DE1795799A1 - Wurmmittel - Google Patents

Wurmmittel

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Joseph Frank Pagano
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Description

OIPL.-CHEM. DR. VOLKER VOSSI'JS PATENTANWALT UONCHEN 86. 1 B. AUG. 1974 StEBCTTSTRASSE 4
PHONE: V «75
CABLE ADDRESS: BENZOLPATENT MÖNCHEN IELEX S-2M53 VOPAT O
Ausscheidung aus
P 16 20 439-0-44
u.Z.: C 477 Div. I
Case: ACTOR-PAGANO 1-2-3-A-P Als Anmeldetag gilt der 22. Dezember I966
SmithKline Corporation Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A.
'Wurmmittel1
Prioritäten: 23. Dezember I965, V.St.A-, Nr. 516 120
1. Juli 1966, V.St.A., Nr. 562 117
Die Erfindung betrifft Wurmmittel, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an mindestens einem Benzimidazolylcarbaminsäureester der allgemeinen Formel I
NH-OOR'
CD
509840/1012 ORIGINAL INSPECTED
-P-
in der R1 eine niedrigiaolekulare, unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl gruppe, einschliesslicfi einer Alkylcycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine unverzweigte oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Pheny!gruppe bedeutet, Y eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine KEydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine unverzweigte oder verzweigte Alkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, ein Chloratom, eine nie— drigmolekulare Alkylmercapto-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Diälkylaminoalkyl-, Cyano—, Carboxy- oder Carbalkoxygruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die vorstehend nicht genau definierten Alkylsubstituenten 1 bis 7 Kohlenstoffatome aufweisen, und Z ein Wasserstoffatom, eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine verzweigte oder unverzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder dessen Salz. .
Besonders bevorzugte Wurmmittel enthalten solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Y eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der 5-Stellung, eine Alkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der 5-Stellung oder eine niedere Alkylthiogruppe in der 5-Stellung, R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und Z ein Wasserstoffatom bedeuten.
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Eine Verbindung der allgemeinen Formele I mit besonderem Wirksamkeit ist 5(6)-n-Butyl-2-carbomethoxyarninobenzim±dazol,. das eine hervorragende Aktivität gegen den Madenwurm bei der Maus bei einer Dosierung von..40 mg/kg^ gegen wichtige Nematoden beim Schaf-bei einer Dosierung;,von 5 nig/kg und gegen- die Wanderstaxiien des Fadenwurms (Ascaris suum) bei Mäusen und Schweinen bei einen ©oisierungi von 0,1 % des Futters und darunter aufweist. Beispiel«: für;andere Verbindungen mit hervorragender Wirksamkeit sind S-ii-Amyl^-carbomefchaxyaminobenziinidazol, 5-n-Propyl-2-c arbometchöxyaminbbenzl3iiidäio,l·^ S-h-Sutoxy-jX-fi arbomethoxyaminobenzimidaiZOl und 5-n-Prbpoixy-i-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.
Die Herstellung der Benzimidazolylcarbaminsäureester erfolgt in der Weise, dass man ein .S-niedrigmolekulares-Alkylpseudothioharnstoffsulfat in Gegenwart einer Base iTiit 1 bis 2 Äquivalenten ' eines Chlorameisensäure esters.', der allgemeinen Formel II
(II)
in der R1 die vorstehende Bedeutung^,hat, kondensiert, und das Umsetzungsprodukt mit einem substituierten o-Phenylendiamin der. allgemeinen Formel
09 8^0/10
BAD ORIGINAL
in der Y und Z die vorstehende. Bedeutung haben, in Gegenwart einer Säure kondensiert, und gegebenenfalls das erhaltene Produkt durch Behandlung mit einer Säure in ein Salz umwandelt«
t ■ ■ ■
Als Ausgangsverbindung zur Herstellung der Benzimidazolylcarbaminsäureester wird ein S-niedrigmolekularer Alkylpseudοthioharnstoff, vorzugsweise in Form des Sulfats, verwendet. Der~l?seu— dothioharnstoff wird in wässriger Lösung mit 1 bis 2 Äquivalenten eines R'-substituierten (wie in Formel I definierten) HaIogenformiats, vorzugsweise des Chlorformiats, und 1,5-3 Äquivalenten (bezogen auf den Thioharnstoff) einer Base behandelt, wie einem Alkalirrtetallhydroxyd oder einem Erdalkalimetallhydroxyd, vorzugsweise liatriumhydroxyd. Anschliessend werden zu dem erhaltenen Geraisch 1 bis 4 Äquivalente (bezogen auf Thioharnstoff)
—2 ■ einer Säure mit einer Ionisationskonstante von 1 χ 10 bis
1 χ 10 , sowie 0,5 bis 2 Äquivalente eines'in geeigneter Weise ■ substituierten (wie durch Y in Formel I definiert) o-Phenylendiamins zugegeben. Das Gemisch wird anschliessend etwa 30 Minuten bis 20 Stunden bei 30 bis 10O0C gerührt und hierauf auf 0 bis 400C gekühlt. Das gewünschte Produkt, ein ringsubstituierter Benzimidazol-2-carbaminsäureester, wird durch Filtration abgetrennt.; ·
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y eine niedrigmolekulare Alkylgruppe ist, können aus dem geeigneten niedrigxno-
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BAD ORIGINAL
lekularen Alkylbenzol hergestellt v/erden. Beispielsweise wira^ ein Alkylbenzol in Gegenwart von Essigsäure oder Schwefelsäure nitriert. Aus dem Gemisch von o- und p~Nitroalkylbenzol wird die p-Verbindung als Zwischenprodukt abgetrennt und mit Zinnchlorid zum entsprechenden p-Aminoalkylbenzol reduziert und anschliessend in einem Mineralsäuremedium mit Amylnitrat oder konzentrierter Salpetersäure zum entsprechenden o-Nitro-p-alkylanilin nitriert. Dieses Zwischenprodukt wird wiederum mit Zinnchlorid reduziert, und man erhält ein 4-niedrigmolekulares, alkylsubstituiertes o-Phenylendiarain. Das Diaminzwischenprodukt wird mittels des vor- " stehend beschriebenen Verfahrens unter Verv/endung von Thioharnstoff sulfat zu dem entsprechenden 5-niedrigmolekularen, alkylsubstituierten Benzimidazol-2-carbaminsäureester umgewandelt.
