DE2545978A1

DE2545978A1 - Bis-benzamidobenzol-derivate

Info

Publication number: DE2545978A1
Application number: DE19752545978
Authority: DE
Inventors: Kouji Furuno; Takeaki Hirano; Shigeyuki Kataoka; Takashi Mori; Nobuhiro Oi; Minoru Shindo; Sakae Takaku
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1974-10-14
Filing date: 1975-10-14
Publication date: 1976-04-22
Also published as: FR2287903A1; AU499714B2; FR2287903B1; NL7512037A; AR210867A1; GB1519970A; AU8555075A

Description

Case: CH:TKQ, File: FP/C-1-258

CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA
Tokyo, Japan

¹¹ Bis-benzamidobenzol-Derivate "

Priorität: 14. Oktober 1974, Japan, Nr. 117 123/74 24. März 1975, Japan, Nr. 34 510/75

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten. Spezielle Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Halogenwasserstoff säuren, wie Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure und Citronensäure.

Die Verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II können nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden D.initroverbindungen, hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können ira

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erfindungsgemäßen Verfahren auch als Salze mit Säuren, beispielsweise in Form der Hydrochloride, verwendet werden.

Beispiele für die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind Dialkylaminoalkoxy-2,4-diaminobenzole, deren Alkoxy- und Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise 1-(2'-Dimethylaminoäthoxy)-2,4-diaminobenzol, 1-(2'-Diäthylaminoäthoxy)-2,4-diaminobenzol, 1-(2·-Morpholinoäthoxy)-2,4-diaminobenzol, 1 - (2' - Dimethylamine-2 ·, 2' -dimethyläthoxy)-2,4-diaminobenzol, 1-(3'-Dimethylaminopropoxy)-2,4-diaminobenzol, 1-(3'-Diäthylaminopropoxy)-2,4-diaminobenzol und 1-(4'-Dirnethylaminobutoxy)-2,4-diaminobenzol, /N-(Dialkylaminoalkyl)-carbaraoyl/-diaminobenzole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, beispielsweise 1-/Ν- (2^!-Diäthylaminoäthyl)-carbamoyl/-2,4-diaminobenzol, 1-/N- (2^f-DiäthylaminoäthylJ-carbamoyl/-2,5-diaminobenzol, 1-/N- (2'-Diäthylaminoäthyl)-carbamoyl/-3»5-diaminobenzol, 1 -/N-(3^l-Dimethylaminopropyl)-carbamoyl/-2,4-diaminobenzol, und 1 -/.N- (3 · -Diäthylaminopropyl )-carbamoyl/-2,4-diaminobenzol, Dialkylaminoalkyldiaminobenzole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, beispielsweise 1-(2'-Dimethylaminoäthyl)-

2,4-diaminobenzol und 1-(2'-Diäthylaminoäthyl)^, 4-diaminobenzol, sowie 1-/2'-(N-Morpholino)-äthyl/-2,4 diaminobenzol, 1-/2^f-(N-Piperidino)-äthyl/-2,4-diaminobenzol, 1 -/N-Methyl-(N'-piperidino)J-2,4-diaminobenzol und 1 -/N- (2·-Dime thylaminoäthyl )-N-methylamino/-2,4-diaminobenzol» Als Ausgangsverbindungen können auch die Verbindungen der allgemeinen Formel II eingesetzt werden, deren Aminogruppe beispielsweise

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durch Umsetzung mit Phosphortrichlorid oder einem Chlorphosphit aktiviert worden ist.

Zu den Verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel III gehören Benzoesäure, Alkylbenzoesäure mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, wie 2-Methyl-, 3-Methyl- und 4-Methyrbenzoesäure, Alkoxybenzoesäuren mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkoxyresten, wie 2-Methoxy-, 4-Methoxy- und 2-Äthoxybenzoesäure, Alkanoyloxybenzoesäuren mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkanoylresten, wie 2-Acetoxybenzoesäure, Halogenbenzoesäuren, wie 2-Chlorbenzoesäure, sowie 2-Hydroxybenzoesäure, 2-Methox3'^--4-methylbenzoesäure und 2,3-Dimethoxybenzoesäure.

Beispiele für die reaktionsfähigen Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel III sind die Säurehalogenide und Ester sowie die Anhydride der Benzoesäure und die Anhydride der Benzoesäure mit anderen Säuren, wie Kohlensäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Sulfonsäure.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird die Verbindung der allgemeinen Formel II mit der Verbindung der allgemeinen Formel III oder deren reaktionsfähigem Derivat bei Temperaturen von -10 bis 100⁰C, vorzugsweise 0 bis 5O⁰C, während eines Zeitraumes von 30 Minuten bis 4 Stunden durchgeführt. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel erfolgen. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Wasser, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Dimethylformamid, Chloroform, Methylenchlorid, .Acetonitril, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff und Äthylacetat. _j

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- 4 - 2645978

Die Umsetzung kann ferner in Gegenwart eines Kondensationsmittels bzw. Säureacceptors durchgeführt werden. Beispiele für diese Verbindungen sind anorganische Basen, wie die Alkalioder Erdalkalimetallhydroxide, Acetate und Carbonate, beispielsweise Kaliumacetat, Natriumacetat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Calciumacetat und Calciumcarbonat, oder tertiäre Amine, wie Pyridin, Triethylamin, Dimethylanilin ■ und Picolin.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, deren Aminogruppe durch Umsetzung mit Phosphortrichlorid, Athylchlorphosphit oder Methylchlorphosphit aktiviert wurden, können mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III.bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels während eines Zeitraumes von 30 Minuten bis 3 Stunden umgesetzt werden. Bei Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der Y und/oder Z Hydroxylgruppen darstellen, v/erden diese Gruppen vorzugsweise zunächst geschützt. Die Umsetzung wird in einem neutralen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder in einem basischen Lösungsmittel, wie Pyridin, Triäthylamin, Dimethylanilin oder Picolin durchgeführt. Bei der Durchführung in einem neutralen Lösungsmittel wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III auch in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rück-

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flußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels während einos Zeitraumes von 1 Ms 5 Stunden in Gegenwart eines die Bildung von Amidgruppen beschleunigenden Kondensationsmittels, z.B. einer Imidverbindung, wie N^-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N¹-morpholinoäthylcarbodiimid oder N,N'-Diäthylcarbodiimid, einer Iminverbindung, wie Diphenylketen-N-cyclohexylimin oder Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, oder eines Esters der Phosphorsäure oder phosphorigen Säure, wie Triäthylphosphit, Äthylpolyphosphat oder Isopropylpolyphosphat, hergestellt werden. Bei Vervrendung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, die Hydroxylgruppen enthält, werden diese Gruppen vorzugsweise vor der Umsetzung geschützt. Beispiele für verwendbare inerte Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Chloroform, Dioxan, Acetonitril und Dimethylformamid.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form der freien Base oder als Salz einer Säure anfallen. Wenn die Verbindungen in Form eines Esters anfallen, können sie verseift werden. Wenn die Verbindungen phenolische Hydroxylgruppen aufweisen, können sie zur Einführung niederer Acylreste acyliert werden. Diese Umsetzungen erfolgen in an sich bekannter Weise. Die Hydrolyse der Ester wird beispielsweise mit einem Alkalioder Erdalkalimetallhydroxid oder -carbonat in Wasser oder mit wäßriger Ammoniaklösung bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 100°C während eines Zeitraumes von 30 Minuten bis 30 Stunden durchgeführt. Die Acylierung phenolischer Hydroxylgruppen kann mit Säurechloriden oder Säureanhydriden niederer Fettsäuren bei Temperaturen von 0 bis 100⁰C während eines Zeitraumes

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ORIGINAL INSPECTED

von 1 bis 10 Stunden erfolgen. Gegebenenfalls kann die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran,
Dioxan, Aceton oder Chloroform, durchgeführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistpffe, die zur Prophylaxe oder Behandlung von Magenulcus eingesetzt werden können. Ferner haben sie eine erweiternde
Wirkung auf die peripheren Gefäße sowie blutdrucksenkende und analgetische Wirkung. Nachstehend sind die Ergebnisse einiger pharmakologiseher Versuche wiedergegeben.

