DE2003841A1 - Gegen Viren wirksame und Immunisierungsreaktionen unterdrueckende Mittel - Google Patents

Gegen Viren wirksame und Immunisierungsreaktionen unterdrueckende Mittel

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DE2003841A1 DE19702003841 DE2003841A DE2003841A1 DE 2003841 A1 DE2003841 A1 DE 2003841A1 DE 19702003841 DE19702003841 DE 19702003841 DE 2003841 A DE2003841 A DE 2003841A DE 2003841 A1 DE2003841 A1 DE 2003841A1
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Description

Die Erfindung betrifft gegen Viren wirksame und Immunisierungsreaktionen unterdrückende Mittel, die durch wenigstens eine N-heterocyclische Harnstoffverbindung der Formel gekennzeichnet sind, worin
R einen kleines Alpha-Naphthylrest, C[tief]5-C[tief]8-Cycloalkylrest, 1-Adamantylrest, Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest, der ein- oder mehrfach durch Halogenatome, C[tief]1-C[tief]3-Alkoxygruppen, C[tief]1-C[tief]3-Alkylreste, Aminogruppen, C[tief]1-C[tief]3-Alkylaminogruppen, Di-(C[tief]1-C[tief]3-alkyl)aminogruppen, Nitrogruppen oder Fluormethylreste substituiert sein kann,
R' ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest,
R"' ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest,
n 0, 1, 2 oder 3,
m 0 oder 1,
Y S oder O,
Z S, O oder N-R",
worin R" ein Wasserstoffatom, einen C[tief]1-C[tief]3-Alkylrest, einen Phenylsulfonylrest oder einen C[tief]1-C[tief]3-Alkylsulfonylrest darstellt, und
Q einen Rest der Formel oder bedeutet, worin
m' eine Zahl von 3 bis 6,
R"" einen C[tief]1-C[tief]3-Alkylrest oder ein Halogenatom,
R""' eine Nitrogruppe, einen Fluormethylrest, eine C[tief]1-C[tief]3-Alkoxygruppe, eine Carbo-(C[tief]1-C[tief]3)-alkoxygruppe oder einen C[tief]1-C[tief]3-Alkylsulfonylrest,
p eine Zahl von 0 bis 4 und
q eine Zahl von 0 bis 2 darstellt.
Zur Bekämpfung von Vireninfektionen oder zur Unterdrückung von Immunisierungsreaktionen bei Säugetieren wird den Säugetieren eine wirksame, nichttoxische Dosis wenigstens eines der oben definierten N-heterocyclischen Harnstoffe im Bereich von 0,01 bis 1000 mg verabreicht.
Wenn in der oben angegebenen Formel R" und R"" C[tief]1-C[tief]3-Alkylreste bedeuten, können sie Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder n-Propylreste sein. Wenn R einen C[tief]5-C[tief]8-Cycloalkylrest bedeutet, sind der Cyclopentyl-, der Cyclohexyl-, der Cycloheptyl- und der Cyclooctylrest zulässig. Wenn R einen substituierten Phenylrest bedeutet, können die Substituenten Halogenatome, worunter hierin Fluor, Chlor oder Brom verstanden werden, C[tief]1-C[tief]3-Alkoxygruppen, z.B. Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy oder n-Propoxy, C[tief]1-C[tief]3-Alkylreste, wie sie oben für R" und R"" definiert wurden, C[tief]1-C[tief]3-Alkylaminogruppen, z.B. Methylamino, Äthylamino, Isopropylamino oder n-Propylamino, Di-(C[tief]1-C[tief]3-alkyl)aminogruppen, z.B. Dimethylamino, Diäthylamino, Methyläthylamino, Di-n-propylamino oder Methylisopropylamino, oder Fluormethylreste z.B. Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl, sein.
Wenn R"" und R""' Halogenatome, Fluormethylreste oder C[tief]1-C[tief]3-Alkoxygruppen bedeuten, sind diese Reste wie oben für R definiert. Wenn beide Reste R"" und R""' C[tief]1-C[tief]3-Alkoxygruppen sind, können sie auch Gruppen wie Methylendioxy, Äthylendioxy und dergleichen darstellen. Wenn R"" eine Carbo-C[tief]1-C[tief]3-alkoxygruppe bedeutet, sind Beispiele dafür Carbomethoxy, Carboäthoxy, Carbo-n-propoxy und Carboisopropoxy.
