DE2003841C3 - Virucide und immunsuppressive Mittel - Google Patents

Virucide und immunsuppressive Mittel

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DE2003841C3
DE2003841C3 DE19702003841 DE2003841A DE2003841C3 DE 2003841 C3 DE2003841 C3 DE 2003841C3 DE 19702003841 DE19702003841 DE 19702003841 DE 2003841 A DE2003841 A DE 2003841A DE 2003841 C3 DE2003841 C3 DE 2003841C3
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Description

— Z
C-(CH2)„-N-(NH2L-C-N R'"
enthalten, worin R einen «-Naphthylrest, einen (.'(,-Cg-Cycloalkylrest, einen 1-Adamantylrest, einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest, der ein- oder mehrfach durch Chlor, Fluor, Brom, Cyangruppen, Methylreste, Methoxygruppen, Aminogruppen, Nitrogruppen oder Fluormethylreste substituiert ist, R' ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest, R'" ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, η = 0 oder 1, m = 0 oder 1, Y = S oder O, Z = S, O oder N —R", worin R" ein Wasserstoffatom, ein Phenylrest oder ein oder
bedeutet, worin m' = 4, R"" einen Methylrest oder ein Chloratom, R'"" eine Nitrogruppe, einen Trifluormethylrest, eine Methoxygruppe, eine Carbo-CrC3-alkoxygruppe oder einen C,-C3-AIkylsulfonylrest, oder R"" und R'"" zusammen eine Methylendioxygruppe darstellen, ρ eine Zahl von 0 Ks 2 und </ eine Zahl von 0 bis 2 darstellt.
Die Erfindung betrifft virucide und immunsuppressive Min "I, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie Verbindungen der allgemeinen Formel
R'
**—Z
C-(CHA-N-(NH2L-C-N
R'"
oder
(R L
enthalten, worin R einen «-Naphthyhest, C6-C8-Cycloalkylrest, 1-Adamantylrest, Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest, der ein- oder mehrfach durch Chlor, Fluor, Brom, Cyangruppen, Methylreste, Methoxygruppen, Aminogruppen, Nitrogruppen oder Gluormethylreste substituiert sein kann, R' ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest, R'" ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, η = 0 oder 1, »1 = 0 oder 1.Y = S oder O, Z = S, O oder N — R", worin R" ein Wasserstoffatom, einen Phenylrest oder einen Methylrest darstellt, und Q einen Rest der Formel
(CH2)m,
.C
bedeutet, worin m' = 4, R"" einen Methylrest oder ein Chloratom, R'"" eine Nitrogruppe, einen Trifluormethylrest, eine Methoxygruppe, eine Carbo-(C,-C3)-alkoxygruppe oder einen CrC3-Alkylsulfonylrest, oder R"" und R'"" zusammen eine Methylen-
dioxygtuppe, ρ eine Zahl von 0 bis 2 und q eine Zahl von 0 bis 2 darstellt.
Zur Bekämpfung von Vireninfektionen oder zur Unterdrückung von Immunisicrungsreaktionen bei Säugetieren wird den Säugetieren eine wirksame,
<>o nichttoxische Dosis wenigstens eines der oben definierten N-heterocyclischen Harnstoffe im Bereich von 0,01 bis 1000 mg verabreicht.
Wenn R einen C6-C8-Cycloalkylrest bedeutet, sind der Cyclohexyl-, der Cycloheptyl- und der C'yclo-
(15 octylrcst zulässig,. Wenn R einen substituierten Phenylrest bedeutet, können die oben unter den Substituonten genannten Fluormethylreste z. B. Monofluormethyl, Difiuormethyl oder Trifluormethyl sein.
Beide Reste R"" und R'"" können zusammen auch Gruppen wie Methylendioxy, Athylendjoxy u da! darstellen. Wenn R'"" eine Carho-CpCj-alkoxygruppe bedeutet, sind Beispiele dafür Ciirbomethoxy Carboäihüxy, Carbo-n-propoxy und Carboisopropoxy.
Wenn R'"" C,-C3-Alkylsulibnylreste bedeutet, sind Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder n-Propylsulfonyl Beispiele für solche Reste.
Zu Bespielen für Verbindungen, die unter die ,0 oben angegebenen Formeln fallen, gehören
N-12-Benzoxazolylmethyl)-N -cyclopentyiharnstoff,
N (i-Phenylsulfonyl-2-benzimidazoiylmethyl)-N'-(3,4-methylendioxyphenyl)-harnstoff
N-(2-Benzthiazolyl)-N'-(3,4-dichlorphenyl)-liarnstoff,
N-[2-(5-FIuor)-benzimidazoIyi]-N'-(p-tolyl)-harnstoff,
Nl-[2-(4-Nitro)-benzimidazolyl]-N4-(o-anisyl)-
semicarbazid,
N-[l-(n-Propyj)-4-broin-2-benzimidazolyl]-
N'-cyclooctylharnstoff,
N-(5-Äthylsulfonyl-2-benzthiazolyl)-
N'-(4-difluormethyl)-phenylbarnsto|T,
N'-(5-Carboäthoxy-2-benzoxazolyl)-
N4-(p-dimethylaminophenyl)-semicarbazid,
N'-(4-Isopropoxy-2-benzthiazolyImethyl)-
N4-[(p-äthylamino)-phenyl]-semicarbazid.
Verbindungen der oben angegebenen Formeln, die für die therapeutischen Anwendungen gemäß der Erfindung geeignet sind, werden durch Umsetzung eiaes 2-Aminobenzimidazole, 2-Aminobenzthiazols oder 2-Aminobenzoxazols oder eines 2-Hydrazinoheterocyclus mit einem geeignet substituierten Isocyanat, Thioisocyanat, Thiocarbamoylchlorid oder Carbamoylchlorid gemäß folgenden Reaktionsgleichungen hergestellt:
Reaküonsschema I Y R' .-N
Cl-C-N Q C-(CH2In-NH-(NH)n, Y = C = N-
Et3N j A
/-N Y R ,,N Y
Q C — (CH2)n — N — (NH),,, — C — N Q C —(CH2)„ —N — (NH)-C — NH — R
R'"
worin Q, Z, Y, R, R', R'", η und m wie oben definiert sind. Wenn R' einen Phenylrest bedeutet, muß Reaktion A in dem oben angegebenen Reaktionsschema angewandt werden, dagegen kann entweder Reaktion A oder B angewandt werden, wenn R' ein Wasserstoffatom bedeutet.
Folgende Herstellung eines Benzimidazolyl-Harnstoffs, in dem R' ein Wasserstoffatom bedeutet, ist typisch.
