DE1620439A1 - Anthelmintika - Google Patents

Description

Prioritäten? 25. Dezember 196:5, V.St.A., Kr. 516 120

Ι« Juli ; 1966,. V. St ο A₀, Kr. 562117: -■

Die Erfindung betrifft Anthelmintika, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Benzimidazolylcarbaminsäureester der allgemeinen Formel _:

(I)

in der R* eine niedrigmolekulare, unverzweigte oder verzweigte Alkylgrupp& mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,-eine Cyeloalkylgruppe, einschliesslich einer Alkylcycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoff atomen, eine unverzwigte oder verzweigte Alkenylgruppemit

2 bis 6 Kohlenstoff atomen oaer eine Phenylgruppe bedeutet, Y Neue Untertan .«j Wi^i^i

eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine unverzweigte oder verzweigte Alkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, ein Chloratom, eine niedrigmolekulare Alkylmercapto-, Alkylaminc-, Dialkylaroino~_t Di- · alkylaminoalkyl-, Cyano-, Carboxy- oder Carbalkoxygruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet^ wobei die vorstehend nicht genau definierten Alkylsubstituenten 1 bis 7 Kohlenstoffatome aufweisen, und Z ein Wasserstoffatom, eine unverzweigte oder verh. zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine verzweigte oder unverzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder dessen Salz. ■

Besonders bevorzugte Anthelmintika enthalten solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Y eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der 5-Stellung, eine Alkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der 5-Stellung oder eine niedere Alkylthiogruppe in der 5-Stellung, R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Z ein Wasserstoffatom bedeuten.

"' Die Herstellung der Benzimidazolylcarbaminsäureester erfolgt in der Weise", dass man ein S-niedrigmolekulares Alkylpseudothioharnstoffsulfat in Gegenwart einer Base mit 1 bis 2 Äquivalenten eines Chlorameisensäureesters der allgemeinen Formel II

RO-- C^ (II)

in der B³ die vorstehende Bedeutung hat, kondensiert_s und das Umsetsungsprodukt mit einem substituisrten o-?henylendiamin der allgemeinen Formel ,

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ie 20 A3 -9

(in)

in der Y und Z die vorstehende. Bedeutung haben, in Gegenwart einer Säure kondensiert_? und gegebenenfalls das erhaltene Produkt durch Behandlung mit einer Saure in ein Salz umwandelt,

AlsAusgängsverbiiidungaurBersteilung der Benzimidazolylcarbaminsäureester wird ein S~niedrxgmolekularer Alkylpseudothioharn- ^ _; stoff, vorzugsweise in Form des Sulfats, verwendet* Der Pseu- ^ dothioharnstoff wird in wässriger Lösung mit 1 Ms 2 Äquivalenten eines H'-substituierten (wie in Formel I definierten) HaIo- genformiats _e vorzugsweise des ChlorformiatSi, und 1_S5 - 3 Äquivalenten (bezogen auf den Thioharnstoff) einer Base behandelt, wie einem Alkaliffietallhydroxyd oder einem Srdalkalimetallhydroxydj vorzugsweiseί Katriumhydroxyd■» Anschliessend werden zu dem erhaltenen. G-eraisch 1 bis 4 Äquivalente (bezogen auf Thioharnstoff) einer Säure mit einer lonisationskonstarite von Ix 10 bis

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1 χ 10. s soviie 0_P5 bis 2 Äquivalente eines in geeigneter .Weise g

substituierten (wie durch Y in· P^r.Tvel I definiert) o-Phenylendianiins zugegeben^ Das Gemisch wird anschliessend etwa 30 Kinuten Ms 2Q Stunden bei 30 bis 100 C gerührt usißi hierauf auf G bis 4O⁰G gekühltο Das gewünschte Produkts ein ringsuDstituierter Benzimidazol-^-carbamijÄSäureester, wird durch Piltration abgetrennt» '-'.

Bie Verbindungen der allgemeinen Formel I, in d,er J, eine niedrij molekulare Alkylgruppe ist, -können, aus dein geeigneten niedrigmo-

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lekularen Alkylbenzol hergestellt werden« Beispielsweise wird' ein Alkylbenzol in Gegenwart von Essigsäure oder Schwefelsäure nitriert. Aus dem Geraisch von c— und p-Nitroalkylbenzol wird die p-Verbindung als Zwischenprodukt abgetrennt und mit Zinnchlorid zum entsprechenden p-Aminoalkylbenzol reduziert und anschliessend in einem Mineralsäuremedium mit Araylnitrat oder konzentrierter Salpetersäure zum entsprechenden o-Nitro-p-alkylanilin nitriert. Dieses Zwischenprodukt wird wiederum mit Zinnchlorid reduziert, und man erhält ein 4-niedrigmolekulares, alkylsubstituiertes t o-Phenylendiamin. Das Diaminzwischenprodukt wird mittels des vorstehend beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von Thioharnstoff sulfat zu dem entsprechenden 5-niedrigmolekularen, alkylsubstituierten Benzimidazol-2-carbäminsäureester umgewandelt.

