppe, eine Äthoxygruppe, eine Propoxygruppe, eine Butoxygruppe oder dergleichen substituiert sind, umfassenden Gruppe substituiert ist;
eine Tetrahydronaphthylgruppe, eine 2-Äthylendioxy-phenylgruppe, eine Chromanylgruppe, eine 2,3-Äthylendi-oxynaphtylgruppe oder eine Xanthenylgruppe, welche Gruppen mit mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, Dialkylaminogruppen mit 2 bis 20 (vorzugsweise 2 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Dimethylaminogruppen, Diäthylaminogruppen, Dipropylaminogruppen oder dergleichen, Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, N,N-Di-alkylcarbamoylgruppen mit 3 bis 10 (vorzugsweise 3 bis 7) Kohlenstoffatomen, wie N,N-Dimethylcarbamoylgruppen, N,N-Diäthylcarbamoylgruppen oder dergleichen, N-Älkyl-carbamoylgruppen mit 2 bis 6 (vorzugsweise 2 bis 4) Kohlenstoffatomen, wie N-Methylcarbamoylgruppen, N-Äthyl-carbamoylgruppen oder dergleichen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylaminogruppen, Äthylaminogruppen, Propylaminogruppen, Butylaminogruppen oder dergleichen, Mercaptogruppen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylthiogruppen, Äthylthiogruppen, Propylthiogruppen, Butylthiogruppen oder dergleichen, Aralkylgruppen mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Benzylgruppen, Phenäthylgruppen oder dergleichen, Carboxyl-
9
5
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293 10
gruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Methoxycarbonyl-gruppen, Äthoxycarbonylgruppen oder dergleichen, Carboxyalkylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Carboxymethylgruppen, 2-Carboxyäthyl- 5 gruppen, 2-Carboxypropylgruppen oder dergleichen, Acylaminogruppen, wie Alkylcarbonylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Acetyl-aminogruppen, Propionylaminogruppen oder dergleichen, Alkylcarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) 10 Kohlenstoffatomen, wie Acetylgruppen, Propionylgruppen oder dergleichen, Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethylgruppen, 2-Hydroxyäthylgruppen, 2-Hydroxypropylgrup-pen oder dergleichen, Halogenalkylgruppen mit 1 bis 10 15 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Chlormethylgruppen, Trifhiormethylgruppen, Brommethylgruppen, 2-Chloräthylgruppen oder dergleichen, Hydroxy-alkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethoxygruppen, 2-Hydroxy- ' 20 äthoxygruppen oder dergleichen, Oxogruppen und Phenylgruppen, die gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe und/oder CrC5-Alkoxygruppe, wie einer Methoxygruppe, einer Äthoxygruppe, einer Propoxygruppe, einer Butoxygruppe oder dergleichen substituiert sind, umfassen- 25 den Gruppe substituiert ist;
eine Tetrahydronaphthylgruppe, eine 1,2-Äthylendioxy-phenylgruppe, eine Chromanylgruppe, eine2,3-Äthylendi-oxynaphthylgruppe oder eine Xanthenylgruppe, welche Gruppen mit mindestens einem Substituenten aus der 30 Alkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen, Alkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, But- 35 oxygruppen oder dergleichen, umfassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, Dialkylaminogruppen mit 2 bis 20 (vorzugsweise 2 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Dimethylaminogruppen, Diäthylamino- 40 gruppen, Dipropylaminogruppen oder dergleichen, Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, N,N-Dialkylcarba-moylgruppen mit 3 bis 10 (vorzugsweise 3 bis 7) Kohlenstoffatomen, wieN,N-Dimethylcarbamoylgruppen, N,N-Di-äthylcarbamoylgruppen oder dergleichen, N-Alkylcarba- 45 moylgruppen mit 2 bis 6 (vorzugsweise 2 bis 4) Kohlenstoffatomen, wie N-Methylcarbamoylgruppen, N-Äthylcarba-moylgruppen oder dergleichen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen , wie Methylaminogruppen, Äthylamino- 50 gruppen, Propylaminogruppen, Butylaminogruppen oder dergleichen, Mercaptogruppen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methyl-thiogruppen, Äthylthiogruppen, Propylthiogruppen, Butyl-thiogruppen oder dergleichen, Aralkylgruppen mit 7 bis 12 ss (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Benzyl-gruppen, Phenäthylgruppen oder dergleichen, Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Methoxycarbonyl-gruppen, Äthoxycarbonylgruppen oder dergleichen, Carb- 60 oxyalkylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Carboxymethylgruppen, 2-Carboxyäthyl-gruppen, 2-Carboxypropylgruppen oder dergleichen, Acylaminogruppen, wie Alkylcarbonylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Acetyl- 65 aminogruppen, Propionylaminogruppen oder dergleichen, Alkylcarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Acetylgruppen, Propionylgruppen oder dergleichen, Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethylgruppen, 2-Hydroxyäthylgruppen, 2-Hydroxypropylgrup-pen oder dergleichen, Halogenalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Chlormethylgruppen, Trifluormethylgruppen, Brommethylgruppen, 2-Chloräthylgruppen oder dergleichen, Hydroxy-alkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethoxygruppen, 2-Hydroxy-äthoxygruppen oder dergleichen, Oxogruppen und Phenylgruppen , die gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe und/oder Q-Cs-Alkoxygruppe, wie einer Methoxygruppe, einer Äthoxygruppe, einer Propoxygruppe, einer Butoxygruppe oder dergleichen substituiert sind, umfassenden Gruppe substituiert ist;
eineNaphthochinonylgruppe, eine Anthrylgruppe, eine Phenanthrylgruppe, eine Pentalenylgruppe, eine Hepta-lenylgruppe, eine Azulenylgruppe, eine Biphenylenyl-gruppe, eine as-Indacenylgruppe, eine s-Indacenylgruppe, eine Acenaphthylenylgruppe, eine Phenylcarbonylphenyl-gruppe, eine Phenoxyphenylgruppe, eine Benzofuranyl-gruppe, eine Isobenzofuranylgruppe, eineBenzo[b]thienyl-gruppe, einelsobenzothienylgruppe, eineThianthrenyl-gruppe, eine Dibenzothienylgruppe, eine Phenoxathiinyl-gruppe, eine Indolylgruppe, eine lH-Indazolylgruppe, eine Chinolylgruppe, einelsochinolylgruppe, einePhthalazinyl-gruppe, eine 1,8-Naphthridinylgruppe, eine Chinoxalinyl-gruppe, eine Chinazolinylgruppe, eine Cinnolinylgruppe, eineCarbazolylgruppe, eine Acridinylgruppe, einePhen-azinylgruppe, eine Phenothiazinylgruppe, eine Phenoxazi-nylgruppe oder eine Benzimidazolylgruppe, welche Gruppen unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylgruppen Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen, Alkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen, Dialkylaminogruppen mit 2 bis 20 (vorzugsweise 2 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Dimethylaminogruppen, Diäthylaminogruppen, Dipropylaminogruppen oder dergleichen, Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, N,N-Dialkylcarbamoyl-gruppen mit 3 bis 10 (vorzugsweise 3 bis 7) Kohlenstoffatomen, wie N,N-Dimethylcarbamoylgruppen, N,N-Diäthyl-carbamoylgruppen oder dergleichen, N-Alkylcarbamoyl-gruppen mit 2 bis 6 (vorzugsweise 2 bis 4) Kohlenstoffatomen, wie N-Methylcarbamoylgruppen, N-Äthylcarbamoyl-gruppen oder dergleichen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylaminogruppen, Äthylaminogruppen, Propylaminogruppen, Butylaminogruppen oder dergleichen, Mercaptogruppen, Alkylthiogruppenmit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylthio-gruppen, Äthylthiogruppen, Propylthiogruppen, Butylthio gruppen oder dergleichen, Aralkylgruppen mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Benzyl-gruppen, Phenäthylgruppen oder dergleichen, Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Methoxycarbonyl-gruppen, Äthoxycarbonylgruppen oder dergleichen, Carboxyalkylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Carboxymethylgruppen, 2-Carboxyäthyl-gruppen, 2-Carboxypropylgruppen oder dergleichen, Acylaminogruppen, wie Alkylcarbonylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Acetyl-aminogruppen, Propionylaminogruppen oder dergleichen, Alkylcarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6)
11
648 293
Kohlenstoffatomen, wie Acetylgruppen, Propionylgruppen oder dergleichen, Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethylgruppen, 2-Hydroxyäthylgruppen, 2-Hydroxypropylgrup-pen oder dergleichen, Halogenalkylgruppen mit 1 bis 10 5 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Chlormethylgruppen, Trifluormethylgruppen, Brommethylgruppen, 2-Chloräthylgruppen oder dergleichen, Hydroxy-alkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethoxygruppen, 2-Hydroxy- io äthoxygruppen oder dergleichen, und Phenylgruppen, die gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe und/ oder einer C1-C5-Alkoxygruppe, wie einer Methoxygruppe, einer Äthoxygruppe, einer Propoxygruppe, einer Butoxygruppe oder dergleichen substituiert sind, umfassenden 15 Gruppe substituiert sind;
eine C7-C12-Aralkylgruppe, eine C9-C16-Cycloalkylphenyl-gruppe, eine C10-Ci8-Cycloalkylalkylphenylgruppe, eine C9-Ci6-Cycloalkoxyphenylgruppe, eine C9-C16-Cycloalkylthio-phenylgruppe, eine C9-C10-Dihydroanthrylgruppe, eine 20 5,6,7,8-Tetrahydroanthrylgruppe, eine 9,10-Dihydrophen-anthrylgruppe, eine 1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydrophenanthryl-gruppe, eine Indenylgruppe, eine Indanylgruppe, eine Fluorenylgruppe, eine Acenaphthenylgruppe, einePhenyl-thiophenylgruppe, eine Isochromanylgruppe, eine2,3- !5 Dihydrobenzofuranylgrappe, eine 1,3-Dihydroisobenzo-furanylgruppe, eineThioxanthenylgruppe, eine2H-Chro-menylgruppe,eine3,4-Dehydro-l-isochromanylgruppe,
eine 4H-Chromenylgruppe, eine Indolinylgruppe, eine Iso-indolinylgruppe, eine 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylgruppe 0 oder eine 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolylgruppe, welche Gruppen unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylgruppen Äthylgrup-35 pen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen, Alkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen, Dialkylaminogruppen mit 2 bis 20 (vorzugsweise 2 bis 10) Kohlenstoffato- 40 men, wie Dimethylaminogruppen, Diäthylaminogruppen, Dipropylaminogruppen oder dergleichen, Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, N,N-Dialkylcarbamoyl-gruppen mit 3 bis 10 (vorzugsweise 3 bis 7) Kohlenstoffato men, wie N,N-Di-methylcarbamoylgruppen,N,N-Diäthylcarbamoylgruppen oder dergleichen, N-Älkylcarbamoylgruppen mit 2 bis 6 (vorzugsweise 2 bis 4) Kohlenstoffatomen, wie N-Methylcarbamoylgruppen, N-Äthylcarbamoylgruppen oder dergleichen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen mit 1 bis 10 50 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylaminogruppen, Äthylaminogruppen, Propylaminogruppen, Butylaminogruppen oder dergleichen, Mercaptogruppen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wieMethylthiogruppen, Äthylthio- 55 gruppen, Propylthiogruppen, Butylthiogruppen oder dergleichen, Aralkylgruppen mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Benzylgruppen, Phenäthylgruppen oder dergleichen, Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlen- 60 Stoffatomen, wie Methoxycarbonylgruppen, Äthoxycarbonylgruppen oder dergleichen, Carboxyalkylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Carboxymethylgruppen, 2-Carboxyäthylgruppen, 2-Carb-oxypropylgruppen oder dergleichen, Acylaminogruppen, 65 wie Alkylcarbonylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Acetylaminogruppen, Propionylaminogruppen oder dergleichen, Alkylcarbonyl-
45
gruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Acetylgruppen, Propionylgruppen oder dergleichen, Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethylgruppen, 2-Hydroxyäthylgruppen, 2-Hydroxypropylgruppen oder dergleichen, Halogenalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Chlormethylgruppen, Trifluormethylgruppen, Brommethylgruppen, 2-Chloräthylgruppen oder dergleichen, Hydroxyalkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethoxygruppen, 2-Hydroxyäthoxygruppen oder dergleichen, Oxogruppen oder Phenylgruppen, die gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe und/oder einer CrC5-Alkoxygruppe, wie einer Methoxygruppe, einer Äthoxygruppe, einer Propoxygruppe, einer Butoxygruppe oder dergleichen substituiert sind, umfassenden Gruppe substituiert sind;
oder eine Phenylgruppe, die mindestens einem Substituenten aus der Alkylgruppen, Alkoxygruppen Halogenalkoxy-gruppen, Alkoxyalkylgruppen, Älkoxy alkoxygruppen, Alkoxycarbonylalkylgruppen und Alkoxycarbonylalkoxy-gruppen umfassenden Gruppe substituiert ist, welcher Substituent 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist, wobei die substituierte Phenylgruppe gegebenenfalls weiterhin mit mindestens einem Substituenten aus der Methylgruppen, Äthylgruppen, Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Hydroxygruppen und Halogenatome umfassenden Gruppe substituiert ist, wie eine 3-Propyl-4-methoxyphenylgruppe, eine 3-tert.-Butyl-4-methoxyphenylgruppe, eine 3-sek.-Butyl-4-hydroxyphenylgruppe, eine3-Propoxyphenylgruppe, eine 3-Methoxy-4-propoxyphenylgruppe, eine 3-Propoxy-4-methoxy-phenylgruppe, eine 2,4-Dimethoxy-3-propoxy-phenylgruppe, eine 3-Butoxyphenylgruppe, eine2-Butoxy-phenylgruppe, eine 2,5-Dibutoxyphenylgruppe, eine 3,4-Dibutoxyphenylgruppe, eine 2,4-Dibutoxyphenylgruppe, eine 3-Methyl-4-butoxyphenylgruppe, eine 3,5-Dimethyl-4-butoxyphenylgruppe, eine 2,4-Dimethoxy-3-butoxyphenyl-gruppe, eine 2,4-Dichlor-3-butoxyphenylgruppe, eine 3-Pentyloxyphenylgruppe, eine 3-Isopentyloxyphenylgruppe, eine3,5-Dimethyl-4-pentyloxyphenylgruppe, eine2,4-Dimethoxy-3-pentyloxyphenylgruppe, eine 2,4-Dime-thoxy-3-hexyloxyphenylgruppe, eine2,4-Dimethoxy-3-(3-brompropoxy)-phenylgiuppe, eine 2,4-Dimethoxy->; z-methoxyäthoxy)-phenylgruppe, eine 2,4-Dimethoxy-3-(2-äthoxyäthoxy)-phenylgruppe, eine 3-Methyl-4-(2-metho-xyäthoxy)-phenylgruppe, eine 3-Methyl-4-(3-methoxypro-poxy)-phenylgruppe, eine
3-Valeryl-4-methoxyphenylgruppe, eine 2,4-Dimethoxy-4-(3-methoxycarbonylpropoxy)-phenylgruppe und dergleichen bedeuten.
Bevorzugte Gruppen R sind
(1) Gruppen der allgemeinen Formel
- N
(CH.,) COOR, z n 2
in der
Ri eine C2-Ci0-Alkylgruppe, eine C3-C10-Alkenylgruppe, eine C2-C10-Alkoxyalkylgruppe, eine C2-Ci0-Alkylthioalkyl-gruppe, eine C2-C10-Alkylsulfinylalkylgruppe, eine C7-C15-Aralkylgruppe, eine C3-Ci0-Cycloalkylgruppe, eine C4-C10-Cycloalkylalkylgruppe, eine Furfurylgruppe, eine Tetra-hydrofurfurylgruppe, eine Tetrahydro-2-(-3 oder-4)-pyranylmethylgruppe oder eine 1,4-Dioxa-2-cyclohexyl-methylgruppe,
648 293
12
R2 ein Wasserstoffatom, eine CrC10-Alkylgruppe, eine Q-Qo-
Arylgruppe oder eine Q-Q2-Aralkylgruppe und n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1, 2 oder 3 bedeuten; (2) Gruppen der allgemeinen Formel
— N
/R3
CH-(CH2)mCOOR5 R4
in der
R3 ein Wasserstoffatom, eine Q-Q0-Alkylgruppe, eine Q-Q0-Alkenylgruppe, eine Q-Q0-Alkoxy alkylgruppe, eine Q-Cio-Alkylthioalkylgruppe, eine Q-Q0-Alkylsulfinylalkyl-gruppe, eine Q-C15-Aralkylgruppe, eine Q-C10-Cycloalkyl-gruppe, eine C4-C10-Cycloalkylalkylgruppe, eineFurfuryl-gruppe, eine Tetrahydrofurfurylgruppe, eineTetrahydro-2-(-3 oder -4)-pyranylmethylgruppe oder eine 1,4-Dioxa-2-cyclohexylmethylgruppe,
R4 eine Q-C10-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einer Q-Q-Alkylgruppe, einer Q-Q-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituiert ist, eine Q-C12-Aralkylgruppe oder eine am Ring substituierte Benzylgruppe, die als Substituenten eine Q-Q-Alkylgruppe oder eine Q-Q-Alkoxygruppe aufweist,
R5 ein Wasserstoffatom, eine Q-Q0-Alkylgruppe, eine Q-Qo-
Arylgruppe oder eine C7-C12-Aralkylgruppe und m eine ganze Zahl mit einem Wert von 0,1 oder 2 bedeuten;
(3) Gruppen der allgemeinen Formel
35
in der
R,
R
coor9
(5) Gruppen der allgemeinen Formel coor10
—N
10
\ch2|
/
in der Rio ein Wasserstoffatom, eine Q-Q0-Alkylgruppe, eine Q-Qo-Arylgruppe oder eine Q-Ci2-Aralkylgruppe,
15 Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Sulfinyl-gruppe und q eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder 1 bedeuten; und (6) Gruppen der allgemeinen Formel
25
COORn
~nch2)j in der R
30
ein Wasserstoffatom, eine Q-C10-Alkylgruppe, eine Q-Qo-Arylgruppe oder eine Q-C12-Aralkylgruppe,
i eine ganze Zahl mit einem Wert von 0,1 oder 2 und j eine ganze Zahl mit einem Wert von 0,1 oder 2 bedeuten und die Summe i + j eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 darstellt.