Wenn R" und R"" C[tief]1-C[tief]3-Alkylsulfonylreste bedeuten, sind Methyl, Äthyl, Isopropyl oder n-Propylsulfonyl Beispiele für solche Reste.
Zu Beispielen für Verbindungen, die unter die oben angegebenen Formeln fallen, gehören:
N-(2-Benzoxazolylmethyl)-N'-cyclopentylharnstoff,
N-(1-Phenylsulfonyl-2-benzimidazolylmethyl)-N'-(3,4-methylendioxyphenyl)-harnstoff,
N-(2-Benzthiazolyl)-N'-(3,4-dichlorphenyl)-harnstoff,
N-[2-(5-Fluor)benzimidazolyl]-N'-(p-tolyl)-harnstoff,
N[hoch]1-[2-(4-Nitro)benzimidazolyl]-N[hoch]4-(o-anisyl)-semicarbazid,
N-[1-(n-Propyl)-4-brom-2-benzimidazolyl]-N'-cyclooctylharnstoff,
N-(5-Äthylsulfonyl-2-benzthiazolyl)-N'-(4-difluormethyl)-phenylharnstoff,
N[hoch]1-(5-Carboäthoxy-2-benzoxazolyl)-N[hoch]4-(p-dimethylaminophenyl)-semicarbazid,
N'-(4-Isopropoxy-2-benzthiazolylmethyl)-N[hoch]4-[(p-äthylamino)-phenyl]-semicarbazid.
Verbindungen der oben angegebenen Formeln, die für die therapeutischen Anwendungen gemäß der Erfindung geeignet sind, wer- durch Umsetzung eines 2-Aminobenzimidazols, 2-Aminobenzthiazols oder 2-Aminobenzoxazols oder eines 2-Hydrazinoheterocyclus mit einem geeignet substituierten Isocyanat, Thioisocyanat, Thiocarbamoylchlorid oder Carbamoylchlorid gemäß folgenden Reaktionsgleichungen hergestellt:
Reaktionsschema I worin Q, Z, Y, R, R', R"', n und m wie oben definiert sind. Wenn R' einen Phenylrest bedeutet, muß Reaktion A in dem oben angegebenen Reaktionsschema angewandt werden, dagegen kann entweder Reaktion A oder B angewandt werden, wenn R' ein Wasserstoffatom bedeutet.
Folgende Herstellung eines Benzimidazolyl-Harnstoffs, in dem R' ein Wasserstoffatom bedeutet, ist typisch.
Beispiel 1
N-(2-Benzimidazolyl)-N'-cyclohexylharnstoff
Aus 6,7 g 2-Aminobenzimidazol, 6,3 g Cyclohexylisocyanat und 200 ml Tetrahydrofuran wurde eine Reaktionsmischung bereitet. Aus den vermischten Bestandteilen bildete sich sofort ein weißer Niederschlag. Die Mischung wurde etwa 8 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt. Etwa 1 Stunde nach Beginn des Erwärmens löste sich der weiße Niederschlag wieder auf, trat jedoch gegen Ende der Erwärmungsdauer erneut auf. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und der weiße Niederschlag wurde abfiltriert. Der so erhaltene N-(2-Benzimidazolyl)-N'-cyclohexylharnstoff wies nach Umkristallisieren aus Aceton/Hexan einen Schmelzpunkt von etwa 335-336°C auf.
Bei dieser Umsetzung kann N-Cyclohexylcarbamoylchlorid anstelle von Cyclohexylisocyanat verwendet werden.
Die folgende Arbeitsweise unter Verwendung eines Carbamoylchlorids ist typisch für Verbindungen, in denen R' einen Phenylrest bedeutet.