Auf ähnlichem Weg führt die Verwendung des abgetrennten o-Nitrobenzols als Ausgangsmaterial (Reduktion, Nitrierung und anschliessende zweite Reduktion) zu dem entsprechenden 3-niedrig— molekularen, alkylsubstituierten o-Phenylendiamin, das zu dem entsprechenden .4-substituierten Benzimidazol umgewandelt wird«

• *

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y eine Dialkylaminogruppe bedeutet, können aus einem Dialkylaminobenzol hergestellt werden, das gemäss den vorstehend beschriebenen Verfahrensstufen den dialkylaminosubstituieiten Benzimidazol-2-carbaminsäureester ergibt» '·

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der 1 eine Alkylaminogruppe bedeutet, werden unter Verwendung von 3i4-Dlnitroanilin als Ausgangsmaterial hergestellt. Die Dini tr ο verbindung·· wird beispielsweise mit Butyrylchlorid zu l-Butyramido-3,4-di,-

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nitrobenzol umgewandelt, das anschliessend mit Lithiumaluminiumhydrid zum l~Butylamino-3,4-diaminobenzol reduziert wird. Das Triaminobenzol wird zum* entsprechenden BenzimidazOl-2-carbarainsäureester mittels des vorstehend beschriebenen Yerfahrens unter Verwendung von Thioharnstoff umgesetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der/T eine Alkoxygruppe bedeutet j werden unter Verwendung von 4-Hydröxyäeetanilid als AusgangsverMndung hergestellt. Das Anil id wird" ""mit¹ dem^ ^!geeigneten Alkylbromid und einem Alkalimetalihydrbxyd behandelt. Man erhält das entsprechende p~'Alkoxyacetanilid -_gemäss dem Ver·^ · ä fahren von Buu~Hoi und Mitarbeiter, J, Chem₀ SöcV, Ϊ955₅ Seite

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Die substituierte Verbindung wird in Eisessig und Essigsäureanhydrid suspendiert und bei etwa 0 ö mit roter rauchender Salpetersäure nitriert. In einer anderen Ausführungsfbrm des Verfahrens bei einer höheren Temperatur (60 G)_s wird konzentrierte Salpetersäure und wässrige Essigsäure verwendet. Das erhaltene o-Nitro-p-alkoxyacetanilid wird abgetrennt und anschliessend aus Methanol umkristallisiert. Dieses disubstituierte Acetanilid j| wird anschliessend durch Kochen unter Ruckfluss mit einem Alkalimetallhydroxyd in Äthanol verseift_s wobei das disubstituierte Anilin aus dem angesäuerten Wasser wiedergewonhen wird. Das disubstituierte Anilin wird anschliessend bei einemDruck Von

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3>5O kg/cm bis 5»60 kg/cm in Benzol hydriert, wobei das LÖ-___ .sungsmittel durch Destillation abgetrennt wird» Man erhält das entsprechende Diamine Dieses Diaminzwischenprodukt v/ird wie vorsteJieniä beschriebea unter Verv/endung von Thioharnstoff sulfat zum entsprechenden niedrigmolekularen alkoxysubstituierten Benzimi^

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dazol—2-carbaminsäureester umgesetzt.

Die Verbindungen, der allgemeinen Formel I, in der entweder Y oder Z oder beide eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeuten, können unter Verwendung des geeigneten niedrigmolekularen Mono- oder Dialkylbenzols als Ausgangsmaterial hergestellt werden. Beispielsweise wird ein Alkylbenzol in Gegenwart von Essigsäure zum entsprechenden p-Hltroalkylbenzdl nitriert. Dieses Zwischenprodukt wird mit Zinnchlorid zum entsprechenden p-Aminoalkylbenzol reduziert und anschliessend in einesn Mineralsäuremediuai mit Asnyl— k nitrat zum entsprechenden ö-Nitro~p-alky!anilin nitriert» Dieses Zwischenprodukt wird wiederum mit giiinchlorid reduziert, und man erhält ein niedrigmolekulares, alkylsubstituiertes o·- Phenyl endiamin. Das Diaminzwischenprodukt wird mittels des vorstehend beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von Thioharnstoffsulfat zum entsprechenden niedrigmolekularen alkylsubstituierten Benzimidazol-2~carbaminsäureester umgesetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen formel I, in der Y und Z AIkoxygruppen bedeuten, werden aus o-Bihydroxybenzol hergestellt. Das Benzol wird mit dem geeigneten Alkylbromid und einem Alkalimetallhydroxyd in A'thanol behandelt« Man erhält das entsprechende o~Dialkoxybenzol. Die substituierte Verbindung wird in Suspension in Essigsäure mit Salpetersäure nitriert. Man erhält l,2-Dialkoxy-4,5-dinitrobenzol (J. Proc. Roy, Soc, Ii.S, Wales, , 73.S Seite 103 bis 111, 1958). Das Produkt wird zum entsprechenden substituierten Diamin hydriert. Das Diamin wird, wie vorstehend beschrieben,, zu ginem 5i6-Dialkoxybenzimidazol-2~car'baminsäureester umsetzt* -

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■■■.■vr6-2.043.9-

Nachstehend ist die Herstellung" einiger νBenzimj^azoly!carbaminsäureester beschrieben* .

Herstellung von ^-n-Butyl-^-carbomethoxyaminobenzimidazol In einem 1000 ml fassenden Dreihalskolben mit rundem Boden, der mit einem mechanischem Rühiverk, einem Zugabetrichter und einem Thermometer ausgestattet ist, werden 13,9 g (0,05 Mol) 2-Methyl-2-pseüdothioharnsto ff sulfat in"".etwa 10 ml Wasser in einem Bisbad gerührt. 9,4-5 g Methylchlörformiat (0,1 Mol) werden auf einmal zugegeben* Das Gemisch wird bei O⁰G 10 Minuten -gerührt/» dann werden insgesamt 19 ml 25 J^ige Natronlauge in 10 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur unter 20 C gehalten wird,.

Zu diesem Zeitpunkt beträgt der Pu-Wert etwa 8 und bleibt nach 5 minütigem Rühren etwa gleich. Durch Zugabe von 10 ml Eisessig wird der j3„-Wert auf etwa 5 eingestellt, wobei die Temperatur bei etwa 20⁰G gehalten wird.