Die bevorzugtesten Gruppen R sind (1) Gruppen der allgemeinen Formel
—N
40
(ch2)nC00R2
; eine Gruppe der Formel -COORg, worin R8 für ein Wasserstoffatom, eine Q-C10-Alkylgruppe, eine Q-Qo-Arylgruppe oder eine C7-Q2-Aralkylgruppe steht, 45 t Unabhängigvoneinanderfür Wasserstoffatome, Q-C10-Alkylgruppen oder Phenylgruppen,
eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 bedeuten, wobei die Gruppe R6 in der 2- oder in der 3-Stellung und die Gruppen R7 in den 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellungen stehen 50 können;
(4) Gruppen der allgemeinen Formel in der
Rx eine C2-Qo-Alkylgruppe, eine Q-Q-Alkoxy alkylgruppe, eine C2-Q-Alkylthioalkylgruppe, eine C7-Q0- Aralkylgruppe, eine C4-C10-Cycloalkylalkylgruppe, eine Furfuryl-gruppe oder eine Tetrahydrofurfurylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Q-C10-Alkylgruppe und n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1, 2 oder 3 bedeuten;
(2) Gruppen der allgemeinen Formel
55
— n
CH-(CH.,) COORc I zm d
R4
60
die gegebenenfalls mit mindestens einer Q-Q-Alkylgruppe, Q-C5-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituiert sind, in der 65
R(J ein Wasserstoffatom, eine CrQ0-Alkylgruppe, eine Q-Qo-
Arylgruppe oder eine C7-C12-Aralkylgruppe und r eine ganze Zahl mit einem Wert von 1,2,3 oder 4bedeuten;
in der
R3 ein Wasserstoffatom, eine Q-C10-Alkylgruppe, eine Q-Q-Alkoxy alkylgruppe, eine Q-Q-Alkylthioalkylgruppe, eine Q-Qo- Aralkylgruppe, eine C4-Q0-Cycloalkylalkylgruppe, eine Furfurylgruppe oder eine Tetrahydrofurfurylgruppe, R4 eine Q-Q-Alkylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Q-Q0-Alkylgruppe und m eine ganze Zahl mit einem Wert von 0,1 oder 2 bedeuten;
13
648 293
(3) Gruppen der allgemeinen Formel
R6
— n in der
R6 eine Gruppe der Formel -COORg, worin R8 für ein Wasserstoffatom, eine CrC10-Alkylgruppe steht,
R7 unabhängig voneinander für Wasserstoffatome oder CrC6-
Alkylgruppen und p eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 bedeuten, wobei die Gruppe R6 in der 2- oder in der 3-Stellung und die Gruppen R7 in den 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellungen stehen können;
(4) Gruppen der allgemeinen Formel C00Ro
—N
V,
(CH2)'
die gegebenenfalls mit mindestens einer Q-Cj-Alkylgruppe, CrC5-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituiert sind, in der
R9 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-CKrAlkylgruppe und r eine ganze Zahl mit einem Wert von 1,2,3 oder 4 bedeuten ; (5) Gruppen der allgemeinen Formel coor
10
■n v(ch2jl in der
R]0 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis
10 Kohlenstoffatomen,
Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Sulfinyl-gruppe und q eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder 1 bedeuten; und (6) Gruppen der allgemeinen Formel cooRn
—N
h1
n
CH2)j
in der
Ru ein Wasserstoffatom, oder eine C]-Cin-Alkylgruppe, i eine ganze Zahl mit einem Wert von 0,1 oder 2 und j eine ganze Zahl mit einem Wert von 0, 1 oder 2 bedeuten, wobei die Summe i + j eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 darstellt.
Geeignete Gruppen Ar sind Phenylgruppen oder Naphthyl-gruppen, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, C3-Ci(rN,N-Dialkyl-carbamoylgruppen, C2-C6-N-Alky (carbamoylgruppen, Aminogruppen, Cj-Cm-Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, Cr Cio- Alkylthiogruppen, C7-C12-Aralkylgruppen, Carboxygrup-
pen, C2-C10-Alkoxycarbonylgruppen, C2-C]0-Carboxyalkylgrup-pen, CrCio- Acylaminogruppen, C2-C10-Alkylcarbonylgruppen, Ci-C10-Hydroxyalkylgruppen, CrCI0-Halogenalkylgruppen, Cr Cio-Hydroxyalkoxygruppen oder Phenylgruppen, die gegebe-5 nenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe, einer CrC5-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituiert sind, umfassenden Gruppe substituiert sind;
Phenylgruppen oder Naphthylgruppen, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Haigenatome, Nitrogruppen, io Cyanogruppen, Hydroxygruppen, CrCio-Alkylgruppen, CpCio-Alkoxygruppen und C2-C20-Dialkylaminogruppen umfassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, C3-Ci0-N,N-Dialkyl-carbamoylgruppen, C2-C6-N-Alkylcarbamoylgruppen, Amino-15 gruppen, Q-Cio-Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, Cr Cio-Alkylthiogruppen, C7-Ci2-Aralkylgruppen, Carboxygrup-pen, C2-C10- Alkoxycarbonylgruppen, C2-C]0-Carboxyalkylgrup-pen, Ci-C1(rAcylaminogruppen, C2-Ci0- Alkylcarbonylgruppen, Ci-Cio-Hydroxyalkylgruppen, Ci-Qo-Halogenalkylgruppen, Q-20 Qo-Hydroxyalkoxygruppen oder Phenylgruppen, die gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe, einer Q-Q-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituiert sind, umfassenden Gruppe substituiert sind;
Oxanthrenylgruppen oder Dibenzofuranylgruppen, die mit 25 mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C2-C20-Dialkyl-aminogruppen, CrQ-N-Alkylcarbamoylgruppen, Q-Q0- Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, Q-Q0- Alkylthiogruppen, Q-Qo-Alkoxycarbonylgruppen, Q-Q0-Hydroxyalkylgruppen, 30 Ci-Qo-Halogenalkylgruppen und CrC10-Hydroxyalkoxygrup-pen umfassenden Gruppe substituiert sind;
Oxanthrenylgruppen oder Dibenzofuranylgruppen, die mit mindestens einem Substituenten aus der Q-Q0-Alkylgruppen und Q-Qo- Alkoxygruppen umfassenden Gruppe und minde-35 stens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C2-Qo-Dialkylaminogrup-pen, C2-C6-N-Alkylcarbamoylgruppen, Ci-Ci0-Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, Ci-C10-Alkylthiogruppen, C2-C10-Alkoxycarbonylgruppen, Ci-Cio-Hydroxyalkylgruppen, Q-Cio-Halo-40 genalkylgruppen und CrCio-Hydroxyalkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
Tetrahydronaphthylgruppen, 1,2-Äthylendioxyphenylgrup-pen, Chromanylgruppen, 2,3-Äthylendioxy naphthylgruppen oder Xanthenylgruppen, die mit mindestens einem Substituen-43 ten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C2-C20-Dialkylaminogruppen, C2-C6-N-Alkyl-carbamoylgruppen, CrC10-Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, CrC10- Alkylthiogruppen, C2-C10-Alkoxycarbonylgruppen, Ci-Cio-Hydroxyalkylgruppen, Q-Cio-Halogenalkylgruppen, Cr 50 Cio-Hydroxyalkoxygruppen und Oxogruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
Tetrahydronaphthylgruppen, 1,2-Äthylendioxyphenylgrup-pen, Chromanylgruppen, 2,3-Äthylendioxynaphthylgruppen oder Xanthenylgruppen, welche Gruppen mit mindestens einem 55 Substituenten aus der CrCi0-Alkylgruppen und CrCio-Alkoxygruppen umfassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C2-C20-Dialkylaminogruppen, C2-C6-N-Alkyl-carbamoylgruppen, Ci-Ci0-Alkylaminogruppen, Mercaptogrup-60 pen, CrC1(rAlkylthiogruppen, C2-Ci0-Alkoxycarbonylgruppen, Q-Qo-Hydroxyalkylgruppen, CrC10-Halogenalkylgruppen, Q-Cio-Hydroxyalkoxygruppen und Oxogruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
Anthrylgruppen, Phenanthrylgruppen, Biphenylenylgruppen, f'5 s-Indacenylgruppen, Phenylcarbonylphenylgruppen, Phenoxy-phenylgruppen, Benzofuranylgruppen, Benzo[b]-thienylgrup-pen, Thianthrenylgruppen, Dibenzothienylgruppen, Phenoxa-thiinylgruppen, Chinolylgruppen, Isochinolylgruppen, Chin-
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14
oxalinylgruppen, Chinazolinylgruppen, Cinnolinylgruppen, Carbazolylgruppen, Acridinylgruppen, Phenazinylgruppen, Phenothiazinylgruppen oder Phenoxazinylgruppen, welche Gruppen unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxy- 5 gruppen, CrCI(l-Alkylgruppen, CpQo-Alkoxygruppen, C2-C20-Dialkylaminogruppen und Q-Qo-Hydroxyalkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
C7-C12-Aralkylgruppen, Cg-C1(,-Cycloalkylphenylgruppen, ]0 Qo-C18-Cycloalkylalkylphenylgruppen, Q-QrrCycloalkoxy-phenylgruppen, 9,10-Dihydroanthrylgruppen, 5,6,7,8-Tetra-hydroanthrylgruppen,9,10-Dihydrophenanthrylgruppen, l,2,3,4,5,6,7,8-Octahydrophenanthrylgruppen,Indenylgrup-pen, Indanylgruppen, Fluorenylgruppen, Acenaphthenylgrup- 15 pen, Phenylthiophenylgruppen, 2,3-Dihydrobenzofuranylgrup-pen, Thioxanthenylgruppen, 2H-Chromenylgruppen oder 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylgruppen, welche Gruppen unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen,Hydroxygruppen, CrC10- 20 Alkylgruppen, Q-Q0-Alkoxygruppen, C2-C20-Dialkylamino-gruppen, Q-Q-N-Alkylcarbamoylgruppen, Q-C10-Hydroxyal-koxygruppen und Oxogruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
oder Phenylgruppen, die mit mindestens einem Substituenten 25 aus der Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Halogenalkoxygruppen, Alkoxyalkylgruppen, Alkoxyalkoxygruppen, Alkoxycarbonyl-alkylgruppen und Alkoxycarbonylalkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert sind, welcher Substituent 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist, welche substituierten Phenylgruppen gegebe- 30 nenfalls weiterhin mit mindestens einem Substituenten aus der Methylgruppen, Äthylgruppen, Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Hydroxygruppen und Halogenatome umfassenden Gruppe substituiert sind.
Bevorzugte Gruppen Ar sind Phenylgruppen oder Naphthyl- 35 gruppen, die mit mindestens einem Substituenten aus der Aminogruppen, Q-Q0-Alkylaminogruppen, CrC10-Alkylthiogruppen, C7-C12-Aralkylgruppen, C2-C10- Alkoxycarbonylgruppen, Q-Qo- Acylaminogruppen, C2-CI(r Alkylcarbonylgruppen, CrCur Hydroxyalkylgruppen, CrQ0-Hydroxyalkoxy- 40 gruppen und Phenylgruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
Phenylgruppen oder Naphthylgruppen, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Aminogruppen, Q-CI0-Alky-Iaminogruppen, CrCiq-Alkylthiogruppen, C7-C12-Aralkylgrup- 45 pen, C2-Cio-Alkoxycarbonylgruppen, Q-Qo-Acylaminogrup-pen, C2-C10-Alkylcarbonylgruppen, Q-Q0-Hydroxyalkylgrup-pen, Q-Qo-Hydroxyalkoxygruppen und Phenylgruppen umfassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Hydroxygruppen, Q-Q0-Alkoxygruppen und 50 Q-Qo -Dialkylaminogruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
Dibenzofuranylgruppen, die mit mindestens einem Halogenatom substituiert sind;
Dibenzofuranylgruppen, die mit mindestens einem Substitu- 55 enten aus der Q-Cln-Älkylgruppen und Q-CI0-Alkoxygruppen umfassenden Gruppe und mindestens einem Halogenatom substituiert sind;
Tetrahydronaphthylgruppen, 1,2-Äthylendioxyphenylgrup-pen, Chromanylgruppen, 2,3-Äthylendioxynaphthylgruppen 60 oder Xanthenylgruppen, die mit mindestens einem Halogenatom substituiert sind;
Tetrahydronaphthylgruppen, 1,2*Äthyl§ndißsyphenylgrup-pen, Chromanylgruppen, 2,3-Äthyleiidioxynaphthylgrappen oder Xanthenylgruppen, die mit mindestens einem Substituen- 65 ten aus der Q-Qo-Älkylgruppen und Q-Q0- Alkoxygruppen umfassenden Gruppe und mit mindestens einem Halogenatom substituiert sind;
Anthrylgruppen, Phenanthrylgruppen, Biphenylenylgruppen, Phenoxyphenylgruppen, Benzofuranylgruppen, Benzo[b]-thienylgruppen, Dibenzothienylgruppen, Phenoxathiinyl-gruppen, Chinolylgruppen, Isochinolylgruppen, Chinoxalinyl-gruppen, Acridinylgruppen, Phenazinylgruppen, die unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der Halogenatome, Hydroxygruppen, Q-Qo- Alkylgruppen, Q-Q0-Alkoxy-gruppen, Q-Qo-Hydroxyalkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
C7-Q2-Aralkylgruppen, C9-C16-Cycloalkylphenylgruppen, Fluorenylgruppen, Thioxanthenylgruppen, 2H-Chromenylgrup-pen oder 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylgruppen, die unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der Q-Qo- Alkylgruppen, Q-Qo-Alkoxygruppen und Oxogruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
oder Phenylgruppen, die mit mindestens einem Substituenten aus der Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Halogenalkoxygruppen, Alkoxyalkylgruppen, Alkoxyalkoxygruppen, Alkoxycarbonyl-alkylgruppen und Alkoxycarbonylalkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert sind, welcher Substituent 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, wobei die substituierten Phenylgruppen gegebenenfalls weiter mit mindestens einem Substituenten aus der Methylgruppen, Äthylgruppen, Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Hydroxygruppen und Halogenatome umfassenden Gruppe substituiert sein können.
Die bevorzugtesten Gruppen Ar sind Phenylgruppen oder Naphthylgruppen, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Aminogruppen, Q-Q0-Alkylaminogruppen, C7-C12-Aralkylgruppen, Q-C10- Acylaminogruppen, Q-C10-Hydroxyal-kylgruppen und Q-Q0-Hydroxyalkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
Phenylgruppen oder Naphthylgruppen, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Aminogruppen, Q-Qo-Alkylaminogruppen, C7-C12-Aralkylgruppen, Q-C10- Acylaminogruppen, Q-Qo-Hydroxyalkylgruppen und Q-Qo-Hydroxyal-koxygruppen umfassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Hydroxygruppen, Q-Q0-Alkylgruppen und Q-Qo-Alkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
Biphenylenylgruppen, Phenoxyphenylgruppen, Dibenzothienylgruppen, Phenoxathiinylgruppen, Chinolylgruppen oder Chinoxalinylgruppen, die unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der Hydroxygruppen und Q-Q0- Alkylgruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
C7-C12- Aralkylgruppen, Cg-Qg-Cycloalkylphenylgruppen, Fluorenylgruppen oder 2H-Chromenylgruppen, die unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der Q-Q0-Alkylgruppen, Q-Q0-Alkoxygruppen und Oxogruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
oder Phenylgruppen, die mit mindestens einem Substituenten aus der Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Halogenalkoxygruppen, Alkoxyalkylgruppen, Alkoxyalkoxygruppen, Alkoxycarbonyl-alkylgruppen und Alkoxycarbonylalkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert sind, welcher Substituent 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist, wobei diese substituierten Phenylgruppen gegebenenfalls weiterhin mit mindestens einem Substituenten aus der Methylgruppen, Äthylgruppen, Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Hydroxygruppen und Halogenatome umfassenden Gruppe substituiert sein können.
Bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind; l-[N2-(Chinolin-8-sulfonyI)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidin-carbonsäure,
i-[N2-(3-Methy!cliinolin-8-sulfc!ny!)-L-arginy!]-4-msthyl-2-piperidlncafbowsäui'e,
l-[N2-(3-Äthylchinolin-8-sulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarbonsäure,
l-[N2-(3-sek.-Butoxybenzol-l-sulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarbonsäure,
15
648 293
l-[N2-(3,5-Dimethyl-4-isopropoxybenzol-l-sulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarbonsäure,
l-[N2-(2,4-Dimethoxy-3-butoxybenzol-l-sulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarbonsäure,
l-[N2-(3-Isopropoxybenzol-l-suIfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarbonsäure,
N2-(2-Phenoxathiinylsulfonyl)-L-arginyl-N-tetrahydro-furfurylglycin,
N2-(2-Fluorensulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxyäthyI)-glycin und l-[N2-(4-Methoxy-3-cyclohexylbenzoI-l-sulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarbonsäure.
Bevorzugt sind natürlich auch die pharmazeutisch verträglichen Salze der obigen Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren und die Herstellung, des Ausgangsproduktes der Formel XX können durch das folgende Reaktionsschema verdeutlicht werden:
hn
V
h2n-
-n ch2ch2ch2chcooh
I ' I
H NH2
(II)
hn hn
I
R
c n — ch2ch2ch2chcooh r" hn
I
r,h + rh
(II)
(IV)
HNx hn !
r c n choCH2ch2chc0r r" hn
I
r'"
(V)
hn hn
I
r hn: hn
I
r
>
-7-N-
r"
■ch2ch2ch2chcor ArS02X - NH2 (XIX)
(VII)
c n ch2ch2ch2chcor
(XX)
r"
HN;
HpN
>
hnsop
I
Ar
-ch2ch2ch2chc0r
(I)
hnso2
Ar
30
In den obigen allgemeinen Formeln besitzen R und Ar die oben angegebenen Bedeutungen, während X für ein Halogenatom, R'" für eine Schutzgruppe der a-Aminogruppe, wie eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine tert.-Butoxycarbonyl-gruppe, und R' und R"für Wasserstoffatome und Schutzgruppen für die Guanidinogruppe, wie Nitrogruppen, Tolylgruppen, Tri-
tylgruppen, Oxycarbonylgruppen und dergleichen, stehen,
wobei mindestens eine der Gruppen R' und R" eine Schutzgruppe für die Guanidinogruppe darstellt.
Man bereitet die N2-AryIsulfonyl-L-argininamide der allge-5 meinen Formel I durch Abspalten des N°-Substituenten eines N°-substituierten N2-Arylsulfonyl-L-argininamids der allgemeinen Formel XX, was man durch Acidolyse oder durch Hydrogenolyse erreicht.
Die Acidolyse wird im allgemeinen in der Weise durchgeführt, 10 dass man das NG-substituierte N2-Arylsulfonyl-L-argininamid der allgemeinen Formel XX mit überschüssiger Säure, wie Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure, ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel, wie einem Äther (Tetrahydrofuran oder 15 Dioxan) .einem Alkohol (Methanol oder Äthanol) oder Essigsäure bei einer Temperatur von —10° C bis 100° C und vorzugsweise bei einer Temperatur von 10° C bis 60° C oder mehr und noch bevorzugter bei Raumtemperatur während 30 Minuten bis 24 Stunden umsetzt. Man isoliert die Produkte durch Verdamp-20 fen des Lösungsmittels und der überschüssigen Säure oder durch Verreiben mit einem geeigneten Lösungsmittel, gefolgt von einer Filtration und dem Trocknen.
Da die Säure im Überschuss verwendet wird, erhält man als Produkt im allgemeinen die Säureadditionssalze der N2-Aryl-25 sulfonyl-L-argininamide der allgemeinen Formel I, die man ohne weiteres durch Neutralisieren in die freien Amide überführen kann.
Die Abspaltung der Nitrogruppe und der Oxycarbonylgruppe, beispielsweise der Benzyloxycarbonylgruppe oder der p-Nitro-benzyloxycarbonylgruppe, kann ohne weiteres durch Hydrogenolyse erreicht werden. Gleichzeitig wird der Benzylesterrest, der in der Gruppe R enthalten sein kann, durch die Hydrogenolyse in die Carboxylgruppe umgewandelt. Die Hydrogenolyse wird im allgemeinen in einem für die Reaktion inerten Lösungs-35 mittel, beispielsweise Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, und in Gegenwart eines Wasserstoff aktivierenden Katalysators, beispielsweise Raney-Nickel, Palladium oder Platin, in einer Wasserstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 0° C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels und vorzugsweise bei einer Temperatur von 10° C bis 80° C während einer Zeitdauer von 2 Stunden bis 120 Stunden durchgeführt. Der Wasserstoffdruck ist nicht kritisch, so dass Atmosphärendruck ausreicht.
Die N2-Arylsulfonyl-L-argininamide der allgemeinen Formel I können durch Abfiltrieren des Katalysators und durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert werden. Sie können durch Verreiben oder durch Umkristallisation in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einer Diäthyläther-Tetrahydrofuran-Mischung, einer Diäthyläther-Methanol-Mischung oder einer Wasser-Methanol-Mischung, oder durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt werden.
Die als Ausgangsprodukt verwendeten N°-substituierten N2-Arylsulfonyl-L-argininamide der allgemeinen Formel XX kann man dadurch herstellen, dass man die Guanidinogruppe und die ss a-Aminogruppe von L-Arginin (Formel II) durch Nitrieren, Acetylieren, Formylieren, Phthaloylieren, Trifluoracetylieren, p-Methoxybenzyloxycarbonylieren, Benzoylieren, Benzyloxy-carbonylieren, tert.-Butoxycarbonylieren oderTritylieren schützt und dann das erhaltene N°-substituierte N2-substituierte 60 L-Arginin der allgemeinen Formel III (das im allgemeinen als N°-Substituenten eine Nitrogruppe oder eine Acylgruppe und als N2-Substituenten eine Schutzgruppe für die Aminogruppe, wie eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine tert.-Butoxycarbonyl-gruppe oder dergleichen aufweist) mit einem entsprechenden f'5 Aminosäurederivat der allgemeinen Formel IV kondensiert, wozu man eine übliche Methode anwendet, beispielsweise die Säurechloridmethode, die Azidmethode, die gemischte Anhydride umfassende Methode, die aktivierte Ester umfassende
40
45
50
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16
Methode oder die Carbodiimidmethode, anschliessend selektiv lediglich den N2-Substituenten eines N°-substituierten N2-substi-tuierten L-Argininamids der allgemeinen Formel V durch kataly-tische Hydrogenolyse oder durch Acidolyse abspaltet und dann das in dieser Weise erhaltene N°-substituierte L-Argininamid der allgemeinen Formel XIX mit einem Arylsulfonylhalogenid der allgemeinen Formel VII, vorzugsweise dem entsprechenden Chlorid, in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel kondensiert.
Die Kondensationsreaktion zwischen den Verbindungen der Formeln XIX und VII wird im allgemeinen in einem geeigneten, gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Überschusses einer Base, wie einer organischen Base (Triäthylamin oder Pyridin) oder einer Lösung einer anorganischen Base (Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat) bei einer Temperatur von 0° C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels während einer Zeitdauer von 10 Minuten bis 15 Stunden durchgeführt. Die bevorzugten Lösungsmittel für die Kondensation sind Benzol-Diäthyläther-, Diäthyläther-Wasser- und Dioxan-Wasser-Mischungen.
Nachdem die Reaktion vollständig abgelaufen ist, extrahiert man das gebildete Salz mit Wasser, zieht das Lösungsmittel in üblicher Weise, beispielsweise durch Verdampfen unter vermindertem Druck, ab und erhält das N2-Arylsulfonyl-L-argininamid der allgemeinen Formel XX.
Die Aminosäurederivate der allgemeinen Formel IV, die als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der N°-substituierten und N2-substituierten L-Argininamide der allgemeinen Formel V verwendet werden, entsprechen den folgenden allgemeinen Formeln:
H-H
Ri
\(CH2)nCÓOR2
(vnr)
H-N
-r3
\cH-(CH2)raCOOR5
Rj,
H-H
COORo
V«2)r
(X)
(IX)
(XI)
H-N
COOR^o r~\
iCH2)q
COOR
\
(XII)
H-N
i/uuni 7
\
(CH2).j
(XIII)
in welchen Formeln, R], R2, R3, R4, R5, Rô, R7, R9, Rio, R11, Z, n, m, r, q, i und j die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Aminosäurederivate der allgemeinen Formeln VIII oder IX kann man durch Kondensieren eines Halogenacetats, eines 3-Halogenpropionats oder eines 4-Halogenbutyrats mit einem geeigneten Amin der allgemeinen Formeln RiNH2 oder R3NH2 herstellen (siehe J. Org. Chem. 25 [1960] 728 bis 732).
Die Kondensationsreaktion wird im allgemeinen ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder einem Äther, in Gegenwart einer organischen Base, wieTri-äthylamin oder Pyridin, bei einer Temperatur von 0° C bis 80° C während 10 Minuten bis 20 Stunden durchgeführt. Nachdem die Reaktion vollständig abgelaufen ist, wird das gebildete Aminosäurederivat in üblicher Weise abgetrennt, beispielsweise durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Verdampfen des Reaktionslösungsmittels, und anschliessend durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt.
Von den Aminosäurederivaten sind die tert.-Butylester der Aminosäure bevorzugt, da sie ohne weiteres durch Acidolyse in Gegenwart eines entsprechenden Alkohols und unter Verwendung einer organischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure etc.) oder einer organischen Säure (wieToluolsul-fonsäure, Trifluoressigsäure etc.) in andere Esterderivate umgewandelt werden können. Als Verfahren zur Herstellung der 2-5 Piperidincarbonsäurederivate der allgemeinen Formel X ist das folgende Reaktionsschema ein Beispiel:
o"'
25
30
35
40
45
50
NaOCl,
" H
o"1
KOH,
Cl
(XIV)
(XV)
Q-
(XVI)
HCN x R7 — )
C02H
(XVII)
(XVIII)
:o
Bei der ersten Reaktion des obigen Reaktionsschemas wird ein geeignet substituiertes Piperidin der allgemeinen Formel XIV bei einer Temperatur von —5° C bis 0° C mit einer wässrigen Natriumhypochloritlösung in Kontakt gebracht. Das hierbei gebildete Produkt der allgemeinen Formel XV wird durch Extraktion mit einem Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyl-äther, isoliert und dann in einem niedrigmolekularen Alkanol als Lösungsmittel mit Kaliumhydroxid behandelt, wobei man das entsprechende 1,2-Dehydropiperidin der allgemeinen Formel XVI erhält. Durch Umsetzen mit geeigneten Cyanierungsmit-teln, beispielsweise Cyanwasserstoff oder Natriumcyanid, erhält man aus den 1,2-Dehydropiperidinen der allgemeinen Formel XVI die entsprechenden 2-Cyanoderivate (der allgemeinen Formel XVII). Durch die Hydrolyse der 2-Cyanopiperidine der allgemeinen Formel XVII in einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, erhält man die entsprechenden 2-Piperidincarbonsäuren der allgemeinen Formel XVIII.
Die als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der N2-Arylsulfonyl-L-argininamide der allgemeinen Formel XX eingesetzten Arylsulfonylhalogenide der allgemeinen Formel VII erhält man durch Halogenieren der erforderlichen Arylsulfon-säuren oder deren Salze, beispielsweise deren Natriumsalze, unter Anwendung an sich bekannten Verfahrensweisen.
In der Praxis bewirkt man die Halogenierung ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder Dimethylform-amid, in Gegenwart eines Halogenierungsmittels, zum Beispiel Phosphoroxidchlorid, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phos-phortribromid oder Phosphorpentachlorid, bei einer Temperatur von —10" C bis 200° C während einer Reaktionszeit von 5 Minuten bis 5 Stunden. Nachdem die Reaktion vollständig abgelaufen ist, wird das Reaktionsprodukt in Eiswasser gegossen und dann mit einem Lösungsmittel, wie Äther, Benzol, Äthyl-55 acetat, Chloroform oder dergleichen extrahiert.
Das Arylsulfonylhalogenid kann man durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Hexan, Benzol oder dergleichen, reinigen.
Es ist dem Fachmann ohne weiteres ersichtlich, dass man die 60 Ester der N2-Arylsulfonyl-L-argininamide der allgemeinen Formel I, in der R2, R5, R«, R9, Rm oder Ry Alkylgruppen, Aralkylgruppen oder Arylgruppen darstellen, unter Anwendung an sich bekannter Veresterungsmethoden aus den entsprechenden Carbonsäurederivaten der N2-Arylsulfonyl-L-argininamide 65 der allgemeinen Formel I, in der R2, Rs, Rg, R9, Rj0 oder Rn für Wasserstoffatome stehen, herstellen kann. Es ist weiterhin ersichtlich, dass man die Carbonsäuren durch übliche Hydrolyse aus dem entsprechenden Ester bereiten kann. Die Bedingungen
17 648 293
für die Veresterung und die Hydrolyse sind dem Fachmann ohne erhältlich ist, in 40 ml eines Borat-Salz-Puffers (mit einem pH-weiteres ersichtlich. Wert von 7,4) erhalten hat, mit 0,1 ml eines Borat-Salz-Puffers Die erfindungsgemäss erhältlichen N2-Arylsulfonyl-L-arginin- mit einem pH-Wert von 7,4 (Kontrolle) oder einer Lösung der amide der allgemeinen Formel I bilden mit einer grossen Vielzahl Probe in dem gleichen Puffer und 0,1 ml einer Thrombinlösung von anorganischen und organischen Säuren Säureadditionssalze. 5 (mit einem Gehalt von 5 Einheiten pro ml), die man von der Einige der N2-Arylsulfonyl-L-argininamide, die freie Carboxyl- Firma Mochida Pharmaceutical Company, Limited, Japan, gruppen aufweisen,dasheisst jene Verbindungen,bei denen die erhält, wobei man diese Zugaben in einem Eisbad bewirkt. Gruppen R2, R5, Rs, R9, Rio bzw. Rn Wasserstoffatome darstel- Unmittelbar nach dem Vermischen überführt man die Reak-len, bilden mit einer Reihe von anorganischen oder organischen tionsmischungen aus dem Eisbad in ein bei 25° C gehaltenes Bad. Basen Salze. 10 Man bestimmt die Koagulationszeit als den Zeitraum, derzwi-Die Produkte der obigen Reaktionen kann man in freier Form sehen der Überführung in das bei 25° C gehaltene Bad und dem oder in Form ihrer Salze isolieren. Weiterhin kann man das Zeitpunkt, bei dem erstmals Fibrinfäden auftreten, abläuft. Produkt als pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz Wenn keine Wirkstoffproben zugesetzt werden, beträgt die dadurch herstellen, dass man eine der freien Basen mit einer Koagulationszeit 50 bis 55 Sekunden. Die erhaltenen Ergebnisse Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure., Jod- 15 sind in der nachstehenden Tabelle II zusammengefasst. Der wasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ausdruck «Konzentration zur Verlängerung der Koagulations-Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Milch- zeit um den Faktor 2» steht für die Konzentration eines wirksäure, Weinsäure, Gluconsäure, Benzoesäure, Methansulfon- samen Bestandteils, die erforderlich ist, um die normale Koagu-säure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfon- lationszeit von 50 bis 55 Sekunden auf 100 bis 110 Sekunden zu säure oder dergleichen umsetzt. In ähnlicher Weise kann man das 20 verlängern.
Produkt in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes Die Konzentration zur Verlängerung der Koagulationszeit um erhalten, indem man eine der freien Carbonsäuren mit einer den Faktor 2, die für das bekannte antithrombotische Mittel
Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammonium- N2-(p-Tolylsulfonyl)-L-argininmethylester erforderlich ist,
hydroxid, Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, 1-Ephenamin, beträgt 1100 uMol/1.
