CH533124A - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Bis-benzimidazol-derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Bis-benzimidazol-derivatenInfo
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Classifications
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Description
Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Bis-benzimidazol-derivaten Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Bis-benzimidazol-derivaten der Formel 1 worin Ar einen Arylenrest, R1 Wasserstoff- oder Halogen atome, eine Hydroxygruppe, niedere Alkyl- oder Alkoxy- gruppe, Mercapto- oder Alkylmercaptogruppe, Alkylendioxy- oder Nitrogruppe, einen Phenylrest oder eine gegebenenfalls alkylsubstituierte Aminogruppe, R2 Wasserstoff; einen gegebe nenfalls substituierten Alkylrest, einen Carbalkoxy-, Carb- amido, Aryl- oder Aralkylrest und R3 ein Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest bedeutet, und deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein o-Phenylendi- amin-derivat der Formel 2 EMI0001.0008 EMI0001.0009 mit einem Aldehyd der Formel 3 Oxydationsmittels umsetzt, R1-Ar-B-CHO 3 R i wobei entwe- in Gegenwart eines der A den Rest der Formel 4 EMI0001.0013 und B eine einfache chemische Bindung oder B den Rest der Formel 5 EMI0001.0015 und A eine einfache chemische Bindung darstellt. Falls eine Verbindung der Formel 1 erhalten wird, bei der R1 ein Halogenatom oder eine verätherte Hydroxylgruppe be- beutet, so kann man diese zur Herstellung der entsprechenden Aminoverbindung verwenden, indem man sie anschliessend mit Ammoniak oder mit primären oder sekundären Aminen umsetzt. Entsprechend kann man Verbindungen der Formel 1, bei denen Ri eine Nitrogruppe bedeutet, anschliessend redu- zieren oder, falls R1 eine Äthergruppe bedeutet, mit äther spaltenden Mitteln behandeln. Falls eine Verbindung der Formel 1 erhalten wird, bei der R2 den Benzylrest bedeutet, kann diese anschliessend durch katalytische Hydrierung in eine Verbindung überführen, bei der R2 Wasserstoff bedeutet. Die erhaltenen basischen Verbindungen können ausserdem anschliessend durch Umsetzung mit physiologisch verträg lichen Säuren in ihre Salze übergeführt werden. Für den Substituenten R1 kommen als Halogenatome insbe sondere Brom-, Chlor- und Fluoratome in Betracht, als nie dere Alkylgruppen solche, die 1-4. Kohlenstoffatome enthal ten, vorzugsweise die Methylgruppe, als Alkoxygruppen sol che, die bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise die Isopropoxy-, Isobutoxy-, ss-Methoxy-äthoxy-, ss-Methoxy-propoxy-, γ-Methoxy-propoxy oder die ss-Hydroxy-äthoxygruppe, als Alkylmercaptogruppen solche, die 1-4 Kohlenstoffatome enthalten wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, ss-Methoxyäthyl- oder γ-Methoxypropylmercaptogruppe, als Alkylendioxygruppe die Athylendioxygruppe. Als alkylsub stituierte Aminogruppe kommen insbesondere dialkylsubstitu- ierte Aminogruppen wie Diäthylamino-, Dipropylamino-, Dibutylaminogruppen oder mono-alkylsubstituierte Amino- gruppen, in denen der Alkylrest 1-4 Kohlenstoffatome auf weist, in Frage. Als Substituenten R2 am Piperazinrest kommen gegebenen falls substituierte Alkylreste, insbesondere Alkoxy-alkylreste wie der ss-Methoxyäthylrest oder basisch substituierte Alkylre ste wie ss-Dialkylaminoäthylreste in Frage. Als Carbalkoxyre- ste werden insbesondere Carbäthoxyreste verwendet, als Aral- kylreste kommt vor allem der Benzylrest in Frage. Als Substituenten für den Rest R3 kommen als Halogen atome insbesondere Brom-, Chlor- oder Fluoratome in Frage, als niedere Alkylreste solche, die 1-4. Kohlenstoffatome ent halten, vorzugsweise der Methylrest, als Alkoxygruppen bei spielsweise der Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Isobutoxyrest. Als Arylenrest Ar kommen bei spielsweise die Phenylen- oder mehrkernige Arylenreste wie der Naphthylen-1- oder der Naphthylen-2-rest in Betracht. Für die als Ausgangsstoffe zu verwendenden o-Phenylendi- amin-derivate der Formel 2 kommen beispielsweise das 2-(3,4-Diamino-phenyl)- 5-piperazinobenzimidazol, ferner solche 2-(3,4-Diamino-phenyl)- 5-(4-piperazyl)-benzimidazole, die in 1-Stellung einen der für R2 aufgezählten Substituenten tragen, in Frage. Ferner kommen als Ausgangsstoffe beispielsweise die genannten 2-(3,4-Diaminophenyl)- 5-piperazino-benzimidazolderivate, die in 6-Stellung zusätzlich durch Halogenatome, insbesondere Brom, Chlor oder Fluor, sowie niedere Alkyl- oder Alkoxy- gruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Meth- oxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Isobut- oxygruppe, substituiert sind, sowie das 4-(3,4-Diamino-phe- nyl)-piperazin und seine Derivate, bei denen die 1-Stellung des Piperazinringes gegebenenfalls durch die für R2 aufgeführten Substituenten substituiert ist und die gegebenenfalls im Phe nylrest in o-Stellung ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alk- oxygruppe tragen, in Frage. Als Ausgangsstoffe kommen die den nachfolgend aufgeführ ten Carbonsäuren entsprechenden Aldehyde in Betracht. Hierzu zählen: Benzoesäure, ferner substituierte, insbesondere in 4-Stellung substituierte Benzoesäuren wie Halogenbenzoesäuren, vor zugsweise die Brom-, Chlor- oder Fluorbenzoesäure, Hydroxy- benzoesäuren, weiterhin Alkylbenzoesäuren, deren Alkylgruppe 1-4 Kohlenstoffatome enthält, insbesondere die 4-Methylben- zoesäure, Alkoxybenzoesäure, die im Alkoxyrest bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, ss-Methoxy-äthoxy, ss-Methoxy-propoxy-, γ -Methoxy-propoxy- oder die ss-Hydroxy-äthoxybenzoesäuren, des weiteren die Mercaptobenzoesäure und Alkylmercapto- benzoesäure, die 1-4. Kohlenstoffatome im Alkylmercaptorest enthalten, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, ss-Methoxyäthyl- oder γ -Methoxypropyl-mercaptobenzoesäuren, Alkylendioxy-benzoesäuren wie die Methylendioxy- oder die Äthylendioxy-benzoesäure, ferner die Nitrobenzoesäure, die Phenylbenzoesäure, die Aminobenzoesäure, sodann dialkylsubstituierte Aminobenzoesäuren, wie die Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino-, Dibutylamino-benzoesäure, ferner substituierte Benzoesäuren, die zwei oder mehrere Substituenten zugleich im Molekül enthalten wie die Halogen-toluylsäuren, insbesondere die 3-Chlor-4-toluylsäure oder die 4-Chlor-3-toluylsäure, die Nitramino-benzoesäure, die Nitro-chlor-benzoesäuren, die Methoxy-chlor-benzoesäuren, die Dihalogen-benzoesäuren, die Dihydroxy-benzoesäuren oder die Alkoxy-toluylsäuren; ferner die 2-Phenylbenzimidazol-6-carbonsäure und ihre Derivate, beispielsweise 2-(p-Hydroxy bzw. Alkoxy-phenyl)- benzimidazol-6-carbonsäuren, ferner die 2-(1- oder 2-Naphthyl)-benzimidazol-6-carbonsäure. Bei der Durchführung des Verfahrens geht man zweckmäs- sigerweise so vor, dass man die Aldehyde der Formel 3 unter Zusatz eines Oxydationsmittels, vorzugsweise Kupferacetat, in verdünnten Säuren, beispielsweise verdünnter Essigsäure, einige Zeit bei erhöhter Temperatur zweckmässig beim Siede punkt des Reaktionsgemisches, erhitzt. Die gebildeten Verfah rensprodukte können auch durch Aussalzen ihrer Hydrohalo- genide durch Zusatz einer starken Halogenwasserstoffsäure oder einer konzentrierten Lösung eines Halogenids, insbeson dere Natriumchlorid oder Kaliumjodid, isoliert werden. Man kann die Verfahrensprodukte auch dadurch isolieren, dass man in das Reaktionsgemisch nach vollendeter Umsetzung Schwe felwasserstoff einleitet und dadurch das in Lösung