Zum Reaktionsgemisch· wird eine Losung aus 11,9 g (0,05 Mol) 4—n-Butyl-o-phenylendiamin^hydrochlorid in Äthanol gegeben.

■"■."■■■ - . - "'■ - '-"■.'"* -'"■-."■■■-Der Zugabetrichter wird durch einen Kühler ersetzt,dem 3 Waschflaschen für Methylmercaptan nachgeschaltet sind, wobei die eine leer ist und die zwei', anderen mit 10 $-igeni wässrigen Katriumhydrdxyd gefüllt sind. Das gerührte Gemisch wird unter konstanter Gasbildung äusserst langsam erhitzt. Während die Temperatur langsam ansteigt, wird zur Kontrolle des Schäumens Äthanol zügegeben. Das Gemisch wird insgesamt etwa 4^ Minuten unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf Räumtemperatur abgeKühlt und 2 Tage stehengelassen. \_: .

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Der erhaltene hellbraune Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 50 $-igem wässrigen Äthanol suspendiert und wiederum abfiltrierto Der Feststoff wird auf einer porösen Platte in einem Trockenschrank getrocknet.

Das Produkt wird aus 1200 bis 1400 ml eines Gemisches aus je 30 ml Äthanol und 150 ml Wasser umkristallisiert und in einem Kühlschrank über Nacht stehengelassen« Das Produkt wird gesammelt und zweimal mit*20 $-igem, wässrigem Äthanol gewaschen.

t Das Produkt wird dann wiederum aus 20 $-igem, wässrigem Äthanol umkristallisiert. Es wird unter vermindertem Druck über PpOc getrocknet. Man erhält das reine Produkt vom Smp. 225 - 227⁰G. (Zersetzung).

Die Struktur des Produkts wird durch Elementar- und Spektralanalyse bestätigt»

Herstellung von 2-Carbomethoxyamino-5-*:ft-Propylberizimidazol Das Zwischenprodukt 4-n-Propylnitrobenzol wird durch Behandlung mit Zinn-(II)-chlorid-dihydrat in alkoholischem Medium zu f 4-n-?ropylanilin umgewandelt. Durch Behandlung mit tert.-Butanol und Amylnitrat wird aus der vorstehenden Verbindung 2-Nitro-4-propylanilin hergestellt. Die vorstehende 2-Nitroverbindung wird mit Zinn-(II)-chlorid in alkoholischem Medium reduziert.' Man erhält 4-n-Propyl-o-phenylendiamin. . . ~ _v

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 werden 8,2 g 4-n-Propyl-ophenylendiamin, 7,8 g Methylchlorformiat und 15,2 g 2-Methyl-2-pseudothioharnstoffsulfat in wässrigem Medium umgesetzt. Man erhält 10,25 g des rohen Produkts vom Smp. 234 - 235°C. Nach zwei-

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maliger Umkristallisatio«. aus 85 $-igem, wässrigem Äthanol erhält man weiss—graue Kristalle, die unter vermindertem Druck über : P₂Oj- trocknen. Man erhält."7»7 g des reinen Produkts vom Smp. 239 bis 24Ö,5°C (Zersetzung), dessen Struktur durch Elementar- und Spektralanalyse bestätigt, wird.

Herstellung von 5—n—Amyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol-Gemäss dem Verfahren von Beispiel 2 wird durch/Nitrierung und Eeduktion zum Diamin von 4—n-Amy!anilin Amyl-o-phenylendiamin hergestellt.. "", " .A : -. ■'■'■

12 fO g..2--Me^]ayl-2-pseud"othioharnstoff;su^>lfat_;\wer(ien;-mi g ^ Methylchlorformiat und l_r~t & 4-n-Amyl-o-phenylenaiamin umgesetzt. Man erhält 8,5 g deS: rohen Produkts vom Smp. 215 - 218⁹C ,(Zersetzung).

jtfach zweimaliger ümkristallisation aus 85 jS-igem, wässrigem Äthanol und anschliessendem Trocknen unter vermindertem Druck über PpO- erhält man 7»Og des rohen Produkts vom Smp, 228 230⁰C (Zersetzung), dessen Struktur durch Elementar- und Spektralanalyse bestätigt wird« ;

Herstellung von 2-Carbomethoxyamino-5-n-hexylbenziIIlLidazol G-emäss den in den vorstehenden'Beispielen beschriebenen Verfahren wird 4-n-Hexyl-p-phenylehdiämin aus n-HexylbenzoJ he^ge-

stellt» indem man dieses zunächst nitriert und dann reduziert. Man erhält 4-n-Hexylaminin,, Durch langsame Zugabe von Essigsäureanhydrid zu dem substituierten Anilin und durch anschliessende - ; Zugabe, von 70 ^-igem HUO₅ erhält man Z-anilid* .

-IQ-

Bas abgetrennte feste Anilid (Ϊ1Ο g) .wird in 250 ml konzentrierte Salzsäure gegeben, und anschliessend werden 480 ml Äthanol zugegeben. Das Gemisch wird hierauf mit 480 ml Zinn(II)-chlorid-dihydratin 604 ml konzentrierter Salzsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird neutralisiert und mit Äther extrahiert. Man erhält das gewünschte Produkt 4-n-Hexyl-o-phenylendiamin.

Zu einer wässrigen Lösung aus 36,3 g Harnstoffsulfat werden 18,7 g Methylchlorformiat gegeben. Anschliessend werden 26,1 g des vorher hergestellten Diamine in einer wässrigen Äthanollö-P sung zugegeben· Man erhält 22,0 g des rohen Produkts.