Auf ähnlichem Weg führt die Verwendung des abgetrennten o-Nitrobenzols als Ausgangsmaterial (Reduktion, Nitrierung und anschliessende zweite Reduktion) zu dem entsprechenden 3-niedrigmolekulären, alkylsubstituierten o-Phenylehdiämin, das zu dem entsprechenden 4-substituierten Benzimidazol umgewandelt" wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y eine Dialkylaminogruppe bedeutet, können aus einem Dialkylaminobenzol hergestellt werden, das gemäss den vorstehend beschriebenen Yerfahrensstufen den dialkylaminosubstituierten Benzimidazol-2-carbaminsäureester ergibt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y eine Alkylaminogruppe bedeutet, werden unter Verwendung von 3ι4-Dinitroanilin als Ausgangsmaterial hergestellt. Die Dinitroverbindung wird beispielsweise mit Butyrylchlorid zu l-Butyramido-3,4-di-
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nitrobenzol umgewandelt, das anschliessend mit LithiumaitÄiniurahydrid zum l-Butylamino-3,4-diaminobenz'ol reduziert wird. Das Triaminobenzol wird zum entsprechenden Benzimidazol-2-carbaminsäureester mittels des vorstehend beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von Thioharnstoff umgesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I1 in der Y eine Alkoxygruppe bedeutet, werden unter Verwendung von 4-Hydroxyacetanilid als Ausgangsverbindung hergestellt. Das Anilid wird mit dem geeigneten Alkylbromid und einem Alkalimetallhydroxyd behandelt. Man erhält das entsprechende p-Alkoxyacetanilid^gemäss dem Ver-_ fahren von Buu-Hoi und Mitarbeiter, J. Chem. Soc, 1955f Seite . 1573. - '
Die substituierte Verbindung wird in Eisessig und Essigsäureanhydrid suspendiert und bei etwa 0 C mit roter rauchender Salpetersäure nitriert. In einer anderen Ausführungsform des Verfahrens bei einer höheren Temperatur (60 C), wird konzentrierte Salpetersäure und wässrige Essigsäure verwendet. Das erhaltene o-Nitro-p-alkoxyacetanilid wird abgetrennt und anschliessend aus Methanol umkristallisiert. Dieses disubstituierte Acetanilid wird anschliessend durch Kochen unter Rückfluss mit einem Alkalimetallhydroxyd in Äthanol verseift, wobei das disubstituierte Anilin aus dem angesäuerten Wasser wiedergewonnen wird. Das disubstituierte Anilin wird anschliessend bei einem Druck von
2 2 ·
3»50 kg/cm bis 5,60 kg/cm in Benzol hydriert, wobei das Losungsmittel durch Destillation abgetrennt wird. Man erhält das entsprechende tfiamin. Dieses Diaminzwischenprodukt wird wie vorstehend beschrieben unter Verwendung von Thioharnstoffsulfat zum entsprechenden niedrigmolßkularen alkoxysübstituierten Benzimi-
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dazol-2-carbaminsäureester umgesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der entweder Y oder Z oder beide eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeuten, können unter Verwendung des geeigneten niedrigraolekularen Mono- oder Dialkylbenzols'als Ausgangsmaterial hergestellt werden. Beispielsweise wird ein Alkylbenzol in Gegenwart von Essigsäure zum entsprechenden p-Nitroalkylbenzol nitriert. Dieses Zwischenprodukt wird mit Zinnchlorid zum entsprechenden p-Arainoalkylbenzol reduziert und anschliessend in einem Mineralsäuremedium mit Amylnitrat zum entsprechenden o-Nitro-p-alkylanilin nitriert* Dieses Zwischenprodukt wird wiederum mit Zinnchlorid reduziert, und man erhält ein niedrigmolekulares, alkylsubstituiertes O-Phenylendiarain= Das Diaminzwischenprodukt wird mittels des vorstehend beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von Thioharnstoffsulfat zum entsprechenden niedrigmolekularen alkylsubstituierten Ben2-imidazol-2-carbaminsäureester umgesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y und S AIkoxygruppen bedeuten, werden aus o-Dihydroxybenzol hergestellt. g Das Benzol wird mit dem geeigneten Alkylbromid und einem Alkalimetallhydroxyd in Äthanol behandelt. Man erhält das entsprechende o-Dialkoxybenzol. Die substituierte Verbindung wird in Suspension in Essigsäure mit Salpetersäure nitriert. Man erhält l,2-Dialkoxy-4,5-dinitrobenzol (J. Proc. Roy. Sog., Ji.S, Wales, 73,, Seite 103 bis 111, 1938). Das Produkt wird zum entsprechenden substituierten Diamin hydriert. Das Diarain wird, wie vorstehend beschrieben, zu feinem Siö-Dialkoxybenzimidazol^-earbaminsäureester umsetzt. ' ' -
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Nachstehend ist die Herstellung einiger Benzimidazolylcarbaminsäureester beschrieben.
