DE1620439C3 - 2-Carbomethoxya minobenzimidazole und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
2-Carbomethoxya minobenzimidazole und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt werden,
daß man ein S-niedrigmolekulares Alkylpseudothioharnstoffsulfat
in Gegenwart einer Base mit 1 bis 2 Äquivalenten Chlorameisensäuremethylester kondensiert
und das Umsetzungsprodukt mit einem substituierten o-Phenylendiamin der allgemeinen Formel III
NH,
NH1
(III)
Rühren sehr langsam erhitzt, wobei sich Methylmercaptan entwickelt. Während die Temperatur langsam
ansteigt, wird zur Kontrolle des Schäumens Äthanol zugegeben. Das Gemisch wird insgesamt etwa 45
Minuten unter Rückfluß gekocht, danach auf Raumtemperatur abgekühlt und 2 Tage stehengelassen.
Der entstandene hellbraune Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 50prozentigem, wäßrigem
.... . ,Äthanol suspendiert und wiederum abfiltriert. Der
ίο Feststoff wird auf einer porösen Platte in einem
Trockenschrank getrocknet.
Das Produkt wird aus 1200 bis 1400 ml eines
Gemisches aus je 30 ml Äthanol und 150 ml Wasser umkristallisiert und in einem Kühlschrank über Nacht
stehengelassen. Das Produkt wird abfiltriert und zweimal mit 20prozentigem, wäßrigem Äthanol gewaschen.
Das Produkt wird dann wiederum aus 20prozentigem, wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Es wird unter
vermindertem Druck über P2O5 getrocknet. Man erhält die reine Titelverbindung vom F. 225 bis 227° C
(Zersetzung).
Herstellung von
5-n-Propyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
Gemäß Beispiel 1 werden 8,2 g 4-n-Propyl-o-phenylendiamin,
7,8 g Chlorameisensäuremethylester und 15,2 g 2-Methyl-2-pseudothioharnstoffsulfat in wäßrigem
Medium umgesetzt. Ausbeute 10,25 g der rohen Titelverbindung vom F. 234 bis 235° C. Nach zweimaliger
Umkristallisation aus 85prozentigem wäßrigem Äthanol werden weißgraue Kristalle erhalten, die unter
vermindertem Druck über P2O5 getrocknet werden. Ausbeute 7,7 g reine Verbindung vom F. 239 bis
240,5° C (Zersetzung).
45
in der R die vorstehende Bedeutung hat, in Gegenwart einer Säure kondensiert.
Die Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Herstellung von
5-n-Butyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
5-n-Butyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
In einem 1000 ml fassenden Dreihalskolben, der mit einem Rührwerk, Tropftrichter und Thermometer
ausgerüstet ist, werden 13,9 g (0,05 Mol) 2-Methyl-2-pseudo thioharnstoffsulf at in etwa 10 ml Wasser unter
Kühlung in einem Eisbad gerührt. Sodann werden 9,45 g (0,1 Mol) Chlorameisensäuremethylester rasch zugegeben.
Das Gemisch wird 10 Minuten bei 0° C gerührt, dann werden insgesamt 19 ml 25prozentige Natronlauge
in 10 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur unter 20° C gehalten wird. Zu diesem Zeitpunkt beträgt
der pH-Wert etwa 8 und bleibt nach 5minütigem Rühren etwa gleich. Durch Zugabe von 10 ml Eisessig
wird der pH-Wert auf etwa 5 eingestellt, wobei die Temperatur bei etwa 20° C gehalten wird. Das
Reaktionsgemisch wird hierauf mit einer Lösung von 11,9g (0,05 Mol) 4-n-Butyl-o-phenylendiamin-hydrochlorid
in Äthanol versetzt. Der Tropftrichter wird durch einen Kühler ersetzt, dem 3 Waschflaschen für
Methylmercaptan nachgeschaltet sind, wobei die eine leer ist und die zwei anderen mit lOprozentiger
Natronlauge gefüllt sind. Das Gemisch wird unter
Herstellung von
5-n-Amyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
5-n-Amyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
Gemäß Beispiel 1 werden 12,0 g 2-Methyl-2-pseudothioharnstoffsulfat
mit 6,15 g Chlorameisensäuremethylester und 7,7 g 4-n-Amyl-o-phenylendiamin umgesetzt.