N,N'-Dibenzyläthylendiamin, N-Äthylpiperidin oder derglei- 25 Die Thrombininhibitoren sind in den Tabellen über die Grup-
chen umsetzt. pen R und Ar der allgemeinen Formel I und den Säurerest
In ähnlicher Weise kann man durch Behandeln der Salze mit angegeben.
einer Base oder einer Säure die entsprechenden freien Amide Wenn man eine Lösung, die ein erfindungsgemäss erhältliches bilden. N2-Arylsulfonyl-L-argininamid enthält, auf intravenösem Wege
Wie bereits angegeben wurde, zeichnen sich die erfindungsge- 30 an Tiere verabreicht, ist festzustellen, dass die starke antithrom-
mäss erhältlichen N2-Arylsulfonyl-L-argininamide und ihre Salze botische Wirkung im zirkulierenden Blut während 1 bis 3 Stun-
durch eine äusserst spezifische inhibierende Wirkung gegen den aufrechterhalten bleibt. Es hat sich gezeigt, dass die Halb-
Thrombin in Säugern sowie durch ihr weitgehendes Fehlen von wertzeit der erfindungsgemäss erhältlichen antithrombotischen
Toxizität aus, so dass sie als diagnostische Reagenzien für die Verbindungen im zirkulierenden Blut etwa 60 Minuten beträgt,
Bestimmung von Thrombin in Blut und/oder als Arzneimittel zur 35 wenn die physiologischen Bedingungen der behandelten Tiere
Verhinderung von Thrombosen verwendet werden können. Die (Ratten, Kaninchen, Hunde und Schimpansen) gut beibehalten erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind ferner nütz- bleiben. Die durch Infusion von Thrombin bewirkte experimen-
liche Inhibitoren der Blutplättchenagglutination. teile Fribrinogenabnahme kann in zufriedenstellender Weise
Die antithrombotische Wirkung der erfindungsgemäss erhält- durch gleichzeitige Infusion der erfindungsgemässen Verbindun-
lichen N2-Arylsulfonyl-L-argininamide wurden mit derjenigen 40 gen bekämpft werden.
eines bekannten antithrombotischen Mittels, nämlich dem N2-(p- Die akute Toxizität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbin-
Tolylsulfonyl)-L-argininmethylester über die Bestimmung der düngen (LD50), die durch intravenöse Verabreichung der Ver-
Fibrinogenkoagulationszeit verglichen. Die Bestimmung der bindungen der allgemeinen Formel I an Mäuse (männliche
Fibrinogenkoagulationszeit wird wie folgt durchgeführt: Mäuse mit einem Gewicht von 20 g) ermittelt wurde, erstreckt
Man vermischt einen aliquoten Anteil von 0,8 ml einer Fibri- « sich von etwa 150 bis 600 mg/kg Körpergewicht der behandelten nogenlösung, die man durch Auflösen von 150 mg Rinderfibrino- Mäuse. In der folgenden Tabelle I sind repräsentative LD50-
gen (Cohn-Fraktion I), das von der Firma Armour Incorporated Werte einiger Verbindungen angegeben.
648 293 18
Tabelle I
Verbindung h n ^ g _ mi — ( ch2 ) 3CHCOR LD50 (mg/kg)
2 HNS02Ar
Ar R
rrV0CH3
OCH3 *CH3 COOH
\\ A /CH3 -f H3
\p^0CH2CH^
173
rxvjS-'0CH-3 r~\
u^o(ch2)3ch3 1\_ych3
OCH3 COOH
170
OCH
-çy-CH3
^ ch3 COOH
250 bis 300
COOH
^ rr^ . /CH2-tj
-N 0 260
CH2C00H
Im Gegensatz dazu liegen die LD50-Werte von N2-Dansyl-N-butyl-L-argininamid und N2-Dansyl-N-methyI-N-butyl-L-argini-namid unterhalb 10 mg/kg.
Die Arzneimittelwirkstoffe können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien, deren Menge von der Löslichkeit und dem chemischen Verhalten der Verbindung, dem Verabreichungsweg und üblicher pharmazeutischer Praxis abhängt, an Säuger, einschliesslich Menschen verabreicht werden.
Beispielsweise kann man die Verbindungen parenteral, das 65 heisst intramuskulär, intravenös oder subkutan, durch Injektion verabreichen. Für die parenterale Verabreichung kann man die Verbindungen in Form von sterilen Lösungen, die andere gelöste Bestandteile, beispielsweise Salz oder Glukose in ausreichenden
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648 293
Mengen, um die Lösung isotonisch zu machen, enthalten können, verwenden. Man kann die Verbindungen oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Granulaten, die geeignete Trägermaterialien, wie Stärke, Lactose, weissen Zucker und dergleichen enthalten, verabreichen. Man kann die Verbindungen auch sublingual in Form von Tabletten oder Pastillen verabreichen, die den Wirkstoff in Mischungen mit Zucker oder Maissirup, Aromastoffen und Farbstoffen enthalten und in ausreichendem Masse entwässert worden sind, um die Mischung für das Verpres-sen zu einem festen Präparat geeignet zu machen. Man kann die Verbindungen auch oral in Form von Lösungen verabreichen, die Farbstoffe und Aromastoffe enthalten können. Der Arzt kann die Dosierung der erfindungsgemässen Wirkstoffe, die von dem Verabreichungsweg und der verwendeten Verbindung abhängt, in geeigneterWeise auswählen. Weiterhin variiert die Dosierung in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Patienten.
Wenn man die Arzneimittel auf oralem Wege verabreicht, ist eine grössere Menge des Wirkstoffs zur Erzielung der gleichen Wirkung erforderlich als bei der Verabreichung auf parenteralem Wege.
Die therapeutische Dosis beträgt pro Tag bei parenteraler Verabreichung etwa 10 bis 50 mg/kg und bei oraler Verabreichung etwa 10 bis 500 mg/kg.
Beispiel 1
A) NG-Nitro-N2-(tert.-butoxycarbonyl)-L-arginyl-N-butyl-glycinbenzylester Zu einer gerührten Lösung von 28,4 g NG-Nitro-N2-(tert.-butoxycarbonyl)-L-arginin in 450 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von -5° C nacheinander 12,4 ml Triäthylamin und 12,4 ml Chlorameisen-säureisobutylester. Nach 15 Minuten gibt man 35,0 g N-Butyl-glycinbenzylester-p-toluolsulfonat, 12,4 ml Triäthylamin und trockenes Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung während 15 Minuten bei —5° C. Nach Ablauf dieser Zeit erwärmt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur. Man verdampft das Lösungsmittel und nimmt den Rückstand in 400 ml Äthylacetat auf und wäscht dann nacheinander mit 200 ml Wasser, 100 ml einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung, 100 ml 10 %iger Zitronensäurelösung und 200 ml Wasser. Man trocknet die Äthylace-tatlösung über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels löst man den Rückstand in 20 ml Chloroform und trägt die Lösung auf eine mit 500 g Kieselgel beschickte Säule (80 cm x 6 cm) auf, welche Säule mit Chloroform gepackt worden ist. Man eluiert das Produkt zunächst mit Chloroform, und zwar mit einer 3 %igen Lösung von Methanol in Chloroform. Die mit 3 % Methanol in Chloroform eluierte Fraktion wird zur Trockene eingedampft und ergibt 26,0 g (Ausbeute = 56%) NG-Nitro-N2-(tert.-butoxycarbonyl)-L-arginyI-N-butyl-glycinbenzylester in Form eines Sirups.
IR-Spektrum (KBr): 3300,1740,1690 cm'1.
B) NG-Nitro-L-arginyl-N-butyl-glycinbenzylester-hydrochlorid
Zu einer gerührten Lösung von 26,0 g NG-Nitro-N2-(tert.-butoxycarbonyl)-L-arginyl-N-butyl-glycinbenzylesterin 50 ml Äthylacetat gibt man bei 0° C 80 ml einer 10 %igen Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äthylacetat. Nach 3 Stunden gibt man zu der erhaltenen Lösung 200 ml trockenen Äthyläther, um ein viskoses öliges Produkt auszufällen. Man filtriert das Produkt ab, wäscht es mit trockenem Äthyläther und erhält 20,8 g NG-Nitro-L-arginyl-N-butyl-glycinbenzylester-hydrochlorid in Form eines amorphen Feststoffs.
C) NG-Nitro-N2-(3-cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)-
L-arginyl-N-butyl-glyeinbenzylester Zu einer gerührten Lösung von 2,33 g NG-Nitro-L-arginyl-N-butyl-glycinbenzylester-hydrochlorid in 10 ml Wasser und 40 ml Dioxan gibt man nacheinander bei 5° C1,26 g Natriumbicarbonat und 2,2 g 3-Cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonylchlorid und
25
rührt während weiterer 3 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Ablauf dieser Zeit verdampft man das Lösungsmittel, löst den Rückstand in 100 ml Äthylacetat und wäscht nacheinander mit 10 ml einer In Chlorwasserstoffsäurelösung, 20 ml Wasser, 20 ml s einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und 10ml Wasser.
Man trocknet die Äthylacetatlösung über wasserfreiem Natriumsulfat. Den durch Verdampfen des Lösungsmittels erhaltenen Rückstand chromatographiert man über 50 g Kieselgel, das man in Chloroform gepackt und mit Chloroform gewa-lo sehen hat, wobei man mit einer 3 %igen Lösung von Methanol in Chloroform eluiert. Die mit der 3 % Methanol in Chloroform eluierten Fraktion wird eingedampft und ergibt 2,6 g (Ausbeute = 77%) NG-Nitro-N2-(3-cyclohexyl-4-methoxy-phenylsulfonyl)-L-arginyl-N-butyl-glycinbenzylester in Form eines amorphen 15 Feststoffs.
IR-Spektrum (KBr): 3300, 2920,1740,1640,1250 cm"1.
Analyse: QjH^OgNfiS
berechnet: C 56,95 H 6,87 N 12,46%
gefunden: C 56,49 H 6,63 N 12,38%
20
D) N2-(3-Cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylglycin
Zu einer Lösung von 3,00 g NG-Nitro-N2-(3-cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)-L-arginyl-N-butyl-glycinbenzylesterin 50 ml Äthanol, 10 ml Essigsäure und 10 ml Wasser gibt man 0,5 g Palladiumschwarz und schüttelt die Mischung während 50 Stunden bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre. Nach Ablauf dieser Zeitdauer filtriert man die Äthanollösung zur Entfernung des Katalysators und dampft dann zur Trockene ein. 30 Man wäscht den Rückstand mehrfach mit trockenem Äthyläther und chromatographiert über 80 ml eines Ionenaustauscherharzes (Daiaion® SK102, mit einer Korngrösse von 0,045 bis 0,074 mm (200 bis 300 mesh), in der H+-Form, das von der Firma Mitsubishi Chemical Industries Limited, Japan, erhältlich ist), das 35 man in Wasser gepackt und mit Wasser gewaschen hat, wobei man mit einer 3%igen Ammoniumhydroxidlösung eluiert.
Die mit der 3 %igen Ammoniumhydroxidlösung eluierte Fraktion wird zur Trockene eingedampft und ergibt 1,5 g (Ausbeute = 72%) N2-(3-Cyclohexyl-4-methoxy-phenylsulfonyl)-40 L-arginyl-N-butyl-glycin in Form eines amorphen Feststoffs.
IR-Spektrum (KBr): 3350, 2920, 1630,1250 cm"1.
Analyse: CjsH^NgOsSi berechnet- C 55,63 H 7,66 N 12,98%
gefunden: C 55,32 H 7,39 N 12,84%
45
Beispiel 2
A) l-[NG-Nitro-N2-(3-cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyI-2-piperidincarbonsäureäthylester 50 Zu einer gut gerührten Lösung von 2,05 g l-(NG-Nitro-L-arginyl)-4-methyl-2-piperidincarbonsäureäthylester-hydro-chlorid und 1,26 g Natriumbicarbonat in 10 ml Wasser und 40 ml Dioxan gibt man portionsweise bei Aufrechterhalten einerTem-peratur von 0°C 2,2 g 3-Cyclohexyl-4-methoxybenzolsulfonyl-55 chlorid. Man rührt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur. Nach Ablauf dieser Zeitdauer dampft man die Reaktionsmischung zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand in 50 ml Äthylacetat auf und wäscht die Äthylacetatlösung nacheinander mit 10%iger Zitronensäurelösung, gesättigter 60 Natriumchloridlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung. Die Äthylacetatlösung wird dann eingedampft, worauf man den Rückstand über mit Chloroform gepacktem Kieselgel chromatographiert, wobei man mit 3 % Methanol enthaltendem Chloroform eluiert. Die Hauptfrak-65 tion wird zur Trockene eingedampft und ergibt 2,6 g l-[NG-Nitro-N2-(3-cyclohexyl-4-methoxybenzolsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarbonsäureäthylester.
IR-Spektrum (KBr): 3400, 1735, 1635, 1250 ein"1.
648 293 20
B) l-[N2-(3-Cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)-L-arginyl]-
4-methyl-2-piperidincarbonsäureäthylester-acetat Zu einer Lösung von 2,6 g l-[N°-Nitro-N2-(3-cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyi-2-piperidin-carbonsäureäthylester in 40 ml Äthanol, 10 ml Wasser und 20 ml 5 Essigsäure gibt man 0,5 g Palladiumruss und schüttelt die Mischung dann während 15 Stunden bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre. Man filtriert die Lösung zur Entfernung des Katalysators und dampft ein, wobei man ein öliges Produkt erhält. Nach dem Ausfällen mit einer Äthanol-Diäthyl- 10 äther-Mischung erhält man 2,4 g l-[N2-(3-Cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidin-carbonsäureäthylester-acetat.
C) l-[N2-(3-Cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)-L-arginyl]- 15
4-methyl-2-piperidin-carbonsäure Man rührt eine Lösung von 2,4 g l-[N2-(3-Cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidin-carbonsäureäthylester-acetatin 10 ml Äthanol und 10 ml einer ln-Natriumhydroxidlösung bei Raumtemperatur über Nacht. 20 Dann engt man die Reaktionsmischung ein und löst in 10 ml Wasser. Man neutralisiert die Lösung mit einer 2n-Chlorwasser-stoffsäurelösung und erhält einen weissen, harzartigen Niederschlag, den man in 150 ml Chloroform löst. Man wäscht die 2J Chloroformlösung mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein, wobei man 1,52 g l-[N2-(3-Cyclohexyl-4-methoxy-phenylsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarbonsäurein Form eines amorphen Feststoffs erhält.
IR-Spektrum (KBr): 3350, 2920,1620,1250 cm-1.
Analyse: C26H4i06N5S
berechnet: C 56,60 H 7,49 N 12,70% gefunden: C 56,51 H 7,53 N 12,68%
_ . . , „ 35
Beispiel 3
A) l-[N2-(3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydor-8-chinolinsulfonyl)-N°-nitro-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarbonsäureäthyIester
Einer Lösung von 4,08 g l-(NG-Nitro-L-arginyl)-4-methyl-2-piperidin-carbonsäureäthylester-hydrochlorid und 3,03 g Tri- 40 äthylamin in 200 ml Chloroform werden unter kräftigem Rühren und unter Beibehaltung der Temperatur auf 5° C 3,69 g 3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonylchlorid portionenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch 45 mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Chloroformlösung wird eingedampft und der Rückstand wird auf einer Kieselgelsäule mi t Chloroform chromatographiert; die Elution erfolgt mit 3 %
Methanol enthaltendem Chloroform. Die Hauptfraktion wird zur Trockne eingedampft und hinterlässt dabei 3,61 g 1-[N2-(3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonyl)-NG-nitro-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidin-carbonsäureäthylester in Form eines amorphen festen Stoffes; Ausbeute 62% der Theorie.
IR-Spektrum (KBr): 3400, 1730 und 1635 cm"1.
NMR-Spektrum (CD3OC) ö (ppm):
6,5 (1H, t), 7,1 (1H, d), 7,4 (1H, d).
B) l-[N2-(3-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidin-carbonsäureäthylester-acetat
Einer Lösung von 3,00 g l-[N2-(3-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydro-
8-chinolinsulfonyl)-NG-nitro-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidin-carbonsäureäthylesterin 100 ml Äthanol und 20 ml Essigsäure werden 0,9 g Palladiumschwarz zugegeben und das Reaktionsgemisch wird hierauf in einer Wasserstoffatmosphäre während 15 Stunden bei Raumptemperatur geschüttelt. Die Lösung wird zur Entfernung des Katalysators filtriert und eingedampft; es verbleibt ein öliges Produkt. Durch nochmalige Ausfällung mit Äthanol-Diäthyläther werden 2,38 g l-[N2-(3-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidin-carbonsäureäthylester-acetat erhalten; Ausbeute78% der Theorie.
C) l-[N2-(3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonyl)-
L-arginyl]-4-methyl-2-piperidin-carbonsäure
Eine Lösung von 2,00 g l-[N2-(3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidin-carbon-säureäthylester-acetat in 20 ml Äthanol und 10 ml 1-normaler Natronlauge wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 2-normaler Salzsäure neutralisiert und im Vakuum eingeengt. Man erhält eine gummiartige Ausfällung, welche dreimal mit 150 ml Choroform extrahiert wird. Die Chloroformlösung wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 1,45 g 1-[N2-(3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonyl)-L-arg-inyl]-4-methyl-2-piperidin-carbonsäure in Form eines amorphen festen Stoffes; Ausbeute 85% der Theorie.
IR-Spektrum (KBr): 3400,1620,1460 und 1380 cm"1.
Analyse: C23H3605N6S
berechnet: C 54,09 H 7,00 N 16,80%
gefunden: C 54,31 H 7,13 N 16,52%
Verschiedene andere N2-Arylsulfonyl-L-argininamide und deren Säureadditionssalze wurden unter Anwendung der in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt und sind zusammen mit ihren Eigenschaften in der nachstehenden Tabelle II zusammengestellt.