Nach zweimaliger Umkristallisation aus 85 #-igem_? wässrigem Äthanol erhält man das gereinigte Produkt in Form von hellbraunen Plättchen (12,5 g) vom Smp. 221,5 - 223⁰C (Zersetzung), dessen Struktur durch Elementar— und Spektralanalyse bestätigt wird» '

Herstellung von 5-n-Propoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 4-Propqxy-l,2-diaminQbenzol wird wie folgt hergestellt; , 151 g 4-n-Hydroxyacetanilid, 750 ml Äthanol und .56 g Kaliüm-

hydroxyd werden miteinandcjr vermischt, und anschliessend werden 125 g n-Propylbromid auf ein Mal zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wird. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann auf Q⁰C gekühlt, !fach Zugabe von 1 Liter Wasser wird ein cremefarbenes Rohprodukt abgetrennt und an der Luft getrocknet. .Nach Trocknen unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur verbleibt eine 4-Propoxyverbindung vom Smp. 118 - 12O⁰G.

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46,3g des vorstehenden Zwischenprodukts werden mit 60 ml Eisessig, 20 ml Essigsäureanhydrid und 50 ml Wasser vermischt» und unter Erwärmen auf einem Dampfbad zu 4—Propoxy—2-nitro~ acetanilid umgesetzt» Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatür weiter gerührt ρ bis sich M etwa 40 G Kristalle zu bilden beginnen. Hierauf werden 20 ml konzentrierte Salpetersäure zugegeben, wobei die Temperatur ansteigt und mittels eines Eisbads 10 Minuten-bei etwa 60 bis 65°C gehalten wird. Das Gemisch wird innerhalb 15 Minuten allmählich auf 25⁰C gekühlt j wobei ein gelbes Produkt bei etwa 35 C ausfällt» das abgetrennt und unter vermindertem Bruek bei Raumtemperatur getrocknet wird„ Das erhalte-

ne 2-Mtroacetanilid vom Smp. 88 ~ 91⁰C wird aus 50 Äthanol umkristallisiert» '

Das Acetanilid wird naoh Claisen sum entsprechenden .Anilin alkalisch verseift (-Org. Syh. ColoV Bd. IH₈ Seite 663)ο Die Reaktion wird unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt _s wobei das Eeak~ tionsgemiseh 20 Minuten unter Rückfluss gekocht wird_ö JJach Beendigung des Rüekflusskochsns wird die erhaltene dunkle Lösung gekühlt^ und ein roter FeststoffH-PropoXT-a-nitroanilin) wird abgetrennt und anter vermindertem Druck bei RauEatOTjieratur über Kacht getrocknete

o—phenylendiamin wird durch Reduktion des vorstehenden älitroanilins mit Zinn(il)~chlorid in. Salzsäurelösung hergestellt. Das Hitroanilin wird in Anteilen zugegeben» .,.'wobei die Temperatur 30 Minuten bei 100 bis 105 C gehalten wird₀ Die Lösung . wird mit 200 ml Wasser verdünnt, auf 25 G gekühlt und hierauf mit 40 ji—iger Natronlauge stark alkalisch gemachte Ss-bildet sich

-C Q 9 S 17 /VB S a /' "bAD

ein brauner Peststoff, der gekühlt und unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet wird* Das Zwischenprodukt wird in Äther wiederum gelöst, wobei die erhaltene Ätherlösung abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet wird,«Nach Filtration wird der Äther abgestreift, und man erhält das gewünschte Diamin.

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 wird das gewünschte Benziraidazolproduict hergestellt, indem man 55#7 g 2-Methyl-2-pseudothioharnstoffsulfat mit 37,8 g Methylchlorformiat und 33,2 g des vorher hergestellten substituierten o-Diaminobenzols behandelt. Man erhält ein Rohprodukt. Nach Umkristallisation aus Dimethyl* sulfoxyd und anschliessendem Waschen mit Äthanol erhält man das reine Produkt, das unter vermindertem Druck über ί^Ος

wird. Man erhält 11,85 g des Produkts vom· Smp.. 23Ö - 230,5⁰C, dessen Struktur durch Elementar- und Spektralanalyse bestätigt wird.

Herstellung von 5-*-n-Butoxy-2-carbomethox.yaminobenzimidazol Gemäss dem Verfahren von Beispiel 5 wird 4-n-Butoxy-o-phenylen-

* diamin aus p-Hydroxyacetanilid durch Alkylierung, Nitrierung, Verseifung und Reduktion zu 4-n-Butoxy-o-phenylendiamin hergestellt. 55,7 g 2-Methyl-2-pseudothioharnstoffsulfat werden mit 37,8 g Methyl chi or form! at und 36,0 g des vorstehenden. Diamins' umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird in Dimethylsulfoxyd bei 100 C gelöst, filtriert und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen» Das Produkt wird abgetrennt, mit Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 24,7 g des reinen Produkts vom Smp. 224 - 225°C, dessen Struktur durch Elementar- und ■ Spektralanalyse bestätigt wird.

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V ■- 13 - ,.

Herstellung von 5-substituierten 2-Carbalköxyamino'benzimidazOlen Bei Verwendung der nächst eilenden substituierten o-Phenylen- . diamine anstelle des in Beispiel 9 als Ausgängsmaterial angegebenen Q-Phenylendiamins werden die nachstellend angeführten Produkte erhalten. ;

Ausganssverbindung _ Produkt .

4-Chlor-o-phenylendiamin." 2-GarbomethOxyaniino-5(6)-chlar-(Bsp. 1) ' benzimidazoljSmp. 295-300 C

4,yQ--ⁱ- 5(6)-N,l)i-Diniethylaniino-2-carbophenylendiamin (Bsp. 1) methoxyaminpbenzimidazol, Smp. ■

236 - 237,5 C - ^

3-n-Prapyl-o-phenylendiamin 2-CarbQmethoxyaminö-4-n*-propv:l-' ^ (Bsp. 2} benzimidazol, Smp. 147 - 148^ÜC

4-n-Amyloxy-o-phenylendiamin 5(6 5-Amyloxy-2-carbomethoxyamino-(Bsp. 5) benzimidazole Smp. 211-213 G .-■ - ■'.