Ausbeute 8,5 g der rohen Titelverbindung vom F. 215 bis 218° C (Zersetzung). Nach zweimaliger Umkristallisation
aus 85prozentigem, wäßrigem Äthanol und anschließendem Trocknen unter vermindertem Druck
über P2O5 werden 7,0 g rohe Verbindung vom F. 228 bis 230° C (Zersetzung) erhalten.
Herstellung von
5-n-Propoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
5-n-Propoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
Gemäß Beispiel 1 werden 55,7 g 2-Methyl-2-pseudothioharnstoffsulfat
mit 37,8 g Chlorameisensäuremethylester .und 33,2 g 4-Propoxy-o-phenylendiamin umgesetzt.
Das Rohprodukt wird aus Dimethylsylfoxid umkristallisiert Die Kristalle werden mit Äthanol
gewaschen und unter vermindertem Druck über P2O5 getrocknet. Ausbeute 11,85 g der reinen Titelverbindung
vom F. 230 bis 230,5° C.
Herstellung von
S-n-Butoxy^-carbomethoxyaminobenzimidazol
S-n-Butoxy^-carbomethoxyaminobenzimidazol
Gemäß Beispiel 1 werden 55,7 g 2-Methyl-2-pseudothioharnstoffsulfat
mit 37,8 g Chlorameisensäuremethylester und 36,0 g 4-n-Butoxy-o-phenylendiamin umgesetzt.
Das Rohprodukt wird aus Dimethylsulfoxid umkristallisiert. Die Kristalle werden mit Äthanol
gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 24,7 g der reinen Titelverbindung vom F. 224 bis 225°C.
Auf die vorstehend angegebene Weise werden aus folgenden o-Phenylendiaminen die nachstehend angegebenen
Produkte erhalten:
Ausgangsverbindung
Produkt
4-n-Amyloxy-o-phenylendiamin
4-Äthoxy-o-phenylendiamin
4-Äthyl-o-phenylendiamin
4-Isobutyl-o-phenylendiamin
4-tert.-Butyl-o-phenylendiamin
4-Isoamyl-o-phenylendiamin
4-Isopropoxy-o-phenylendiamin
5(6)-AmyIoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol,
F. 211 bis 213° C
F. 211 bis 213° C
5-Äthoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol,
F. 223 bis 2250C
F. 223 bis 2250C
5-Äthyl-2-carbomethoxyaminobenzimidäzoI,
F. 237 bis 238,5° C
F. 237 bis 238,5° C
5-lsobutyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol,
Smp. 239,5 bis 2420C
Smp. 239,5 bis 2420C
5-tert.-Butyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol,
F. 221 bis223°C(Zers.)
5-Isoamyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol,
F. 228 bis 2290C (Zers.)
F. 221 bis223°C(Zers.)
5-Isoamyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol,
F. 228 bis 2290C (Zers.)
5-Isopropoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol,
F. 213bis215°C
F. 213bis215°C
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe. Sie sind Anthelmintica mit
breitspektraler Wirkung gegen Parasiten von Warmblütern,
und zwar sowohl gegen die ausgereiften als auch die nichtausgereiften Parasitenstadien. Insbesondere
wurde festgestellt, daß sie eine hohe Aktivität gegen verschiedene Wurminfektionen des Darmtraktes von
Nutztieren besitzen und außerdem eine niedrige systemische Toxizität bei dem Wirtstier aufweisen.
Einige Verbindungen der allgemeinen Formel I haben antivirale Wirkung. Insbesondere ist 5-n-Butyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
aktiv bei Mäusen bei einer Dosierung von 5 bis 100 mg/kg gegen Vacciniainfektionen
und zeigt in vitro Aktivität gegen Vacciniaviren und gegen Influenza-A-Viren, und zwar vom WSN- und
NWS-Stamm.