Aus 6,7 g 2-Aminobenzimidazol, 6,3 g Cyclohexylisocyanat und 200 ml Tetrahydrofuran wurde eine Reaktionsmischung bereitet. Aus den vermischten Bestandteilen bildete sich sofort ein weißer Niederschlag. Die Mischung wurde etwa 8 Stunden auf Riickflußtemperatur erwähnt. Etwa 1 Stunde nach Beginn des Erwärmens löste sich der weiße Niederschlag wieder auf, trat jedoch gegen Ende der Erwärmungsdauer erneut auf. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und der weiße Niederschlag wurde abfiltriert. Der so erhaltene N-(2-Benzimidazolylji-N'-cyclohexylharnstoff wies nach Umkristallisieren aus Aceton/Hexan einen Schmelzpunkt von etwa 335 bis 336° C auf.
Bei dieser Umsetzung kann N-Cyclohexylcarbamoylchlorid an Stelle von C.'yclohexylisocyanat verwendet werden.
Die folgende Arbeitsweise unter Verwendung eines Carbamoylchlorids ist 'ypisch für Verbindungen, in denen R' einen Phcnylresi bedeutet.
Eine Reaktionsmischung wurde aus 2-Aminobenzimidazol, Diphenylcarbamoylchlorid und Triäthylamin in Tetrahydrofuran hergestellt. Die Umsetzung wurde wie im Beispiel 1 durchgeführt, die Verbindung wurde jedoch durch Entfernung flüchtiger Stoffe durch Eindampfen zur Trockne isoliert. Der feste in Suspension verbleibende Rückstand wurde abfiltriert, und der Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen. Der in dieser Weise hergestellte und gereinigte N-(2-Benzimidazolyl)-N',N'-diphenylharn-
SO stoff wies nach Umkristallisieren aus Accton/Hexan einen Schmelzpunkt von etwa 178 bis 18O0C auf. Die folgenden Tabellen 1 bis 18 enthalten Analysenwerte und Schmelzpunkte für beispielhafte Verbindungen im Rahmen der Erfindung, die in der oben beschriebenen Weise hergestellt wurden.
Für das oben beschriebene Verfahren geeignete Ausgangsstoffe, aus denen Verbindungen hergestellt werden können, in denen R'" ein Wasserstoffatom und η 0 bedeutet, sind entweder im Handel erhältlich
(.0 oder werden durch Umsetzung des entsprechend substituierten o-Phenylen- oder o-Naphthalindiamins mit Bromcvan nach der Methode von Leonard et al, J. Am. Chem. Soc. 69, 2459 (1947), hergestellt. Ausgangsstoffe, in denen R'" den Methylrest bedeutet,
fts weiden durch Umsetzung eines geeignet substituierten 2 - Chlorbenzimidazols, 2 - Chlorbenzthiazols oder 2-Chlorbenzoxazols mit Methylamin im Autoklav erhalten. Verbindungen, in denen m 1 bedeutet,
2 003
werden durch Umsetzung des 2-Chlorheterocyclus mit Hydrazin oder einem substituierten Hydrazin im Autoklav hergestellt.
Beispiele für neue Ausgangsstoffe, die nach dem oben beschriebenen Verfahren erhältlich sind, sind:
2-Araino-5(6)-cblorbenzimidazol,
Schmp. = 158 bis 161O.C,
2-Amino-5(6)-methansulfonylbenzimidazol)
Schmp. = 233 bis 238°C,
2-Amino-5(6)-trifluonnethylbenzimidazol,
Schmp. = 152 bis 155°C,
2-Amino-5(6)-methylbenzimidazol,
Schmp. '= 192 bis 199° C.
Wenn ein 2-Aminobenzimidazol als einer der Reaktionsteihiehmer in dem oben angegebenen Reaktionsschema I verwendet wird, ist die erste Stufe der Umsetzung die Bildung eines 1-Carboxanilids oder Carboamids, das sich beim Erwärmen in den gewünschten 2-Benzimidazolylharnstofr umlagert. Diese Reaktion ist in dem folgenden Reaktionsschema II dargestellt, worin R', R"" und R"'-'', ρ und q wie oben definiert sind und pH einen a-Naphthylrest, Phenvlrest oder substituierten Phenylrest bedeutet, der ein- oder mehrfach durch Halogenatome, Cj-C3-AlkGxygruppen, Cj-Cs-AJkylreste, Aminogruppen, C1-C3-AUCyI-aminogruppen, Q-Cj-Dialkylaminogruppen, Nitrogruppen oder Fluonnethylreste substituiert ist. Die Bedeutungen der Phenylsubstituenten wurden oben in Verbindung mit den Bedeutungen des Restes R' ausführlich erläutert, wobei ein substituierter Phenylrest einen der zulässigen Reste darstellt.
Reaktionsschema II
C-NH2 +. PH-NCO
C=O
NH-PH
25
.1°
40
C-NH2
5°
Wärme
il
C—NH- C—NH- PH
/ flO
N
(R ), H
Wenn die Umsetzung unterhalb 15° C und vorzugsweise bei etwa 0°C durchgeführt wird, können die l-substituierten Derivate isoliert werden. Die Umlagerung der l-substituierten Verbindung in den Benzimidazoly!harnstoff selbst erfolgt glatt beim Erwärmen des l-substituierten Derivats auf etwa 50QC, Eine gleichartige Bildung eines intermediären 2-Amino-4 - benzimidazolylcarboxanilids oder -carboxatnids mit anschließender Umlagerung in einen 2-Benztmidazolylharnstoff findet statt, wenn ein Carbamoylcblorid mit einem 2-Aminobenzimidazol umgesetzt wird, wie es in Reaktion B des oben angegebenen Reaktionsschemas I dargestellt ist
Die erfindungsgemäßen Mittel werden, wie eiwähnt, zur Unterdrückung der Immunisierung bei Säugetieren verwendet. Die Verbindungen können daher als »Immunisierungsreaktionen unterdrückende Mittel« bezeichnet werden, worunter Mittel zu verstehen sind, die die Bildung von Antikörpern gegen Fremdprotein zu unterdrücken vermögen. Diese Wirkung kann daher auch insofern als antiallergisch bezeichnet werden, als die allergische Reaktion Teil der Abwehrreaktion des Körpers (des Immunisierungsmechanismus) gegen Fremdanügene ist. (Diese Aktivität ist von einer Antihistaminaktivität völlig verschieden.) Die immunisierurgsunterdrückende Aktivität wurde zwar an Mäusen I7...i.er Verwendung von Schaf-Erythrocyten als Antigen bestimmt, es wird jedoch hervorgehoben, daß die gleiche Art von Aktivität sich bei jedem Säugetier gegen jedes Fremdprotein (Antigen) zeigt.