Versuch 1

Schutzwirkung gegen Ulcusbildung nach Pylorusligatur
MännlichenRatten vom Sprague-Dawley-Stamm mit einem Körpergewicht von 150 bis 200 g wird nach 48-stündigem Fasten,jedoch ohne Wasserentzug, der Pylorus unter Äthernarkose abgebunden. Jede Ratte wird 16 Stunden ohne Nahrung und Wasser in einen
Käfig verbracht. Danach werden die Ratten durch eine Überdosis Diäthyläther getötet. Der Magen wird entnommen und die Magenschleimhaut unter dem Mikroskop untersucht.

Die in der Magenschleimhaut beobachteten MagengeschwUre werden nach folgender Bewertungsskala ausgewertet:

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0 : Keine Lesion.

1 : Hemorrhagie und/oder Erosion.

2 : 1 bis 5 kleine Magengeschwüre mit einem Durchmesser von

weniger als 3 mm.

3 : 6 oder mehr kleine Magenges chv/üre und/oder ein größeres

Ulcus mit einem Durchmesser von mehr als 3 mm.

4 : 2 oder mehr größere Magengeschwüre.

5 : Mindestens eine Perforation.

Die zu untersuchende Verbindung wird als wäßrige Lösung zusammen mit der äquivalenten Menge Salzsäure unmittelbar nach der Pylorusligatur in das Duodenum injiziert. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt.

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Tabelle I

CD O CO OO

Verbindung-,	Dosis, _v mg/kg	Zahl der Tiere	Todes fälle,	■Prozent Perforation	Ulcusindex (Mittelwert ± S ta^idardabwei chung)	Prozentuale Unterdrük- kung der Ulcusbil- duns
Kontrolle'		9	47	56	4;0 _± 1,3	-
l-(3'-Dimethylaminopropoxy) -2,4-bis(2ⁿ-methylbenz- amido)-benzol	50 100 200	in in in	20 0 0	20 0 ■ 0	3)2 ±1,3 2_;6 + 0_;5*	20 35 100
l-(3'-Dimethylaminopropoxy) -2,4-bis(3"-methylbenz- amido)-benzol	50 100 200	6 6 6	33 0 0	50 0 0	4;0 ±1,1 2_;0 + 1,4* 1,0 + 1_;1***	0 50 75
l-[N-(3'-Dimethylamino- propyl)-carbamoyl]-2,4- bis(2"-methyroenzamido)- benzol	200	7	0	0	1,4 ± I₇ 4**	65
1-[N-(3'-Dimethylamino- propyl)-carbamoyl]-2,4- bis(3"-methylbenzamido)- benzol ■	200	6	0	0	2_;5 + 1,4*	κ: 38 £ (JT

* P<0_;05

** P<0,01

1 - Q -

Versuch 2

Wirkung bei durch Stre ß induzierter Ulcusbildung Für die Versuche v/erden männliche Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm mit einem Körpergewicht von 200 bis 250 g verwendet. Den Tieren wird 24 Stunden kein Futter angeboten. Sodann v/erden die Tiere mit ihrem Rücken nach unten an einem Drahtgitter angebunden. Hierauf werden die Tiere bis zum Brustbeinfortsatz in ein Wasserbad getaucht. 16 Stunden später werden die Ratten getötet und ihre Mägen herausoperiert. Nach schwacher Fixierung mit Iprozentiger wäßriger Formaldehydlösimg wird der Magen jedes Tieres an der großen Curvatur aufgeschnitten und die Magenschleimhaut unter dem Mikroskop beobachtet. Die Ulcusbildung wird anhand eines Ulcus-Index bewertet, der nach folgender Gleichung bewertet wird:

Ulcus-Index = a + b/iO

a bedeutet die Zahl der großen Magengeschwüre mit einem Durchmesser von mehr als 3 mm und b die Zahl der kleinen Magengeschwüre mit einem Durchmesser bis zu 3 mm.

Die zu untersuchende Verbindung wurde in Form einer Iprozenti- gen wäßrigen Gummi arabicum-Lösung 10 Minuten vor Beginn der Streßsituation oral verabfolgt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt.

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Tabelle II

CD O CD OO

Verbindung	Dosis, mg/kg	Zahl der Tiere	Zahl der UIcera- pro. Magen	3 mm und größer	Ulcus-Index (Mittelwert +_ Standardabwe~i- chung)	prozen tuale Unter drückung
Kontrolle	—	10	bis zu 3 mm		6,1 ± 2,3	-
1-(3'- ÜLmethylamino- propoxy)-2,4-bis(2"- methylbenzamido)-benzol	30 45 67 100	5 6 6 5	46	0_;6 0_;2 0	2,8 + 0.8 2_;0 + O₇ 6* I₇O + 0,9* 0/4 ± O₇ 5*	54 67 84 93
1-(3'- Dimethylamino- propoxy)-2,4-bis(3"- methylbenzamido)-benzol	30 45 67 100	5 6 6 5	23 17 9 4	0_; 5 O₇ 8	2_;6 + 2,1* 2,0 + 1,7 I₇ 5 + 2₇7 2,0 + 2_rl**	57 67 75 67
l-[N-(3'-Dimethylamino- propyl)-carbamoyl]-2,4- bis(2"-methylbenzamido)- ben zol	100	VJl	21 9 7 11	0_; 8	3_T0 + 1,0*	51
l_[N-(3'-Dimethylamino- propyl)-carbamoyl]-2,4- bis(3"-methylbenzamido)- benz el	100	VJl	23	O₇ 6	2_?4 + 2,1**	61
17

Tabelle II, ~ Fortsetzung

- 11 -

l-( 3' - Ilmethylamino- propoxy)-2,4-bis(2"- methoxybenzamido)-benzol	100	4	13	0,5	1,8 + 2,4*	71	< 4 <	r»
1_(3»_ Diäthylamino- propoxy)-2,4-bis(4"- methylbenzamido)-benzol	100	4	17		3_r0 + 0,8*	52		π O «2 C
l-(4» -.Diäthylamino- butoxy)-2,4~bis(2"- methoxybenzamido)-benzol	100	4	11	0₇8	1_;8 + l_r5*	71
1_( 31. Diäthylamino- propoxy)-2,4—bis(2"- methoxybenzamido)-benzol	100	4	8	0_;8	1,5 + 2,4*	76
l-( 3' - Diäthylamino- propoxy)-2,4-bis(2"- methylbenzamido) -benzol.	100	4	6	0	0,5 + 1,0**	92
l-(3^f- Diäthylamino- propoxy)-2,4-bis(3"- methylbenzamido)-benzol	100	4	6	0,3	O₇ 8 + 1_; 0**