4-Methyl-o-phenylendiamin 2-Garbome*hoxyamino-5-(6)-methyl-(Bsp. 1) benzimidazol, Smp. 297 - 303 G

.,:'... (Zersetzung)

4-Äthoxy-o-phenylendiamin E-Carbömethoxyamino-S(6)-äthoxy-

(Bsp. 5) benzimidazol, Smp_s 223 - 225^UC ■'.,-.

4-Äthyl-o-phenylendiamin 5-"Äthyl-2-carbomethoxyaminobenzimi-(Bsp. 1) dazol, Smp. 237..- 23β,5°0

4-Hydroxypropyl-o-phenylen- 2-Garbomethoxyamino-5(6)-hydjoxydiamin (Bsp. 1) propylbenzimidazol, Smp. 285 C

■ (Zersetzung) ■

■■■-'""■■ ■-■'".. ■.-" ■ ■ * . . ■ Ί 4-Isobutyl-o—phenylendiamin 5-Isobutyl-2-carbomethoxyamino-(Bsp.. 1) benzimidazol, Smp_e 239,5— 242⁰C

4-terte-Butyl-o-phenylen- 5-terto-Butyl-2-carbomethoxyaminodiamin (Bsp. l) benzimidazol, Spipo 221 -223 C

(Zersetzung)'

4-Isopropoxy-o-phenylen- 2-CarbomethoxyaminO'-5(6)-Isopro:gdiamin (Bsp. 2) oxybenzimidazol, Smp* 213 - 215 C -

4-Phenyl-ö-phenylendiamin 2-Garbomethoxyamino-5(6)-phenyl-(Bsp. L) ' benzimidazol, Smp« 265 C ·

(Zersetzung)

Q0 9 ti1118 84

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Hersteilung von 2-substituierten Aminobenzimidazole!! Bei Verwendung der nachstehenden Halogenformiate anstelle des in Beispiel 9 angegebenen Methylchlorformiats werden die nachsteilenden Produkte erhalten.

Ausgangsverbindung Produkt

Allylchlorformiat 5-n-Butyl-2~carboallyloxyamino-(Bsp. 1) benzimidazol

2-Methallylchlorformiat 5-n-Propyl-2-carbomethallyloxy-(Bsp. 2) (C.A. 46:8417 g.) aminobenzimidazol

Cyclopropylchlorformiat 2-Carbocyclopropyloxyaminα-5-(Bsp. 3) n-amylbenzimidazol

Oyclobutylchlorformiat 2-Carbocyclobutyloxyamina-5--n-(Bsp. 4) hexylbenzimidazol

■ν -

Cyclopentylchlorformiat S-n-Propyl^-carbocyclopentyl-(Bsp. 2) (CA. oxyaminobenzimidazol

50:4046a, 8477d.)

Phenylchlorformiat 5-n-But oxy-2-carbophenyloxy-(Bsp. 6) aminobenzimidazol

Herstellung von 5,6-I)ibutoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 55 g Brenzcatechin und 150 g n-Butylbromid werden in 250 ml absolutem Äthanol unter Rückfluss gekocht. 60 g Kaliumhydroxyd in 40 ml Wasser werden allmählich zugegeben, um die einsetzende Reaktion nicht zu heftig werden zu lassen, wobei ein Eisbad zur Temperaturregelung verwendet wird. Die Lö sung wird unter Stickstoffatmosphäre 2 Stunden gekocht _t hierauf werden weitere 50 g Butylbromid und 20 g Kaliumhydroxyd in 15 ml Wasser zugegeben, und die lösung wird weitere 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird die Lösung gekühlt, und 500 ml Wasser werden zugegeben, um das Salz zu lösen. Anschliessend wird die wässrige Lösung mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und abgetrennt. Man erhält eine gelbe Flüssigkeit (1,2-Dibutoxybenzol),

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die unter vermindertem Druck destilliert wird und einen Kochpunkt von 113 - 116 G aufweist.

Zu einer Lösung aus 50 g 1,2-Dibutoxybenzol in 100 ml Eisessig werden unter Rühren 30 ml --konzentrierte Salpetersäure in 50 ml Eisessig gegeben. Die Temperatur wird bei 65⁰C gehalten· Anschliessend wird die Lösung 30 Minuten gerührt und hierauf in 40 ml Wasser gegossen, worauf sich ein Feststoff bildet, der nach Abkühlung abgetrennt wird. Ein blassgelber Peststoff (l,2-Dibutoxy-4-nitrobenzoi) wird aus 30 f&-igem Äthanol umkristallisiert und weist einen Schmelzpunkt von 53 - 54⁰C auf.