Herstellung von 5-n-Butyl~2-carbomethoxy.aminobenzimidaz;ol In einem 1000 ml fassenden Dreihalskolben mit rundem Boden, der mit einem mechanischem Rührwerk, einem Zugabetrichter und einem !Thermometer ausgestattet ist, werden 13,9 g (0,05 Mol) 2-Me thy I-2-pseudothioharnstoffsulfat in etwa 10 ml Wasser in einem Eisbad gerührt. 9>45 g Methylchlorformiat (0,1 Mol) werden auf einmal zugegeben. Das Gemisch wird bei 0 C 10 Minuten-gerührt, dann P werden insgesamt 19 ml 25 $-ige Natronlauge in 10 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur unter 20 C gehalten wird.
Zu diesem Zeitpunkt beträgt der p^-Wert etwa 8 und bleibt nach 5 minütigem Rühren etwa gleich. Durch" Zugabe von 10 ml Eisessig wird der p^-Wert auf etwa 5 eingestellt, wobei die Temperatur bei etwa 200C gehalten wird. ·
Zum Reaktionsgemisch wird eine Lösung aus 11,9 g (0,05 Mol) 4-n-Butyl-o-phenylendiamin-hydrochlorid in Äthanol gegeben.
Der Zugabetrichter wird durch einen Kühler ersetzt, dem 3 Waschflaschen für Methylmercaptan nachgeschaltet sind, wobei die eine leer ist und die zwei'.anderen mit 10 $-igem wässrigen NatriVmhydroxyd gefüllt sind. Das gerührte Gemisch wird unter konstanter Gasbildung äusserst langsam erhitzt. Während die Temperatur langsam ansteigt, wird zur Kontrolle des Schäumens Äthanol zugegeben. Das Gemisch wird insgesamt etwa 45 Minuten unter Rückfluss gekocht. Das Reakiionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 2 Tage stehengelassen.
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Der erhaltene hellbraune Peststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 50 50-igem wässrigen Äthanol suspendiert und wiederum abfiltriert« Der Peststoff wird auf einer porösen Platte in einem Trockenschrank getrocknet.
Das Produkt wird aus 1200 bis 1-400 ml eines Gemisches aus je 30 ml Äthanol und 150 ml Wasser umkristallisiert und in einem Kühlschrank über Nacht stehengelassen. Das Produkt wird gesammelt und zweimal mit 20 j£-igem, wässrigem Äthanol gewaschen.
Das Produkt wird dann wiederum aus 20 $-igem, wässrigem Äthanol J umkristallisiert. Es wird unter vermindertem Druck über Po0c getrocknet. Man e.rhält das reine Produkt vom Smp. 225 - 227°C. (Zersetzung).
Die Struktur des Produkts wird durch Elementar- und Spektralanalyse bestätigt. ■
.Herstellung von 2~Carbonethoxyaniino-5-n-Propylbenzimidazol Das Zwischenprodukt 4-n-Propylnitrobenzol wird durch Behandlung mit Zinn-(II)-chlorid-dihydrat in alkoholischem Medium zu g 4-n-Propylanilin umgewandelt. Durch Behandlung mit tert.-Butanol und Amylnitrat wird aus der vorstehenden Verbindung 2-Nitro-4-propylanilin hergestellt. Die vorstehende 2-Nitroverbindung wird mit Zinn-(Il)-chlorid in alkoholischem Medium reduziert. Man erhält 4-n-Propyl-o-phenylendiamin. "
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 werden 8,2 g 4-n-Propyl-o- phenylendiamin, 7,8 g Methylchlorformiat.und 15|2 g 2-Methyl-2-pseudothioharnstoffsulfat in wässrigem Medium umgesetzt. Man erhält 10,25 g des rohen Produkts vom Smp. 234 - 2350C. Nach zwei-
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maliger Umkristallisation aus 85 ^-igem, wässrigem Äthanol erhält man weiss-graue Kristalle, die unter vermindertem Druck über PpO1. trocknen. Man erhält 7,7 g des reinen Produkts vom Smp„ 239 bis 240,5 C (Zersetzung), dessen Struktur durch Elementar- und Spektralanalyse bestätigt wird.
Herstellung von 5-n-Amyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol Gemäss dem Verfahren'von Beispiel .2 wird durch Nitrierung und Reduktion zum Diamin von 4-n-Amylanilin Amyl-o-phenylendiamin hergestellt. .