An Schafen, die mit verschiedenen gastrointestinalen Nematoden befallen waren, wurden die zu untersuchenden
Verbindungen der allgemeinen Formel I in der angegebenen Dosis in mg/kg Körpergewicht getestet,
wobei eine einzige Dosis mit einer Konzentration von 1 Prozent in Leitungswasser verabreicht wurde. Die
Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt.
| Verbindung der allge | Dosis, mg/kg | Verminderung |
| meinen Formel I, R | der Nematoden, | |
| n-Amyl | 12,5 | 100 |
| n-Butyl | 12,5 | 82 |
| n-Propyl | 12,5 | 95 |
| Isopropyl | 12,5 | 89 |
| Äthyl | 12,5 | 87 |
| Thiabendazol | 50 | 89 |
Aus der Tabelle II sind die Toxizitäten und die Wirksamkeit einiger Verbindungen der allgemeinen
Formel I bei der Bekämpfung von Madenwürmern bei Mäusen zu entnehmen. Zur Ermittlung der Toxizität
(Spalte 1 bis 3) wurden die Verbindungen oral in einer einzelnen Dosis von 1 g/kg Körpergewicht verabreicht,
was etwa der lOOfachen wirksamen Dosis entspricht. Aus den Überlebensraten ist ersichtlich, daß allgemein
eine toxische Wirkung bei einer Dosis in der Größenordnung der wirksamen Dosis nicht vorhanden
ist und daß der LDso-Wert aller Verbindungen über 1 g/kg liegt.
Darüber hinaus kann nicht mit Sicherheit festgestellt werden, ob alle Todesfälle auf den Arzneistoff
zurückgehen, da es schwierig ist, Mäusen große Mengen
viskoser Arzneistoffsuspensionen zu verabreichen.
Vermutlich haben einige Todesfälle hierin ihre Ursache.
In der letzten Spalte der Tabelle ist die Verminderung
der Madenwürmer in Prozent bei einer Dosis von 10 mg/kg angegeben. Bei Thiabendazol beträgt die
effektive Dosis für eine lOOprozentige Verminderung des Madenwurms 50 mg/kg. Die LD50 von Thiabendazol
bei oraler Verabfolgung an Mäusen beträgt 3,6 g/kg.
Verbindung der allgemeinen Anzahl der Anzahl der über- Überlebensrate
Formel I, R Versuchstiere lebenden Tiere (%)
Cewichts-Zunahme in g/Woche (Gruppenmittel)
% Verminderung (10 mg/kg)
| n-Butyl | 10 | 10 | 100 | 2,7 | 93 |
| n-Amyl | 10 | 10 | 100 | 3,0 | 62 |
| n-Propyl | 10 | 9 | 90 | 2,3 | 100(d) |
| n-Propoxy | 10 | 9 | 90 | 2,0 | 100 |
| n-Butoxy | 10 | 10 | 100 | 2,2 | 100(d) |
| n-Amyloxy | 10 | 8 | 80 | 1,8 | 97(d) |
| Isopropoxy | 10 | 8 | 80 | 3,3 | 100 |
| Isobutyl | 10 | io' | 100 | 1,1 | 96 |
| tert.-Butyl | 10 | 8 | 80 | 2,4 | 85 |
| Isoamyl | 10 | 9 | 90 | 2,9 | 84(d) |
| Kontrollversuch | 10 | 10 | 100 | 2,7 | — |
Anm.: (d) bedeutet 2 Versuchsreihen.
Claims (2)
1.2-Carbomethoxyaminobenzimidazole der allgemeinen
Formel I
NH-COOCH1 (1)
in der R einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
2. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Träger- und
Hilfsstoffen.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38752464A | 1964-08-04 | 1964-08-04 | |
| US51612065A | 1965-12-23 | 1965-12-23 | |
| US51612065 | 1965-12-23 | ||
| US56211766A | 1966-07-01 | 1966-07-01 | |
| US56211766 | 1966-07-01 | ||
| DES0107553 | 1966-12-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1620439A1 DE1620439A1 (de) | 1970-04-23 |
| DE1620439B2 DE1620439B2 (de) | 1975-12-18 |
| DE1620439C3 true DE1620439C3 (de) | 1976-07-29 |
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