10 g i,2-Dibutoxy-4-nitrobenzol werden mit 70 ml konzentrierter Salpetersäure unter Rühren und allmählichem Erwärmen auf einem Dampfbad behandelt« Es bildet sich ein öl, das sich zu verfestigen beginnt, während man weiterhin etwa 30 Minuten erwärmt. Die Lösung wird mit 70 ml Wasser verdünnt und gekühlt. Ein gelber Peststoff (1,2-Dibutoxy«4,5-dinitrobenzöl) wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet;

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Smp. 120 - 122⁰C,

1_S65 g der Dinitrobenzolverbindung werden unter Verwendung von 0,16 g eines Katalysators ( 5 & Palladium auf Aktivkohle) in Dispersion in einem Gemisch aus 175 ml.Äthanol und 40 ml Äthylacetat hydriert. Die Hydrierung erfolgt während 3,5 Stunden in einem Schüttelhydrierungsapparat, wobei die Temperatur bei Raumtemperatur lind der Druck bei 3,50 kg/cm gehalten wird. Nach Zugabe des Katalysators werden 2 Äquivalente Salzsäure in ätherischer Lösung zugegben. Der Katalysator wird durch Filtration durch Diatomeenerde abgetrennt, und das Lösungsmittel wird

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abgestreift. Das dunkelfarbige, feste Produkt (2g 4,5-Dibutoxyo-phenylendiamin) wird unter Sticks to ff atmosphäre abgetrennt»

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 werden 1,53 g des vorstehenden Diamins, 0,95 g Methylchlorformiat und 0,7 g 2-Methyl-2-pseudothioharnstoffsulfat in wässrigem Medium umgesetzt« Man erhält 1,1 g des Rohprodukts.

Nach zweimaliger Umkristallisation aus Dimethylformamid erhält * man das reine Produkt, das unter vermindertem Druck über P₂^s " getrocknet wird,· Smp. 29O,O°C (Zersetzung). Die Struktur, des Produkts wird durch die Ergebnisse der Elementar- und Spektralana- ' lyse bestätigt..

Herstellung von 5»6-pimethyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol Unter Verwendung eines 1 Liter fassenden Dreihalskolbens mit rundem Boden, der mit einem mechanischen Rührwerk, einem .Zugabetrichter und einem thermometer ausgestattet ist, werden 20,4 g (0,0735 Hol) 2<»Methyl«2~pseudQthioharnst off sulfat in 10 ml Wasser gerührt und Tsei O⁰G gehalten. 13,9 g (0,147 Mol) Methyl- Ψ chlorformiat werden auf ein Mal zugegeben. Hierauf werden etwa 40 ml 25 56-ige, wässrige Natronlauge tropfenweise augegeben, wobei die Temperatur bei etwa 15⁰C und der p_H-Wert "bei etwa 6 gehalten, werden.

0 *

Bei einer Temperatur von 15 C werden 18 ml Eisessig tropfenweise'

innerhalb etwa 5 Minuten zugegeben, wodurch der p^-Wert auf einen Wert zwischen 5 und 6 reduziert wird.

10 g (0,0735 Mol) pulverisiertes 4,5-Dimethyl-o-phenylendiamin werden auf ein Mal zum Reaktionsgemisch gegeben. Hierauf werden

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⁸^D ORIGINAL

20 ml Wasser zugegeben. Dei? Zugabetrichter wird durch einen Kühler ersetzt, dessen Gasauslass an drei in Serie^:-geschaltete Waschflasche^ angeschlossen ist. Zwei Waschflaschen enthalten et-'· ■ wa 10 $-ige Natronlauge» Das Gemisch wird äusserst langsam erwärmt, wobei während des Temperaturanstiegs Gasbildung auftritt. Um das Gemisch rühren zu können,- wird Äthanol zugegeben« Die Temperatur des Reaktionsgemischs wird 30 Minuten bei 95⁰C gehalten, und, anschliessend wird dieses weiter mit Wasser verdünnt und gekühlt. Das pastÖse Gemisch wird filtriert und erst mit Wasser und anschliessend mit einem Gemisch aus Äthanol und Wasser M gewaschen und hierauf in ein Gemisch aus Äthanol und Wasser gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgetrennt und über Nacht "auf einer porösen Platte getrocknet. —--S'

13,3 g des Produkts werden aus 350 ml Dimethylsulfoxyd und 320 ml Äthanol urakristallisiert und in einem Kühlschrank über Nacht stehengelassen. Die Kristalle werden'"abgetrennt,, mit kaltem Äthanol gewaschen und an der luft.getrocknet. Das feste Produkt wird zweimal mit 250 ml Wasser gekocht, abgetrennt und erst an der Luft und anschliessend bei 25°C unter vermindertem | Druck über P9O5 getrocknet. Man erhält das reine Produkt vom Smp. 295 - 3O5°C (Zersetzung).

Die Struktur des Produkts wird durch Elementar- und Spektralanalyse bestätigt. . .

Die Anthelmintika der Erfindung besitzen eine breitspektrale V/irkung gegen Parasiten von Warmblütern, und zwar sowohl gegen die ausgereiften als auch dienichtausgereiften Parasitenstadien, Insbesondere wurde festgestellt, dass sie eine hohe Aktivität

Q 0 S0t 7 / 188 4

gegen verschiedene Wurminfektionen des Darmtraktes von wirtschaftlich wertvollen Tieren besitzen und ausserdem eine niedrige systeroische Toxizität bei dem Wirtstier aufweisen.

JB

Die erfindungsgemäss in den Änthelmintika verwendeten Verbindungen weisen ausserdem auch Anttvirenaktivität auf» Insbesondere ist 5~n-Butyl-2-carbomethoxyaffliHobenzimidazol aktiv bei Mäusen bei einer Dosierung von 5 bis IOD rag/kg gegen Vacciniainfektionen und zeigt in vitro Aktivität gegen Vacciniaviren und gegen Influenzä-A-Viren, und zwar vom WSW- und iiWS-Sfcamm.

Sieren mit niedrigem Körpergewicht werden Dosen von nur wenigen mg verabreichts, wohingegen Tieren mit hohem Körpergewicht, beispielsweise Wiederkäuern, entsprechend höhere Dosen bis zu meh-. reren Gramm verabreicht werden müssen, Vorzugsweise wird nur eine Dosis täglich verabreicht, wobei bei jeder Tierart diese Dosis entsprechend dein Körpergewicht berechnet.wird.