Ver bin dung
Nr.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
21
648 293
Tabelle II
HN
h2n'
% H
,c-n-ch2ch2ch2chcor
H-N-S02-Ar
Ar
Säurcrcst
Konzentra- Hörstel- Physika- Elcmentaranalyse (Obere IR-Spektrum tionzurVcr- Iungs- lische Werte: berechnet, untere (KBr)
längerung ver- Eigen- Werte: gefunden)
dcrKoaguIa- fahren Schäften tionszeitum gemäss d. Faktor 2 Beispiel
C H N cm"1
-N
IN
och"
\
ch2ch2och3 ch2cooh
20
53.82 6.21 13.08 3,350, 1,630 53.59 6.11 12.78 1,270, 1,160
tr2 ~o -<11:
0CH3
CH2CH2CH3 cooh
38 3
57.02 6.81 12.79 3,400, 1,630 56.69 6.65 12.84 1,260
-N
CH2CH2CH2CH3 chjjcooh
5 3
55.63 7.66 12.98 3,350, 2,920 55.32 7.39 12.84 1,630, 1,250
^ CH2CH2CH2CH3 -^-•«iCOCIIj -nNch,cooh
49.57 6.66 17.34 3,400, 1,640 49.24 6.79 17.48 1,530, 1,160
h
TO
h
-N
\
CH2CH2CH2CH3 ch-cooh
46.95 5.71 19.17 3,400, 1,680 46.67 5.79 18.87 1,630, 1,380
0'*0
-n
CH2CH2CH2CH3 ch^cooh
50.89 5.96 14.13 3,400, 1,740 50.79 5.98 13.86 1,630
-n
.X \
CHjCHjCHjCH^j ch2c00h
19 3
52.70 6.32 17.56 3,400, 1,620 52.66 6.19 17.82 1,380
~N
\
.ch2ch2OCH3
ch2cooh
54.32 5.70 15.84 3,400, 1,635 54.08 5.96 15.73 1,510
-n ch2ch2ch2CH3
ch2cooh
52.44 5.69 12.74 3,400, 1,630 52.43 5.86 12.58 1,290
tic©
-n
/ch2ch2och3
\ch2cooc2h5
/2H,SO,
50.49 4.07 11.78 3,350, 1,735 50.22 4.18 11.51 1,620
648 293
22
Tabelle II (Fortsetzung)
Ver- HNX Konzentra- Herstcl- Physika- Elcmcnlaranalysc (Obere IR-Spcktrum bin- " lion zur Ver- lungs- lische Werte: berechnet, untere (KBr)
dung C-N-CH-,CH_CH_CHCOR längerung ver- Eigen- Werte: gefunden)
Nr. w ^ 2 2 j dcrKoagula- fahren Schäften
2 ' H-N-SO--Ar ÌÌTw'T fmiiss,
2 d. Faktor 2 Beispiel
(nMol/1)
Ar R Säurcrcst C H N cm
XHoCHaOCKn
,, I li I, -x -Nv - 9 5L57 5"46 13-08 3,400,1,630
11 nch2c00h z 51.35 5.63 12.86 1,280
12
s o2
-n
/ch2ch20ch:j \ch2cooh
48.66 5.15 12.34 3,400, 1,625 48.85 5.03 12.05 1,270
13
-n
^,ch2ch2ch2ch3
\
ch2cooh
54.01 5.86 13.12 3,350, 1,640 53.78 5.97 12.96 1,270
14
-n
CH2CH20CH3 ch2cooh
54.22 5.50 13.18 3,400, 1,700 54.08 5.36 12.95 1,635
och 3
ch2c02h
0,7
55.00 7.28 12.34 3,400, 2,920 54.86 7.28 12.49 1,630, 1,250
■0
»
oco2c2H5
-N
^CH2 \
-CJ
ch2co2h
2,5
53.74 6.93 11.19 3,400, 1,760 53.81 7.04 10.96 1,630, 1,220
ho
17
er
&
2C°2^
54.23 7.10 12.65 3,350, 1,625 54.25 7.08 12.86 1,380, 1,150
18 O
ch,
-0
och-
/uh2"^O' NcH2C°2H
1,5
56.33 6.48 12.17 3,350, 1,640 56.39 6.52 12.07 1,260
[ ]
19 _/nV_ ff)) -N'™2 ° - 1 5 3 56.48 6.26 13.14 3,350,1,630
ry -\uy \u/ n \ch2c02h 56a1 6-08 13-28 1,3s5' 1,160
20
o.
,-U
-n
^ch2-.0.
\
ch2c02h
57.44 57.63
6.12 5.99
12.88 12.76
3,400, 1,630 1,150
Ver bin dung
Nr.
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
23
648 293
HM
%. 11
h2n'
c-n-ch2ch2ch2chcor
H-N-S02-Ar
Ar
Tabelle II (Fortsetzung)
Konzentra- Herstcl- Physika- Elcmentaranalyse (Obere IR-Spektrum tionzurVer- lungs- lische Werte: berechnet, untere (KBr)
längerung ver- Eigen- Werte: gefunden)
dcrKoagula- fahren schaftcn tionszeit um gemäss d. Faktor 2 Beispiel (jiMol/1) —
Säurerest
H
N
-n ch,
.-O
ch2c02h
51.78 5.41 12.12 3,350, 1,640 52.13 5.49 12.08 1,250
-®—(ö> •"
^CH2
o.
\
ch2c°2h
57.23 6.47 12.84 3,400, 1,630 56.95 6.45 12.76 1,160
igr®
.ch
-o
\
ch2co2h
55.40 6.62 12.43 3,400, 1,630 55.27 6.81 12.25 1,260
ts:©
.-o
-n
/CH2-^o-\
CH2C02C2H5
/2II2SO,
48.34 5.41 10.44 3,400, 1,740 48.56 5.46 10.33 1,630
0
och 3
co2h
-N^-ch3
0,1 4
56.60 7.49 12.70 3,350, 2,920 56.51 7.53 12.68 1,620, 1,250
&
-0
oh co2h
"0"ch3
2,5 4
55.84 7.31 13.03 3,350, 1,620 56.07 7.46 13.08 1,380, 1,150
och3
co2h
-0"CIb
57.23 6.47 12.84 3,350, 1,620 57.15 6.70 12.75 1,260, 1,155
co2h
€r0 30 -£>:
0,1
53.46 5.56 12.47 3,400, 1,625 53.55 5.63 12.51 1,460, 1,165
co2h
-Q-'
0,6
58.23 6.45 13.58 3,375, 1,620 58.08 6.51 13.62 1,385, 1,160
o co2h p) -O"5"3
0,1
59.18 6.30 13.27 3,350, 1,610 59.08 6.52 13.36 1,140
648 293
24
Verbindung Nr.
HN
S
Tabelle II (Fortsetzung)
Konzentra
H2N
,C-N-CH0CH0CHoCHCQR l l L |
Ar
H-N-S 02-Ar
Säurerest
Hcrstel- Physika- Elemcntaranalysc (Obere IR-Spektrum tionzurVcr- lungs- lische Werte: berechnet, untere (KBr)
längerung ver- Eigen- Werte: gefunden)
der Koagula- fahren schalten tionszeit um gemäss d. Faktor 2 Beispiel ((iMol/1)
H
N
31
C02H ) \ aj»
51.77 5.10 13.13 3,400, 1,630 52.05 5.08 12.98 1,160
32
Tsö® -5
53.65 53.88
5.22 5.36
12.51 12.40
3,400, 1,710 1,630
33
,n,
.OlO.
cooh
»3
0,5 4
53.86 6.16 17.13 3,375, 1,620 54.08 6.07 17.39 1,460, 1,290
TeT®
v^noch3
co2h
34
-òc,3 -
4
57.32 7.66 12.38 3,400, 1,620 57.27 7.68 12.45 1,250
rf
35
"w ch j
A
56.60 7.49
12.70
3,400, 1,620
^^och3
56.82 7.36
12.86
1,140
36
cv°2c2h5
"0^H3
CH3COOH
4
56.85 6.84 11.05 3,400, 1,740 56.69 7.15 10.88 1,635
\^OCH3
37
CH3.
,N.
c02ii
-0H
0,5
Pulver
54.74 6.39 16.66 3,380, 1,620 54.81 6.53 16.45 1,460, 1,375
38 \\
CH3'
» A C02»
0,1
Pulver
54.74 6.39 16.66 3,400, 1,620 54.50 6.25 16.85 1,460, 1,380
fîV55!
39
CH3
co2h
0,25
Pulver
54.74 6.39 16.66 3,380, 1,620 54.80 6.37 16.51 1,380, 1,160
N.
40
;h-
co2H
-ty
Pulver
54.74 6.39 54.89 6.42
16.66 3,380, 1,620 16.63 1,380, 1,285
25
648 293
S. H
Ver- HN bin-
d"ng ^.C-N-CH-CH-CH-CHCOR
Nr" H N 2 2 2,
ll2w H-N-S02-Ar
Ar
R
Tabelle II (Fortsetzung)
Konzentra- Hörstel- Physika- Elcmentaranalyse (Obere tionzurVcr- lungs- lische Werte: berechnet,untere längcrung ver- Eigen- Werte: gefunden)
der Koagula- fahren schatten tionszeit um gemäss d. Faktor 2 Beispiel (jiMol/1)
IR-Spektrum (KBr)
Säurercst
H N cm-1
41
c02i{
-n^~ch3 - 2
d . 55.58 pulver 55.43
6.61 6.86
16.21
16.22
3,350, 1,620 1,380, 1,150
ch3
42
CH3CH2
. c021i
Vi
43
CH3
,-cj
-n
„cii2-v0-
n ch2cooh
Pulver
55.58 6.61 16.21 55.75 6.63 16.24
3,375, 1,620 1,460, 1,380
Pulver
53.06 6.20 16.14 52.81 6.15 16.23
3,400, 1,630 1,385, 1,130
44
CH3
-n
CH2CH2och3 ch2cooh
51.00 6.11 16.99 3,380, 1,620 50.86 6.08 17.25 1,380, 1,120
45
ch-jch2
-n
-o
^CH2-^O
^ ciigcooh
53.91 6.41 15.72 3,400, 1,620 53.76 6.53 15.81 1,380, 1,130
46
ch3<:H2
-n
\
,CH2ch20chj ch2cooh
51.95 6.34 16.53 3,375, 1,625 52.21 6.35 16.45 1,380, 1,120
47
-N ^-CH> cooh d . 54.20 7.32 16.49 tu -a r 54.00 7.18 16.28 ^ ^
48
ol "v>ch;
nh2 cooh d . 50.31 6.45 18.53 ,, ...
r 50.01 6.28 18.42 ^ ^
49
h 0>
3 350
d , 54.20 7.32 16.49 'f" „ .a pulver 54.11 7.11 16.28 \f5°5 (brclt)
50
0
2
3 350
52.15 6.88 14.48 ,.a pulver 52.00 6.80 14.21 ^bre ^
1,160
ch2ch20h cooh
648 293
26
Verbindung Nr.
HN
Tabelle II (Fortsetzung)
% »
h2n'
Ar
,C-N-CH2CH2CH2CHCOR
H-N-S02-Ar
Säurcrest
Konzentra- Herstel- Physika- Elcmentaranalyse (Obere IR-Spektrum tionzurVcr- lungs- lische Werte:berechnet,untere (KBr)
längerung ver- Eigen- Werte: gefunden)
der Koagula- fahren Schäften tionszeit um gemäss d. Faktor 2 Beispiel
(jj.Mol/1)
C H N cm"'
51
Ò
och2ch2oh
-n )-ch.
cooh
Pulver
50.49 50.65
6.66 6.51
14.02 14.32
3,350
1,620 (breit) 1,135
c0 -N Vch3 _ 9 P i 50-49 6-66 14-02 i finn^re-A
• )—' 50.28 6.35 13.89 (breit)
0ch2gh20h cooh 1'155
53
54
55
OLoch2çhoh ch n cooh
0>
0
cii3 ch2choh
56
X)
oc2h5
"nvD~°H:
ch2ch2ch20h cooh
"o:
cooh ch3
-n ch2ch2ch2ch3 ch-icooh
57
J5CÖ
-n
^CH2CH20CHj
N
ch2c00h p , 53.61 6.56 13.03 fbre!|j r 53.42 6.38 13.01 ^ ^
p . 55.26 6.76 13.43 ^reî^ r 55.36 6.87 13.21 (breit)
p , 55.26 6.76 13.43 fbre"}
Pulver 55.11 6.67 13.39 (breit)
56.39 7.82 12.69 3,400, 1,630 56.28 7.79 12.51 1,260
0,35 1
53.16 5.62 13.48 3,400, 1,625 53.01 5.78 13.46 1,280
XÏ „x*
.0 ch2ch20ch3 ^ 55.68 6.04 13.53 3,400,1,630
^ ^ch2c00h 55-71 6-00 1339 1'160
cn T _ ^ .CH2CH2SCH3 3,360 (breit)
59 Tr C«2C00H - 2 S 5M £32 ;.e»
60
jSCÖ -"<
,CH2Cll2SCH2CH3 ch2cooh
48.22 47.99
5.23 5.21
11.72 11.56
3,360 (breit)
1,620
1,155
27
648 293
Verbindung Nr.
HN
Tabelle II (Fortsetzung)
Konzentra- Hörstel- Physika- Elementaranalyse (Obere IR-Spektrum tion zur Ver- lungs- lische Werte: berechnet, untere (KBr)
C-N-CH2CH2CH2ÇHCOR längerung ver- Eigen- Werte: gefunden)
S H
" ~ I der Koagula- fahren Schäften
2 H-N-S02-Ar tionszeit um gemäss
Ar
Säurcrest d. Faktor 2 Beispiel (fiMol/i)
H N cm
61
.ch2ch2
ch2cooh
59.24 5.86 12.34 (breit)
59.24 5.77 12.33
1,620 1,152
62
tic© -ÇO
COOH
61.41 5.34 12.79 3,400, 1,630 61.29 5.38 12.68 1,180
63
.ch;}
Q
cooh
54.74 6.39 16.66 3,380, 1,620 54.69 6.27 16.39 1,375
64
0 "nnch-cooh CH?
^V^rC2"5
57.52 7.33 12.42 3,400, 1,740 57.48 7.42 12.39 1,630
67
Lxy... . "O":
'0(ch2)-2ch
3 cooh
53.10 7.09 14.08 3,300 (breit) 52.93 7.20 14.00 J'JJJ
68
^ko(ch2)3ch3 cooh
53.98 7.29 13.69 53.77 7.18 13.60
3,300 (breit)
1,620
1,160
» CCÌL "0e"3
0(ch2)3ch3 cooh o,s
53.98 7.29 13.69 ^^9(brat) 53.71 7.21 13.28 J'Jg
70
Ô.
,-o
-N
/CH2 ^O-\,
(ch2)3ch3 cii2cooh
52.35 7.07 13.27 3,370, 1,630 52.27 7.19 13.00 1,255, 1,155
648 293
28
Ver- HN. H
bin- ^
dung
Nr- H2N
Tabelle II (Fortsetzung)
C-N-CH-CH-CH-CHCOR
L i. L |
H-N-S02-Ar
Ar
Säurcrcsl
Konzentra- Herstcl- Physika- Elemcntaranalysc (Obere IR-Spektrum tionzurVcr- lungs- lische Werte:berechnet,untere (KBr)
längcrung ver- Eigen- Werte: gefunden)
der Koaguia- fahren schaftcn tionszeit um gemäss d. Faktor 2 Beispiel
(nMol/1)
C H N cm"1
71
(fjx -o-CH3
0(ch2)/,ch3 cooh
54.83 7.48 13.32 350 (breit)
54.95 7.46 13.41
1,620 1,155
72
ch2ch2ch3 "n \
/CH2
-o och3
ch2c00h
1,5
52.35 7.07 12.27 3,380, 1,630 52.41 7.15 12.46 1,255, 1,135
73
/CH3 chch2ch3
och 3.