DL erfindungsgemäßen Mittel können in der gleichen Weise wie Azathioprin und in gleichartigen Dosierungsformen verwendet werden. Beispielsweise kann zur oralen Anwendung die immunisierungsunterdrückende Verbindung im Verhältnis von 1 bis 200 mg/ml in Polyäthylenglykol gelöst oder suspendiert und mit Maisöl vermischt werden. Ein besonders brauchbares Medium zur oralen Applikation besteht aus 50% Polyäthylenglykol — 200, 40% Maisöl und !0% Polyoxyäthylensorbitraonostearat. Wäßrige Träger, denen oberflächenaktive Mittel τ:gesetzt werden können, eignen sich ebenfalls. Zur örtlichen Anwendung wird die Verbindung vorzugsweise in Äthanol oder dem erwähnten Gemisch aus Polyäthylenglykol, Maisöl und oberflächenaktiven Mitteln appliziert, während für subkutane Injektionen eine isotonische Lösung verwendet wird. Im einzelnen ist das immunisierungsunterdrücktnde Mittel in dem in Fiage kommenden Träger jeweils im Vtrhältnis von 1 bis 200 mg/ml enthalten.
Versuchsbericht
Die Fähigkeit von Verbindungen der oben angegebenen Formeln, Immunisierungsmechanismen in einem tierischen Wirt zu unterdrücken, wurde durch Bestimmung ihrer Aktivität als antiallergische Mittel nc.ch folgendem Ttst ermittelt. Gruppen aus fünf 20 g schweren schweizer Mäusen wurden intraperitoneal standardisierte Suspensionen eines Antigens, in diesem Falle Schafblutzellen, injizier i. Die aktiven Verbindungen wurden ebenfalls auf intraperitonealem Wege zu verschiedenen Zeiten vor und/oder nach der Injektion der roten Blutzeilen injiziert. 8 Tage nach Injektion des Antigens wurde den Matten Blut entnommen und die Seren aus jeder Gruppe wurden vereint. Mit den vereinigten Seien wurden Antikörperbestimmungen nach einem Hämagglutinationsschema durchgeführt und Vergleiche zwischen behandelten und Kontrolltieren vorgenommen. In den folgenden Tabellen 1 bis 18 ist die antiallergische Wirkung der darin aufgeführten Verbindungen als minimale Wirkstoffdosis angegeben, die zur Ver-
minderung des Hämagglutinotionstiters um den Faktor 4 bei den behandelten Mäusen im Vergleich zu Kontrolltitern erforderlich ist.
Die Anwendung von erfindungsgemäßen Mitteln zur Bekämpfung von Vireninfektinnen wird an ihrer Fähigkeit zur Heilung von Mäusen erläutert, die durch Coxsackie A21 (Coe)-Viren infiziert sind. Dieser Virus wurde von L a η e 11 e et al, Am. J. Hyg. 68, 2727 (1959), aus menschlichen Patienten mit milder Erkrankung der Atmungsorgane isoliert. Bei Miiusen verursacht das Virus Muskeldegeneration unter Einbeziehung der Atmungsorgane. In den folgenden Tabellen 1 bis 18 sind für die darin aufgeführten Verbindungen ED50-Werte (wirksame Dosis zum Schutz von 50% der Tiere gegen die Einwirkung von Viren bei Verabreichung in Dosen, die bei 90 bis 100% der Mäuse zu letalen Infektionen führen) für die intraperitoneale Verabreichung des Wirkstoffs in einer Einzeldosis an Mäuse 3 Stunden vor Injektion des Virus angegeben. Das an Mäuse adaptierte Coxsackie A2l-Virus wird gewöhnlich in Form einer 1 :10-Verdünnung der überstehenden Flüssigkeit einer 10%igen Suspension des Mäusegesäßmuskels (von infizierten Mäusen erhalten) angewandt. Der LD50-Wert der Suspension wurde in jedem Fall durch Titration an Mäusen bestimmt. Die Verbindungen wurden den Mäusen als Suspensionen in 0,25 ml sterilem Wasser (darf bis zu 3% eines nichtionischer oberflächenaktiven Mittels enthalten) in abgestuften Dosierungen verabreicht, aus denen die ED50-Werte s bestimmt werden können. Als Versuchstiere wurden weiße schweizer SPF-Mäuse mit einem Gewicht von bis 13 g verwendet. Für jede Wirkstoffdosis wurden zehn Mäuse verwendet und drei bis fünf Gruppen aus jeweils zehn Mäusen dienten als Kontrolle. Bei diesel
ίο Methode sterben die Kontrollmäuse gewöhnlich arr 5. bis 8. Tag nach der Infektion. Tiere, die bis zurr 10. Tag am Leben bleiben, werden als überlebend« angesehen, wenn sie frei von Paralyseerscheinunger sind. Die in den Tabellen angegebenen ED50-Wert< wurden nach der Methode von Reed unc M u e η c h, Am. J. Hyg. 27, 493 (1938), berechnet In den Tabellen I bis 18 gibt eine Leerstelle an
daß die genannte Verbindung bisher noch nicht al· Antivirenmittel oder als Mittel zur Unterdrückun; der Immunisierung bei Säugetieren getestet wurdi und ein Strich, daß die Verbindung bei der höchster getesteten Dosis, die gewöhnlich 128 mg/kg bein Antivirentest oder 100 mg/kg beim Test auf Immuni sierung unterdrückende Wirkung betrug, nicht aktl·
2s war, bei höheren Dosierungswerten jedoch wahr scheinlich aktiv sein wird.
Tabelle
O R
C—NH-C-N
Phenyl
Phenyl
u-Naphthyl
p-Chlorphenyl
m-Chlorphenyl
o-Chlorphenyl
p-Fluorphenyl
o-Fluorphenyl
p-Nitrophenyl
m-Nitrophenyl
o-Nitrophenyl
m-Aminophenyl
m-Trifluormethyl-
phenyl
p-Tolyl
o-Tolyl
p-Bromphenyl
Cyclohexyl
Cycloheptyl
Cyclooctyl
1-Adamantyl
3,4-Dichlorphenyl
R'
Phenyl
H
H
H
H
H
H
H
H
Schmelzpunkt
IC)
329-330 178-180 327-328 349-351 344-345 331-333 338-339 347-348 301-302 317-318 324-325 330-331 336-337 .