befindliche Kupfersalz zerlegt, vom ausgefallenen Kupfersulfid absaugt und das Filtrat zur Trockne dampft. Falls man 2-(2-Phenyl-6-benzimidazolyl)- 6-piperazinobenzimidazolderivate, bei denen der Phenylring Ar durch ein Halogenatom oder eine verätherte Hydroxygruppe substituiert ist, als Ausgangsstoffe einsetzt, kann man diese Verbindungen anschliessend mit Ammoniak, primären oder sekundären aliphatischen Aminen, beispielsweise Dimethylamin, Diäthylamin oder Äthylamin, Propylamin, umsetzen. Bei dieser Verfahrensweise werden ausschliesslich dibasische Verbindungen erhalten. Falls Verbindungen der Formel 1 erhalten werden, bei denen R1 eine Nitrogruppe bedeutet, z. B. Derivate des 2-[2-(4-Nitrophenyl)-6-benzimidazolyl]-benzimidazols, dessen 6-Stellung durch gegebenenfalls N-substituierte Piper- azinoreste substituiert ist, so werden diese Verbindungen zweckmässig in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Äthanol oder Methylglykol, oder Dimethylsulf- oxyd in Gegenwart von fein verteilten Metallen der VIII. Gruppe des periodischen Systems hydriert. wobei man sowohl bei normalem als erhöhtem Druck, vorzugsweise 50 atü, arbei ten kann. Man isoliert die Verfahrensprodukte durch Ein dampfen der Filtrate zur Trockne und azeotrope Entfernung des Wassers, Lösen des Rückstandes in einem Lösungsmittel wie Methanol und Fällen mit einem zweiten Lösungsmittel, in dem die Verfahrensprodukte schwer löslich sind, wie Aceton oder Methyläthylketon. Man kann auch mit reduzierenden Mitteln wie Eisenpulver in saurer Lösung, Ferrohydroxyd- Suspensionen, Natriumhydrosulfid, Natriumhyposulfit oder Stannochlorid in salzsaurer Lösung arbeiten. Falls Verbindungen der Formel 1 erhalten werden, bei denen R2 eine Benzylgruppe bedeutet, z. B. das 2-(2-Phenyl-6-benzimidazolyl)- 6-(1-benzyl-4-piperazyl)-benzimidazol, sowie die durch die Reste R1 und R3 substituierten Derivate, geht man zweckmässig so vor, dass man die Verbindungen in Form ihrer Hydrohalogenide in einem Lösungsmittel, wie wässrigen niederen aliphatischen Alkoholen, beispielsweise Methanol in Gegenwart von Metallen der VIII. Gruppe des periodischen Systems, beispielsweise fein verteiltem Platin oder Palladium bei normaler oder erhöhter Temperatur, gege- benenfalls unter Anwendung eines Überdruckes an Wasser stoff, hydriert. Die Isolierung der Verfahrensprodukte kann durch Eindampfen des Reaktionsgemisches, Lösen in Wasser und Versetzen mit Ammoniak geschehen oder aber auch durch Auskristallisieren der Hydrochloride aus der hydrierten Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz eines gleichionigen Zusatzes, wie starker Halogenwasserstoffsäuren oder leicht löslicher Hydrohalogenide wie Natriumchlorid oder Kaliumjo- did. Die Verfahrensprodukte scheiden sich in den meisten Fällen, bei der Isolierung als freie Basen in Form ihrer Hydrate mit mehr oder weniger Wassergehalt ab und haben im allgemeinen keine charakteristischen scharfen Schmelzpunkte. Die Verfah rensprodukte lassen sich hingegen gut durch die typische grün liche Fluoreszenz ihrer Lösungen in Alkoholen wie Methanol charakterisieren, während die Ausgangsstoffe entweder gar nicht oder tiefblau fluoreszieren. Die Stickstoffanalysen wer den vorteilhaft nach der Methode von J. Unterzaucher, Chem. Ing. Technik 22, 128 (1950) bzw. Mikrochemie 36/37, S. 706 (1951) durchgeführt, um exakte Werte zu erhalten. Als zur Salzbildung der basischen Verfahrensprodukte geeignete Säuren seien beispielsweise Salzsäure, Phosphor säure, Essigsäure, Zitronensäure und Maleinsäure genannt. Die Verfahrensprodukte können als solche oder in Form ihrer Salze mit nichttoxischen Säuren als Heilmittel verwendet werden. Sie besitzen eine starke anthelmintische Wirksamkeit, die sich vor allem gegen Filarien richtet, während das bekannte Anthelminticum Diäthylcarbamazin gegen die Filarie Lito- somoides carinii an der Ratte nur schwach wirksam ist, und die aus Chem. Abstr. 