-n ch2ch2och3 chocooh
6,4
51.24 7.23 13.58 3,350, 1,630 51.31 7.46 13.29 1,250, 1,150
74
och3
ch3
ch3 cii3
-N
ch2ch2och3 chocooh
13
51.24 7.23 13.58 3,350, 1,630 51.38 7.15 13.62 1,255, 1,155
75
f^ìl 'CH;
och 3
ch3 ch3
, ch,
—N
.-o
\
ch2cooh
53.21 7.26 12.93 3,400, 1,635 53.16 7.05 12.91 1,260, 1,160
76
cht
/ j c -ch3
och3
cii3
cooh
0,75 4
54.83 7.48 13.32 3,400, 1,630 54.97 7.48 13.36 1,260, 1,160
,-0
77 Tû*01? -"\mz ^°'
0-(ch2)3ch3 nch2cook
53.21 7.26 12.93 3,375, 1,630 52.95 7.31 13.15 1,255, 1,145
78
ch3
rK
CH2CH2OCH3
och2ch2och3 nch2cooh
48.73 6.82 13.53 3,300, 1,620 48.93 6.90 13.48 1,110
79 ft"3 -n \-ch3
•^^OCHoClUOCHa )—f * j cooh
52.35 7.09 13.27 3,350, 1,610 52.46 7.08 13.11 1,140
80 T^ir00"3 -o-
0(ch2)30ch3 cooh
53.21 7.26 12.93 3,365, 1,620 53.11 7.56 12.78 1,245, 1,150
29
648 293
Tabelle II (Fortsetzung)
Ver- 11 Nv j, Konzentra- Herstel- Physika- Elementaranalyse (Obere IR-Spektrum bin- tionzurVcr- lungs- lische Werte: berechnet,untere (KBr)
dung c-n — chnch-ch-chcor längerung ver- Eigen- Werte: gefunden)
Nr. m »i I derKoagula- fahren schatten
2 H-N-SO--Ar tionszeit um gemäss
.2* d. Faktor 2 Beispiel
(^Mol/i)
Ar R Säurerest C H N
81
txCH*
"0"C"3
(c»2^3ck3 cooh ch3
55.63 7.66 12.98 3,350, 1,610 55.49 7.54 13.01 1,400, 1,140
v£VCH3 82 ^V^O-(ch2)/,CH3 -N_^"ch3 CH3 C00H
56.39 7.83 12.65 3,350, 1,620 56.43 7.85 12.49 1,380, 1,150
ch3
83 k^»o-(CH2)l,CH3 ~N\ °
c"--0
cu2c00h
54.81 7.61 12.29 3,350, 1,630 54.76 7.60 12.35 1,145
84
öl/*3
chch2ch3
oh
"0^h3
cooh
-
4
53.99 54.15
7.29 7.28
13.69 13.58
3,400, 1,630 1,150
85
/ÇH3
v^C^-ch3 cch3 ch3
-Q-ch,
cooc2h5
CH3COOH
4
54.79 54.86
7.72 7.54
11.41 11.46
3,400, 1,740 1,630
86
^C0(CH2)2ch3
0ch3
■{D-0"3
cooh
-
4
54.23 54.48
7.10 7.04
12.65 12.63
3,400, 1,680 1,630, 1,150
87
Cl
(ch2)3ch3
cooh o-(ch2)2ch3 yj ch3
och3
cooh
89
ì^ìr°-(CH2)3CH3 _,rVcH3
^>^0-(CH2)oCHT
2^ 3 3
cooh
47.85 6.08 12.06 3,350, 1,630 47.36 6.15 12.08 1,150
52.35 7.07 13.27 3,420, 1,630 52.19 7.02 13.41 1,270, 1,165
55.55 7.77 12.00 3,410, 1,630 55.73 7.68 11.99 1,290, 1,170
90
|<V"(CH2)3CH3 /-\
U -K / ch3
0-(CH2)3CH3
cooh
55.55 7.77 12.00 3,420, 1,650 55.64 7.96 11.82 1,260, 1,165
648 293
30
Tabelle II (Fortsetzung)
Ver- HN. „ Konzentra- Hörstel- Physika- Elcmentaranalyse (Obere IR-Spektrum bin- " tionzurVer- lungs- lische Werte: berechnet, untere (KBr)
dung C-N-CH9CH0CH«CHCOR längerung ver- Eigen- Werte: gefunden)
Nr. S* Z Z 2 | der Koagula- fahren schatten
"7 H-N-SÒ -Ar tionszeit um gemäss
2 d. Faktor 2 Beispiel
(nMol/1) —
Ar
R
Säurerest
H N cm"1
^s^o-cchs) 3ch3
91
ch3 fch2) 3o
<2-0
^ ch2-. n ch2c00h
54.07 7.56 11.68 3,350, 1,630 •54.05 7.81 11.43 1,160
92
OCH3 COOH
51.68 7.06 12.56 3,350, 1,630 51.44 7.12 12.67 1,380, 1,090
3 /—\
y. OCH'
93 ^ ^ 0-(CH2)2CH3
och3 COOH
0,9 4
52.51 7.24 12.25 3,350, 1,630 51.99 7.15 12.30 1,460, 1,090
- OCH'
94 ^^0_(CH2)2CH;j -N( OCH 3
^CH2CH20CH-j ch2cooh
49.17 7.01 12.47 3,300, 1,630 49.31 7.13 12.52 1,400, 1,090
^ ^ och3
-X
.(CH2)i,CH3
95 J^O-(CH2)2CH3 "NCH2C00H OCH 3
52.33 7.55 12.21 3,350, 1,630 52.47 7.23 12.31 1,460
96
och-
_N-"(CH2)3CH3
0-(ch2)2ch3 çhcooh och 3
ch-
52.33 7.55 12.21 3,400, 1,620 52.51 7.61 12.18 1,095
f^Y°CH3 .s^z-O
97 O-(CH2)3Cii3 w*N'v
N
CHoCOOH
och3
54.07 7.56 11.58 3,350, 1,620 54.12 7.34 11.52 1,090
|^Yoch3
98 o-(CH2)3CH3 -N
OCH 3
-jO
S
ch-,cooh
53.31 7.40 11.96 3,350 1,620 53.28 7.28 11.77 1,450
99
|^Y°CH3
0-(CH2 )3CIl3
och 3
ch2cooh
53.87 6.43 12.08 3,400, 1,630 53.72 6.54 12.00 1,090
r^Y0CH 3
100 0-(Cll2 ) 3cii3
och3
\
•CH2-0
ch2ch2c00h
55.33 6.80 11.53 3,370, 1,635 55.49 6.71 11.51 1,580, 1,090
31
648 293
Tabelle II (Fortsetzung)
Ver- JJJJ Konzentra- Herstcl- Physika- Elementaranalyse (Obere IR-Spektrum bin- ^ H tionzurVcr- lungs- lische Werte:berechnet,untere (KBr)
dung r —N—CH CH CH CHCOR längerung ver- Eigen- Werte: gefunden)
Nr. 2 2 2 | dcrKoagula1- fähren schatten
H H H-N-SO--Ar tionszeitum gemäss
*• Z d. Faktor 2 Beispiel
(liMoI/1) : —
Ar
Säurcrest
H N cm"'
101
r^V00"^ n/ch2ch2~c=y o-(cH2)3CH3 NnsCH2COOH
0CH3
55.33 6.80 11.53 3,350, 1,620 55.21 6.75 11.34 1,455, 1,090
102
och'
och-
o-(ch2}/jch3
cooh
0,8 4
53.30 7.41 11.96 3,350, 1,620 53.41 7.42 12.03 1,455, 1,090
'OCH3
103
och 3
o-(ch2)5ch3 -iT^-c»3
cooh
54.06 7.58 11.68 3,350, 1,625 54.16 7.69 11.70 1,460, 1,090
104 ^och2CH2OCH3
och3 cooh
50.25 6.85 12.21 3,400, 1,630 50.39 6.79 12.30 1,455, 1,090
105 jx 0CH2CH2CH2Br ^"3
och3 cooh
45.28 6.02 11.00 3,400, 1,620 45.46 5.95 11.26 1,080
106
Ol,
OCH2CH2OCH2Cll3 -n /"°h3
och 3
cooh
51.09 7.03 11.92 3,375, 1,620 51.20 7.14 11.87 1,455, 1,090
107
-n fiT00"3
Y^-(ch2)3co2ch3 nch2cooh och3
/ch2ch2och3
Y
46.69 6.30 11.84 3,400, 1,720 46.48 6.41 11.88 1,630, 1,080
och3
108 l^l^o-(ch2)3ch3 y^h-3 CH3COOH
och3 cooch2ch3
52.79 7.49 10.62 3,400 1,735 52.83 7.65 10.43 1,625
109
^C»3 och,ch~chv
- 2 \ch3 cooh
ch3
54.83 7.48 13.32 3,300, 1,625 54.15 7.03 13.85 1,160
110
och
CH3
"f>CH3
0,2
ch2ch3 cooh
53.98 7.29 13.69 3,340, 1,620 53.77 7.09 13.38 1,380, 1,155
648 293
32
Tabelle II (Fortsetzung)
Ver- HU. Konzentra- Hcrstel- Physika- Elcmentaranalyse (Obere IR-Spektrum bin- tionzurVer- lungs- lische Werte: berechnet, untere (KBr)
dung ^C-N-CHoCH„CH„CH COR längerung ver- Eigen- Werte: gefunden)
Nr.
H,N
2 2 2
H-N-S02-Ar
Ar
Säurerest der Koagula- fahren schaffen tionszeit um gemäss d. Faktor 2 Beispiel (uMol/l)
H N cm"1
111
(à
_iP\cH3
OCH2CHv )—'
CH3 COOH
0,1
53.98 7.29 13.69 3,340, 1,610 53.79 7.11 13.81 1,380, 1,155
112
cu3 COOH
0,65 2
53.10 7.09 14.08 3,350, 1,620 53.00 7.00 14.00 1,380, 1,155
113 -^^-0(ch2)3ch3 -i>h3
COOH
53.98 7.29 13.69 3,350, 1,620 53.71 7.08 13.72 1,380, 1,155
114
CH3 COOH
0,6
53.98 7.29 13.69 3,300, 1,600 53.92 7.33 13.60 1,380, 1,130
115
0C2H5
-NJkh3
COOH
53.10 7.09 14.08 3,350, 1,620 53.08 7.09 14.11 1,380, 1,150
116
(ch2)2ch3 -fy ch3
0(CH2)oCHn )—*
COOH
55.63 7.66 12.98 3,320, 1,620 55.59 7.74 12.99 1,380, 1,130
117
3 /—\
-N )-CHt °(CH2.)2CH3 )—
CH3 COOH
0,2
54.83 7.48 13.32 3,300, 1,630 54.80 7.53 13.30 1,380, 1,150
ch-ch3
ch ^ ch3
I
118 OCH 3
-f"VcH3
ÒHrCH3 l3
NCHo c°OH
56.39 7.83 12.65 3,350, 1,620 56.51 7.78 12.56 1,460, 1,155
1.9 -^C"3
CHCCH3 ^
kCH-
COOH
57.80 8.14 12.04 3,350, 1,620 57.85 8.69 11.98 1,380, 1,140
CH3 COOH
0,1
54.83 7.48 13.32 3,350, 1,615 54.81 7.52 13.27 1,380, 1,150
33
648 293
Tabelle II (Fortsetzung)
Ver- Uli. Konzentra- Herstcl- Physika- Elementaranalyse (Obere IR-Spektrum bin- " tionzurVcr- lungs- lische Werte: berechnet,untere (KBr)
dung -C-N-CH9CH,CH„CHCOR längerung ver- Eigen- Werte: gefunden)
Nr. UM 2 | der Koagula- fahren Schäften
2 H — N — SO— Ar tionszeit um gemäss
1 2 d. Faktor 2 Beispiel
(|iMol/l) —:
Ar R Säurerest C H N cm-1
121
ch;
oc2»5
cu-
o
/
cooh
0,5
53.98 7.29 13.69 3,350, 1,610
53.99 7.36 13.71 1,380, 1,150
122
^V0C»3
0(CH2)^
-O":
ch»j cooh
53.21 7.26 12.93 3,350, 1,620 53.39 7.30 12.88 1,360, 1,155
123
•jd:
-N y~CH'
OCH3
otchaj/jchj cooh
53.02 7.60 12.88 3,350, 1,620 53.15 7.57 12.86 1,380, 1,160
124
0:~*
och-
och-ch ch3 "\_/"CH3
2 nch'j '
j cooh
0,75
52.51 7.24 12.25 3,330, 1,620 52.43 7.31 12.26 1,380, 1,160
125 érch:) -ch3 _,0-ch3
k^-0CH2CH2CH^cH3 yJ och3 3 cooh
0,55
53.30 7.41 11.96 3,330, 1,620 53.36 7.35 12.01 1,380, 1,160
126
)—^0C2Hj
0"CH3
oc2H5
-o cooh
51.69 7.05 12.56 3,350, 1,630 51.75 7.00 12.56 1,380, 1,100
127
\ J3CH-,
£5-oc2h och-
-Ç>"CH3
cooh
50.81 6.86 50.79 6.91
12.88 3,350, 1,610 12.84 1,380, 1,160
128
xch3 CHv nCH3
cooh ch; CH^
53.98 7.29 13.69 3,400, 1,620 54.15 7.26 13.76 1,150
och-
129 ,s^>^0(CH2)2CH3
-K^)-C2H5 och3 cooh
0,25 1
52.51 7.24 12.25 3,350, 1,620 52.41 7.04 12.05 1,380, 1,160
130
oc„cck3 -Çy-w,
ch'
cooh
0,25
53.98 7.29 13.69 3,300, 1,620 53.66 7.11 13.23 1,380, 1,155
648 293
34
Ver-bin-dung Nr.
HN
h2N"
S. H
^C-N-CH2CH2CH2CHCOR
H-N-S02-Ar
Ar
Tabelle II (Fortsetzung)
Konzentra- Herstel- Physika- Elementaranalyse (Obere IR-Spektrum tionzurVcr- lungs- lische Werte:berechnet,untere (KBr)
längerung ver- Eigen- Werte: gefunden)
der Koagula- fahren schatten tionszeit um gemäss d. Faktor 2 Beispiel ((iMol/1)
Säurcrcst
H
N
«1 ^x"ck2)3CK3
OCH3
COOH
53.30 7.41 11.96 3,350, 1,620 53.21 7.18 11.89 1,380, 1,155
132
^xO(CH2)2CH<;«3 -Q-C2H5
OCH-
COOH
54.06 7.58 11.68 3,350, 1,620 53.90 7.48 11.48 1,380, 1,155
133
ljy^O(CH2)3CH3 2
OCH3
CH, CHgCOOH
52.51 6.44 14.13 3,370, 1,620 52.46 7.08 14.25 1,410, 1,090
134
^ch3 CH3
-N
^CHgCOOH
53.06 6.20 16.14 3,350, 1,620 52.95 6.21 16.15 1,410, 1,150
— N VcilC'0"3 " , 54.83 7.48 13.32 3,355, 1,620
1„, ~ f f~ ' 1 Jt.OJ l.to JlJ.Ji x,uz.u
^ch3 )—' CIt3 1 54.71 7.23 13.11 1,380,1,150
0ch\CH3 COOH
136
.O(CH2)2CH3 ~Ny_/~C2H:
CH3
COOH
^CH3 -kO-
J<tAo(CH2)2CH3 N—'
137
CH3
CH'
✓
COOH
138
^(c„2,2oh3 OC2H5
/
COOH
55.63 6.66 12.98 3,360, 1,620 55.56 7.58 12.79 1,380, 1,150
54.83 7.48 13.32 3,340, 1,620 54.90 7.41 13.29 1,380, 1,150
54.83 7.48 13.32 3,350, 1,620 54.77 7.50 13.35 1,385, 1,140
648 293
35
Die in der folgenden Tabelle III angegebenen Verbindungen sind in gleicher Weise hergestellt worden. Die in dieser Tabelle ange gebenen Literaturhinweise beziehen sich auf die Verfahren zur Herstellung der in der zweiten Spalte angegebenen Verbindung.
Tabelle III
Verbin- ArS02Cl oder ArS03H dung oder Salz davon Nr. (Literaturstelle)
Ausgangsmaterial Aminosäureester
HN^
j,C - NH - (CH2)
h2n
Produkt
,CHOOR 3I
HNSO^r
Ar
R
1
Ber. 31,1663
/CH..-L.)
^CH2CO'OC(CH3)3
0-
\
n ch2cooh
2
o-3-©-80:»"
Ber. 26, 996
ch hnf *
ch2cooc(ch3):j
n/CH2-U \
nch2c00h
3
0~0rso2c1
/H^CO m.p. 55°C
HN^ A
xch2cooch2c6h5
u h^jco
:or nch2c00h
4
0
c102s
Helv. chim. Acta., 46, 727 (1963)
hn ^ - 0
ch2cooch2c6h5
m/c»2-q \
nch2cooh
5
SO-jNa Ber. 84,1254 (1956)
hn/ \;o
W
COOC-,Hr * 5
oq
-u 'so cooh
6
SO3H
Hf/ \)
)—f cooc2h5
JO
-t/ ^3
>—7
cooh
Zhur. Obschei Khim 22, 866 (1952)
648 293
36
Tabelle III (Fortsetzung)
Verbin- ArS02Cl oder ArS03H dung oder Salz davon Nr. (Literaturstelle)
Ausgangsmatcrial
Aminosäureester
7
ho3s
Zhur. Obschei Khim 22, 866 (1952)
HN S
w
0OOCgH 5
Produkt
HN^
C - NH - (CH2)3CH00R "2N HNSO^r
Ar
R
N_CH-
) /
COOH
cio2s tYT0H -ce^
NCH2C00C2H5 ^^N^OH XCH,,COOH
Japanese Patent Published 26975/1964
HO3S
OCH., I J
N^ar.
OCH'
HN
COOCoH r * 5
Ber. 86, 951 (1953)
COCH'i 1 J
I<PVVN>1-' S0^H
i» 0_J
COOCoH r,
COCH 3
COOH
~^b
Ber. 86, 951 (1953)
11
[■>'
HO3S
COCH3 1
N-
HN7 ^
)— C00C2H ^
COCH' I
0^ "o
COOH
Zhur Obschei Khim, 30,1218 (1960)
J0Q "(3"ch:
COOH
OCoH ,
OC2H5
-Q-<=«5
COOH
12
so2c
Ber. 54,102 (1921)
*q-<
HN /-ch3
C°2C2H5
0C-.H
13
h/>c,
c02c2h5
CA, 25, 5420
37
648 293
Tabelle III (Fortsetzung)
Verbin- ArS02CI oder ArSOjH dung oder Salz davon Nr. (Literalurstellc)
Ausgangsmatcrial
Aminosäurccster hn,
h2n
Produkt
.c - nh - (œ2)3choor
HNSO^jAr
Ar
14
SO-jNa
CA, 22, 413
h»T)-c2h5
co2c2h5
cooh
15
Hv> CH3
co2c2H5
-<p-
cooh ch'
CA, 33,4227
16 C102sC0NH2 HÇy~CH3
^0 c02c2h5
Zhur Obschei Khim, 18,1459 (1948)
17
SvrS02C'1 HN ^~CH 3
'(>
COOC2H5
Compt. rend 198, 2260 (1934)
- cqo"3"
°2
/—\ HN /-C2H5
COOCoH.