Tabelle II - Fortsetzung

- 12 -

cn

1- (4' -.DLmethylamlno- • butoxy)-2,4~bis(2"- methylbenzamido)-benzol ·	100	6	6	0,2	1,0 + 0_f6**	85
1_(4»-Dimethylamino- butoxy)-2,4~bis(3"- methylbenzamido)-benzol	100	6	8	0,5	1,2 + 1,6**	82
1-[Ν-(2·- Diäthylamino- äthyl)-carbamoyl]-2,4- bis(2"-methoxybenzamido)- benz ol	100	4	12		3;8 + 2_?3	40 I I t
l-[N-(3^f- Diäthylamino- propyl)-carbamoyl]-2,4- bis(2"-methoxybenzamido)- benz ol	100	4	11	0	1,3 + 0,5**	80
l-[N-(2^f- Diäthylamino- äthyl) -carbamoyl ] -2,4- bis(2"-methylbenzamido)- benz ol	100	6	29		4,2 + 0_?4	38 i

Tabelle II - Fortsetzung

l-[N-(2' - Diäthylamino- äthyl) -carbamoyl ]~2,4- bis(3"-methylbenzamido)- benz ol	100	4	27	ΐΛ	4,0 + 2_;6	46
1-[N-(2' -Diäthylamino- äthyl)-carbamoyl]-2,4- bis(4"-methylbenzamido)- benzol	100	5	26	3,0	4,0 + 1,4	40
1-[N-(2 · -Diäthylamino- äthyl)-carbamoyl]-3,5- bi s(2"-methoxy- benzamido) —Ιτωπτ: η~\	100	4	13	0	4,3 ± 2_;2	33
1-[N_(3«-Diäthylamino- propyl)-carbamoyl]-2,4- bis(3"-methyl- benzamido)-benz ol	100	6	12	I₇O	I₇O ± 0_?6**	85
1-[N-(3·- nimethylamlno- propyl)-carbamoyl]-2,4- bis(4"-methyi- benzamido)-u9nz ol	100	6	19	3_;0 + 1_?4**	60 i I \

* P<0,05

*** P<0_f001

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Versuch 3

Bestimmung der akuten Toxizität

Die in Tabelle III angegebenen Verbindungen wurden an männlichen, 5 Wochen alten Mäusen des ddY-Stammes bestimmt. Zur intravenösen Injektion wurden die Hydrochloride der Verbindungen in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und in die Schwanzvene injiziert. Zur oralen Verabfolgung wurden die zu untersuchenden Verbindungen in Iprozentiger wäßriger Gummi arabicum-Lösung suspendiert und durch eine Magensonde gegeben. 10 Tage nach der Verabfolgung wird anhand der Todesfälle die rechnet.

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Tabelle III

Verbindung	Art der Applikation	LD₅₀ , mg/kg
1_(31 -D imethylamino- propoxy)-2,4-bis(2"- methylbenzamido)-benzol	i.v. oral	42 a) 2520 b)
l-(3^f -Ö!methylamine— propoxy)-2,4-bis(3"- methylbenzamido)-benzol	i.v. oral	38 a) 4700 b)
l-[N-( 3^! -D-imethylamino- propyl)-carbamoyl]-2,4- bis(2"-methylbenzamido)- benz ο 1	i.v. oral	111 a) >11000
l-[N-(3^f-Dimethylamino- propyl)-carbamoyl]-2,4- bis(3"-methylbenzamido)- benzol	i.v. oral	88 a) 5100 c) ■

Anm. :

a) "Up and Down"-Methode

b) nach Litchfield-V/ilcoxon

c) nach Miller-Tainter

In den folgenden Beispielen ist die Herstellung einiger Verbin dungen der Erfindung erläutert.

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.16-

2 5 4 b 9 7 9

Beispiel 1

Ein Gemisch von 25 g Kaliumcarbonat, 50 ml Wasser und 1 3o ml Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung und Rühren mit 10,4 g 1-(3¹-Diäthylaminopropoxy)-2,4-diaminobenzol-trihydrochlorid und unmittelbar darauf mit 14 g 2-MethylbenzoylChlorid versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Benzol .extrahiert, der Benzolextrakt mit Wasser gewaschen und sodann mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Sofern das Hydrochlorid der Base schlecht in Lösung geht, wird eine geringe Menge Methanol zugegeben. Die wäßrige Phase wird mit Benzol gewaschen, der pH-Wert mit Kaliumcarbonat auf 9 bis 10 eingestellt und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel und mit einem Gemisch von Benzol und Methanol als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Benzol und Hexan umkristallisiert. Ausbeute 9,9 g 1-(3^!-Diäthylaminopropoxy)-2,4-bis-(2"-methylbenzamido)-benzol vom F. 99 bis 100⁰C.

Beispiel 2

Gemäß Beispiel 1 wird 1-(3'-Diäthylaminopropoxy)-2,4-diaminobenzol-trihydrochlorid mit 3-MethylbenzoylChlorid umgesetzt. Es wird in 72prozentiger Ausbeute das 1-(3'-Diäthylaminopropoxy )-2,4-bis-(3"-methylbenzamido)-benzol vom F. 113 bis 114°C erhalten.

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' Beispiel 3 2b4b978

Ein Gemisch von 29 g Kaliumcarbonat, 110 ml Wasser und 110 ml Dioxan wird mit g 1-/N-(2'-Diäthylaminoäthyl)-carbamoyl/-2,4-diaminobenzol-trihydrochlorid sowie hierauf innerhalb 1 Stunde unter Rühren bei Raumtemperatur und unter Stickstoff als Schutzgas mit einer Lösung von 16,8 g 2-Methylbenzoylchlorid in 20 ml Dioxan versetzt. Nach weiterem 90minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Benzol extrahiert. Der Benzol extrakt wird seinerseits mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Sofern das Hydrochlorid schwer löslich ist, wird eine geringe Menge Methanol zugegeben. Der salzsaure Extrakt wird mit Benzol gewaschen, mit Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 9 bis 10 eingestellt und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel und mit einem Geraisch von Chloroform und Methanol als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Benzol und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 14 g 1-/N-(2'-Eiäthylaminoäthyl)-carbaraoyl/-2,4-bis-(2"-methylbenzamido)-benzol vom F. 157 bis 158°C.

Beispiel4

Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Tetrahydrofuran als Lösungsmittel, wird 1-(3^f-Diäthylaminopropoxy)-2,4-diaminobenzol-trihydrochlorid mit 4-Methylbenzoylchlorid umgesetzt. Das Reakti'onsgemisch wird mit der 10-fachen Volumenmenge V/asser verdünnt, und die entstandenen Kristalle v/erden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation aus

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Äthanol wird in 81prozentiger Ausbeute das 1-(3'-Diäthylaminopropoxy)-2,4-bis-(4"-methylbenzamido)-benzol vom F. 148 bis 149°C erhalten.