Beispiel 2
N-(2-Benzimidazolyl)-N',N'-diphenylharnstoff
Eine Reaktionsmischung wurde aus 2-Aminobenzimidazol, Diphenylcarbamoylchlorid und Triäthylamin in Tetrahydrofuran hergestellt. Die Umsetzung wurde wie in Beispiel 1 durchgeführt, die Verbindung wurde jedoch durch Entfernung flüchtiger Stoffe durch Eindampfen zur Trockne isoliert. Der feste in Suspension verbleibende Rückstand wurde abfiltriert und der Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen. Der in dieser Weise hergestellte und gereinigte N-(2-Benzimidazolyl)-N',N'-diphenylharnstoff wies nach Umkristallisieren aus Aceton/Hexan einen Schmelzpunkt von etwa 178-180°C auf.
Die folgenden Tabellen 1 bis 18 enthalten Analysenwerte und Schmelzpunkte für beispielhafte Verbindungen im Rahmen der Erfindung, die in der oben beschriebenen Weise hergestellt wurden.
Für das oben beschriebene Verfahren geeignete Ausgangsstoffe, aus denen Verbindungen hergestellt werden können, in denen R"' ein Wasserstoffatom und n 0 bedeutet, sind entweder im
Handel erhältlich oder werden durch Umsetzung des entsprechend substituierten o-Phenylen- oder o-Naphthalindiamins mit Bromcyan nach der Methode von Leonard et al., J. Am. Chem. Soc. 69, 2459 (1947) hergestellt. Ausgangsstoffe, in denen R"' den Methylrest bedeutet, werden durch Umsetzung eines geeignet substituierten 2-Chlorbenzimidazols, 2-Chlorbenzthiazols oder 2-Chlorbenzoxazols mit Methylamin im Autoklaven erhalten. Verbindungen, in denen m 1 bedeutet, werden durch Umsetzung des 2-Chlorheterocyclus mit Hydrazin oder einem substituierten Hydrazin im Autoklaven hergestellt.
Beispiele für neue Ausgangsstoffe, die nach dem oben beschriebenen Verfahren erhältlich sind, sind:
2-Amino-5(6)-chlorbenzimidazol, Schmp. = 158-161°C,
2-Amino-5(6)-methansulfonylbenzimidazol, Schmp. = 233-238°C,
2-Amino-5(6)-trifluormethylbenzimidazol, Schmp. = 152-155°C,
2-Amino-5(6)-methylbenzimidazol, Schmp. = 192-199°C,
Wenn ein 2-Aminobenzimidazol als einer der Reaktionsteilnehmer in dem oben angegebenen Reaktionsschema I verwendet wird, ist die erste Stufe der Umsetzung die Bildung eines 1-Carboxanilids oder Carboamids, das sich beim Erwärmen in den gewünschten 2-Benzimidazolylharnstoff umlagert. Diese Reaktion ist in dem folgenden Reaktionsschema II dargestellt, worin R', R"" und R""', p und q wie oben definiert sind und PH einen kleines Alpha-Naphthylrest, Phenylrest oder substituierten Phenylrest bedeutet, der ein- oder mehrfach durch Halogenatome, C[tief]1-C[tief]3-Alkoxygruppen, C[tief]1-C[tief]3-Alkylreste, Aminogruppen, C[tief]1-C[tief]3-Alkylaminogruppen, C[tief]1-C[tief]3-Dialkylaminogruppen, Nitrogruppen oder Fluormethylreste substituiert ist. Die Bedeutungen der Phenylsubstituenten wurden oben in Verbindung mit den Bedeutungen des Restes R' ausführlich erläutert, wobei ein substituierter Phenylrest einen der zulässigen Reste darstellt.
Reaktionsschema II
Wenn die Umsetzung unterhalb 15°C und vorzugsweise bei etwa 0°C durchgeführt wird, können die 1-substituierten Derivate isoliert werden. Die Umlagerung der 1-substituierten Verbindung in den Benzimidazolylharnstoff selbst erfolgt glatt beim Erwärmen des 1-substituierten Derivats auf etwa 50°C. Eine gleichartige Bildung eines intermediären 2-Amino-4-benzimidazolylcarboxanilids oder -carboxamids mit anschließender Umlagerung in einen 2-Benzimidazolylharnstoff findet statt, wenn ein Carbamoylchlorid mit einem 2-Aminobenzimidazol umgesetzt wird, wie es in Reaktion B des oben angegebenen Reaktionsschemas I dargestellt ist.