342-343 339-340 342-343 335-336 311-313 322-324 327-328 337-338
Analyse, berechnet Analyse, gefunden
66,65 73,15 71,51 58,64 58,64 58,64 62,2 i 62,21 56,56 56,56 56,56 62^1 56,24
67,65 67,65 50,77 65,09 66,15 67,10 69,65 52,35
H N C
4,79 22,21 66,36
451 17,06 72,90
4.67 18,53 71,55
3,86 19.54 58,93
3.86 19,54 58,72
3.86 19,54 58,68
4,10 20.73 62,00
4,10 20,73 62,41
3,73 23,56 56,70
3,73 23,56 56,83
3,73 23,56 56,83
4,90 26,20 63,02
3,46 17,49 56,45
5,30 21,04 67,64
5,30 21,04 67,87
3,35 16,92 51,03
7,02 21,69 65,09
7,40 20,57 65,87
7,74 19,57 66,99
7,14 18,05 69,69
3,13 17,44 52,64
4.96
5,30
3.53
4,06
3,74
3,65
4,26
4,30
3,85
4,02
4,00
5,16
3,67
5,54
5,57
3,51
7,16
7,40
7,76
7,14
3,32
21,95
17,09
18.13
19,37
19,29
19,30
20,68
20,67
23,60
23,92
23,60
26,44
17,44
20,84
20,92
16,83
21,94
20,25
19,43
18,29
17,64
Antivirale
ED50
(mg kg)
128
85
23
47
69
32
26
38
78
84
32
84
152
32
-100
70
16
130
182
26
46
tmmuni-
sierungs-
unter-
drückendt
ED4-fach
(mg/kg ■ 3
12,5 100
25 100
100
409 615/3
Phenyl
«-Naphthyl
p-Chlorphenyl
o-Chlorphenyl
p-Fluorphenyl
o-Fluorphenyl
m-Nitrophenyl
p-Nitrophenyl
o-Nitrophenyl
p-Tolyl
o-Tolyl
Cyclohexyl
m-Tolyl
o-Anisyl
Cl
Tabelle 2 O
Il
C—NH-C —NH-R
10
339-340
342-343
329-330
340
348-350
339-340
294-296
296-298
289-29!
319-320
307-308
319-320
315-316
340-342
Analyse, berechnet
58,65 64,19 52,36 52,36 55,18 55,18 50,68 50,68 50,68 59,90 59,90 57,62 59,90 56,87
3,87 3,89 3,14 3,14 3.30 3,30 3.03 3,03 3,03 4,35 4,35 5.52 4.35 4.13 N_
19,54 16,64 !7,45 17.45 !8,38 18,38 21,11 21.11 21,29 19,04 18.63 19.20 18,63 17.68
Analyse, gefunden
58,65 63,97 52,24 51,99 55,04 55,45 50,95 50,68 50.38 59,85 59,81 57,80 59,88 56.69
4.02 4,13 3,40 3,12 3,27 3,56 3,19 3,04 3,18 4,62 4.63 5,80 4.15 4.09
N Anti Immuni-
19,64 virale sierungs-
den 16,88 ED50 unler-
17,07 drückende
17,05 (mg/kg) ED1-CaCh
18,45 72 (mg/kg ■ 3)
18,38 23
20,60 64 6,2
21,41 > 128
21,27 <16 100
18,90 36 < 12.5
18,48 30
18.95 28
18,36 > 128 <100
17,48 34 <100
28
> 128
28
96
<6.2
Tabelle
I!
C — NH — C — NH — R
R Phenyl Schmelz
punkt 		Analyse, berechnet C H N Analyse, geh C H
α-Naphthyl CC) 62,95 4,97 17,28 63,12 4,99
p-Chlorphenyl 327-328 67,37 4,85 14,97 67,28 4,94
m-Chlorphenyl 315-316 56,90 4,21 15,62 56,61 4,30
o-Chlorphenyl 309-311 56,90 4,21 15,62 56,85 4,50
p-Fluorphenyl 308-310 56,90 4,21 15,62 56,69 5,79
o-F!uorphenyI· 308-309 59,64 4,41 16,36 59,92 4,62
p-Nitrophenyl 310-311 59,64 4,41 16,36 59,75 4,67
m-Nitrophenyl 315-316 55,28 4,09 18,96 55,13 4,01
o-Nitrophenyl 279-280 55,28 4,09 18,96 55,58 4,05
m-Aminophenyl 309-310 55,28 4,09 18,96 55,37 4,23
m-Trifluormethyl-
pbenyl		 326-327 60,17 5,05 20,64 59,97 4,95
277-278 55,1 3,85
S 		14,28 54,82 4,02
328-329
N Anti- Immuni-
17,49 virale sierungs-
den 14,94 ED50 unter-
15,82 d rückende
15,67 (mg/kg) ED4-fach
15,32 30 (mg/kg ■ 3)
16,33 27 <25
36,65 26 6,2
18,81 22
18,95 32 50
18,96 46
20,48 64 25
14,37 16 <6,2
17 3,1
25 25
81 1,6
59 <50
—
Fortsetzung
p-Tolyl
ti-Tolyl
o-Tolyl
Cyclohexyl
Schmelzpunkt
305-307 321-323 304-305 310-311
Analyse, berechnet
63,89 63,89 63,89 61,80
Immuni-
sierungs-
unter-
d rückende ED4-IaCh
(mg/kg · 3)
IOC
< 12,5
100
Tabelle 4
C — NH — C — NH — R
N H
Phenyl
ίϊ-Naphthyl
m-Chlorphenyl
Cyclohexyl
Phenyl
α-NaphthyI
Cyclohexyl
o-Naphthyl
Cyclohexyl
Phenyl
R
CF3
CF3
CF3
CF3
CH3
CH3
CH3
CH3-SO2-
CH3-SO2-
CH3-SO2-
Schmelzpunkt
(11C)
309-310 307-308 320-322 308-309 327-328 315-316 320-321 309-310 310-312 326-327
Analyse, berechnet
C H
56,25 3.46
61,61 3,53
50,78 2,84