Beispiel5

Ein Gemisch von 6,2 g Kaliumcarbonat, 19 g Natriumacetat-trihydrat, 100 ml Wasser und 100 ml Dioxan wird mit 10,4 g 1 - (3' -Diäthylaminopropoxy )-2,4-diaminobenzol-trihydrochlorid und unmittelbar danach unter Eiskühlung und Rühren mit 13 g Benzoylchlorid versetzt. Danach wird das Gemisch noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf werden 500 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wird mit Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 9 bis 10 eingestellt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zweimal aus vräßrigem Methanol umkristallisiert. Ausbeute 7,9 g 1-(3'-Diäthylaminopropoxy)^, 4-bis- (benzamido)-benzol vom F. 139 bis 14O°C.

Beispiel 6

Gemäß Beispiel 1 wird 1-(3'-Dimethylaminopropoxy)-2,4-diaminobenzol-trihydrochlorid mit 2-Methylbenzoylchlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Diäthyläther wird in 73prozentiger Ausbeute das 1 - (3' -Dimethylaminopropoxy)-2,4-bis- (2"-me thylbenzami do)-benzol vom F. 136 bis 137⁰C erhalten.

Beispiel 7

Gemäß Beispiel 6 wird 1-(3^l-Dimethylaminopropoxy)-2,4-diaminobenzol mit 3-Methylbenzoylchlorid umgesetzt. Es wird in 75pro-

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zentiger Ausbeute das 1-(3'-Dimethylaminopropoxy)-2,4-bis-(3"-methylbenzamido)-benzol vom F. 120 bis 121⁰C erhalten.

Beispiel 8

Gemäß Beispiel 6 v/ird das 1-(3'-Dimethylaminopropoxy)-2,4-diaminobenzol mit 4-Methylbenzoylchlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Unikristallisation aus Methanol wird in 68prozentiger Ausbeute das 1-(3^f-Dimethylaminopropoxy)-2,4-bis-(4"-methylbenzamido)-benzol vom F. 163 bis 164°C erhalten.

Beispiel 9

Gemäß Beispiel 1 v/ird 1-(3^l-Diäthylaminopropoxy)-2,4-diaminobenzol-trihydrochlorid mit 2-Methoxy-4-raethylbenzoylChlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Umkristallisation aus Methanol wird in 65prozentiger Ausbeute das 1-(3'-Diäthylaminopropoxy)-2,4-bis-(2"-methoxy-4"-methylbenzamido)-benzol vom F. 127 bis 129⁰C (Zers.) erhalten.

Beispiel 10

Gemäß Beispiel 1 v/ird das 1-(3'-Dimethylaminopropoxy)-2,4-diaminobenzol-trihydrochlorid mit 2,3-Dimethoxybenzoylchlorid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch v/ird mit Benzol extrahiert, der Benzolextrakt mit Viasser gewaschen und sodann mit Chlorwasserstoff gas behandelt. Es fällt das Hydrochlorid aus. Die Kristalle v/erden abfiltriert und in wäßrigem Methanol gelöst.

von
Durch Zusatz/wäßriger Kaliumcarbonatlösung wird die Base in Freiheit gesetzt und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt v/ird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der

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^Γ - 20 -

Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Es wird in 64prozentiger Ausbeute das 1-(3'-Dimethylaminopropoxy)-2,4-bis-(2",3"-dimethoxybenzamido)-benzol vom F. I31 bis 132⁰C erhalten.

Beispiel 11

Gemäß Beispiel 1 wird das 1-(3'-Diäthylaminopropoxy)-2,4-diaminobenzol-trihydrochlorid mit 2-Chlorbenzoylchlorid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sodann wird Chlorwasserstoff in die Benzollösung eingeleitet. Das entstandene kristalline Hydrochlorid wird abfiltriert, aus Äthanol urnkristallisiert und in Wasser gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit Kaliumcarbonat auf 9 bis 10 eingestellt und die Lösung mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Benzol, Diäthyläther und Hexan umkristallisiert. Es wird in 70prozentiger Ausbeute das 1-(3'-Diäthylaminopropoxy)-2,4-bis-(2"-chlorbenzamido)-benzol vom F. 82 bis 83⁰C erhalten.

Beispiel 12

Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Dioxan als Lösungsmittel, wird das 1-(3^!-Diäthylaminopropoxy)-2,4-diaminobenzol-trihydrochlorid mit 4-Methoxybenzoylchlorid umgesetzt. Das Reaktions gemisch wird mit der 10-fachen Volumenmenge Wasser verdünnt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, * mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Es wird

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Γ Π

in 80prozentiger Ausbeute das 1-(3'-Diäthylaminopropoxy)-2,4-bis-(4"-methoxybenzamido)-benzol vom F. 149 bis 15O°C erhalten.

Beispiel 13

Ein Gemisch von 35 g Kaliumcarbonat, 50 ml Wasser, 150 ml Tetrahydrofuran und 11 g 1-/N-(3'-Diäthylaminopropyl)-carbamoyl/-2,4-diaminobenzol-trihydrochlorid wird unter Stickstoff als Schutzgas innerhalb 30 Minuten unter Rühren mit 35 g 2-Methylbenzoylchlorid versetzt und danach 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 3 aufgearbeitet. Es wird in 65prozentiger Ausbeute das 1-/N-(3^f-Diäthylaminopropyl)-carbamoyl/-2,4-bis-(2"-methylbenzamido)-benzol vom F. 138 bis 140⁰C erhalten.

Beispiel 14

Gemäß Beispiel 1 wird das 1-(4^f-Dimethylaminobutoxy)-2,4-di~ aminobenzol-trihydrochlorid mit 2-Methylbenzoylchlorid umgesetzt und gemäß Beispiel 3 aufgearbeitet. Es wird in 80prozentiger Ausbeute das 1-(4'-Dimethylaminobutoxy)-2,4-bis-(2"-methylbenzamido) -benzol vom F. 142 bis 144°C erhalten.

Beispiel 15

Gemäß Beispiel 14 wird das 1-(4'-Dimethylaminobutoxy)-2,4-diaminobenzol-trihydrochlorid mit 3-Methylbenzoylchlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Es wird in 79prozentiger Ausbeute das 1-(4^l-Dimethylarainobutoxy)-2,4-bis-(3"-methylbenzamido)-benzol vom F. 105 bis 107⁰C erhalten.

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Beispiel 16

Gemäß Beispiel 3 wird das 1-/fl-(2^l-Diäthylaminoäthyl)-carbamoyl/-2,4-diaminobenzol mit 3-Methylbenzoylchlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Es wird in 67prozentiger Ausbeute das 1-^T-(2^l-Diäthylaminoäthyl)-carbamoyl7-2,4-'bis- (3"-niethylbenzaraido)-benzol vom F. 167 bis 168°C erhalten.

Beispiel 17

Gemäß Beispiel 6 wird das 1-/2^f-(N-Morpholino)-äthoxy/-2,4-diaminobenzol mit 2-Methylbenzoylchlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Es wird in 60prozentiger Ausbeute das 1-/2'-(N-Morpholino)-äthoxy/-2,4-bis-(2"-methylbenzamido)-benzol vom F. 80 bis 81⁰C erhalten.

Beispiel 18

Gemäß Beispiel 13 wird das 1-/N-(3^l-Diäthylaminopropyl)-carbamoyl/-2,4-diaminobenzol mit 3-Methylbenzoylchlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Es wird in 66prozentiger Ausbeute das 1 -/N- (3¹ -Diäthylaminopropyl)-carbamoy]_;7-2,4-bis- (3"-methylbenzamido)-benzol vom F. 138 bis 139°C erhalten.