Die erfindungsgemäßen Mittel werden, wie erwähnt, zur Unterdrückung der Immunisierung bei Säugetieren verwendet. Die Verbindungen können daher als "Immunisierungsreaktionen unterdrückende Mittel" bezeichnet werden, worunter Mittel zu verstehen sind, die die Bildung von Antikörpern gegen Fremdprotein zu unterdrücken vermögen. Diese Wirkung kann daher auch insofern als antiallergisch bezeichnet werden, als die allergische Reaktion Teil der Abwehrreaktion des Körpers (des Immunisierungsmechanismus) gegen Fremdantigene ist. (Diese Aktivität ist von einer Antihistaminaktivität völlig verschieden). Die immunisierungsunterdrückende Aktivität wurde zwar an Mäusen unter Verwendung von Schaf-Erythrocyten als Antigen bestimmt, es wird jedoch hervorgehoben, daß die gleiche Art von Aktivität sich bei jedem Säugetier gegen jedes Fremdprotein (Antigen) zeigt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der gleichen Weise wie Azathiapren und in gleichartigen Dosierungsformen verwendet werden.
Die Fähigkeit von Verbindungen der oben angegebenen Formeln, Immunisierungsmechanismen in einem tierischen Wirt zu unterdrücken, wurde durch Bestimmung ihrer Aktivität als antiallergische Mittel nach folgendem Test ermittelt. Gruppen aus fünf 20 g schweren schweizer Mäusen wurden intraperitoneal standardisierte Suspensionen eines Antigens, in diesem Falle Schafblutzellen, injiziert. Die aktiven Verbindungen wurden ebenfalls auf intraperitonealem Wege zu verschiedenen Zeiten vor und/oder nach der Injektion der roten Blutzellen injiziert. 8 Tage nach Injektion des Antigens wurde den Mäusen Blut entnommen und die Seren aus jeder Gruppe wurden vereint. Mit den vereinigten Seren wurden Antikörperbestimmungen nach einem Hemaglutinationsschema durchgeführt und Vergleiche zwischen behandelten und Kontrolltieren vorgenommen. In den folgenden Tabellen 1 bis 18 ist die antiallergische Wirkung der darin aufgeführten Verbindungen als minimale Wirkstoffdosis angegeben, die zur Verminderung des Hemaglutinationstiters um den Faktor 4 bei den behandelten Mäusen im Vergleich zu Kontrolltitern erforderlich ist.
Die Anwendung von erfindungsgemäßen Mitteln zur Bekämpfung von Vireninfektionen wird an ihrer Fähigkeit zur Heilung von Mäusen erläutert, die durch Coxsackie A21 (Coe)-Viren infiziert sind. Dieses Virus wurde von Lanette et al, Am. J. Hyg. 68, 2727 (1959) aus menschlichen Patienten mit milder Erkrankung der Atmungsorgane isoliert. Bei Mäusen verursacht das Virus Muskeldegeneration unter Einbeziehung der Atmungsorgane. In den folgenden Tabellen 1 bis 18 sind für die darin aufgeführten Verbindungen ED[tief]50-Werte (wirksame Dosis zum Schutz von 50 % der Tiere gegen die Einwirkung von Viren bei Verabreichung in Dosen, die bei 90 bis 100 % der Mäuse zu lethalen Infektionen führen) für die intraperitoneale Verabreichung des Wirkstoffs in einer Einzeldosis an Mäuse 3 Stunden vor Injektion des Virus angegeben. Das an Mäuse adaptierte Coxsackie A21-Virus wird gewöhnlich in Form einer 1:10-Verdünnung der überstehenden Flüssigkeit einer 10 %igen Suspension des Mäusegesäßmuskels (von infizierten Mäusen erhalten) angewandt. Der LD[tief]50-Wert der Suspension wurde in jedem
Fall durch Titration an Mäusen bestimmt. Die Verbindungen wurden den Mäusen als Suspensionen in 0,25 ml sterilem Wasser (darf bis zu 3 % eines nichtionischen oberflächenaktiven Mittels enthalten) in abgestuften Dosierungen verabreicht, aus denen die ED[tief]50-Werte bestimmt werden können. Als Versuchstiere wurden weiße schweizer SPF-Mäuse mit einem Gewicht von 11 bis 13 g verwendet. Für jede Wirkstoffdosis wurden 10 Mäuse verwendet und 3 bis 5 Gruppen aus jeweils 10 Mäusen dienten als Kontrolle. Bei dieser Methode sterben die Kontrollmäuse gewöhnlich am 5. bis 8. Tag nach der Infektion. Tiere, die bis zum 10. Tag am Leben bleiben, werden als überlebende angesehen, wenn sie frei von Paralyseerscheinungen sind. Die in den Tabellen angegebenen ED[tief]50-Werte wurden nach der Methode von Reed und Muench, Am. J. Hyg. 27, 493, (1938) berechnet.