55,20 5,25
67,65 5,30
72,13 5,10
66,15 7.40
59,98 4,24
53,56 5,99
54,54 4,27
17,49
15,13
15,79
17,17
21,04
17.71
20,57
14.72
16,66
16,96
Analyse, gefunden
C H
56,44 3,46
61,89 3,78
51,01 2,97
55,49 4.96
67,41 5,42
71,96 5,25
66,44 7,45
59,83 4,53
53.34 6,20
54,25 4,55
AnIi-
den virale
ED30
N (mgAg)
17,78 > 128
14,99 21
15,84 30
16,88 59
20,85 > 128
17,62 <16
20,32 174
14,59 17
16,59 106
16,74 106
Immuni
sicrungs-
unter-
d ruckend ED4-IaCh
(mg/k^-J
12,5 <50
Tabelle 5
R"
C — NH-C — NH-R
R'"
N H
Phenyl
α-Naphthyl
p-Chlorphenyl
m-Chlorphenyl
3,4-Dichlorphenyl
2,5-Dichlorphenyl
2,4-Difluorphenyl
R'"" R""
CH3 CH3
CH3 CH3
CH3 CH3
CH3 CH3
CH3 CH3
CH3 CH3
CH3 CH3
Schmelzpunkt
"C)
336-337 298-300 351-352 342-343 343-345 336-337 327-328
Analyse, berechnet
C H
68,55 5,75
71,70 5,40
61,04 4,80
61,04 4,80
55,02 4,04
55,02 4,04
64,41 5,06
19,99
16,76
17,80
17,80
16,04
16,04
18,78
Analyse, gerunden
C H
68,62 5,72
71,43 5,04
61,07 4,78
60,99 5,08
54,91 4,20
54,81 4,19
64,22 5,10
19,81
16,42
17,77
17,99
15,99
16,19
18,92
Antivirale ED„
(mg/kg)
30 17 26 87 20
>128 43
immun sierung unterdrücken ED4-fac (mg/kg
100 <25 0,·
13 R- 2 003 84! Schmelzpunkt - / Analyse, berechnet II N V 14 11 N Anti Immuni
L 5,06 18,78 9 5,33 18,79 virale sierungs-
Fortsetzung ( C) C 4.65 21,53 4,50 21,38 50 unter-
CH, 321-322 64,41 4,65 21,53 4,93 21,76 (mg,'1tg) urucKcnuc
ED<-fach
R CH3 297-299 59.07 4.65 21,53 4,93 21,52 44 (mg/kg · 3)
R CH3 349-350 59.07 6,16 19,04 6,10 19,26 53 100
CH3 327-329 59,07 6,16 19,04 6.25 19,01 22 25
CH3 CH1 344-345 69.37 6,16 19.04 6,30 19,28 74
0-Fluorphenyl CH3 CH3 329-330 69,37 4,20 15.59 4,42 15,23 119 < 100
p-Nitrophenyl CH, CH3 342-345 69,37 5,85 18.05 Analyse, gefunden 6,06 18,28 45
m-Nitrophenyl CH3 CH, 335-336 53,49 7,74 19,57 7,66 19,47 80
o-Nitrophenyl CH3 CH3 343-345 65.79 3,13 17,44 C 3.29 17,54 22 12.5
p-Toly1 CH3 CH3 325 326 67.10 4.92 17,12 64,52 5.18 17,12 72 12.5
m-Tolyl CH, Cl 364 365 52,35 3,25 15.09 58,82 3,50 15,20 90 12.5
o-Tolyl CH3 Cl 363 364 51,38 6 58.93 88 50
p-Bromphenyl CH, Cl 339 340 58.23 59,07 > 128 12.5
p-Anisyl CH3 libelle 69,24 > 128 <5H
Cyclohexyl Cl 69,19
Phenyl Cl 69,47
Cyclohexyl Cl 53,81
a-Naphthyl 65,51
66,92
52,10
51,17
58,30
N O
NOi
C — NH — C — NH — R
R Schmelzpunkt H C H N Analyse, gefunden C H N Antiviralc
'osition
von
NO2 		I C) I 56,56
55.43
55.43
55,33		 3,73
5.68
5,65
3.20		 23,56
23,09
23,09
22,22		 56,78
55,10
55,14
53,38		 3,84
5,51
5,50
3,33		 23,82
23,15
22,89
22,11		 (mg/kg)
Phenyl
Cyclohexyl
Cyclohexyl
o-Fluorphenyl		 361-362
335
318-319
335-336		 Tabelle 7 101
67
4(7)
4(7)
5(6)
4(7)		 Analyse, berechnet
drück'.
(me V ij
H2C
C — NH-C — NH-R
Phenyl Schmelz- Analyse, berechnet C H N Analyse, gefunden C H N Anti
virale 		Immuni-
R a-Naphthyl 60,80 4,08 18,91 60,92 4,25 18,73 ED50 sierungs-
unter-
Cyclohexyl 65,89 4,07 16,18 65,66 4,04 16,36 d rückende
(C) 59,59 6,00 18,53 59,51 6,11 18,28 lmg,kg) ED4-fach
350 51 (mg/kg 3)
300 30 100
300 55 50
—
15
Tubelle 8
Phenyl R' H Schmelz
punkt		 Analyse, berechnet C H N Analyse, gefunden C H N Anti
virale
ED50 		Immuni-
R Phenyl Phenyl 67,65 5,30 21,04 67,52 5,39 21,02 sierungs-
unler-
drückcnde
m-Chlorphenyl H (°C) 73,66 5,30 16,36 73,56 5,44 16,30 I mg/kg) ED4-fach
u-Naphthyl H 189-190 59,90 4,36 18,63 59,98 4,44 18,67 >128 (mg/kg ■ 3)
Cyclohexyl H 174-175 72,! 3 5,10 17,71 72,41 5,25 17,63 86 5(1
p-Chlorpheryl H 158-159 66,15 7,40 20,57 66,42 7,21 20,83 52 50
205-206 59,90 4,36 18,63 59,86 4,62 18,35 57 —
176-177 >64 2.'»