Beispiel 19

Gemäß Beispiel 3 wird das 1-/N-(2'-Diäthylaminoäthyl)-carbamoyl7-2,4-diaminobenzol-trihydrochlorid mit 4-Methylbenzpylchlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Es wird in 64prozentiger Ausbeute das 1-/N- (2'-Diäthylaminoäthyl)-carbamoyl/-2,4-bis-(4"-methylbenzamido)-benzol vom F. 178 bis 179°C erhalten.

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2b4b978 '

Beispiel 20

Gemäß Beispiel 1 wird das 1-(3^f-Dimethylaminopropoxy)-2,4-diaminobenzol-trihydrochlorid mit 4-Methoxybenzoylchlorid um- · gesetzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann mit Benzol extrahiert, der Benzolextrakt mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und mit Kieselgel entfärbt. Sodann wird Chlorwasserstoff in die Benzollösung eingeleitet und das auskristallisierte Hydrochlorid abfiltriert. Das Hydrochlorid wird mit einem Gemisch von Äthanol und Aceton gewaschen und in wäßrigem Methanol gelöst. Durch Zusatz von wäßriger Kaliumcarbonatiösung wird die Base in Freiheit gesetzt und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Es wird in 62prozentiger Ausbeute das 1-(3¹-Dimethylaminopropoxy)-2,4-bis-(4"-methoxybenzamido)-benzol vom F. 171 bis 172°C erhalten.

Beispiel 21

Eine Lösung von 17 g Kaliumcarbonat in 40 ml Wasser wird mit 90 ml Dioxan versetzt. Sodann werden 6,6 g 1-(2'-Diäthylaminoäthoxy)-2,4-diaminobenzol-trihydrochlorid und 11 g 2-ÄthoxybenzoylChlorid bei einer Temperatur von 5 bis 1O⁰C eingetragen, und das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 500 ml Wasser v/erden nicht gelöste Stoffe abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Aceton gelöst. In die Acetonlösung wird Chlorwasserstoff eingeleitet. Danach wird das Hydrochlorid mit Diäthyläther ausgefällt, abfiltriert .und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 6,8 g 1-(2^!~Diäthyl-

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aminoäthoxy)-2,4-bis-(2"-äthoxybenzamido)-benzol-hydrochlorid vom F. 194 bis 195°C

Beispiel 22

Eine Lösung von 4,2 g Kaliumcarbonat und 13 g Natriumacetattrihydrat in 80 ml Wasser wird mit 80 ml Dioxan und sodann bei einer Temperatur von 5 bis 10⁰C mit 6,6 g 1-(2^!-Diäthylaminoäthoxy)-2,4-diaminobenzol-trihydrochlorid und 12 g 2-Acetoxybenzoylchlorid versetzt. Hierauf wird das Gemisch 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Sodann werden 30 ml konzentrierte * wäßrige Ammoniaklösung zugegeben, und das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zusatz von 500 ml Wasser wird der pH-Wert des Gemisches auf 8 eingestellt, und die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Danach werden die Kristalle in einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol gelöst. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 5,9 g 1-(2'-Diäthylaminoäthoxy)-2,4-bis-(2"-hydroxybenzamido)-benzol-hydrochlorid vom F. 216 bis 217⁰C

Beispiel 23

Eine Lösung von 2,8 g Kaliumcarbonat und 2,5 g Natriumacetat in 30 ml Wasser und 40 ml Dioxan wird bei einer Temperatur von 5 bis 10⁰C mit 3,5 g N-(2,4-Diaminophenyl)-N^f-methylpiperazintrihydrochlorid und hierauf mit 6 g 2-Acetoxybenzoylchlorid versetzt und 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Nach Zusatz von 20 ml konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung wird das

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Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, hierauf mit 300 ml Wasser versetzt und der pH-¥ert mit verdünnter Salzsäure auf 8 eingestellt. Die entstandenen Kristalle v/erden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in einer mit Chlorwasserstoff gesättigten Lösung von Methanol gelöst. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Ausbeute 2,9 g N-/2,4-Bis-(2'-hydroxybenzamido)-phenylZ-N¹-methylpiperazin-hydrochlorid vom F. 290 bis 294°C (Zers.).

Beispiel 24

Ein Gemisch von 120 g Kaliumcarbonat, 300 ml Wasser, 600 ml Dioxan und 47,2 g 1-(3^f-Diäthylaminopropoxy)-2,4-diaminobenzoltrihydrochlorid wird unter Stickstoff als Schutzgas bei 5 bis 10⁰C tropfenweise mit 73 g 2-Methoxybenzoylchlorid versetzt und weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit 3 Liter Wasser versetzt und mit Benzol extraMert. Der Benzol— extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zunächst.aus wäßrigem Methanol und sodann aus einem Gemisch von Benzol und Hexan umkristallisiert. Ausbeute 46 g 1-(3^l-Diäthylaminopropoxy)-2,4-bis-(2"-methoxybenzamido)-benzol vom F. 114 bis 115°C.

Beispiel 25

Ein Gemisch von 12,4 g Kaliumcarbonat, 37 g Natriumacetattrihydrat, 240 ml Wasser und 240 ml Dioxan wird bei 5 bis 10°C mit 19 g N-(2,4-Diaminophenyl)-N^I-methylpiperazin-trihydrochlo-

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rid und unmittelbar darauf mit 31 g 2-Methoxybenzoylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 5 bis 10⁰C und sodann weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von 1 Liter ¥asser und 30 g Kaliumcarbonat wird das Gemisch 15 bis 18 Stunden stehengelassen. Die entstandenen Kristalle v/erden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat umlcristallisiert. Ausbeute 20 g N-/2,4-Bis-(2^l-methoxybenzamido)-phenyl/-N'-methylpiperazin vom F. 177 bis 178°C.

Beispiel 26

Gemäß Beispiel 21 wird das 1-(2'-Diäthylaminoäthoxy)-2,4-diami: nobenzol-trihydrochlorid mit 2-Methoxybenzoylchlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Die erhaltene freie Base wird aus Benzol umkristallisiert. Es wird in 69prozentiger Ausbeute das 1 - (2¹ -Diäthylaminoäthoxy) -2,4-bis- (2 "-methoxybenzamido) -benzol vom F. 143 bis 144 C erhalten.

Beispiel 27

Gemäß Beispiel 21 wird das 1-(2'-Dimethylaniinoäthoxy)-2,4-diaminobenzol-trihydrochlorid mit 2-Methoxybenzoylchlorid umgesetzt. Das Produkt wird mit Benzol extrahiert und die freie Base aus der Benzollösung mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Wenn das Hydrochlorid sich schwer löst, wird eine geringe Menge Methanol zugegeben. Der wäßrig salzsaure Extrakt wird mit Benzol gewaschen, mit Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 9 bis 10 eingestellt und erneut mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat ge-

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trocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol und Methanol als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es wird in 62prozen~ tiger Ausbeute das 1-(2^l-Dimethylaminoäthoxy)-2,4-bis-(2^ltmethoxybenzamido)-benzol vom F. 149 bis 150⁰C erhalten.