Compt. rend 198, 2260 (1934)
s02c1
19
hn
■V^yh-CoH,
cooc2h5
J. Chem. Eng. Data, 12, 610 (1967)
20
cooc2h5
tocc o
cooh
CH'
oqo -^}"ch:
cooh
cooh
GO
cooh
CH'
-i -CH -
cooh
J. Pharm. Soc. Japan, 73,1878 (1953)
648 293
38
Tabelle III (Fortsetzung)
Verbin- ArS02Cl oder ArSOjH dung oder Salz davon Nr. (Literaturstelle)
Ausgangsmatcrial
Aminosäureester
Produkt
HN«
" C - NH - (OO-XHCOR
HN I
2 HNSOjAr
Ar
R
21 HO3S
NHr
H
J. Pharm. Soc. Japan, 76,103 (1958)
COpCoHr COoCp H r;
*- J
nh2
N ^ H 0
COONa i
COONa
22
SO3H
„O -0CH3 /
COOC2H5
o OCH3 CÓOH
U.S. 2,476,541
23
1 N
'N H
S02CJI J. Pr. (2) 118, 75
HN /-CH3
cooc2h5
COOH
H ?°3H
24
"(!>c
CH3 COOC2H5
-0-Chj
COOH
Photophysik Photochem., 58,3 (1963)
SO3H
- h3c°to
/—\ ch-hn vchf" " ) ' n ch-
cooc2h5
COOH
. ch3
\
ch.
J. Gen. Chem., 16,1873
» h°3sv0û, hi>© toà
COCH3 C00C2H5 COCH^ COOH
Ber. 86, 951, (1953)
J COOC,Hr COOH
<= 5
Zhur, Obschei Khim, 30,1218 (1960)
39 648 293
Tabelle III (Fortsetzung)
Verbin- ArS02CI oder ArSOjII dung oder Salz davon Nr. (Literaturstelle)
Ausgangsmaterial Aminosäureester
HN^
^.c — nh - (ch2)
h2n
Produkt ,cb00r
1 »
HNSO-jAr
Ar
R
28
c102svtv^^s
.u;,/
h
Bull. Soc. Chem. France, 1950, 466
"O"02"5 /
c00c2h5
ISO
H
-i>a"5
COOH
29
SOpCl
«so
H
HV>
cooc2h5
êo h
-v>
x:ooh
Bull. Soc. Chem. France, 1950,466
30
0
°2n s02c1 o2n h
CA, 62,14675b
/—\
hn vch'j c00c2h5
o
Q2MTSÒDT
~ h û2n
-(>ch3 COOH
31
h ?°3na
0O§
CA, 26, 4723
nÇycn,
cooc2h5
Cûê
cooh
32
(n
" ^ 502CI
cl
J. Am., Chem. Soc.,
57,1533, (1935)
»0-CzH5
cooc2h5
~çy*2H5
COOH
33
S0'N"
CA, 45, 9063i hl/
cooc2h5
cooh
34
0
sm3k
/ V ^CH„
HN /-CMC j yj nch3 cozc2tìrj
0 0
-N VCHN
^ r Un^
cooh
Org. Synth. II, 539
648 293
40
Tabelle III (Fortsetzung)
Produkt
HN,
h2n
"C - NH - (Oi,),CHOOR
' / Jj
HNSO^l
Ar
~©--0
r~\ .-N_y~CHo cooh
Verbin- ArSOjG oder ArS03H dung oder Salz davon Nr. (Literaturstelle)
Ausgnngsmnterinl
Aminosäurccslcr
35 CIq2S-<3- 0 ~(^^) ~~y~cH3
cooc2h^
Beilstein 11, II 135
Beispiel 4
Für die orale Verabreichung geeignete Tabletten. Tabletten, die die im folgenden angegebenen Bestandteile enthalten, kann man mit Hilfe an sich bekannter Verfahrensweisen herstellen.
20
Bestandteile
Menge (g)
Bestandteil
Menge pro
Tablette (mg)
Nz-(3-Cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)-
250
L-arginyl-N-butyl-glycin
Lactose
140
Maisstärke
35
Talkum
20
Magnesiumstearat
5
insgesamt
450
Beispiel 5 Kapseln für die orale Verabreichung.
Die aus den folgenden Bestandteilen bestehenden Kapseln erhält man durch gutes Vermischen der Bestandteile und Einfüllen der "erhaltenen Mischung in harte Gelatinekapseln.
N2-(3-Cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyI)-L-arginyl-N-butyl-glycin 25 Puffersystem
Glucose
Destilliertes Wasser
35
40
45
Bestandteil
Menge pro
Kapsel (111g)
N2-(3-CycIohexyl-4-methoxyphcnylsulfonyI)-
250
L-arginyl-N-butyl-glycin
Lactose
250
insgesamt
500
50
Beispiel 6 Sterile Infusionslösung Man löst die nachstehend angegebenen Bestandteile in für die intravenöse Perfusion geeignetem Wasser und sterilisiert die erhaltene Lösung.
fiO
65
25
in der gewünschten Menge 25 500
30
Herstellung A)
Arylsulfonylchloride A) Natrium-3-butoxy-2,4-dimethoxybenzolsulfonat. Zu einer gut gerührten Lösung von 50,8 g 2-Butoxy-l,3-dimethoxybenzol in 160 ml Tetrachlorkohlenstoff gibt man bei einer Temperatur von 0 bis 4° C tropfenweise 16,1 ml Chlor-sulfonsäure. Man rührt die Reaktionsmischung während 1 Stunde bei Raumtemperatur, giesst in zerstossenes Eis und verdünnt dann mit Wasser auf 300 ml.
Nach dem Verdampfen des Tetrachlorkohlenstoffs extrahiert man die wässrige Schicht mit Äther und neutralisiert mit einer 2n Natriumhydroxidlösung zur Ausfällung weisser Kristalle, die man abfiltriert und trocknet, wobei man 64,3 g (Ausbeute = 85,1 %) Natrium-3-butoxy-2,4-dimcthoxybenzolsulfonat erhält.
B) 3-Butoxy-2,4-dimethoxybenzoisulfonylchIorid. Zu einer gerührten Suspension von 60,0 g trockenem, pulver-förmigem Natrium-3-butoxy-2,4-dimethoxybenzoIsulfonat in 150 ml trockenem Dimethylformamid gibt man im Verlaufe von 20 Minuten bei Raumtemperatur tropfenweise 69 ml Thionyl-chlorid. Man rührt die Reaktionsmischung während 15 Minuten und gicsst dann langsam in 1000 ml Eiswasser, worauf man heftig rührt. Nach 1 Stunde dekantiert man die wässrige Schicht ab, extrahiert das zurückbleibende Öl mit Benzol, wäscht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, destilliert zur Entfernung des Lösungsmittels und destilliert dann erneut im Vakuum, wobei man 47,5 g (Ausbeute = 80,1 %) 3-Butoxy-2,4-dimethoxybcnzolsulfonylchiorid erhält (Siedepunkt 154 bis 155°C/l mm Hg).
Analyse: CijH^QOjS berechnet: C 46,68 H 5,56%
gefunden: C 46,71 H 5,60%
In der folgenden Tabelle IV sind Arylsulfonylchloride angegeben, die zuvor in der chemischen Literatur nicht beschrieben worden sind und in der oben angegebenen Weise hergestellt wurden.
41
648 293
Tabelle IV
Ar - S02C1 Siedepunkt (Schmelzpunkt) Verbindung Nr.
Ar
165-166°C/10 mmHg (57,5-58,5°C)
0(ch2)2ch3
0(CH2)3CH3
112-115°C/1 mmHg (33-35°C)
ch3
0CH2CH2CH\
CH3
127-129°C/0,5 mmHg
0{CH2)kC1lj
148-150°C/1 mmHg
0(ch2 )3ch|j
I I
143-145°C/1 mmHg (48-51°C)
ch2cii2ch3 OCH3
(41-2° C)
/ch3 139-140°C/1 mmHg ch
X CH2CH3 OCH3 J
129,5-132°C/1 mmHg ori 3
CCH3 ch3
648
Verb;
9
10
11
12
13
14
15
16
42
Tabelle IV (Fortsetzung)
Ar - SOiCl
Ar
Siedepunkt (Schmelzpunkt)
>^Vch3
X^O(ch2)3CH3 ch3
145-148°C/1 mmHg ch3
0(ch2)^ch3
ch3
151,5-153,5°C/1,5 mmHg tXCH3
^^O(ch2)3CH3
155-156°C/2 mmHg
©
ch3
och2ch2och3
(44-45° C)
CiL
Td och2ch2ch2och3
187°C/l mmHg r^V°CH 3
0CH2CH2CH2Br och3
198-200° C/2 mm Hg
^ ~ och3
°(ch2)3co2ch3
och-
210-220°C/1 mm Hg
^V°cH3
^0(^2)2^5
och3
160-162°C/2 mm Hg
43
648 293
Tabelle IV (Fortsetzung)
Verbindung Nr.
Ar-SO,Cl
Ar
Siedepunkt (Schmelzpunkt)
17
OCH3
0(CH2)^CH3
OCH 3
154-155°C/1 mm Hg
18
f^ir och'
o(CH2)z4cH3 OCH3
170-172°C/2 mm Hg
19
rVCH3
o(ch2)5ch3
och 3
183-185°C/1 mmHg
20
och 3
och2ch2och3
OCH3
(46-47° C)
21
Cl
0(ch2)^ch3
Cl
131-C/l mmHg
22
"HC!
°(ch2)2ch3
och.
(65-66° C)
23
T®
0(ch2)3ch3 0(CH2)3CH3
(30-32° C)
24
0(ch2)3CH3
o(ch2)3ch3
208-210° C/l mm Hg
648
Verb
25
26
27
28
29
30
31
32
44
Tabelle IV (Fortsetzung)
Ar - S02CI
Ar
Siedepunkt (Schmelzpunkt)
o(ch2)3ch3
o(ch2)3ch3
178-179°C/2 mmHg co(ch2)2ch3 och3
ölige Substanz och3
0ch2ch20CH2CH3
och3
165-168°C/1 mmHg
CH
\
, ch' choch oco2^C2H^
2 3
ölige Substanz
L\
oc2h5
109-110°C/1,5 mmHg ch-
och
\
ch3
111-116°C/1 mmHg ch3
>> X /
>ochch2ch3
ölige Substanz ch-
0ch2ch
\
ch*
ölige Substanz
45
Tabelle IV (Fortsetzung)
648 293
Verbindung Nr.
Ar - S02C1
Ar
Siedepunkt (Schmelzpunkt)
33
0(ch2)4ch3
148-150°C/1 mmHg
*^OC2H5
ch3
38
ch3
0(ch2)2ch3
CH-3
133-135°C/l mmHg
39
ch-
/ch3
ch3
136-139°C/1 mmHg
10
ch
/ nvoch-
ch3
Clin ch
\
ch3 ch3
(95-6°C)
648
Verb
41
42
43
44
45
46
47
M
46
Tabelle IV (Fortsetzung)
Ar - SO;CI
Ar
Siedepunkt (Schmelzpunkt)
CH-CH3 < ch3
//_y-0-(ch2)2ch3
ch^ch3 xch3
(101-103°C)
tir
(ch2)2ch3
0(ch2)2ch3
142-144°C/1 mmHg och3 0c2h5
och.
(50-51°C)
OCH 3
// \\ /ch3
'/ ^V-OCHoCH^
nch3
och3
158-160°C/1 mmHg och.
ch-
2
och2ch2ch^
ch3 och3
159-160°C/1 mmHg woc2h5
^"ch3
oc2h5
151-2°C/l mmHg och-
„ch-
och och3
\
ch-
158-159°C/1 mmHg

Claims (2)

648 293 PATENTANSPRÜCHE
1
Ar
(XX)
HN^
/C
HN
I
r'
-n ch2ch2ch2chcor r"
HNSOo i
Ar
(XX) 65
in welcher Ar die obige Bedeutung hat, Rfür eine der oben wiedergegebenen Gruppen, in welchen R2, R5, R8, R9, Rio und Ru die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen ausser jener eines Wasserstoffatoms haben, steht und die anderen Symbole dieser Gruppen die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R' und R" Wasserstoffatome oder Schutzgruppen für die Guanidinogruppe darstellen, wobei mindestens eines von R' und R" eine Schutzgruppe der Guanidinogruppe darstellt, durch Acidolyse abspaltet, den erhaltenen Carbonsäureester hydroly-siert und gegebenenfalls die entstandene Carbonsäure durch Reaktion mit einer pharmazeutisch verträglichen Base in das entsprechende Salz überführt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acidolyse in der Weise bewirkt, dass man das N°-substituierte N2-Arylsulfonyl-L-argininamid mit einem Über-schuss einer Säure bei einer Temperatur von —10° C bis 100° C in Kontakt bringt.
648 293
6. Verfahren zur Herstellung von N2-Arylsulfonyl-L-arginin-amiden mit therapeutischer Wirkung, der allgemeinen Formel I, in vvclchcr Ar die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat und R für eine der folgenden Gruppen steht:
COORr
X
(CH ) COOR-2 n 2
-N
CH-(CH-) COOR-I 2 m 5
R„
COOR.,
°?°ho
)—\ -N Z
VPHV^
r
'Mcilji
COOR ,
\
(CH ).
1. Verfahren zur Herstellung von N2-Arylsulfonyl-L-arginin-amiden mit therapeutischer Wirkung, der allgemeinen Formel:
hn
V
-n-h
-ch2ch2ch2chcor .