195-196 78 —
50
Tabelle 9
C-CH1-NH-C-NH-R
Phenyl
«-Naphthyl Cyclohexyl
Schmelzpunkt
( C) Analyse, berechnet
205-206 246-247 248-249
67,65 72,13 66,15
5,30
5,10
7,40
21.04
17,71
20,57
C H N Anti Immuni-
67,36 5,41 20,95 virale sierungs-
72,10 5,22 17,43 ED51, unter-
66,33 7.58 20,49 drückende
(mg kgl ED4-fach
25 (mg kg ■ 3)
Analyse, gefunden 50 —
32 —
—
Tabelle 10
Phenyl u-Naphthyl Cyclohexyl Phenyl fi-Naphthyl m-Chlor-
phenyl p-Chlorphcnyl
R- R" Schmelz
punkt
( C)
H Phenyl 170-171
H Phenyl 166-167
H Phenyl 166-167
H Methyl 181-182
H Methyl 238 239
H Methyl 190-191
H Methyl 199 200
Analyse, berechnet
C u H
73,15 4,91
76,17 4,79
71,83 6,63
67,65 5.30
72,13 5.10
59,90 4.36
59.90 4.36
17,06
141,81
16,76
21,04
17,71
I il,63
18,63
Analyse, gefunden
C H
73,19 5,11
75,97 4,82
71,60 6,87
67,92 5.58
71,88 5,04
60,13 4,31
59,91 4,38
η N Anti
virale
ED50
17,35 (mg/kg)
14,75 41
16.59 84
21,20 > 128
17.73
18.75 >128
1 H.86 18
64
Immunisierungs-
unterdrückende ED4-fach
lmg/kg ■ 3) 50
12,5 3,1 >50 6.2
>50
200384
18
Tabelle
NH- C-NH-R
Phenyl Schmelz
punkt		 N C H κ Analyse, gefunden C H N Anti
virale
ED511 		Immuni-
α-Naphthyl H 71,51 4,67 18,53 71,54 4,93 18,79 sierungs-
unter-
drückende
Cyclohexyl IC) 74,98 4,58 15,90 74,77 4,80 15,61 Img kgl ED4-fiich
p-Fluorphenyl 362-364 Analyse, berechnet 70,10 6,54 18,17 70,29 6,27 18,37 31 Img kg ■ 3)
R 330 67,48 4,09 17.49 67.62 4,38 17.28 12 —
252-254 Tabelle 12 53 50
364-365 110 —
O >25
Ii
N=C-NH-C-NH-R
I NH
Phenyl Schmelz 1 ir
! Ii
\/\ 		T C H nc! ■ Anal\se. ueliindcn C L H N Anti-
viraie		 •Immuni-
»i-Naphthyl punkt 71.5i 4.67 71.75 4,87 18.29 ED,,, sierungs-
unter-
D m-Chlorpheny! Analyse, berecr 74,98 4.58 75,09 4,78 15.98 drückende
p-Fluorphenyl ( Ci 64,18 3,88 N 64.19 3,91 16.41 (mg kgl EDj-fach
348-349 67,49 4.09 18.53 67.27 4.28 17,72 108 (mg kg · 3
331-332 15,90 76 50
354-355 16.62 22 >6,2
349-350 17.49 25 0,05
25
(R )„
Tabelle 13
NH — C — NH — R
Phenyl
•i-Naphthyl
p-Chlorphenvi
m-Chlorphenyl
3-Chlorphcnyl
3,4-Diehlorphenyl
p-Fluorphcnyl
H
H
H
H
H
H
H
R—
R
Z I Schmelzpunkl
S S S S S S S
333 335
278-280
315 316
329-330
335 336
316 317
341 342
Analyse, berechnet
62.44
67.70
55.35
4.12
4.11
3.32
55,35
49.71
58.52
3.32
3.32
2.68
3.51
15.61
13,16
13.83
13.83
13.83
12,42
14,63
Analyse, gefunden
62.23 67.97 55.47
55.61
55.17
49,85 58.33
4.33 4.21 3,60
3,57 3,42 2.77 3.62
15,82 13,31 13,59 13,79 14,03 12,19 14,67
Antiviralc ED5n
(nig kg)
>I28 28
>IO() 60
49
83
lmmunisierungs-
unterdriickende ED4-fach
(mg kg · 3)
6,2 <50 <6,2 1,6 <50
o-Fluorphenyl 2,5-Dichtorphenyl p-Niirophenyl m-Nitrophenyl Nitrophenyl u-Naphthyl m-Chlorphenyl Cyclohexyl Phenyl
n-Nnphthyl Cwiohexyl Phenyl
n-Naphthyl m-Chlorphenyl Cyclohexyl m- rrifluormethylo-Tolyl
p-Tolyl
p-Bromphenyl p-Anisyl
o-Äthoxyphenyl o-Anisyl
p-Cyanphenyl Cyclohexyl Phenyl
Phenyl
r;-Naphthyl p-Chlorphenyl m-Chlorphenyl o-Chlorphenyl 3,4-Dichlorphenyl p-Fluorphenyl o-Fluorphenyl p-Nitrophenyl o-Nitrophenyl
m-Trifluormethylphenyl
p-Tolyl
rn-Tolyl
o-Tolyl
2,5-Dichlorphenyl Cyclohexyl p-Bromphenyl Phenyl
u-Naphthyl p-Chlorphenyl m-Chlorphenyl o-Chlorphenyl o-Fluorphenyl m-Nitrophenyl
4-Cl
4-Cl
4-Cl
5-CI
5-Cl
5-CI
5-Cl
4-Cl
5,6-Dimethyl
5,6-Dimethyl
5,6-Dimethyl
5,6-Dimethyl
5,6-Dimethyl
5,6-Dimethyl
5,6-Dimethyl
5,6-Dimethyl
5,6-Dimethyl
5,6-Dimethyl
5,6-Dimethyl
5,6-Dimethyl
5,6-Dimethyl
5.6-Dimethyl
5,6-Dimethyl
5,6-Dimethyl
5,6-Dimethyl
6-CH3O
6-CH3O
6-CH3O
6-CH3O
6-CH3O
6-CH3O
6-CH3O
Fortseuung
20
Schmelzpunkt Analyse, berechnet H N Analyse, gefunden H N Ληιί-
virale		 Immuni·
Z 3,51 14,63 3,67 14,93 ED51, sierungs-
unter-
2,68 12,42 2,55 12,56 drückende
("C) C 3,27 17,83 C 3,32 18,11 Irog kg) ED4-iach
333-333,5 58,52 3,27 17,83 58,74 3,49 18,07 38 img/kg · 3)
S 327-328 49,71 3,27 17,83 49,83 3,41 18,10 16 <6,2
S 290-291 53,51 3,53 12,29 53,24 3,30 12,04 19 12,5
S 309-310 53,51 2,68 12,42 53,71 2,96 12,19 32 —
S 400 53,51 5,20 13,56 53,67 5,39 13,33 120 <50
S 256-258 59,73 4,38 16,59 59,94 4,63 16,89 <16 6,2
S 266-268 49.71 4,32 13,86 49,60 4,59 13,65 71 <12,5
S 219-220 54,27 6,88 16,33 54,05 7,12 16,48 128 <50
S 192-193 66,39 3,50 14,61 66,31 3,68 14,53 31 1,6
O 232-235 71,27 3,58 12,44 71,00 3,78 12,37 20 50
O 162-163 65,85 2,81 13,04 65,82 2,94 12,79 95 —