Beispiel 28

Ein Gemisch von 5 g Kaliumcarbonat, 30 ml Wasser und 30 ml Dioxan wird mit 3,9 g 1-(2'-Diäthylananoäthyl)-2,4-diaminobenzol-trihydrochlorid und hierauf bei 5 bis 10°C mit 5,4 g 2-Äthoxybenzoylchlorid versetzt und 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Nach Zusatz von 200 ml Wasser wird das Gemisch mit Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 9 bis 10 eingestellt und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sodann wird in die Benzollösung Chlorwasserstoff eingeleitet. Das auskristallisierte Hydrochlorid wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Die Kristalle werden in Wasser gelöst, und durch Zusatz von Kaliumcarbonat wird die ,Base in Freiheit gesetzt, mit Benzol extrahiert, der Benzolextrakt eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran, Diäthyläther und Hexan umkristallisiert. Ausbeute 4,0 g 1-(2'-Diäthylaminoäthyl)-2,4-bis-(2"-äthoxybenzamido)-benzol vom F. 91 bis 92°C.

Beispiel 29

Ein Gemisch von 3,5 g Kaliumcarbonat, 11 g Natriumacetat-trihydrat, 50 ml Wasser und 60 ml Tetrahydrofuran wird mit 5 g-

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1 - (2'-Dimethylarainoäthyl)-2,4-diaminobenzol-trihydrochlorid und bei 0 Ms 5°C mit 11 g 2-Acetoxybenzoylchlorid versetzt und 1 Stunde bei 5 bis 10⁰C gerührt. Nach Zusatz von 40 ml konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf werden 500 ml Wasser zugegeben, und der pH-Wert der Lösung wird mit Salzsäure auf 7 bis 8 eingestellt. Ungelöste Substanzen v/erden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in Benzol gelöst. In die Benzollösung wird Chlorwasserstoff eingeleitet. Das auskristallisierte Hydrochlorid wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 4,8 g 1-(2'-Dimethylaminoäthyl)-2,4-bis-(2"-hydroxybenzamido)-benzolhydrochlorid vom F. 245 bis 247⁰C (Zers.).

Beispiel 30

Ein Gemisch von 22 g Kaliumcarbonat, 80 ml Wasser und 90 ml Dioxan wird bei 5 bis 10⁰C mit 11 g 1-/N-(2'-Diäthylaminoäthyl)-carbamoyl7-2,4-diaminobenzol-trihydrochlorid und sodann innerhalb 30 Minuten unter Stickstoff als Schutzgas tropfenweise mit 11,2 g 2-Methoxybenzoylchlorid versetzt. Nach weiterem 1-stündigen Rühren bei Raumtemperatur v/erden 500 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wird mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gev/aschen und getrocknet. In die Benzollösung wird Chlorwasserstoff eingeleitet. Das auskristallisierte Hydrochlorid wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 11 g 1-/N-(2^!-Diäthylaminoäthyl)-carbamoyl/-2,4-bis-(2"-methoxybenzamido)-benzol-hydrochlorid vom F. 181 bis 182°C.

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Beispiel ' 31

Gemäß Beispiel 30 wird das 1-/N-(2'-Diäthylaminoäthyl)-carbamoyl7-3,5-diaminobenzol-trihydrochlorid mit 2-Methoxybenzoylchlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Das Hydrochlorid wird aus Isopropanol umkristallisiert. Es wird in 72prozentiger Ausbeute das 1-/N-(2^l-Diäthylaminoäthyl)-carbamoyl/-3>5-bis-(2"-methoxybenzamido)-benzol-hydrochlorid vom F. 187 bis 189°C erhalten.

Beispiel 32

Gemäß Beispiel 29 wird das 1-(2^!-Diäthylaminoäthyl)-2,4-di~ aminobenzol-trihydrochlorid mit 2-Acetoxybenzoylchlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Es wird in 49prozentiger Ausbeute das 1-(2^f-Diäthylaminoäthyl)-2,4-bis-(2"-hydroxybenzamido)-benzol-hydroChlorid vom F. 246 bis 248°C (Zers.) erhalten.·

Beispiel 33

3 g der gemäß Beispiel 22 erhaltenen freien Base werden in 20 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Nach 15 bis 18-stündigem Stehen wird in die Lösung Chlorwasserstoff eingeleitet. Es wird das entsprechende Hydrochlorid erhalten. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute 2,1 g 1-(2·-Diäthylaminoäthoxy)-

2,4-bis-(2"-acetoxybenzamido)-benzol-hydrochlorid vom F. bis 170⁰C.

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Beispiel 34

Gemäß Beispiel 33 v/erden 1 g der gemäß Beispiel 23 erhaltenen freien Base umgesetzt. Das kristalline Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 0,5 g N-/2,4-Bis-(2'-acet oxybenzamido)-phenyl/-N· -methylpiperazin-hydrochlorid vom F. 228 bis 23O⁰C (Zers.).

Beispiel 35

Gemäß Beispiel 21 wird das 1-(2^l-Diäthylaminoäthyl)-2,4-diaminobenzol-trihydrochlorid mit 2-Methoxybenzoylchlorid umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Benzol extrahiert und der Benzolextrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sodann wird in die Benzollösung Chlorwasserstoff eingeleitet. Das auskristallisierte Hydrochlorid wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Es wird in 64prozentiger Ausbeute das 1-(2'-Diäthylaminoäthyl)~2,4-bis-(2"-methoxybenzamido)-benzol-hydrochlorid vom F. 188 bis 189°C erhalten.

Beispi. el 36

Gemäß Beispiel 40 wird das 1-/N-(3'-Diäthylaminopropyl)-carbamoyl/-^, 4-diaminobenzol-trihydrochlorid mit 2-Methoxybenzoylchlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Das erhaltene Hydrochlorid wird aus Isopropanol umkristallisiert sodann in die freie Base überführt, die aus einem Gemisch von Benzol und Diäthyiäther umkristallisiert wird. Es wird in 67prozentiger Ausbeute das 1 -/N- (3' -Diäthylaminopropyl) -carbamoyl7-2,4-bis-(2"-methoxybenzamido)-benzol vom F. 107 bis 108⁰C erhalten.

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Beispiel 37

Gemäß Beispiel 27 wird das 1-(3'-Dimethylaminopropoxy)-2,4-diarainobenzol-trihydrochlorid mit 2-Methoxybenzoylchlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Das erhaltene Hydrochlorid wird aus Isopropanol umkristallisiert. Es wird in 68prozentiger Ausbeute das 1 - (3'-Dimethylaminopropoxy)-2,4-bis-(2"-methoxybenzamido)-benzol-trihydrochlorid vom F. 180 bis 181°C erhalten. . ■

Beispiel 38

Gemäß Beispiel 27 wird das 1-(2¹-Dimethylamino-2^I,2¹-dimethyläthoxy)-2,4-diaminobenzol-trihydrochlorid mit 2-Methoxybenzoylchlorid umgesetzt. Die erhaltene freie Base wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (10 : 1) als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Das Eluat wird eingedampft. Es wird in 52prozentiger Ausbeute das 1-(2'-Dimethylamino-2',2'-dimethyläthoxy)-2,4-bis-(2"-methoxybenzamido)-benzol als farbloses amorphes Pulver erhalten. IR-Absorptionsspektrum (Kaliumbromid-Preßling; cm" ): 3330, 2900, 1660, 1590, 1540, 1480, 1300, 1020, 750 NMR-Spektrum (CDCl₃; δ):
3,98 (6H, s), 3,87 (2H, s), 2,20 (6H, s), 1,12 (6H, s).