12,0 g 2-Methyl-2-pseudothioharnstoffsulfat werden mit 6,15 g Methylchlorformiat und 7,7 g 4-n-Amyl-o-phenylendiamin umge- , setzt. Man erhält 8,5 g des rohen Produkts vom Smp. 215 - 2180C .(Zersetzung).
Nach zweimaliger Umkristallisation aus 85 ?&-igem, wässrigem Äthanol und anschliessendem Trocknen unter vermindertem Druck über PpOc erhält man 7,0 g des rohen Produkts vom Smp. 228 230 C (Zersetzung), dessen Struktur durch Elementar- und Spektralanalyse bestätigt wird.
Herstellung von 2-Carbomethoxyamino-5-n-hexylbenzimidazol Gemäss den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren wird 4-n-Hexyl-o-phenylendiamin aus n-Hexylbenzol hergestellt, indem man dieses zunächst nitriert und dann reduziert. Man erhält 4-n-Hexylaminin. Durch langsame Zugabe von Essigsäureanhydrid zu dem substituierten Anilin und durch·anschliessende Zugabe von 70 tigern HKO, erhält man 2-Nitro-4-n-hexylacetanilid.
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Das abgetrennte feste Anilid (110 g) wird in 250 ml konzentrierte Salzsäure gegeben, und anschliessend werden 480 ml Äthanol zugegeben» Das Gemisch wird hierauf mit 480 ml Zinn(Il)-chlorid-dihydrat in 604 ml konzentrierter Salzsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird neutralisiert und mit Äther extrahiert. Man erhält das gewünschte Produkt 4-n-Hexyl-o-phenylendiamin.
Zu einer wässrigen Lösung aus 36,3 g Harnstoffsulfat werden 18,7 g Methylchlorformiat gegeben. Anschliessend v/erden 26,1 g des vorher hergestellten Diamins in einer wässrigen Äthanollö-
sung zugegeben. Man erhält 22,0 g des rohen Produkts.
Nach zweimaliger Umkristallisation aus 85 Jo-igem, wässrigem Äthanol erhält man das gereinigte Produkt in Form von hellbraunen Plättchen (12,5 g) vom Smp. 221,5 - 223°C (Zersetzung), dessen Struktur durch Elementar- und Spektralanalyse bestätigt wird β
Herstellung von 5-n~Propoxy~2-earbomethoxyaminobenzirnidazol 4-Propoxy-l,2-diaminobenzol wird wie folgt hergestellt: 151 g 4-n-Hydroxyacetanilid, 750 ml Äthanol und 56 g Kalium- " hydroxyd werden miteinander vermischt, und anschliessend werden 125 g n-Propylbromid auf ein Mal zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wird. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann auf O0C gekühlt. Nach Zugabe von 1 Liter Wasser wird ein cremefarbenes Rohprodukt abgetrennt und an der Luft getrocknet. Nach Trocknen unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur verbleibt eine 4-Propoxyverbindung vom Smp. 118 - 12O0Ce
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46,3 g des vorstehenden Zwischenprodukts'werden mit 60 ml Eisessig, 20 ml Essigsäureanhydrid und 50 ml Wasser vermischt, und unter Erwärmen auf einem Dampfbad zu 4-Propoxy-2-nitroacetanilid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur weiter gerührt, bis sich bei etwa 40 C Kristalle zu bilden beginnen. Hierauf werden 20 ml konzentrierte Salpetersäure zugegeben, wobei die Temperatur ansteigt und mittels eines Eisbads '10 Minuten-bei etwa 60 bis 65°C gehalten wird. Das Gemisch wird W innerhalb Ϊ5 Minuten allmählich auf 25 C gekühlt, wobei ein gelbes Produkt bei etwa 35°C ausfällt, das abgetrennt und unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet wird. Das erhaltene 2-Nitroacetariilid vom Smp. 88 - 91°C wird aus 50 $-igem : Äthanol umkristallisiert. · " .....·
Das Acetanilid wird nach Claisen zum entsprechenden Anilin alkalisch verseift (Org. Syn. Col., Bd. III, Seite 663). Die Reaktion wird unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt, wobei das Reak-. tionsgemisch 20 Minuten unter Rückfluss gekocht wird. Nach Beendigung des Rückflusskochens wird die erhaltene dunkle Lösung gekühlt, und ein roter Peststoff(4-Propoxy-2-nitroanilin) wird abgetrennt und unter vermindertem Druck" bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet.
4-Propoxy-o-phenylendiamin wird durch Reduktion des vorstehenden. Nitroanilins mit Zinn(ll)-chlorid in Salzsäurelösung hergestellt. Das Nitroanilin wird in Anteilen zugegeben * . wobei die Temperatur 30 Minuten bei 100 bis 105°C gehalten wird. Die Lösung wird mit 200 ml Wasser verdünnt, auf 25°C gekühlt und hierauf mit 40 $-iger Natronlauge stark alkalisch gemacht. Es bildet sich
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ein brauner Peststoff, der gekühlt und unter vermindertem Druck •bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet wird. Das Zwischenprodukt wird in Äther wiederum gelöst, wobei die erhaltene Ätherlösung abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet wird. Nach Filtration wird der Äther abgestreift, und man erhält das gewünschte Diamin.
Gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 wird das gewünschte Benzimidazolprodukt hergestellt, indem man 55»7 S 2-Methyl-2-pseudothioharnstoffsulfat mit 37,8 g Methylchlorformiat und 33,2 g des vorher hergestellten substituierten o-Diaminobenzols behandelt. Man erhält ein Rohprodukt. Nach Umkristallisation aus Dimethylsulfoxyd und anschliessendem Waschen mit Äthanol erhält man das reine Produkt, das unter vermindertem Druck über PpOc getrocknet wird. Man erhält 11,85 g des Produkts vom- Smp. 230 - 230,5°C, dessen Struktur durch Elementar- und Spektralanalyse bestätigt wird.
Herstellung von 5-n-Butoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidaz;ol Gemäss dem Verfahren von Beispiel 5 wird 4-n-Butoxy-o-pb.enylendiamin aus p-Hydroxyacetanilid durch Alkylierung, Nitrierung, Verseifung und Reduktion zu 4-n-Butoxy-o-phenylendiamin hergestellt. 55,7 g 2-Methyl-2-pseudothioharnstoffsulfat werden mit 37j8 g Methylchlorformiat und 36,0 g des vorstehenden Diamins . · umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird in Dimethylsulfoxyd bei 100 C gelöst, filtriert und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Produkt wird abgetrennt, mit Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 24,7'g des reinen Produkts vom Smp. 224 - 225°C, dessen Struktur durch Elementar- und
Spektralanalyse bestätigt wird.
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Herstellung von 5-substituierten 2-Carbalkoxyaminobenzimidazolen .Bei Verwendung der nachstehenden substituierten o-Phenylendiamine anstelle des in Beispiel 9 als Ausgangsmaterial angegebenen o-Phenylendiamins werden die nachstehend angeführten Produkte erhalten. ·
Ausgangsverbindung Produkt
4-Chlor-o-phenylendiamin 2-Carbomethoxyamino-5(6)~chlor-(Bsp. 1) benzimidazol, Smp. 295-300 C
4-N,N-Dimet'hylamino-o- 5(6)-N,N-Dimethylamino-2-carbophenylendiamin (Bsp. 1) methoxyaminpbenzimidazol, Smp.
236 - 237,5 C · ^
3-n-Propyl-o-phenylendiamin 2-Carbomethoxyamino~4-n-propYl~ (Bsp. 2) benzimidazol, Smp. 147 - 148 C
4-n-Amyloxy~o-phenylendiamin 5(6)-Amyloxy-2-carbomethoxyamino-(Bsp. 5) benzimidazol, Smp. 211-213 C
4-Me thy 1-o-phenylendi amin 2- Carb orae thoxy amin o- 5 (6 )r-me thyl-.(Bsp. 1) benzimidazol, Smp. 297 - 303 C
(Zersetzung)
4-Äthoxy-o-phenylendivamin 2-Carbomethoxyamino-5(6)~äthpxy-(Bsp. 5) benzimidazol, Smp. 223 - 225 C
4-Äthyl-o-phenylendiamin 5-Äthy1-2-carbomethoxyaminobenzimi-
(Bsp. 1) dazol, Smp. 237 - 238,5 C
4-Hydrc-xypropyl-o-phenylen- 2-Carbome thoxyamino-5 (6 )-hydgoxydiamin (Bsp. l) propylbenzimidazol, Smp. 285 C
(Zersetzung)
4-Isobutyl-o-phenylendiamin 5-Isobutyl-2-carbomethoxyamino-(Bsp. 1) · benzimidazol, Smp. 239,5 - 242UC
4-tert.~Butyl-o-phenylen- 5-tert.-Butyl-2-carbomethoxyaminodiamin (Bsp. l) benzimidazol, Smp. 221 - 223 C
(Zersetzung)
4-Isopropoxy-o-phenylen- 2-Carbomethoxyamino-5(6)-Isoprog-
diamin (Bsp. 2) oxybenzimidazol, Smp. 213 - 215 C
4-Phenyl-o-phenylendiamin 2-Carbomethoxyami,no-5(6)-phenyl-
(Bsp. 1,) benzimidazol, Smp. 265 C -t
(Zersetzung)
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Herstellung von 2-substituierten Aminobenzimidazolen Bei Verwendung der nachstehenden Halogenformiate anstelle des in Beispiel 9 angegebenen Methylchlorformiats werden die nachstehenden Produkte erhalten.