O 202-203 58.44 5,49 14,30 58.59 5,79 14,36 —
O 234-235 64,00 2,99 12,46 63,97 3,22 12,29 ■ 32 200
O 233-235 52,19 4,63 14,83 52,10 4,54 14,80 74 —
O 181-182 57,23 4,63 14,83 57,42 4,72 14,73 > 128 400
O 328-329 53,4! 2,89 12,06 53,61 2,92 12,13 52 <50
S 335-336 63,59 4,38 14,04 63,-% 4,44 13,83 45 <50
S 327-328 63,59 4,82 13,40 63,80 4,70 13,50 64 <50
S 298-300 48,28 4,38 14,04 48,18 4,58 13,75 100
S 325-326 60,19 3,43 19,04 63,03 3,46 18,95 22 —
S 336-337 61,32 6,22 15,26 61,05 6,16 15,27 45 50
S 339-340 60,19 3,31 13,83 60,19 3,60 13,66 89 <50
S 219-220 61,22 5,09 14,14 61,21 5,41 14,48 44 50
S 319-320 61,08 4,93 12,10 61,03 5,18 12,05 159 <100
S 268-270 55,35 4,25 12,66 55,62 4,24 12,42 87 <100
S 370-372 64,62 4,25 12,66 64,91 4,46 13,06 <12,5
S 355-356 69,15 4,25 12,66 69,18 4,26 12,49 19 100
S 359-360 57,92 3,58 11,47 58,00 3,74 11,56 60 —
S 345-346 57,92 4,47 13,32 58,42 4,50 13,03 ' 27 —
S 353-354 57,92 4,47 13,32 58,14 4,73 13.22 88 100
S 331-332 52,46 4,12 16,37 52,76 4,36 16,19 81 <100
S 353-354 60,93 4,12 16,37 60,89 4,27 16,54 50
S 355-356 60,93 3,86 11,50 60,96 4,00 11,28 28 —
S 324-325 56,14 5,50 13,50 56,42 5,42 13,51 27 <1,6
S 328-329 56,14 5,50 13,50 58,38 5,65 13,39 64 <100
S 348-349 55,88 5,50 13,50 56,01 5,65 13,27 26 <1,6
S 349-350 65,58 3,57 11,47 65,35 3,49 11,71 36 25
S 349-350 65,58 6,98 13,85 65,62 6,95 13,55 22 100
S 340-341 65,58 3,74 11,16 65,60 3,92 11,00 25
S 360-361 52,46 4,38 14,04 52,36 4,42 14,03 17 <25
S 351-352 63,35 4,33 12,03 63,07 4,56 12,26 193 < 12,5
S 340-341 51.06 3,62 12,58 51,31 3,82 12,31 —
S 321-322 60,19 3,62 12,58 59,95 4,06 12,50 128
S 297-298 65,32 3,62 12,59 65,21 3,90 12,34 20 <25
S 310-311 53,96 3,81 13,24 54,20 4,01 13,06 23 <50
S 306-307 53,96 3,51 16,27 54,06 3,61 16,17 <16 <50
S 314-315 53,97 53,84 28 12,5
S 313-314 56,76 56,87 26 <50
S 270-272 52,30 52,34 22 <3,1
S <6,2
21
o-Nitrophenyl
m-Trifluonnethyl-
phenyl
p-Tolyl
o-ToIyl
m-Tolyl
Cyclohexyl
p-Bromphenyl
p-Nitiophenyl
Fortsetzung
22
R"' Z Schmeizpunk
R I C)
S 299-301
6-CH3O S 313-314
6-CH3O S 297-298
6-CH3O S 309-310
6-CH3O S 311-312
6-CH3O S 304-306
6-CH3O S 295
6-CH3O S 278-279
6-CH3O
Analyse, berechnet
C H
52,30 3,51
52,30 3,29
61,33 4,83
61,33 4,83
61,33 4,83
59,00 6,27
47,62 3,L9
52,30 3,51
16,27 11,43
13,41 13,41 13,41 13,76 11,10 16,27
Analyse, gefunden
C H
51,30 3,69
52,58 3,57
61,24 5,04
60,81 4,87
61,45 4,99
58,97 6,13
47,34 3,21
51.99 3,81
16,22 11,59
13,14 13,79 13,49 13,28 11,02 15,97
73
108 56 19 82
Immiinisierunu.,-unler· drückende D4-HiUh g'kj! ■ 3)
<100 <50
Tabelle !4
CH, O
I Il
C-N — C — NH- R
Phenyl
α-Naphthyl
p-Chlorphenyl
Cyclohexyl
Schmelzpunkt
ICl
95
174-175 140-W1 118-119
Analyse, berechnet
63,59 4,63
68,46 4,54
56,68 3,80
62,26 6,62
N ! Analyse, gefunden C H N Anti- Immuni-
14,83 63,72 4,74 14,89 vi"-alc sierungs-
t 12,61 68,70 4,65 ,12,55 ED50 unler-
13,22 56,93 3,93 13,25 drückcnde
14,52 62,17 6,67 14,43 (mg/kg) ED4-fach
> 128 (mg kg · 3|
> 128 50
85 —
> 128 <50
—
Tabelle
Il
C — NH — C — NH — R
Phenyl
α-Naphthyl
Cyclohexyl
Schmelzpunkt
318-319 257-258 218-219
Analyse, berechnet Analyse, gefunden
66,86 60,42
M N C H
15,37
5,30 13,00 66,90 5,35
7,60 15,00 60.81 7.90
N AnIi-
1 15,52 v!rale
12,82 ED*,
14.RS Img kg)
> 128
32
Imtnuni-
sicrungs-
tinler-
drückende ED4-IaCh
Img kp .1)
<50
23
24
Phenyl
α-Naphthyl
p-Chlorphenyl
m-Chlorphenyl
o-Chlorphenyl
2,5-Dichlorphenyl
p-Fluorphenyl
o-Fluorphenyl
p-Nitrophenyl
m-Nitrophenyl
o-Nitrophenyl
3,4-Dichlorphenyl
m-Trifluorraethyl-
phenyl
p-Tolyl
m-Tolyl
o-Tolyl
p-Bromphenyl
Cyclohexyl
1-Adamantyl
Tabelle 16 O
N=C-NH-C-NH-R
Schmelzpunkt
I Cl
320-322
269-270
310-311
314-315
321-322
315-3 i 6
308-309
318-319
293-294
264-265
303-304
305-306
316-317
307-308
317-318
319-320
316-317
245-246
242-243
67,70
71,53
61,09
61,09
61,09
55,67
64,07
64,07
59,32
59,32
59,32
55,68
59,90
68,46
68,46
68,46
54,27
66,43
70,01
4,11 4,09 3,41 3,41 3,41 2,85 3,58 3,58 3,32 3,32 3,32 2,85 3,12
4,54 4,54 4,54 3,03 5,88 6,14
13,16 11,38 11,87 11,87 11,87 10,82 12,45 12,45 15,37 15.37 15,37 10,82 10,85
12,61 12,61 12,61 10,55 12,91 11,13
Analyse, gefunden
C H
67,89 4,20
71,53 4,09
60,88 3,39
61,27 3,57
61,25 3,50
55,78 2,78
64,01 3,68