Die Dosis des verabreichten Wirkstoffs hängt vom Körpergewicht des von den Parasiten befallenen Wirtstiers ab_s liegt jedoch im allgemeinen zwischen etwa 1 mg/kg und 500 mg/kg, bezogen auf das Körpergewicht * pro Tag,

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiele 1 - 5 '

An Schafihj, die Bit ffer-schiedenen gastrointestinalen Nematoden befallen ^sr«*!« würden drei Verbindungen der allgemeinen Formel I mit" äöa äagfegfebeneh Dosierungen in mg/kg Körpergewicht getestet, wobei iine einzige Dosis mit einer Konzentration von 1 ίλ .Tj§iilifigswäsäer verabreicht wurde. Die Ergebnisse sind in

ÖÖS817/1884 ^^.,

. - - 19 nachstehender Tabelle angegeben.

Bei- - ve**,*wan«*· mittlere Gesamt- Reduzie-

spiei veroinaung zahl der Kema- rung,

. . toden j»

1 5-n-Amyl-2-carbomethoxy~ · _cx /« _{e/lVv ia}\ na λ benzimidazol (12,5 mg/kg) ⁵³ (2 Schafe) .99,4

Placebo 9 455 (2 Schafe) — '

2 5(6)-n-Butyl-2-earbometh- 15 (5 Schafe) 99,8 oxybenzimidazol (12,5 mg/kg) ,.

Placebo 8 178 (5 Schafe) —

3 5(6)-n-Propoxy-2-carbometh- 110 (2 Schaffe) 99,9 oxyeminobenzimidazol

(10 mg/kg)

Placebo 6 640 (2 Schafe).

Die die Wirkstoffe enthaltenden Anthelmintika werden dem infizierten Wirtstier im allgemeinen oral 1 bis 5 mal täglich verab reicht.

Die Erfindung betrifft ferner neue chemische Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y und Z die vorgenannte Bedeutung haben und R' ein Cycloalkylrest mit 3 bis 6 (^Atomen, eine Phenyl— oder Kaphthylgrüppe ist.

Spezielle Beispiele sind die Verbindungen,in denen X und Y ein Wasserstoffatom und R' eine Gyclöpropyl-, Cyclobutyl-₈ Cyclopentyl—, Phenyl- oder Üaphthylgruppe bedeuten.

Die Erfindung betrifft ferner neue chemische Verbindungen der allgemeinen Formel IV

(IV)

0 9817/18 84

6AD ORiQIMAL

in der T ein Alkylrest mit I bis 5 C-Atomen, ein Alkoxyrest mit 2 bis 5 C-Atomen oder eine Phenylgruppe ist. - .

Spezielle Beispiele sindi

5-n-Butyl-2-carbomethoxy-aminobenzimidazol, 5-n-Amyl-2~carbome thoxy-aminobenzimidazol, 5-n-Propyl—2~Garbomethoxy-aminobenzimidazol, S-n-Propoxy-^-carbomethoxy-amino.benzimiäazol, S-n-Butoxy-Z-carbomethuxy-aminobenzimidazol, -

S-n-Amyloxy^-carbomethoxy-aminobenzimidazol, 5-Isopropoxy-2-carbometh.oxy-amino'benzimidazol, 5-Isobutyl-2-earbomethQxy~aminobenzimidazol, 5—Phenyl-Z-carbomethoxy-aminobenzimidazoli 5-tert_β-Butyl-2-carbometiloxy-aminobenzimidazol·. oder S-Isoamyl-S-carbomethoxy-aminobenzimidazol,

neuen
Die Herstellung der vorgenannten/chemischen Verbindungen erfolgt wie vorstehend beschrieben. Sie finden insbesondere Verwendung zur Herstellung von Intlielmintika, '

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiele 4- - 14

In der .Tabelle sind die Wirksamkeiten einiger Benzimidazolylcarbaminsäureester bei der Bekämpfung des Madenwurms bei Mäusen zusammengestellt. Ausserdem enthält die Tabelle die Schmelzpunk-' te der Verbindungen.

Jede der H- Verbindungen wurde oral in einer einzelnen Dosis von 1 g pro kg Körpergewicht verabreicht, was etwa der 100-fachen '

0 0 9 8 1 77 1 8 8 A ^ßAD original

wirksamen Dosis entspricht_β Die Ergebnisse der Tabelle beweisen, dass allgemein eine toxische Wirkung bei einer Dosis in der Grössenordnung der wirlCsamen Dosis nicht vorhanden ist.

In der letsten Spalte der Tabelle, ist die Madenwurmr?duzierung in $> bei einer Dosis von 10 %/kg -angegeben·

Alle Verbindungen zeigen einen hohen chemotherapeutisehen Index, auch wenn bei .der etwa 100-fachen wirksamen Dosis ein gelegentlicher Todesfall eintritt. Aus der Tabelle gteht hervor, dass der aller Verbindungen über 1 g/kg Mausgewicht liegt.

Darüberhinaus kann nicht mit Sicherheit festgestellt werden, ob alle Todesfälle auf den Wirkstoff zurückgehen, da es schwierig' ist, Mäusen grosse Mengen viskoser Wirkstoffsuspensionen zu verabreichen. Vermutlich haben einige Todesfälle hierin ihre Ursache.

