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Verfahren zur Herstellung von neuen Phenazinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenazinderivate, welche wertvolle chemotherapeutische, insbesondere tuberkulostatische Eigenschaften besitzen.
Es ist bekannt, dass das. durch Oxydation von N-Phenyl-o-phenylendiamin-hydrochlorid mit Ferrichlorid erhältliche 2-Anilino-3-imino-5- phenyl-3, 5-dihydro-phenazin (Anilino-aposaphranin) tuberkulostatische Wirksamkeit besitzt, vgl.
Nature 162, 622-623 (1948).
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass 2-Amino-3-imino-5-aryl-3, 5-dihydro-phena- zine, worin sowohl die Aminogruppe als auch die Iminogruppe substituiert ist und welche der allgemeinen Formel :
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entsprechenden, worin jedes Ar einen gegebenenfalls durch Halogen oder niedermolekulare Alkyloder Alkoxygruppen substituierten Phenylrest und R einen sekundären Alkyl- oder CycloalkylRest oder einen gegebenenfalls im Ring durch Halogen oder niedermolekulare Alkyl-oder Alkoxygruppen substituierten sekundären Phenylalkylrest bedeuten, eine wesentlich stärkere tuberkulostatische Wirkung als die bisher beschriebenen Phenazinderivate ausüben. Von bekannten Tuberkulostaticis unterscheiden sie sich im Tierversuch überdies dadurch, dass sie z.
B. mit Tuberkelbazillen infizierte Mäuse weit über die Behandlungsdauer hinaus am Leben zu erhalten vermögen. Zur Behandlung tuberkulöser Krankheiten des Menschen werden sie peroral angewendet. Sie eignen sich auch vorzüglich zur gemeinsamen Verabreichung mit andern peroral wirksamen Tuberculostaticis, wie Isonicotinsäurehydrazid, insbesondere zur Vermeidung der Entwicklung resistenter Tuberkelstämme.
Die oben definierten Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R also einen sekundären Rest bedeutet, kann man herstellen, indem man ein Salz eines N-Aryl-o-phenylen-diamins der allgemeinen Formel :
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worin Ar die oben angegebene Bedeutung hat, mittels p-Benzochinon oder mittels eines Alkalijodats in Gegenwart eines Ketons der allgemeinen Formel :
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worin R'den einem sekundären, einwertigen Rest R entsprechenden, geminal zweiwertigen Rest bedeutet, zu einem 2, 5-Dihydro-imidazolo- [4, 5-b]-phenazin der allgemeinen Formel :
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oxydiert, die letztere Verbindung mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff bis zur Aufnahme von mindestens 2 Mol behandelt und anschliessend ein oxydierendes Mittel, insbesondere Luftsauerstoff, einwirken lässt.
Als Salze der NAryl-o-phenylendiamine können beispielsweise die Hydrochloride verwendet und die Oxydation mit p-Benzochinon oder einem Alkalijodat in Gegenwart von Ketonen, vorzugsweise bei mässig erhöhten Temperaturen von zirka 40-70 C, durchgeführt werden. Geeignete substituierte N-Aryl-o-phenylendiamine sind z. B. das N- (4-Chlor-phenyl-, das N- (4-Methyl-phenyl)- und das N- (4-Isopropoxy-phenyl)-o-phenylendiamin, die beispielsweise in Gegenwart von Ketonen, wie Aceton, Butanon, Diäthylketon, Isobutylmethyl-keton, 4-Methyl-cyclohexanon, Cycloheptanon, Cyclohexanon, Acetophenon oder Phenylaceton, oxydiert werden können.
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Als Lösungsmittel kann je nach den Löslichkeitseigenschaften des umzusetzenden Ketons, beispielsweise Wasser oder wässeriger Alkohol, Verwendung finden. Eine erste Reinigung der bei der Oxydation ausfallenden dunkelgefärbten Rohprodukte geschieht vorzugsweise durch Extraktion mit Benzol, gegebenenfalls Passierenlassen durch eine Aluminiumoxydsäule, Einengen und Ausfällen eines vorgereinigten Produktes mittels Petroläthers. Die weitere Umkristallisation kann z. B. aus Ligroin erfolgen.
Zur anschliessenden Hydrierung eignen sich nur umkristallisierte Dihydro-imidazolo-phenazine.
Als Katalysator kommt hier insbesondere Platinoxyd nach Adam, z. B. in Äthanol als Lösungsmittel, bei Raumtemperatur und atmosphärischem Wasserstoff druck in Betracht.