63,94 3,90
59,40 3,36
59,17 3,36
59,60 3,32
55,88 2,79
60,15 3,39
68,53 4,82
68,68 4,59
68,52 4,69
54,23 3,17
66,67 5,82
69,91 6,10
12,99
11,68
Π,80
11,81
11,84
10,58
12,28
12,30
15,14
15,60
5,11
10,56
10,59
12,33
12,38
12,32
10,60
12,75
11,13
Antiviralc ED5n
(mg kg)
42
21 49 55 16 16 16
16 89
17 23 22 25 34 18
lmtnuni-
sicrungs-
unter-
drUckcndc EIVfach
(mg kg ■
< 12,5
<100 <1,{ 6,2 100 12,1 3,1 <50 3,1 3,1 3,1
<l,i <50 3, 3,
Tabelle 17
S —C—NH-C —NH-R
Il Il
ν ο
Phenyl Schmelz
punkt 		Analyse, berechnet C H N Analyse, gefunden C H N Anti-
virale
ED50 		Immun
R α-Naphthyl 67,70 4,1 ί 13,16 67,98 4,04 13,22 sierung
unter
drücken
p-Tolyl ( C) 71,53 4,09 11,38 71,36 4,14 11,50 (mg kg) ED4-fa<
p-Bromphenyl 353-354 68,46 4,54 12,61 68,21 4,59 12,76 23 (mg kg -
Cyclohexyl 346-347 54,28 3,03 10,55 54,18 3,13 10,42 <16 0,i
369-370 66,44 5,89 12£2 66,59 5,79 13,09 <16
357-358 <16 >25
354-355 27 —
409 615/
2 003 84
Tabelle 18
C —NH-NH-C-N
R'
S R R' Y Schmelzpunkt Analyse, berechnet H N Analyse, gefunden H N Anti
7, NH 4,26 19,71 4,45 19,42 virale
S C1C) C 7,07 — C 7,27 — ED50
NH Phenyl H O 207-209 59,15 5,92 18,29 59,06 5,75 18,36 (mg/kg)
S Cyclohexyl H O 182-183 61,52 4,54 21,51 61,29 4,72 21,91 100
S Cyclohexyl H S 200-201 54,89 4,03 — 54,91 4,06 — 60
S α-Naphthyl H S 208-210 64,85 4,03 18,66 64,35 4,11 18,80 51
NH α-Naphthyl H S 165 61,71 5,12 23,72 61,01 5,15 23,97 95
S Phenyl H S 237-238 56,00 5,01 31,66 56,19 5,09 31,50 16
CH3 CH3 O 188-189 50,84 4,23 23,52 51,07 4,26 23,55
CH3 H S 171-172 48,86 48,68
CH3 H S 172-172,5 45,38 45,40
Immunisierungs-
unterdrückcnde ED4-fach
(mg/kg ■ 3)
76,2
3,1
50
100
50
100
Die Anwendung von erfindungsgemäßen Mitteln zum Schutz von Säugetieren gegen Vireninfektionen wurde zwar besonders am Beispiel Coxsackie-Virus nachgewiesen, ein Virus, das vor allem Jungmäuse befallt, die erfindungsgemäßen Mittel können aber auch zur Bekämpfung von Infektionen verwendet werden, die durch andere Säugetierviren, darunter Poliomyelitis-Viren Typ II, Windpocken-Viren und Grippe-Viren, verursacht werden.
Außer der intraperitonealen Verabreichung können auch andere Wege zur Darreichung der antiviralen Verbindungen der oben angegebenen Formel angewandt werden. Beispielsweise kann die Verbindung mit einem oberflächenaktiven Mittel vermischt und dann in Wasser suspendiert werden, indem man die Mischung der Wirkung einer mit hoher Geschwindigkeit betriebenen Mischvorrichtung unterwirft. Die erhaltene Suspension wird intravenös verabreicht.
Die aktiven antiviralen Mittel der oben angegebenen Formel, deren Aktivität gegen Coe-Virus in den vorstehenden Tabellen angegeben ist, zeichnen sich durch antivirale Breitbandaktivität aus. Sie sind sowohl gegen RNA als auch gegen DNA enthaltende Viren wirksam. Mit den Verbindungen können insbesondere Infektionen bei Säugetieren bekämpft werden, die durch Injektion folgender Viren verursacht werden:
Grippe-Viren, Poliomyelitis-Viren und Windpocken-Viren.
Außer ihrer Verwendung bei Organtransplantationen sind Mittel zur Unterdrückung einer Immunisierung auch bei verschiedenen Krankheiten mit wenig lufgeklärter Ursache vorteilhaft, die mit der gemeinsamen Bezeichnung »Autoimmunisierungs«- Krankheiten belegt werden. Zu diesen Krankheiten gehören hämolytische Autoimmunanämie, idiopathische thrombocytopenische Purpura, Erythematodes,
Hepatitis, tuberkulöse Nephritis, Glomerulonv.phritis, das nephrotische Syndrom, das Goodpasture Syndrom, Wegenersche Granulomatosis, Sclerodermie, die Sezary-Krankheit, Psoriasis, Uveitis, rheumatoide Arthritis, ulcerative Colitis, Thyreoiditis und
Mumps orchitis. Mittel zur Unterdrückung von Autoimmunisierungsreaktionen, z. B. Azathioprin, sind je nach dem Grad, in dem die Krankheit durch einen Autoimmunisierungsmechanismus bedingt ist, im allgemeinen mehr oder weniger vorteilhaft zur Be-
handlung dieser Krankheiten.

Claims (1)

  1. 2 003
    Patentanspruch:
    Virucide und immunsuppressive Mittel, da- Methylrest ist, und Q einen Rest der Formel
    durch gekennzeichnet, daß sie Ver- 5
    bindungen der allgemeinen Formel /\ / /\ / /
    \Ss/\ /Λ/\ (SHa)"' "
    •-N Y ■ R' ίο (J V -.'Cv
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