Ausgangsverbindung Produkt
Allylchlorformiat 5-n-Butyl-2-carboallyloxyamino~ (Bsp. 1) benzimidazol
2-Methallylchlorformiat S-n-Propyl-^-carbomethallyloxy-(Bsp. 2) (CA. 46:8417 g. ) aminobenzimidazol Cyclopropylchlorformiat 2-Carbocyclopropyloxyamino-5-(Bsp, 3) n-amylbenzimidazol t
Cyclobutylchlorformiat 2-Carbocyclobutyloxyamino-5-n-(Bsp. 4) hexylbenzimidazol
Cyclopentylchlorformiat 5-n-Propyl-2-carbocycloperityl-(Bsp. 2) (CA. ' oxyaminobenzimidazol 50:4046a, 8477d. )
Phenylchlorformiat 5~n-Butoxy-2-carbophenyloxy-(Bsp. 6) ' aminobenzimidazol
Herstellung von 3>6-Dibutoxy-2-carbomethoxiyaminobenzimidazol 55 g Brenzkatechin und 150 g n-Butylbromid werden in 250 ml absolutem Äthanol unter Rückfluss gekocht. 60 g Kaliumhydroxyd in 40 ml V/asser werden allmählich zugegeben, um die einsetzende d Reaktion nicht zu heftig werden zu lassen, wobei ein Eisbad ...zur Temperaturregelung verwendet wird. Die Lö sung v/ird unter Stickstoffatmosphäre 2 Stunden gekocht, hierauf werden weitere 50 g Butylbromid und 20 g Kaliumhydroxyd in 15 ml V/asser zügegeben, und die Lösung wird weitere 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird die Lösung gekühlt, und 500 ml Wasser werden zugegeben, um das Salz zu lösen. Anschliessend wird die wässrige Lösung mjlt Äther extrahiert. Der -Ätherextrakt wj.rd gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und abgetrennt. Man erhält eine gelbe Flüssigkeit (1,2-Dibutoxybenzol),
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die unter vermindertem Druck destilliert wird und einen Kochpunkt von 113 - 116 C aufweist.
Zu einer lösung aus 50 g 1,2-Dibutoxybenzol in 100 ml Eisessig werden unter Rühren 30 ml konzentrierte Salpetersäure in 50 ml Eisessig gegeben. Die Temperatur wird bei 65°C gehalten.. Anschliessend wird die Lösung 30 Minuten gerührt und hierauf in 40 ml Wasser gegossen, worauf sich ein Peststoff bildet, der . nach Abkühlung abgetrennt wird. Ein blassgelber Peststoff (l,2-Dibutoxy-4~nitrobenzol) wird aus 30 $-igem Äthanol um- ... kristallisiert und weist einen Schmelzpunkt von 53 - .54 C auf.
10 g l,2~Dibutoxy-4-nitrobenzol werden mit 70 ml konzentrierter Salpetersäure unter Rühren und allmählichem Erwärmen auf ■ einem Dampfbad behandelt. Es bildet sich ein Öl, das sich zu verfestigen beginnt, während man weiterhin etwa 30 Minuten erwärmt. Die Lösung wird mit 70 ml V/asser verdünnt und gekühlt. Ein gelber Peststoff (l,2-Dibutoxy-4,5-dinitrobenzol) wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet; Smp. 120 - 1220C,
1,65 g der Dinitrobenzolverbindung werden unter Verwendung von 0,16 g eines Katalysators ( 5 $> Palladium auf Aktivkohle) in Dispersion in einem Gemisch aus 175 ml Äthanol und 40 ml A'thylacetat hydriert. Die Hydrierung erfolgt während 3,5 Stunden in einem Schüttelhydrierungsapparat, wobei die Temperatur bei. Raumtemperatur und der Druck bei 3,50 kg/cm gehalten wird. Nach Zugabe des Katalysators werden 2 Äquivalente Salzsäure in ätherischer Lösung zugegben. Der Katalysator wird durch Filtration durch Diatomeenerde abgetrennt, und das Lösungsmittel wird
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abgestreift. Das dunkelfarbige, feste Produkt (2g 4,5-Dibutoxy-•o-phenylendiamin) wird unter Stickstoffatmosphäre abgetrennt.
Gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 werden 1,33 g des vorstehenden Diamins, 0,95 g Methylchlorformiat und 0,7 g 2-Methyl-2-■pseudothioharnstoffsulfat in wässrigem Medium umgesetzt..Man erhält 1,1 g des Rohprodukts.
Nach zweimaliger Umkristallisation aus Dimethylformamid erhält man das reine Produkt, das unter vermindertem Druck über P2 0E getrocknet wird; Smp. 290,0 C (Zersetzung). Die Struktur des Produkts wird durch die Ergebnisse der Elementar- und Spektralanalyse bestätigt. ' ■
Herstellung von 5,6-Dimethyl-2~carbomethoxyaninobenzimidazol Unter Verwendung eines 1 Liter fassenden Dreihalskolbens mit rundem .Boden, der mit einem mechanischen Rührwerk, einem Zugabetrichter und einem Thermometer ausgestattet ist, werden 20,4 g (0,0735 Mol) 2-Methyl-2-pseudothioharnstoffsulfat in 10 ml Wasser gerührt und bei 0°C gehalten. 13,9 g (0,147 Mol) Methylchlorformiat werden auf ein Mal zugegeben. Hierauf werden etwa 40 ml 25 #-ige, wässrige Natronlauge tropfenweise zugegeben, wobei' die Temperatur bei etwa 15°C und der p„-Wert bei etwa 6 gehalten, werden.
Bei einer Temperatur von 15°C werden 18 ml Eisessig tropfenweise innerhalb etwa 5 Minuten zugegeben, wodurch der p^-Wert auf einen V/ert zwischen 5 und 6 reduziert wird.