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Teile Gew.-Teile, sofern nichts anderes bemerkt ist. Gew.-Teile verhalten sich zu Vol.- Teilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 87, 2 Teile 4'-Chlor-2-aminodiphenylamin werden in einem Gemisch von 440 Vol.-Teilen 1-n. Salzsäure und 260 Teilen Wasser gelöst und mit 660 Teilen Aceton versetzt. Hierauf lässt man unter Rühren innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 88 Teilen techno p-Benzochinon in 2800 Teilen siedend- heissem Wasser zussiessen, wobei man durch Kühlung dafür sorgt, dass die Temperatur des sich stark braun rot färbenden Reaktionsgemisches nicht über 50 steigt. Anschliessend rührt man noch während 10 Minuten, wobei sich ein dunkler Niederschlag bildet, und lässt dann innerhalb 15 Minuten unter starkem Rühren bei 50 350 Teile piger Natronlauge zufliessen.
Ohne Wärmezufuhr rührt man 2 Standen weiter, saugt die dunkelbraungefärbte Phenazinbase ab, wäscht, trocknet und extrahiert sie mit Benzol im Soxlethapparat. Der Benzolextrakt wird mit Aktiv-
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5-Bis- (p-chlor-phenyl) -Petroläthers ausgefällt. Nach dem Trocknen erhält man ein braunes, bei 239-241 0 schmelzen- des Pulver. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Ligroin oder aus Ligroin und Aceton fällt das Reaktionsprodukt in Form braungelber lri- stalle an, welche bei 243- 245 0 schmelzen.
28, 3 Teile des oben erhaltenen 1, 5-Bis- (p- chlor-phenyl)-2, 2-dimethyl-2, 5-dihydro-imida- zolo [4, 5-b]-phenazins werden mit 2800 Teilen Äthanol übergossen und in Gegenwart von 0, 6 Teilen Platinoxyd, nach Adams, bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Die Wasserstoff aufnahme erfolgt besonders am Anfang sehr rasch. Nach wenigen Stunden sind 2, 2-2, 4 Mol H2 aufgenommen, wobei die anfänglich rote Lösung eine goldgelbe Farbe angenommen hat. Öfters beobachtet man während der Hydrierung die Ausscheidung einer gelben kristallinen Substanz, die aber bei weiterer Wasserstoff aufnahme wiederum in Lösung geht.
Das Rührwerk wird nun abgestellt und das Reaktionsgemisch in der Wasserstoffatmosphäre während zirka 12 Stunden sich selbst überlassen.
Hierauf wird durch Filtrieren der Katalysator entfernt, wobei durch den Luftzutritt augenblicklich die Reoxydation eintritt und die Flüssigkeit eine stark braunrote Farbe annimmt. Zur Vervollständigung der Oxydation wird sie 6 Stunden bei Raumtemperatur offen stehengelassen, wobei man gegebenenfalls kurze Zeit Luft durchleitet. Es scheiden sich braunrote Kristalle ab, deren Menge durch Kühlung mit einer Eis-Kochsalzmischung während 12 Stunden noch vermehrt wird.
Das nach dem Filtrieren und Trocknen erhaltene 2- (p-Chlor-anilino)-3-isopropylimino-5- phenyl-3, 5-dihydro-phenazin schmilzt bei 211 bis 2130.
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:hydrochlorid (N-Phenyl-o-phenylen-diamin-hy- drochlorid) werden in 60 Vol. - Teilen 50%igem wässerigem Aceton gelöst, und eine heisse Lösung von 4 Teilen p-Benzochinon in 150 Vol.-Teilen Wasser wird zugefügt. Nach 10 Minuten Stehen-
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alkalisch gestellt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, getrocknet und mit Benzol extrahielt. Die Benzollösung wird an einer Aluminiumoxydsäule adsorbiert, in welcher sich das Hauptprodukt als orangegelbes Band rasch abwärts bewegt.