In den Tabellen 1 bis 18 gibt eine Leerstelle an, daß die genannte Verbindung bisher noch nicht als Antivirenmittel oder als Mittel zur Unterdrückung der Immunisierung bei Säugetieren getestet wurde und ein Strich, daß die Verbindung bei der höchsten getesteten Dosis, die gewöhnlich 128 mg/kg beim Antivirentest oder 100 mg/kg beim Test auf Immunisierung unterdrückende Wirkung betrug, nicht aktiv war, bei höheren Dosierungswerten jedoch wahrscheinlich aktiv sein wird.
Tabelle 1
Tabelle I (Forts.)
Tabelle 2
Tabelle 3
Tabelle 3 (Forts.)
Tabelle 4
Tabelle 5
Tabelle 5 (Forts.)
Tabelle 6
Tabelle 7
Tabelle 8
Tabelle 9
Tabelle 10
Tabelle 11
Tabelle 12
Tabelle 13
Tabelle 13 (Forts.)
Tabelle 13 (Forts.)
Tabelle 13 (Forts.)
Tabelle 13 (Forts.)
Tabelle 14
Tabelle 15
Tabelle 16
Tabelle 16 (Forts.)
Tabelle 17
Tabelle 18
Die Anwendung von erfindungsgemäßen Mitteln zum Schutz von Säugetieren gegen Vireninfektionen wurde zwar besonders am Beispiel Coxsackie-Virus nachgewiesen, ein Virus, das vor allem Jungmäuse befällt, die erfindungsgemäßen Mittel können aber auch zur Bekämpfung von Infektionen verwendet werden, die durch andere Säugetierviren, darunter Poliomyelitis-Viren Typ II, Windpocken-Viren und Grippe-Viren, verursacht werden.
Außer der intraperitonealen Verabreichung können auch andere Wege zur Darreichung der antiviralen Verbindungen der oben angegebenen Formel angewandt werden. Beispielsweise kann die Verbindung mit einem oberflächenaktiven Mittel vermischt und dann in Wasser suspendiert werden, indem man die Mischung der Wirkung einer mit hoher Geschwindigkeit betriebenen Mischvorrichtung unterwirft. Die erhaltene Suspension wird intravenös verabreicht.
Die aktiven antiviralen Mittel der oben angegebenen Formel, deren Aktivität gegen Coe-Virus in den vorstehenden Tabellen angegeben ist, zeichnen sich durch antivirale Breitbandaktivität aus. Sie sind sowohl gegen RNA als auch gegen DNA enthaltende Viren wirksam. Mit den Verbindungen können insbesondere Infektionen bei Säugetieren bekämpft werden, die durch Injektion folgender Viren verursacht werden: Grippe-Viren, Poliomyelitis-Viren und Windpocken-Viren.