10 g (0,0735 Mol) pulverisiertes 4,5-Dimethyl-o-phenylendiamin werden auf ein Mal zum Reaktionsgemisch gegeben. Hierauf werden
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20 ml Wasser zugegeben. Der Zugabetrichter.wird durch einen Kühler ersetzt, dessen Gasauslass an drei in Serie geschaltete Waschflaschen angeschlossen ist. Zwei Waschflaschen enthalten etwa 10 ji-ige Natronlauge. Das Gemisch wird äusserst langsam erwärmt, wobei während des Temperaturanstiegs Gasbildung auftritt. Um das Gemisch rühren zu können, wird Äthanol zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemischs wird 30 Minuten bei 950C gehalten, und anschliessend wird dieses weiter mit V/asser yerdünnt und gekühlt. Das pastöse Gemisch wird filtriert und erst mit Wasser und anschliessend mit einem Gemisch aus Äthanol und V/asser
gev/aschen und hierauf in ein Gemisch aus Äthanol und Wasser gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgetrennt und über Nacht auf einer porösen Platte getrocknet.
13,3 g des Produkts werden aus 350 ml Dimethylsulfoxyd und '320 ml Äthanol umkris'tallisiert und in einem Kühlschrank über Nacht stehengelassen. Die Kristalle werden''abgetrennt,., mit kaltem Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Das feste Produkt wird zweimal mit 250 ml Wasser gekocht, abgetrennt und erst an der Luft und anschliessend bei 25°C unter vermindertem Druck über Ρ?°5 ße'fcrockne't· Man erhält das reine Produkt vom Smp. 295 - 3O5°C (Zersetzung).
Die Struktur des Produkts wird durch Elementar- und Spektralanalyse bestätigt.
spektrale Die Verbindungen der allgemeinen formel I besitzen eine breit/ Wirkung gegen Parasiten von Warmblütern, und zwar sowohl gegen die ausgereiften als auch die nichtausgereiften Parasitenstadien. Insbesondere wurde festgestellt, dass sie eine hohe Aktivität.
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gegen verschiedene V/urrainfektionen des Darmtraktes von wirtschaftlich wertvollen Tieren besitzen und ausserdem eine, niedrige systeraische Toxizität bei dem V/irtstier aufweisen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I
weisen ausserdem auch Anti'virenaktivität auf. Insbesondere ist 5-n~Butyl~2~carbomethoxyaminobenzimidazol aktiv bei Mäusen bei einer Dosierung von 5 bis 100 mg/kg gegen Vacciniainfektionen und zeigt in vitro Aktivität gegen Vacciniaviren und gegen Influenza-A-Viren, und zwar vom WSN- und liWS-Stamnu M
Tieren mit niedrigem Körpergewicht werden Dosen von nur wenigen mg verabreicht, -wohingegen Tieren mit hohem Körpergewicht, beispielsweise V/iederkäuern, entsprechend höhere Dosen bis zu meh-. reren Gramm verabreicht v/erden müssen. Vorzugsweise wird nur eine Dosis täglich verabreicht, wobei bei jeder Tierart diese Dosis entsprechend dem Körpergewicht berechnet wird.
Die Dosis des verabreichten Wirkstoffs hängt vom Körpergewicht des von den Parasiten befallenen Wirtstiers ab, liegt jedoch im * allgemeinen zwischen etwa 1 mg/kg und 500 mg/kg, bezogen auf das Körpergewicht, pro Tag.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiele 1-3
An Schafen, die mit verschiedenen gastrointestinalen Nematoden befallen waren, wurden drei Verbindungen der allgemeinen Formel I mit den angegebenen Dosierungen in mg/kg Körpergewicht getestet, wobei eine einzige Dosis mit einer Konzentration von 1 '/> in Leitungswasser verabreicht wurde. Die Ergebnisse sind in
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nachstehender Tabelle angegeben.
Beispiel
Verbindung
mittlere Gesamtzahl der Nematoden
Reduzierung,
5~n-Amyl-2-carbomethoxybenzimidazol (12,5 mg/kg) Placebo
5(6)-n-Butyl-2-carbomethoxybenzimidazol (12,5 mg/kg) Placebo 5(6)-n-Propoxy~2-carbometh-
oxyaminobenzimidazol
(10 mg/kg) · Placebo
55 (2 Schafe) 99,4 9 455 (2 Schafe)
15 (5 Schafe) 99,8
8 178 (5 Schafe) 110 (2 Schafe)
6 640 (2 Schafe)
99,9
Die die Wirkstoffe enthaltenden Wurmmittel ' · werden dem infizierten Wirtstier im allgemeinen oral 1 bis 5 mal täglich verabreicht. ■ · '
Beispiele 4-14
In der Tabelle sind die Wirksamkeiten einiger Benzimidazolylcarbaminsäureester bei der Bekämpfung des Madenwurms bei Mäusen zusammengestellt. Ausserdem enthält die Tabelle die Schmelzpunkte der Verbindungen.
Jede der H Verbindungen wurde oral in einer einzelnen Dosis von 1 g pro kg Körpergewicht verabreicht, was etwa der 100-fachen
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wirksamen Dosis entspricht. Die Ergebnisse der Tabelle beweisen, dass allgemein eine toxische Wirkung bei einer Dosis in der Grössenordnung der wirksamen Dosis nicht vorhanden ist.