Nach dem Einengen und Stehenlassen der eluierten grünfluoreszierenden Benzollösung kann das 1, 5-Diphenyl-2, 2-dimethyl- 2, 5-dihydro-imidazolo[ 4, 5-b ]-phenazin durch Ab- filtrieren gewonnen werden und stellt nach dem Trocknen ein gelbes Pulver vom Smp. 230 bis 232 dar, das analog Beispiel 3 in das 2-Anilino-
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gelöst, und 5 Vol.-Teile Acetophenon und hierauf 2, 5 Teile p-Benzochinon in 60 Vol.-Teilen siedendem Wasser zugefügt. Man lässt die Mischung 30 Minuten stehen und verdünnt sie hierauf mit Wasser. Die wässerig-alkoholische Schicht wird dekantiert, der ölige Rückstand mit Äther gewaschen. Man löst in Alkohol, versetzt mit Natriumhydroxyd und verdünnt mit Wasser.
Nach einiger Zeit scheidet sich ein grüner Niederschlag ab, welcher abfiltriert, getrocknet und mit Benzol extrahiert wird. Die früher abdekantierte wässerig-alkoholische Lösung wird alkalisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden an einer Aluminiumoxydsäule adsorbiert. Die erste durchgelaufene Fraktion zeigt sehr starke gelblichgrüne Fluoreszenz. Sie wird eingeengt und mit Petroläther (Kp. 40-60 ) versetzt. Beim Stehenlassen dieser Lösung scheiden sich gelbbraune Kristalle von 1, 2, 5- Triphenyl-2-methyl-2, 5-dihydro - imidazolo [4, 5-b]-phenazin, die ein Mol Benzol enthalten, ab.
Sie schmelzen nach dem Trocknen bei 223-225.
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Tabelle :
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<tb>
<tb> Nr. <SEP> Ar <SEP> R <SEP> Smp. <SEP> Smp.
<tb>
Zwischenprodukt <SEP> Endstoff
<tb> C2H5
<tb> 1. <SEP> # <SEP> #CH <SEP> 216#218 <SEP> 167#168
<tb> C2H5
<tb> CH3
<tb> 2. <SEP> # <SEP> #CH <SEP> CH3 <SEP> 182#183 <SEP> 164
<tb> CH2#CH
<tb> CH3
<tb> CH3
<tb> 3. <SEP> # <SEP> #CH3 <SEP> #CH <SEP> 211#213 <SEP> 202#204
<tb> CH3
<tb> CH3
<tb> 4. <SEP> # <SEP> #CH <SEP> 173#176 <SEP> 174
<tb> C2H5
<tb> CH2#CH2
<tb> 5. <SEP> # <SEP> #Cl <SEP> #CH <SEP> CH2 <SEP> 299#301 <SEP> 248#250
<tb> CH2#CH2
<tb> CH3 <SEP> CH2#CH2
<tb> 6. <SEP> # <SEP> #O#CH <SEP> #CH <SEP> CH2 <SEP> 289#291 <SEP> 200
<tb> CH3 <SEP> CH2#CH2
<tb> CH3O <SEP> CH2#CH2
<tb> 7. <SEP> # <SEP> #CH <SEP> CH2 <SEP> # <SEP> 194#196
<tb> CH2#CH2
<tb> CH2#CH2
<tb> 8. <SEP> # <SEP> #CH <SEP> CH#CH3 <SEP> # <SEP> 175#177
<tb> CH2#CH2
<tb> CH2#CH2
<tb> 9.
<SEP> # <SEP> #Cl <SEP> #CH <SEP> CH#CH3 <SEP> # <SEP> 237#239
<tb> CH2#CH2
<tb>
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EMI4.1
<tb>
<tb> Nr. <SEP> Ar <SEP> R <SEP> Smp. <SEP> Smp.
<tb>
Zwischenprodukt <SEP> Endstoff
<tb> CH3
<tb> X
<tb> CH2#CH
<tb> 10. <SEP> # <SEP> #CH <SEP> CH2 <SEP> # <SEP> 202#204
<tb> CH2#CH
<tb> CH,
<tb> CH3
<tb> CH2#CH
<tb> 11. <SEP> # <SEP> #Cl <SEP> #CH <SEP> CH2 <SEP> # <SEP> 218#220
<tb> CH2-CH
<tb> \
<tb> CH3
<tb> CH2-CH2-CH2
<tb> 12. <SEP> # <SEP> #CH <SEP> # <SEP> 191#192
<tb> CH2-CH2-CH2
<tb> CH2#CH2#CH2
<tb> 13. <SEP> # <SEP> #Cl <SEP> #CH <SEP> # <SEP> 234
<tb> CH,-CH,-CH,
<tb>
EMI4.2
spielen 1-4 erhältlichen Endstoffe der allgemeinen Formel I angegeben.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.