48, Spalte 4523c bekannten Verbindungen 2-(2-Phenyl-6-benzimidazolyl)- 6-methyl-benzimidazol sowie 2-(2-Phenyl-6-benzimidazolyl)-benzimidazol, die beide keinen Piperazylrest besitzen, keine anthelmintische Wirkung haben. Mit Litosomoides carinii infizierte Baumwollratten wurden nach der Methode von K. Rohde, Z. Tropenmedizin 10, 385 (1959), an fünf aufeinanderfolgenden Tagen mit verschieden hohen Dosierungen der zu prüfenden Verbindungen subcutan behandelt. Man entnimmt nach 3 Wochen 0,05 ml Blut aus dem Schwanz oder dem Augenwinkel, vermischt mit 5 ml destilliertem Wasser in einem Zentrifugenröhrchen und zentri fugiert 2 Minuten lang mit 3000 Umdrehungen. Danach wird soviel Flüssigkeit abgegossen, dass mit dem Rest gerade eine Zschukke-Zählkammer gefüllt werden kann und die Zahl der Mikrofilarien bestimmt. Nach einer Woche wird die Ratte getötet, seziert und kontrolliert, ob die erwachsenen Würmer, die Makrofilarien, noch leben. Dies geschieht durch Überfüh ren der Würmer in eine auf 37 C erwärmte 0,9%ige Kochsalz lösung, worin sich die lebenden Würmer sehr aktiv bewegen, während die abgetöteten schlaff bleiben. Hierbei werden folgende Werte für die Dosis minima cura- tiva bei subkutaner Applikation gegen Mikrofilarien gefunden: EMI0003.0030 Bekannte <SEP> Verbindungen: <SEP> Dosis <SEP> minima <SEP> curativa <tb> in <SEP> mg/kg <tb> 2-(2-Phenyl-6-benzimidazolyl) benzimidazol <SEP> unwirksam <tb> Diäthylcarbamazin <SEP> 30 EMI0004.0000 Bekannte <SEP> Verbindungen: <SEP> Dosis <SEP> minima <SEP> curativa <tb> in <SEP> mg/kg <tb> Verfahrensprodukte: <tb> Beispiel: <SEP> 1 <SEP> 2b <SEP> 2c <SEP> 2d <SEP> 2e <SEP> 2f <SEP> 2g <SEP> 2h <SEP> 2i <SEP> 2k <SEP> 21 <tb> Dos.min.cur. <SEP> 6 <SEP> 1 <SEP> 10 <SEP> 2,5 <SEP> 1 <SEP> 2,5 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> mg/kg <tb> Beispiel: <SEP> 2m <SEP> 2n <SEP> 2o <SEP> 2q <SEP> 2r <SEP> 2s <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5a <SEP> 5b <tb> Dos.min.cur. <SEP> 2 <SEP> 25 <SEP> 20 <SEP> 2 <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> 1,5 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> mg/kg <tb> Beispiel: <SEP> 5c <SEP> 5d <SEP> 5e <SEP> Sf <SEP> 5g <SEP> 5h <SEP> 11 <tb> Dos.min.cur. <SEP> 4 <SEP> 25 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 10 <SEP> mg/kg Darüber hinaus besitzen die Verfahrensprodukte auch Wirkung gegenüber Makrofilarien, während den erwähnten bekannten Vergleichssubstanzen keine solche Wirkung zukommt. So beträgt die Dosis curativa minima gegen Makrofilarien bei den Verfahrensprodukten der Beispiele: EMI0004.0002 1 <SEP> 2f <SEP> 2g <SEP> 5b <tb> Dos. <SEP> min. <SEP> cura- <SEP> 5 <SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> 20 <SEP> mg/kg <tb> tiva: unter den vorstehend beschriebenen Prüfungsbedingungen. Die Verfahrensprodukte eignen sich bei parenteraler Appli kation zur Bekämpfung menschlicher Filariosen, besonders der die durch Wuchereria bancrofti, Loa loa und Brugia malayi verursacht werden. Ferner zeigen die Verfahrensprodukte gegenüber gramposi tiven Keimen eine ungewöhnlich starke Bakteriostase. Die .Werte wurden im Reihenverdünnungstest gegen die Keime Staphylococcus aureus S G 511, Hämol. Streptococcus A und Enterococcus faccium ermittelt. In der nachfolgenden Tabelle bedeuten die Zahlenangaben: EMI0004.0003 0 <SEP> keine <SEP> Hemmung <SEP> 1000 <SEP> γ/ml <tb> bis <tb> 1 <SEP> Hemmung <SEP> im <SEP> 100 <SEP> bis <SEP> 1000 <SEP> γ/ml <tb> Bereich <tb> 2 <SEP> Hemmung <SEP> im <SEP> 10 <SEP> bis <SEP> 