Außer ihrer Verwendung bei Organtransplantationen sind Mittel zur Unterdrückung einer Immunisierung auch bei verschiedenen Krankheiten mit wenig aufgeklärter Ursache vorteilhaft, die mit der gemeinsamen Bezeichnung "Autoimmunisierungs"-Krankheiten belegt werden. Zu diesen Krankheiten gehören hämolytische Autoimmunanämie, idiopathische thrombocytopenische Purpura, Lupus erythematosus, lupoide Hepatitis, Lupus nephritis,
Glomerulonephritis, das nephrotische Syndrom, das Goodpasture Syndrom, Wegener'sche Granulomatosis, Sclerodermie, die Sezary-Krankheit, Psoriasis, Uveitis, rheumatoide Arthritis, ulcerative Colitis, Thyroiditis und Mumps orchitis. Mittel zur Unterdrückung von Autoimmunisierungsreaktionen, z.B. Azathiapren, sind je nach dem Grad, in dem die Krankheit durch einen Autoimmunisierungsmechanismus bedingt ist, im allgemeinen mehr oder weniger vorteilhaft zur Behandlung dieser Krankheiten.

Claims (4)

1. Gegen Viren wirksame und Immunisierungsreaktionen unterdrückende Mittel, gekennzeichnet durch wenigstens eine N-heterocyclische Harnstoffverbindung der Formel worin
R einen kleines Alpha-Naphthylrest, einen C[tief]5-C[tief]8-Cycloalkylrest, einen 1-Adamantylrest, einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest, der 1- oder mehrfach durch Halogenatome, C[tief]1-C[tief]3-Alkoxygruppen, C[tief]1-C[tief]3-Alkylreste, Aminogruppen, C[tief]1-C[tief]3-Alkylaminogruppen, Di-C[tief]1-C[tief]3-alkylaminogruppen, Nitrogruppen oder Fluormethylreste substituiert ist,
R' ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest,
R"' ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest,
n 0, 1, 2 oder 3,
m 0 oder 1,
Y S oder O,
Z S, O oder N-R",
worin R" ein Wasserstoffatom, ein C[tief]1-C[tief]3-Alkylrest, ein Phenylsulfonylrest oder ein C[tief]1-C[tief]3-Alkylsulfonylrest ist, und
Q einen Rest der Formel
oder bedeutet, worin
m' eine Zahl von 3 bis 6,
R"" einen C[tief]1-C[tief]3-Alkylrest oder ein Halogenatom,
R""' eine Nitrogruppe, einen Fluormethylrest, eine C[tief]1-C[tief]3-Alkoxygruppe, eine Carbo-C[tief]1-C[tief]3-alkoxygruppe oder einen C[tief]1-C[tief]3-Alkylsulfonylrest,
p eine Zahl von 0 bis 4 und
q eine Zahl von 0 bis 2 darstellt.
2. Antivirale Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die N-heterocyclische Harnstoffverbindung N-5(6)-Chlor-2-benzimidazolyl-N'-4-fluorphenylharnstoff, N-5(6)-Carbäthoxy-2-benzimidazolyl-N'-4-nitrophenylharnstoff, N-5(6)-Methyl-2-benzimidazolyl-N'-kleines Alpha-naphthylharnstoff, N-4(7)-Nitro-2-benzimidazolyl-N'-cyclohexylharnstoff oder N-[1H-Naphth(2,3-d)imidazolyl-2]-N'-kleines Alpha-naphthylharnstoff ist.
3. Mittel zur Unterdrückung einer Immunisierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die N-heterocyclische Harnstoffverbindung N-5(6)-Methyl-2-benzimidazolyl-N'-kleines Alpha-naphthylharnstoff, N-[1H-Naphth(2,3-d)-imidazolyl-2]-N'-3-chlorphenylharnstoff, N-[1H-Naphth(2,3-d)-thiazolyl-2]-N'-kleines Alpha-naphthylharnstoff, N-[1H-Naphth(2,3-d)-thiazolyl-2]-N'-3-chlorphenylharnstoff oder N-4(7)-Nitro-2-benzimidazolyl-N'-isopropylharnstoff ist.
4. Gegen Viren wirksame oder Immunisierungsreaktionen unterdrückende Mittel nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie in nichttoxischer Dosierungsform mit einem Gehalt von 0,01 bis 1000 mg vorliegen.
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US79475669A 1969-01-28 1969-01-28

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