Beispiel 39

Gemäß Beispiel 27 wird das 2,4-Diamino-N-methyl-K-(2¹-dimethylaminoäthyl)-anilin-trihydrochlorid mit 2-Methoxybenzoylchlorid umgesetzt. Die erhaltene freie Base wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (10 : 1) als Lauf-

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mittel chromatographisch gereinigt. Das Eluat wird eingedampft. Es wird in 51proζentiger Ausbeute das 2,4-Bis-(2'-methoxybenzamido)-N-methyl-N-(2"-dimethylaminoäthyl)-anilin als farbloses amorphes Pulver erhalten. IR-Absorptionsspektrum (Kaliumbromid-Preßling; cm"* ): 3340, 3270, 2900, 1660, 1600, 1540, 1470, 1290, 1020, 750. NMR-Spektrum (CDCl₃; δ):

3,98 (6H, s), 3,09 (2H, t, J=9Hz), 2,69 (3H, s), 2,30 (2H, t, J=9Hz), 2,07 (6H, s).

Beispiel 40

Gemäß Beispiel 35 wird das 1-/2'-(N-Morpholino)-äthyl7-2,4-diaminobenzol-trihydrochlorid mit 2-Methoxybenzoylchlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Es wird in 59prozentiger Ausbeute das 1~/2'-(N-Morpholino)-äthyl/-2,4-bis-(2"-methoxybenzamido)-benzol-hydrochlorid vom F. 220 bis 221⁰C erhalten.

Beispiel 41

Gemäß Beispiel 35 wird das 1-/2'-(N-Piperidino)-äthyl/-2,4-diaminobenzol-trihydrochlorid¹ mit 2-Methoxybenzoylchlorid umgesetzt. Das entstandene Hydrochlorid wird aus Isopropanol umkristallisiert, sodann in die freie Base überführt, die aus einem Gemisch von Benzol und Diäthyläther umkristallisiert wird. Es wird in 60prozentiger Ausbeute das 1-/2'-(N-Piperidino)-äthyl/-2,4-bis-(2"-methoxybenzamido)-benzol vom F. 127 bis 128°C erhalten.

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Beispiel. 42

Gemäß Beispiel 30 wird das 1-/N-(2'-Diäthylaminoäthyl)-carbamoyl/-2,5-diaminobenzol-trihydrochlorid mit 2-Methoxybenzoylchlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Es wird in 67prozentiger Ausbeute das 1-/N-(2'-Diäthylaminoäthyl)-carbamoyl/-2,5-bis-(2"-methoxybenzamido)-benzol-hydrochlorid vom F. bis 214⁰C (Zers.) erhalten.

Beispiel 43

Gemäß Beispiel 13 wird das 1-/N-(3'-Dimethylaminopropyl)-carbamoyl/-2,4-diaminobenzol-trihydrochlorid mit 2-Methylbenzoylchlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Es wird in 68prozentiger Ausbeute das 1-/N-(3'-Dimethylaminopropyl)-carbamoyl/ 2,4-bis-(2"-methylbenzamido)-benzol vom F. 164 bis 165⁰C erhalten.

Beispiel 44

Gemäß Beispiel 13 wird das 1-/N-(3^I-Dimethylaminopropyl)-carbamoyl/-2,4-diaminobenzol-trihydrochlorid mit 4-Methylbenzoylchlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Es wird.'in 63prozentiger Ausbeute das 1-/N-(3'-Dimethylaminopropyl)-carbamoyl7-2,4-bis-(4"-methylbenzamido)-benzol vom F. 195 bis 196⁰C erhalten.

Beispiel 45

Gemäß Beispiel 13 v/ird das 1-/N-(3'-Dimethylaminopropyl)-carbamoyl/-2,4-diaminobenzol-trihydrochlorid mit 3-Methylbenzoylchlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Es wird in

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71prozentiger Ausbeute das 1-/N-(3'-Dimethylaminopropyl)-carbamoyl7-2,4-bis-(3"-inethylbenzainido)-benzol vom F. 172

bis 173°C erhalten.

Beispiel* 46

Gemäß Beispiel 13 wird das 1-/N-(3'-Dimethylaminopropyl)-carbamoylZ-Z^-diaminobenzol-trihydrochlorid mit 2-Methoxy-4-methylbenzoylchlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Es wird in 60prozentiger Ausbeute das 1-/N-(3^!-Dimethylaminopropyl )-carbamoyl/-2,4-bis-(2"-methoxy-4"-methylbenzamido)-benzol vom F. 127 bis 129⁰C erhalten.

Beispiel 47

Gemäß Beispiel 13 wird das 1 -/H-(3'-Dimethylaminopropyl)-carbamoyl/-2,4-diaminobenzol-trihydrochlorid mit Benzoylchlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Es wird in 66prozentiger Ausbeute das 1-/lI-(3^l-Dimethylaminopropyl)-carbamoyl/-2,4-bis-(benzamido)-benzol vom F. 196 bis 197°C erhalten.

Beispi'el 48

Gemäß Beispiel 6 wird das 1-(2^t-Diäthylaminoäthoxy)-2,4-diaminobenzol-trihydrochlorid mit 2-Äthoxybenzoylchlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Es wird in 55prozentiger Ausbeute das 1 - (2' -Diäthylaminoäthoxy) -2,4-bis- (2"-äthoxybenzamido)-benzol vom F. 194 bis 195°C erhalten.

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_ 7K _

Beispiel 49

Gemäß Beispiel 6 wird das 1-/3^l-(N-Piperidino)-propoxy/-2,4-diaminobenzol-trihydrochlorid mit 2-Methylbenzoylchlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Es wird in 65prozentiger Ausbeute das 1-/3^l-(N-Piperidino)-propoxy7-2,4-bis-(2ⁿmethylbenzamido)-benzol vom F. 77 bis 79°C erhalten.

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Claims

Patentansp rüch e

Λ. J Bis-(benzamido)-benzol-Derivate der allgemeinen Formel I

CONH

in der X eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom, die -CONH-Gruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -N- darstellt,

Ra einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Rp und R^ gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der noch mindestens ein weiteres Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten kann, und R^ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, der gegebenenfalls an den Rest Rg oder R^ gebunden ist, und Y und Z Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxylgruppen oder Alkyl-, Alkoxy- oder Alkanoylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, und ihre Salze mit Säuren.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I-a

CONH

(i-a)

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in der X ein Sauerstoffatom oder die -CONH-Gruppe darstellt, Y und Z, die gleich oder verschieden sind, Methyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Hydroxyl- oder Acetoxygruppen, Chlor- oder Wasserstoffatome bedeuten, R₁ eine Äthylen-, Propylen- oder Butylengruppe darstellt und IL^ und R, gleich oder verschieden sind und Methyl- oder Athylgruppen bedeuten, oder miteinander zusammen mit dem Stickstoffatom eine Piperidino-, Piperazino- oder Morpholinogruppe bilden, und ihre Salze mit Säuren.

j5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I-b

CONH—f¹ A NHCO ff K (I-b)

X-R₁-N^

ro

in der X ein Sauerstoffatom oder die -COMi-Gruppe, Y eine Methyl- oder Methoxygruppe, R^ eine Äthylen- oder Propylengruppe und R2 und R^ Methyl- oder Äthylgruppen bedeuten, und ihre Salze mit Säuren.