100 <tb> Bereich <tb> 3 <SEP> Hemmung <SEP> im <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 10 <tb> Bereich <tb> 4 <SEP> Hemmung <SEP> im <SEP> 0,1 <SEP> bis <SEP> 1 <tb> Bereich 5 Hemmung im<B>0,01</B> bis 0,1 Bereich EMI0004.0004 Verfahrens- <SEP> Staph. <SEP> aur. <SEP> Hämol. <SEP> Strep. <SEP> Enterococc. <tb> produkt <tb> <U>des <SEP> Beispiels</U> <tb> 2a <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 2 <tb> 2b <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 4 <tb> 2c <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 3 <tb> 2e <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 4 <tb> 21 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 4 <tb> 2m <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 3 <tb> 2r <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 2 <tb> 2s <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 3 <tb> 5c <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 3 <tb> 5d <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 3 <tb> 5e <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 2 <tb> 5f <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 3 <tb> 5g <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 2 <tb> 5h <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 3 Die Verfahrensprodukte werden als Heilmittel gegen Infek tionen mit Filarien in Form ihrer wässrigen Lösungen subcu- tan oder intramuskulär verabreicht. Beispiel <I>1</I> Man fügt zu einer Mischung aus 16,3 g 2-(3,4-Diamino-phenyl)- 6-(1-methyl-4-piperazyl)-benzimidazol und 20 g Cupri-acetat in 250 ml 2n Essigsäure unter Rühren in der Hitze 5,5 g Benzaldehyd. Man rührt noch 1 Stunde auf dem Dampfbad, versetzt mit 250 ml konzentrierter Salzsäure und saugt nach dem Erkalten ab. Zur Reinigung verrührt man mit 100 ml 20%iger Salzsäure und darauf mit Aceton. Abschliessend kristallisiert man noch aus Isopropanol/Wasser um und erhält nach dem Trocknen 5 g 2-(2-Phenyl-6-benzimidazolyl)- 6-(1-methyl-4-piperazyl)-benzimidazol. Fp. 190 C; N: Ber. 18,5 (1¸2H2O) . Gef.18,4. <I>Beispiel 2</I> Man hydriert 28 g 2-[2-(4-Nitro-phenyl)-6-benzimidazolyl]- 6-(1-methyl-4-piperazyl)-benzimidazol in 400 ml Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel als Kata lysator. Das Filtrat wird zur Trockne gedampft und das bei der Reaktion entstandene Wasser durch wiederholtes Abdampfen mit Äthanol entfernt. Der pastöse Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst, filtriert und mit 700 ml Aceton versetzt, worauf sich das 2-[2-(4-Amino-phenyl)-6-benzimidazolyl]- 6-(1-methyl-4-piperazyl)-benzimidazol als Hydrat mit 1'/, Mol Kristallwasser abscheidet. Aus beute 18 g. Durch Umkristallisieren aus Butanol wird ein Addukt mit 1 Mol Butanol vom Fp. 230 C erhalten. \ N: Ber. 18,7 Gef. 18,7. <I>Beispiel 3</I> Man löst 49 g 2-[2-(4-Methoxy-phenyl)-6-benzimidazolyl]- 6-(1-benzyl-4-piperazyl)-benzimidazol-trihydrochlorid in einem Gemisch aus 500 ml Wasser und 500 ml Methanol und hydriert in Gegenwart von Palladium bei 80 C und nor malem Druck. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand mit Aceton versetzt und die Fällung abgesaugt. Zur Reinigung wird das Rohprodukt in 800 ml heisses Methanol eingetragen, die Lösung filtriert und in der Wärme stehen gelassen. Nach kurzer Zeit fällt reines 2-[2-(4-Methoxy-phenyl)-6-benzimidazolyl]- 6-(4-piperazyl)-benzimidazol-trihydrochlorid in Form eines Hydrats mit 3,5 Mol Kristallwasser aus. Nach dem Absaugen, Nachwaschen mit Äther und Trocknen auf dem Dampfbad Ausbeute 25 g vom Fp. ab 267C. N: Ber. 14,1% Gef.14,1 %. Beispiel <I>4</I> Man erhitzt 5 g 2-[2-(4-Methoxy-phenyl)-6-benzimidazolyl]- 6-(1-methyl-4-piperazyl)-benzimidazol in 50 ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure eine Stunde am Rückfluss. Vorübergehend entsteht eine klare Lösung und nach einiger Zeit kommt es zur Ausfällung eines dichten Nie derschlages. Man verdünnt nach dem Erkalten mit 100 ml Wasser, versetzt noch heiss mit Ammoniak bis zur schwach alkalischen Reaktion, lässt erkalten, saugt ab und wäscht mit Wasser nach. Nach dem Trocknen auf dem Dampfbad wird das Rohpro dukt zur Reinigung in 50 ml heissem Isopropanol gelöst, fil triert und mit 15 ml Wasser versetzt. Nach einigem Stehen hat sich das Hydrat des 2-[2-(4-Hydroxy-phenyl)-6-benzimidazolyl]- 6-(1-methyl-4-piperazyl)-benzimidazols abgeschieden, das abgesaugt, gewaschen und getrocknet wird. <I>Beispiel 5</I> Man erhitzt 24 g 2-(3,4-Diamino-phenyl)- 6-(1-methyl-4-piperazinyl)-benzimidazol in 150 ml Methylglykol mit 15g Benzotrichlorid 3 Stunden unter Rühren auf dem Dampfbad. Sodann destilliert man das Lösungsmittel ab, löst den Rückstand in 200 ml Wasser und versetzt bei Zimmertemperatur mit 200 ml 2n Salpetersäure. Am nächsten Tag wird abgesaugt und mit verdünnter Salpeter säure sowie Aceton nachgewaschen. Zur Isolierung der freien Base wird das Nitrat in 500 ml Wasser suspendiert und Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion zugefügt. Sie wird abgesaugt, zur Reinigung in 250 ml Methanol unter Zusatz von Kohle gelöst und das Filtrat heiss mit 100 ml Wasser versetzt. Das auf diese Weise in reiner Form erhaltene 2-(2-Phenyl-6-benzimidazolyl)- 6-(1-methyl-4-piperazyl)-benzimidazol ist nach Schmelzpunkt und Fluoreszenz identisch mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Verfahrensprodukt.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Bis- benzimidazol-derivaten der Formel 1 EMI0005.0030 worin Ar einen Arylenrest, R1 Wasserstoff- oder Halogen atome, eine Hydroxygruppe, niedere Alkyl- oder Alkoxy- gruppe, Mercapto- oder Alkylmercaptogruppe, Alkylendioxy- oder Nitrogruppe, einen Phenylrest oder eine gegebenenfalls alkylsubstituierte Aminogruppe, R2 Wasserstoff, einen gegebe nenfalls substituierten Alkylrest, einen Carbalkoxy-, Carb- amido-, Aryl- oder Aralkylrest und R3 ein Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest bedeuten,und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein o-Phenylendiamin- derivat der Formel 2 EMI0006.0008 mit einem Aldehyd der Formel 3 R1-Ar-B-CHO (3) in Gegenwart eines Oxydationsmittels umsetzt, wobei entwe der A den Rest der Formel 4 EMI0006.0009 i und B eine einfache chemische Bindung oder B den Rest der Formel 5 EMI0006.0010 und A eine einfache chemische Bindung darstellt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass man die erhaltene Verbindung der Formel 1, falls R eine Nitrogruppe bedeutet, reduziert. 2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass man die erhaltene Verbindung der Formel 1, falls R eine Äthergruppe bedeutet, mit ätherspaltenden Mitteln behandelt.3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass man die erhaltene Verbindung der Formel 1, in wel cher R2 einen Benzylrest bedeutet, durch katalytische Hydrie rung in eine Verbindung der Formel 1, in welcher R2 Wasser stoff bedeutet, überführt. 4. Verfahren nach Patentanspruch I und einem der Unter ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen durch Umsetzen mit physiologisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt.PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentan spruch I erhaltenen Verbindung der Formel 1, worin R1 ein Halogenatom oder eine verätherte Hydroxylgruppe bedeutet, zur Herstellung der entsprechenden Aminoverbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man sie mit Ammoniak oder mit primären oder sekundären Aminen umsetzt.
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