In der letzten Spalte der Tabelle, ist die Madenwurmreduzierung in
Yo bei einer Dosis von *10 %/kg -angegeben.
Alle Verbindungen zeigen einen hohen chemotherapeutischen"Index, auch wenn bei .der etwa 100-fachen \-/irksarnen Dosis ein gelegentlicher Todesfall eintritt. Aus der Tabelle gteht hervor, dass der μ LDt-n~Wert aller Verbindungen über 1 g/kg Mausgewicht liegt.
Darüberhinaus kann nicht mit Sicherheit festgestellt werden, ob alle Todesfälle auf den Wirkstoff zurückgehen, da es schwierig ist, Mäusen grosse Mengen viskoser Wirkstoffsuspensionen zu verabreichen. Vermutlich haben einige Todesfälle hierin ihre Ursache. · ·
K(ISfU 0/1012
•Tabelle
Bei
spiel		 Verbindung ;■ F (0C) ' Anzahl
der Ver
suchs
tiere		 10 Anzahl
der über-
• lebenden
Tiere		 Überle-
bensra-
t.e, io 		Gew.-Zunahme
in g/Woche
(Gruppenmit
tel)		 7 io Reduzie
rung
(10 mg/kg)
4· 5-n-Butyl-2-carbomethoxy-
aminobenzimidazol		 221-223 10 10
I
Γ ' "		 10 ■ 100 2, 0 93
5 • 5-n-Amyl-2-carbomethoxy-ABZ*J)_ 228-230 10 10 10 100 3, ,3 62 ^
cn 6 5-n-Propyl-2-carbomethoxy-
ABZ		 239-240.5
(Zers.)		 10 9 90 2, ,0 CO
100(d) tr*
** ) —3
CO
CD
OO		 7 5-n-Propoxy-2-carbomethoxy-
ABZ		 233-234 • 10 9 90 2, 100 co
O 8 5-n-Butoxy-2-carbomethoxy- ■
ABZ		 226-226,5 10 10 100 ,8 100(d)
O 9 5-n-Amyloxy-2-carbomethoxy-
ABZ		 211-213 10 8 80 I1 ,3 97(d) ^
10 5-1 s opropoxy-2-carbome th '-
oxy-ABZ		 '213-215 10 ■ 8 80 VJl ,1 ■ 100
11 5-Isobutyl-2-carbomethoxy- .
ABZ- · .		 239,5-242
(Zers.)		 10 ' 10 100 ■*· i ,5 96
12 5-Phenyl-2-carbomethoxy-ABZ ~V 265 (Zers.)10 10 100 2 ,4 98
13 5-tert.-Butyl-2.-carbo-
methoxy-ABZ		 221-223 8 80 2 ,9 85
14 5-Isoamyl-2-carbomethoxy-ABZ 228-229
.(Zers.)		 9 90 . 2 ,7 84(d)
Kontroilversuch io ■ 100 2
*) ABZ :
aminobenzirnidazol
**) d : 2 Versuchsreihen

Claims (4)

Patentansprüche
1. Wurmmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Benzimidazolylcarbaminsäureester. der allgemeinen Formel * " .
NH-COR1
0 (1)
in der R1 eine niedrigmolekulare, unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe, einschliesslich einer Alkylcycloalkylgruppe, mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine unverzweigte oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyigruppe bedeutet, Υ eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine unverzweigte oder verzweigte Alkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyigruppe, ein Chloratom, eine | niedrigmolekulare Alkylmercapto-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Dialkylaminoalkyl-, Cyano-, Carboxy- oder Carbalkoxygruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die vorstehend nicht genau definierten Alkylsubstituenten 1 bis 7 Kohlenstoffatome aufweisen, und Z ein Wasserstoffatom, eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine verzweigte oder unverzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder dessen Salz.
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2. Wurmmittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Benzimidazolylcarbaminsäureester der Formel I, in der Y eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen in der 5-Stellung, eine Alkoxygruppe mit. 2 bis · 6 C-Atomen in der 5-Stellung oder eine niedere Alkylthiogruppe in der 5-Stellung, Z ein Wasserstoffatom und R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet.
3. Wurmmittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Benzimidazolylcarbaminsäureester der allgemeinen Formel IV ' :
NHCOCH, ■ ■
° (IV)
in der Y ein Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen, ein Alkoxyrest mit 2 bis 5 C-Atomen oder eine Phenylgruppe. ist.
4. Wurmmittel nach Anspruch 3, dadurch g'ekenn
zeichnet, dass der Benzimidazolylcarbonsäureester .5-n-Butyl-2«-carbomethoxyaminobenzimidazol, 5-n-Amyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol, 5-n~Propyl-2-carbomethoxy-aminobenzimidazol, 5-n-Propoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol, .
5-n-Butoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol, 5-n~Amyloxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol, 5-Isopropoxy-2-darbomethoxyaiLinobenzimidazolp 5-Isobutyl-2-carboniethoxyaminobenzimidazol, 5~Phenyl-2-carbome thoxyaminobenzimidazol,.
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5-tert.-Butyl-2-carbomethoxyarainobenziniidazol, oder 5-Isoamyl-2-carborae thoxyaminobenzimidazol
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