h2n^ " hnso,
in welcher R (1) eine Gruppe der allgemeinen Formel:
,r,
(I) ■ Ar
(ch2)ncoor2
in der
Rj für eine C2-CI0-Alkylgruppe, eine C3-Ci0-Alkenylgruppe, eine C3-C10-Alkinylgruppe, eine C2-C10-Alkoxyalkyl-gruppe, eine C2-Ci0-Alkylthioalkylgruppe, eine C2-C10-Alkylsulfinylalkylgruppe, eine Ci-Ci0-Hydroxyalkyl-gruppe, eine C3-C10-Alkoxycarbonylalkylgruppe, eine C3-Cio-Alkylcarbonylalkylgruppe, eine Q-Qo-Halogenalkyl-gruppe, eine C7-C]5-Aralkylgruppe, eine Cg-Ci5-a-Carbo-xyaralkylgruppe, eine C3-Ci0-Cycloalkylgruppe, eine C4-Qo-Cycloalkylalkylgrappe, einePhenylgruppe, eineFurfu-rylgruppe, eine gegebenenfalls mit mindestens einer CrC5-Alkylgruppe, Ci-C5-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierteTetrahydrofurfurylgruppe, eine 3-Furylme-thylgruppe, eine gegebenenfalls mit mindestens einer Ci-C5-Alkylgruppe, CrC5-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Tetrahydro-3-furylmethylgruppe, eine gegebenenfalls mit mindestens einer CpCs-Alkylgruppe, CrC5-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Tetra-hydro-2-(-3 oder -4)-pyranylmethylgruppe, eine gegebenenfalls mit mindestens einer Ci-C5-Alkylgruppe, Ci-C5-Alk-oxygruppe oder Mischungen davon substituierte 1,4-Dioxa-2-cyclohexylmethylgruppe, eine2-Thenylgruppe, eine 3-Thenylgruppe, eine gegebenenfalls mit mindestens einer Cr Cs-Alkylgruppe, CrC5-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Tetrahydro-2-thenylgruppe oder eine Tetrahydro-3-thenylgruppe,
R2 für ein Wasserstoffatom, eine CrCltrAlkylgruppe, eine C6-
Qo-Arylgruppe oder eine C7-Ci2-Aralkylgruppe und n für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1,2 oder 3 stehen ;
(2) eine Gruppe der allgemeinen Formel gegebenenfalls mit mindestens einer Ci-C5-Alkylgruppe, CrQ-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Tetrahydro-3-furylmethylgruppe, eine gegebenenfalls mit mindestens einer CrC5-Alkylgruppe, CrC5-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Tetrahydro-2(-3 oder -4)-pyranylmethylgruppe, eine gegebenenfalls mit mindestens einer CrC5-AlkyIgruppe, CrC5-AIkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte l,4-Dioxa-2-cyclohexyl-methylgruppe, eine2-Thenylgruppe, eine3-Thenylgruppe, 10 eine gegebenenfalls mit mindestens einer Q-Q-Alkyl-
gruppe, Ci-Cj-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Tetrahydro-2-thenylgruppe oder eine Tetrahydro-3-thenylgruppe,
R4 für eine CrCI0-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls mit min-15 destens einer C^Cs-Alkylgruppe, CrC5-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Phenylgruppe; eine C7-C12-Aralkylgruppe oder eine am Ring mit einer CrC5-Alkylgruppe oder Ci-C5-Alkoxygruppe substituierte Benzylgruppe,
20 R5 für ein Wasserstoffatom, eine CrC10-Alkylgruppe, eine C6-Cio-Arylgruppe oder eine C7-Ci2-Aralkylgruppe und m für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0,1 oder 2 stehen;
(3) eine Gruppe der allgemeinen Formel
25
30
- N
in der r,
35
R7
40
für eine Gruppe der allgemeinen Formel-COOR8, worin R8 für ein Wasserstoffatom, eine CrC10-Alkylgruppe, eine C6-Qo-Arylgruppe oder eine C7-Cn-Aralkylgruppe steht, unabhängig voneinander Wasserstoffatome, CrCi0-Alkyl-gruppen, Phenylgruppen, Q-Cs-Alkoxygruppen, C2-C6-Alkoxycarbonylgruppen oder Carboxygruppen und p für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 stehen, wobei die Gruppe R6 in der 2- oder in der 3-Stellung und die Gruppen R7 in den 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellungen stehen können; (4) eine Gruppe der allgemeinen Formel
45
COOR9
— N
- N
R3
CH - (CH2)mCOOR5
I
50
55
in der
R3 für ein Wasserstoffatom, eine CrCltrAlkylgruppe, eine C3-C10-Alkenylgruppe, eine C3-C10-Alkinylgruppe, eine C2-Cm-Alkoxyalkylgruppe, eine C2-Ci0-Alkylthioalkylgruppe, eine C2-C10-Alkylsulfinylalkylgruppe, eine CrCi0-Hydroxy-alkylgruppe, eine C3-C1(rAlkoxycarbonylalkylgruppe, eine C3-Ci(rAlkylcarbonylalkylgruppe, eine CrCi0-Halogen-alkylgruppe, eine C7-C15-Aralkylgruppe, eine C8-Ci5-a-Carboxyaralkylgruppe, eine C3-Cio-Cycloalkylgruppe, eine C4-CI0-Cycloalkylalkylgruppe, eine Furfurylgruppe, eine gegebenenfalls mit mindestens einer CrC5-Alkylgruppe, Ci-C5-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Tetrahydrofurfurylgruppe, eine 3-Furylmethylgruppe, eine die gegebenenfalls mit mindestens einer Ci-C5-Alkylgruppe, Cr C5-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituiert sein kann, in der
Rg für ein Wasserstoffatom, eine Q-cw-Alkylgruppe, eine Q-
C10-Arylgruppe oder eine C7-C12-Aralkylgruppe und r für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1,2,3 oder 4 stehen; (5) eine Gruppe der allgemeinen Formel
COORj^q
60
— N
65
/
H2)(
in der
R10 für ein Wasserstoffatom, eine CrCi0-Alkylgruppe, eine C6-C10-Arylgruppe oder eine C7-C12-Aralkylgruppe,
Z für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Sul-
finylgruppe und q für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder 1 stehen; oder
(6) eine Gruppe der allgemeinen Formel COOR-, 1
in der
Ru für ein Wasserstoffatom, eine Ci-C10-Alkylgruppe, eine C6-
Cjo-Arylgruppe oder eine C7-Ci2-Aralkylgruppe,
i für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0,1 oder 2 und j für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0, 1 oder 2 stehen und die Summe i + j eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 darstellt; und
Ar eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Sulfoamino-gruppen, Carbamoylgruppen, C3-Ci0-N,N-Dialkylcarba-moylgruppen, C2-Q-N-Alkylcarbamoylgruppen, Amino-gruppen, Cj-Cio-Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, Q-Cio-Alkylthiogruppen, C7-C!2-Aralkylgruppen, Carb-oxygruppen, C2-C10-Alkoxycarbonylgruppen, C2-Cio-Carb-oxyalkylgruppen, Q-Qo-Acylaminogruppen, C2-C10-Alkyl-carbonylgruppen, Ci-Ci0-Hydroxyalkylgruppen, CrC10-Halogenalkylgruppen, CrClfrHydroxyalkoxygruppen und gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe, Cr C5-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Phenylgruppen umfassenden Gruppe substituiert ist;
eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, CrC10-Alkylgruppen, CrCio-Alkoxygruppen und C2-C20-Dialkyl-aminogruppen umfassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, C3-Cio-N,N-Dialkylcarbamoylgruppen, C2-C6-Alkyl-carbamoylgruppen, Aminogruppen, Ci-Cio-Alkylamino-gruppen, Mercaptogruppen, Ci-CI0-Alkylthiogruppen, C7-Cn-Aralkylgruppen, Carboxygruppen, C2-Ci0-Alkoxycar-bonylgruppen, C2-Qo-Carboxyalkylgruppen, Ci-C10-Acyl-aminogruppen, C2-Ci0-Alkylcarbonylgruppen, CrCvr Hydroxyalkylgruppen, CrC10-Halogenalkylgruppen, Cr C1(rHydroxyalkoxygruppen und gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe, CrC5-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Phenylgruppen umfassenden Gruppe substituiert ist;
eine Oxanthrenylgruppe oder Dibenzofuranylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C2-C20-Dialkylaminogruppen, Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, C3-Cio-N,N-Dialkylcarbamoylgruppen, C2-C6-N-Alkylcarbamoylgruppen, Aminogruppen, Q-Qo-Alkyl-aminogruppen, Mercaptogruppen, Ci-C]0-Alkylthiogrup-pen, C7-Ci2-Aralkylgruppen, Carboxylgruppen, C2-Cio-Alkoxycarbonylgruppen, C2-C10-Carboxyalkylgruppen, Cr C10-Acylaminogruppen, C2-C10-Alkylcarbonylgruppen, Cr C1(l-Hydroxyalkylgruppen,Ci-Cio-Halogenalkylgruppen, CpCm-Hydroxyalkoxygruppen und gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe, CrC5-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Phenylgruppen umfassenden Gruppe substituiert ist;
eine Oxanthrenylgruppe oder Dibenzofuranylgruppe, die
648 293
mit mindestens einem Substituenten aus der Q-Qo-Alkyl-gruppen und CrC1(rAlkoxygruppen umfassenden Gruppe und mit mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C2-C20-Dialkylaminogruppen, Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, C3-C10-N,N-Dialkylcarbamoylgruppen, C2-C6-N-Alkylcarbamoylgruppen, Aminogruppen, Ci-C10-Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, Ci-C10-Alkylthio-gruppen, C7-C12-Aralkylgruppen, Carboxylgruppen, C2-C10 -Alkoxycarbonylgruppen, C2-C10-Carboxyalkylgruppen, CrC10-Acylammogruppen, C2-Ci0-Alkylcarbonylgruppen, Ci-C10-Hydroxyalkylgruppen, Ci-Ci0-Halogenalkylgrup-pen, CrC10-Hydroxyalkoxygruppen und gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe, CrC5-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Phenylgruppen umfassenden Gruppe substituiert ist;
eine Tetrahydronaphthylgruppe, eine 1,2-Äthylendioxy-phenylgruppe, eine Chromanylgruppe, eine 2,3-Äthylendi-oxynaphthylgruppe oder eine Xanthenylgruppe, welche Gruppen mit mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C2-C2(]-Dialkylaminogruppen, Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, C3-C10-N,N-Dialkylcarbamoylgrup-pen, Cz-Q-N-Alkylcarbamoylgruppen, Aminogruppen, Q-C10-Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, C1-C10-Alkyl-thiogruppen, C7-C12-Aralkylgruppen, Carboxylgruppen, C2-Cio-Alkoxycarbonylgruppen, C2-C1o-Carboxyalkylgrup-pen, Ci-Cio-Acylaminogruppen, C2-Ci0-Alkylcarbonylgruppen, Ci-C10-Hydroxyalkylgruppen, CrC10-HaIogen-alkylgruppen, CrC10-Hydroxyalkoxygruppen, Oxogruppen und gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe, Q-C5- Alkoxy gruppe oder Mischungen davon substiuierte Phenylgruppen umfassenden Gruppe substituiert sind; eine Tetrahydronaphthylgruppe, eine 1,2-Äthylendioxy-phenylgruppe, eine Chromanylgruppe, eine 2,3-Äthylendi-oxynaphthylgruppe oder eine Xanthenylgruppe, welche Gruppen mit mindenstens einem Substituenten aus der Cr C10-Alkylgruppen und Cj-Cio-Alkoxygruppen umfassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C2-C2o-Dialkylaminogruppen, Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, C3-C10-N,N-Dialkylcarbamoylgrup-pen, C2-Câ-N-Alkylcarbamoylgruppen, Aminogruppen, Cr Cio-Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, Cj-Cio-Alkyl-thiogruppen, C7-Ci2-Aralkylgruppen, Carboxylgruppen, C2-C10-Alkoxycarbonylgruppen, C2-Cio-Carboxyalkylgrup-pen, Ci-Qo-Acylaminogruppen, C^-Cm-Alkylcarbonylgruppen, Q-Cjo-Hydroxyalkylgruppen, Cj-Cio-Halogen-alkylgruppen, Ci-C10-Hydroxyalkoxygruppen, Oxogruppen und gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe, einer Ci-C5-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Phenylgruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
eineNaphthochinonylgruppe, eine Anthrylgruppe, eine Phenanthrylgruppe, eine Pentalenylgruppe, eine Hepta-lenylgruppe, eine Azulenylgruppe, eine Biphenylenyl-gruppe, eine as-Indacenylgruppe, eine s-Indacenylgruppe, eine Acenaphthylenylgruppe, eine Phenylcarbonylphenyl-gruppe, eine Phenoxyphenylgruppe, ein Benzofuranyl-gruppe, eine Isobenzofuranylgruppe eineBenzo[b]thienyl-gruppe, eine Isobenzothienylgruppe, eineThianthrenyl-gruppe, eine Dibenzothienylgruppe, eine Phenoxathiinyl-gruppe, eine Indolylgruppe, eine lH-Indazolylgruppe, eine Chinolylgruppe, einelsochinolylgruppe, einePhthalazinyl-gruppe, eine 1,8-Naphthridinylgruppe, eine Chinoxalinyl-gruppe, eine Chinazolinylgruppe, eine Cinnolinylgruppe, eine Carbazolylgruppe, eine Acridinylgruppe, eine Phen-azinylgruppe, eine Phenothiazinylgruppe, eine Phen-
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
648 293
25
oxazinylgruppe oder eine Benzimidazolylgruppe, welche Gruppen unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, CrCi0-Alkylgruppen, Ci-C10-Alkoxy-gruppen, C2-C2o-Dialkylaminogruppen, Sulfoamino- 5
gruppen, Carbamoylgruppen, C3-C10-N,N-Dialkylcarba-moylgruppen, C2-C6-N-Alkylcarbamoylgruppen, Aminogruppen, C1-C10-Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, Cj-Cjo-Alkylthiogruppen, C7-C12-Aralkylgruppen, Carboxylgruppen, C2-C10-Älkoxycarbonylgruppen, C2-C10-Car- 10 boxyalkylgruppen, CrC10-Acylaminogruppen, C2-C10-Alkylcarbonylgruppen, CrCi0-Hydroxyalkylgruppen, Q-Cio-Halogenalkylgruppen, Ci-C10-Hydroxyalkoxy gruppen und gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe, Ci-C5-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte 15 Phenylgruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
eine C7-C12-Aralkylgruppe, eine C9-C16-Cycloalkylphenyl-gruppe, eine C10-C18-Cycloalkylalkylphenylgruppe, eine C9-Cifi-Cycloalkoxyphenylgruppe, eine C9-C16-Cycloalkylthio-phenylgruppe, eine 9,10-Dihydroanthrylgruppe, eine 20 5,6,7,8-Tetrahydroanthrylgruppe, eine 9,10-Dihydrophen-anthrylgruppe, eine 1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydrophenanthryl-gruppe, eine Indenylgruppe, eine Indanylgruppe, eine Fluo-renylgruppe, eine Acenaphthenylgruppe, eine Phenylthio-phenylgruppe, eine Isochromanylgruppe, eine 2,3-Dihydro-benzofuranylgruppe, eine 1,3-Dihydroisobenzofuranyl-gruppe, eine Thioxanthenylgruppe, eine 2H-Chromenyl-gruppe, eine 3,4-Dehydro-l-isochromanylgruppe, eine 4H-Chromenylgruppe, eine Indolinylgruppe, eine Isoindolinyl-gruppe, eine 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylgruppeoder eine 30 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolylgruppe, welche Gruppen unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, Ci-C10-Alkylgruppen, CrClr Alkoxygruppen, C2-C2o-DialkylaminogruppenI Sulfoaminogruppen, Carba- 35 moylgruppen, C3-C10-N,N-Dialkylcarbamoylgruppen, C2-Q-N-Alkylcarbamoylgruppen, Aminogruppen, Q-C10-Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, Ci-C10-Alkylthio-gruppen, C7-Ci2-Aralkylgruppen, Carboxylgruppen, C2-C10-Alkoxycarbonylgruppen, Q-Cio-Carboxyalkylgrup- 40 pen, CrC10-Acylaminogruppen, C2-C10-Alkylcarbonyl-gruppen, CrC1(rHydroxy alkylgruppen, CrC10-Halogenal-kylgruppen, CrCi0-Hydroxyalkoxygruppen, Oxogruppen und gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe, Ci-C5-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte 45 Phenylgruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
oder eine Phenylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten aus der Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Halogen-alkoxy gruppen, Alkoxyalkylgruppen, Alkoxyalkoxygrup-pen, Alkoxycarbonylalkylgruppen und Alkoxycarbonyl- 50 alkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert ist, welcher Substituent 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist, wobei die substituierte Phenylgruppe gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten aus der Methylgruppen, Äthylgruppen, Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Hydroxygrup-55 pen und Halogenatome umfassenden Gruppe substituiert ist,
bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man den N°-Substituenten eines ^-substituierten N2-Arylsulfonyl-L-argininamids der allgemeinen 60 Formel:
in der R und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R' und R" Wasserstoffatome oder Schutzgruppen für die Guanidinogruppe darstellen, wobei mindestens eine der Gruppen R' und R" eine Schutzgruppe für die Guanidinogruppe darstellt, durch Acidolyse oder Hydrogenolyse abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I durch Reaktion mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure in das entsprechende Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acidolyse in der Weise bewirkt, dass man das N°-substituierte N2-Arylsulfonyl-L-argininamid mit einem Über-schuss einer Säure bei einer Temperatur von —10° C bis 100° C in Kontakt bringt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrogenolyse in einem für die Reaktion inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Wasserstoff aktivierenden Katalysators in einer Wasserstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 0° C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels durchführt.
4. Verfahren zur Herstellung von N2-ArylsuIfonyl-L-arginin-amiden mit therapeutischer Wirkung, der allgemeinen Formel I, in welcher Ar die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat und R für eine der folgenden Gruppen steht:
COORn
-N
\
(CH2)nCOOR2
-N
%
CH-(CH3) COORj-1 2 m 5
Rn
COORn
\-X
C^0R10
-N Z
V(cHpr dr
V-(crf^
C00R„
\CH2),
j in welchen R2, R5, Rs, R9, R10 und Rn ein Wasserstoffatom bedeuten und die anderen Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dabei jedoch die Bedeutungen Alkoxy-carbonylgruppe und Alkoxycarbonylalkylgruppe jeweils durch Carboxylgruppe und Carboxyalkylgruppe ersetzt sind, und ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man den N°-Substituenten eines entsprechenden ^-substituierten N2-Arylsulfonyl-L-argininamids der allgemeinen Formel:
HN
hn
I
r'
/
-n — ch2ch2ch2chcor
R" HNSOo
2 x
CH2)r in welchen r2, r5, r8, r9, r[0 und ru ein Wasserstoffatom bedeuten und die anderen Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dabei jcdoch die Bedeutungen Alkoxy-carbonylgruppe und Alkoxycarbonylalkylgruppc jeweils durch Carboxylgruppe und Carboxyalkylgruppe ersetzt sind, und ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man den N°-Substituenten eines entsprechenden ^'-substituierten N2-Arylsulfonyl-L-argininamids der allgemeinen Formel:
hn
hn
I
r'
• n — c h2 c h2 ch2 chc or
R» hnsop ir
(XX)
bin-Inhibitor zur Bekämpfung der Thrombose als besonders wirksam erwiesen hat, sind die N2-Dansyl-L-arginin-cster oder -amidc (siehe die am 13. August 1974 eingereichte US-Patentanmeldung Nr. 496 939 der Anmclderin, die zu der US-PS 3 978 045 5 geführt hat). Für die Behandlung der Thrombose besteht jedoch ein anhaltendes Bedürfnis für einen äusserst spezifischen Thrombin-Inhibitor, der eine geringere Toxizität besitzt.
Es wurde nunmehr gefunden, dassN2-ArylsulfonyI-L-arginin-amidc eine anti thrombotische Wirkung ausüben und im Ver-io gleich zu den N2-Dansyl-L-arginin-estern oder-amiden bei gleicher Wirkung eine noch geringere Toxizität besitzen.
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