4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I-c

COHN

in der X ein Sauerstoffatom oder die -COM-Gruppe bedeutet

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und Y eine Methylgruppe in o- oder .m-Stellung des Benzolrings darstellt, und ihre Salze mit Säuren.

5. 1-(3 ·-Diäthylaminopropoxy)-2,4-bis-(2"-methyrbenzamido)-benzol.

6. 1- (3¹ -Diäthylaminopropoxy)-2,4-bis- (3"-methylbenzamido)-benzol.

7. 1-/N- (2·-Diäthylaminoäthyl)-earbamoyl/-2,4-bis-(2"-raethylbenzamido)-benzol.

8. 1- (3 · -Diäthylaminopropoxy)-2,4-bis- (4^!l-methylbenzamido )-benzol.

9. 1 - (3' -Diäthylaminopropoxy) -2,4-bis- (benzamido) -benzol.

10. 1 - (3' -Diraethylaminopropoxy) -2,4-bis- (2"-methylbenzamido) benzol.

11. 1-(3'-Dimethylaminopropoxy)-2,4-bis-(3"-methylbenzamido)-benzol.

12. 1 - (3' -Diraethylaminopropoxy) -2,4-bis- (4 "-methylbenzamido) benzol.

13. 1 -(3 · -Diäthylaminopropoxy) -2,4-bis- (2"-methoxy-4"-methylbenzamido)-benzol.

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14. 1- (;>' -Dimethylaminopropoxy)-2,4-Ms- (2^η, 3"-dimethoxybenzamido)-benzol.

15· 1-(3^t-Dimethylaminopropoxy)-2,4-bis-(2^lt-chlorbenzainido)-benzol.

16. 1-(3'-Diäthylaminopropoxy)-2,4-bis-(4"-methoxybenzamido)-benzol.

17. 1 -/N- (3' -Diäthylaminopropyl) -carbarnoyl/-2,4-Ms- (2"-methylbenzamido)-benzol.

18. 1-(4'-Dimethylaminebutoxy)-2,4-bis-(2"-methylbenzamido)-benzol.

19. 1-(4'-Dimethylaminopropoxy)-2,4-bi s-(3"-methylbenzamido)-benzol.

20. 1-/N-(2·-Diäthylaminoäthyl)-carbamoyl/-2,4-bis-(3"-methylbenzamido)-benzol.

21. 1 -/2^! - (N-Morpholino )-äthoxy_/-2,4-bis- (2 »-methylbenzamido )■ benzol.

22. 1-/Ν-(3·-Diäthylaminopropyl)-carbamoyl/-2,4-bis-(3"-methylbenzamido)-benzol.

23. 1-/N-(2^f-Diäthylaminoäthyl)-carbamoyl/-2,4-bis-(4"-methylbenzamido)-benzol.

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24. 1-(3'-Diniethylaminopropoxy)-2,4-bis-(4 "-methoxybenzamido)-benzol.

25 · 1 - (2' -Diäthylaininoäthoxy) -2,4-bi s- (2 "-äthoxybenzamido) benzol.

26. 1-(2^l-Diäthylaminoäthoxy)-2,4-bis-(2"-hydroxybenzaraido)-benzol.

27. N-/2,4-Bis- (2 "-hydroxybenzamido )-phenyl/-N' -methylpiperazin.

28. 1-(3'-Diäthylaminopropoxy)-2,4-bis-(2"-methoxybenzamido)-benzol.

29. N-/2,4-Bis-(2"-methoxybenzamido)-phenyl/-N'-methylpiperazin.

30. 1 - (2' -Diäthylaininoäthoxy)-2,4-bis- (2"-methoxybenzamido)-benzol.

31. 1-(2'-Dimethylaminoäthoxy)-2,4-bis-(2"-methoxybenzamido)-benzol.

32. 1-(2⁽-Diäthylaminoäthoxy)-2,4-bis-(2"-äthoxybenzamido)-benzol.

33. 1 - (2' -Dimethylaminoäthyl )~2,4-bis- (2 "-liydroxybenzamido )-benzol.

609817/127 5

34. 1-/N-(2'-Diäthylaminoäthyl)-carbamoyl/-2,4-bis-(2"-methoxybenzamido)-benzol.

35. 1-/N-(2'-Diäthylaminoäthyl)-carbamoyl/-3,5-bis-(2"-methoxybenzamido)-benzol.

36. 1- (2 · -Diäthylaminoäthyl)-2,4-bis- (2"-hydroxybenzamido)-benzol.

37. 1-(2'-Diäthylaminoäthoxy)-2,4-bis-(2"-acetoxybenzamido)-benzol.

38. 1-(4^l-Methylpiperazino)-2,4-bis-(2"-acetoxybenzamido)-benzol.

39· 1-(2'-Diäthylaminoäthyl)-2,4-bis-(2"-methoxybenzamido)-benzol.

40. 1-/N-(3'-Diäthylaminopropyl)-carbamoyl/-2,4-bis-(2"-methoxybenzamido)-benzol.

41. 1-(3'-Dimethylaminopropoxy)-2,4-bis-(2"-methoxybenzamido)-benzol.

42. 1-(2^f-Dimethylamino-2»,2^t-dimethyläthoxy)-2,4-bis-(2»- methoxybenzamido)-benzol.

43. 2,4-Bis- (2"-methoxybenzamido )-II-methyl-N- (2"-dimethylaminoäthyl)-anilin.

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44. 1-/2^l-(N-Morpholino)-äthyl/-2>4-Ms-(2"-methoxybenzamido)-benzol.

45. 1-/2 ·-(N-Piperizino)-äthyl/-2,4-bis-(2"-methoxybenzamido) · benzol.

46. 1 -/N- ( 2 ■ -Diäthylaminoäthyl) - carbainoyl/-2,5-bis- (2 » methoxybenzamido)-benzol.

47. 1-/N-(3'-Dirnethylaminopropyl)-carbamoyl/-2,4-bis-(2"-methylbenzamido)-benzol.

48. 1-/N- (3 '-Dirne thylaminopropyl)-carbamoyl/-2,4-bis- (4¹¹-methylbenzamido)-benzol.

49. 1-/N- (3'-Dimethylaminopropyl)-carbamoyl/-2,4-bis-(3"-methylbenzamido)-benzol.

50. 1-/ß-(3'-Dimethylaminopropyl)-carbamoyl/-2,4-bis-(2"-methoxy-4"-methylbenzamido)-benzol.

51. 1-/N- (3'-Dimethylaminopropyl)-carbamoyl/-2,4-bis-(benz amido)-benzol.

52. 1-(2'-Diäthylaminoäthoxy)-2,4-bis-(2"-äthoxybenzamido) benzol.

53. 1-/3¹-(N-Piperidino)-propoxy7-2,4-bis-(2"-methylbenzamido)-benzol.

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54. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Diarainobenzol der allgemeinen Formel II

(II)

in der X, R^, Rp und R-^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder deren reaktionsfähiges Derivat mit einer Benzoesäure der allgemeinen Formel III

—COOH

(III)

in der Y und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder deren reaktionsfähigem Derivat umsetzt, gegebenenfalls vorhandene Estergruppen verseift, oder gegebenenfalls vorhandene phenolische Hydroxylgruppen acyliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Säure in ein Salz überführt.

55. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 53 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.

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