BAD

Tabelle

Bei	veröinaung	/ Q ■	Anzahl	Überle	Gew.-Zunahme	$> Reduzii
spiel		ίν ν,	der über	ben sr a-	in g/Woche	rung
			lebenden	t.e, £	(Gruppenmit	(10 mg/kj
		Tiere		tel)
	ν Anzahl
' der Ver
suchs
tiere

5 6

,9

10 11

12 13

14

5-a-Butyl-2-carbomethoxy- 2 21-2 aminobenzimidazol 5-n-Amyl-2-carbomethoxy-ABZ*^ 228-230

5-n~Propyl-2-carbomethoxy~ ABZ

5-n-Propoxy-2-carbomethoxy-ABZ

5-n-Butoxy-2-carbomethoxy-ABZ

5-n-Amy 1 oxy-2-cai'bome thoxy-ABZ

S-Isopropoxy-^-carbomethoxy-ABZ

5—1s obutyl—2-carbome thoxy-ABZ

5-Phenyl-2-carbomethoxy-r-ABZ

5-tert.-Butyl-2-scarbomethoxy-ABZ

5-Isoamyl-2-carbomethoxy-ABZ Kontrollversuch

239-240.5 (Zers.)

233-234 226-226,5 211-213 213-215

239,5-242 (Zers.)

^j 265 (Zers.
221-223 10

10
10
10
10
10
10
10
10

10

100

228-229 (Zers.) 10

10

10	100
9	90
9	90
10	100
8	80
8	80
10	100
10	IpO
8	80
9	90
10	100

2,7

3,0

2,0 2,2 1,8 3,3 1,1

2,5 2,4

2,9 2,7

• 62

100(d) 100

•lOO(d) 97(d) 100

*) ABZ ;

aminobenzimidazol **) d : 2 Versuchsreihen

Claims (1)

1. ■■■■■"· 23 ·=■
   5? a t e η ta ns ρ r ü c h e

   1, Anthelraintika, g e k e η η ζ eic h η et durch einen Gehalt an mindestens einem Benzimidazolylcarbaminsäureester der allgemeinen Formel

   (D

   in der R¹ eine niedrigmolekulare, unverzweigte:oder verzweigte Alky!gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen» eine Cycloalkylgruppe_f einsehliesslich einer Alkylcycloalkylgruppe, mit 3 Ms 6 Kohlenstoffatomen, eine unverzweigte oder verzweigte Alkenylgruppe «it 2 bis 6 Kohlenstoffatemearoder eine Phenylgruppe'bedeutet, t eine unverzweigte oder verzweigte Alkyigruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff at omen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine unverzweigte oder veraweigte Alkpxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomenj eine ihenylgruppe, ein Chloratom, eine niedrigmolekulare Alkylmercapto-, Alkylamino-^ Dialkylamino-, ' DialkyleMinoalkyl-, Cyano-, Carboxy- oder Carbalkoxygruppe mit 2 bis 7 Koiilenstoffatomen bedeutet, wobei die vorstehend nicht genau definierten Alkylsubstituenten 1 bis 7 Kohlenstoffatome aufweisen, und Z ein Wasserstoffatom, eine unverzweigte oder verzweigte Alkyigruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine verzweigte oder unverzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis, 6 Kohlenstpffatomen ist, oder dessen Salz. "

   Neue Unterlaaen (Art7₃τAb^aNr. 1 s^a^Änderunfefl^

   ' ■ -.^: '■-"■'■'■- BAD OR185HAL

   QÖS817/18 84

   -2. Anthelmintika nach Anspruch 1, g e k en nzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Benzimidazolylcarbaminsäureester der Formel I, in der Y eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen in der 5-Stellung, eine Alkoxygruppe mit 2 bis 6 C-Atomen in der 5-Stellung oder eine niedere Alkylthiogruppe in der 5-Stellung, Z ein Wasserstoffatorn und R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet.

   3* Anthelmintika nach Anspruch 1, g e k e η η zeichnet, durch einen Gehalt an mindestens einem Benzimidazolylcarbaminsäureester der allgemeinen Formel IV

   in der Y ein Alkylres-t mit 1 bis 5 C-Atomen, ein Alkoxyrest mit 2 bis 5 C-Atomen oder eine Phenylgruppe ist.

   4. Anthelmintika nach Anspruch 3, dadurch g e k e η η Jk zeichnet, dass der Benzimidazolylcarbonsäureester

   5-n-Butyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol, S-n-Amyl-Z-carbomethoxyaminobenzimidazol, 5-n-Propyl-2-carbomethoxy-aminobenzimidazol, S-n-Propoxy-^-carboinethoxyaminobenzimidazol, 5-n-Butoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol, 5-n-Amyloxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol, i-'-IsopropOxy-Z-carbomethoxyaiLinobenzimidazol, 5-Isobutyl-2-carboEethoxyaminobenzimidazol, . —■--...

   S-Plienyl^-carbomethoxyaniinobenzimidazol, ^/V<4/ *

   - 0 0*817/1884

   i^-tert.-Butyl^-carbometnoxyaminobenzimidazol, oder S-Isoamyl-^-carbömethoxyaminobenzimldazoi :.-_., Ist. · · .

   5. Chemische Verbindungen der allgemeinen Formel IV,. in der -Y ein Alkylrest mit 1 bis 5 G-Αϊomen, ein Alkoxyrest mit2 bis C-Atomen oder eine Phenylgruppe ist ο

   6. Chemische Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y und Z die vorgenannte Bedeutung haben und R¹ ein Cycloalkylrest mit 3 bis 6 C-Atomen, eine Phenyl— oder Naphthy!gruppe ist.

   7. Verbindungen nach Anspruch 6, d a d u rc h g e kennzeichnet, dass die Verbindung 2-Carbocyclopropyloxy-amino:benzimidazol_i, 2-Carbocyclobutyloxy-aminobenzimidazol, 2-Carbocyclopentyloxy-aminobenzimidazol, 2-Carbophenyloxy-aminobenzimidazol oder 2-Carbonaph.thyloxy-amInobenzimidazol ist.

   BAD ORiQINAL O0SJ17/1884