DE1543591A1 - Verfahren zur Herstellung von Thiophen-2-aldehyd-thiosemicarbazonen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Thiophen-2-aldehyd-thiosemicarbazonen

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DE1543591A1 DE19511543591 DE1543591A DE1543591A1 DE 1543591 A1 DE1543591 A1 DE 1543591A1 DE 19511543591 DE19511543591 DE 19511543591 DE 1543591 A DE1543591 A DE 1543591A DE 1543591 A1 DE1543591 A1 DE 1543591A1
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung von Thiophen-2-aldehydthiosemicarbazonen Es ist bekannt, dass Thiosemicarbazone von aromatischen und heterocyclischen Aldehyden in vivo eine Wirkung gegen das Vakzine-Virus (Pocken) besitzen. (D. Hamre et a1., Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 73, 275 (1950), und R. L. Thompson et al.,J. Immunol. 70, 229 (1953».
  • Eine der in vivo bisher wirksamsten Verbindungen ist das N-Methyl-isatin-thiosemicarbazon (D. J. Bauer, Brit. J. Exptl. Pathol. 36, 105 (1955), Brit. J. Pharmacol. 15, 1oT (196o».
  • Es wurde nun gefunden, dass man gegen das Vakzine-Virus hochwirksame Thiophen-2-aldehyd-thiosemicarbazone der allgemeinen Formel in der R1 und R2 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit ein bis zwei Kohlenstoffatomen sein kann, erhält, wenn man in an sich bekannter Weise Aldehyde der allgemeinen Formel
    in der R1 und R2 die-angegebene Bedeutung haben, oder deren
    funktionelle Derivate mit Thiosemicarbazid umsetzt.
    .Als Ausgangsstoffe können beispielsweise herangezogen wer-
    den: 5-Cyanthiophen-2-aldehyd, 3- oder 4-Methyl-5-cyanthio-
    phen-2-aldehyd bzw. deren funktionelle Derivate.
    Die gegebenenfalls substituierten 5-Cyanthiophen-2-aldehyde
    können hach an sich bekannten Methoden aus g-Ralogenthiophen-
    2-aldehyden durch Einwirkung von Kupfex-(Z>-cyanid in einem
    polaren Lösungsmittel-erhalten werden (3. org. Chem. 26N
    2522, 2525 (1961».
    Das Verfahren gemäss der Erfindung kann beispielsweise der-
    art durchgeführt werden, dass man molare Mengen der KoWo-
    nenten (1 Mol Aldehyd auf 1 Mol Thiosemicarbazid) aufeinan-
    der einwirken lässt. Es empfiehlt sich jedoch im allgemei-
    nen die Mitverwendung eines Lösungs- oder Vertellunggmi:t-
    tels. Vorzugsweise arbeitet man in der 5- bis 20--fachen
    Menge eines organischen Lösungsmittels, wobei insbesondere
    niedrigmolekulare Alkohole, beispielsweise Methanol,
    Aethanol, Propanol, lsopropanol und Alkoxyaethanole, wie
    Methoxy- und Aethoxyaethanol, in Betracht kommen. Eine Um-
    setzung der Komponenten in Wasser oder Gemischen der ange-
    gebenen Alkohole mit Wasser in allen Verhältnissen ist
    ebenfalls möglich. -
    Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur und
    1400 C liegen, zweckmässig arbeitet man bei 70 bis 90 o C.
    Die Reaktionszeiten betragen je nach Bedingungen und Temperaturen meist nur wenige Minuten.
  • Die Kondensation lässt sich ohne@Katalysator durchführen; die Anwesenheit von katalytischen Mengen einer Säure ist aber für einen schnellen Reaktionsablauf von Vorteil. Als ,Säuren kommen beispielsweise niedrig molekulare Fettgäuren, wie Essigsäure, in Frage.
  • Im allgemeinen kristallisieren die Verfahrenserzeugnisse in reiner Form aus und lassen sich gegebenenfalls aus Lösungsmitteln umkristallisieren.
  • Als Ausgangsstoffe können anstelle der Aldehyde auch deren funktionelle Aldehydderivate verwendet werden. Als solche kommen beispielsweise die Acetale, die Diacylverbindungen, Aldehydbisulfitverbindungen, Oxime oder Anile in Frage, die unter den oben beschriebenen Reaktionsbedingungen mit Thiosemicarbazid umgesetzt werden können.
  • Die oben beschriebenen Umsetzungen der 5-Cyantliiophen-2-aldehyde bzw. deren funktioneller Derivate erfolgt nach üblichen Methoden, wie sie beispielsweise in Houben-Wey1, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Hd. 9, S. 913 bis 915, beschrieben sind.
  • Die neuen Verfahrenserzeugnisse können als Heilmittel Verwendung finden. Insbesondere eignen sie sich für die 11 Prophylaxe und Therapie der Variola (Pocken). Im Kaninchenversuch erweisen sich die Verfahrenserzeugnisse hinsichtlich der erzielten Wirkung (keine Pockenpustelausbildung) bei niederer Dosis und geringer Toxizität dem bekannten N-Methyl-isatin-thiosemicarbazon, sowie strukturverwandten Verbindungen als deutlich überlegen (s. Tabelle 1).
    Im Kaninchenversuch wurden folgende Verbindungen mit-
    einander verglichen:
    I 5-Cyanth9_ophen-2-aldehyd-thiosemicarbazon
    Xerfahreiiserzeugnis
    II Tliiophen-2-aldehyd-thiosemicarbazon
    Strukturverwandte Verbindung
    ' (J. Immunol. 70, 229 (1953)
    III 5-Bromthiophen-2-aldehyd-thiosemicarbazon
    Strukturverwandte Verbindung
    (J. Immunol. ,70,z 222 (19.53)
    IV 5-Nitrgthiophen-2-aldehyd-thiosemicarbazon
    Strukturverwandte Verbindung
    (J. Immunol. 70, 222 (1953)
    V N-Methyl-isatin-thiosemicaz#bazon
    - Als wirksam befundene, bekannte Verbindung
    (Belg. Patent 589 084 (196O)
    Es wurden analog der Methode von Groth (A. Herrlich, Handbuch der Schutzimpfungen, Springer-Verlag, Berlin/Heidelberg, 1965, Seite 136 Kaninchen auf dem Rücken enthaart, wobei darauf zu achten ist, dass keine Hautverletzungen entstehen. Es wurden, vom Vakzine-Virus Verdünnungen von 1:10ß0, 1:10000 und 1:100000 hergestellt und jeweils 0,1 ccm der Virus-Suspension mittels Intracutannadel als Quaddel injiziert. Ab 48 Stunden nach der Infektion können die .ersten Reaktionen abgelesen werden. Die Beurteilung erfolgt nach folgendem Schema: - =keine Gewebsveränderungen = leichte Rötung + = Rötung mit Infiltration ++ = Pustelbildung, die in Nekrosen (N) übergeht, Haemorrhagien (H)entstehen lässt oder zu einer Generä.lisation (G), d.h. Ausbreitung der Pocken-. pustel über-den ganzen Körper und schliesslich zum Tod führen kann.
  • Die Präparate wurden oral suspendiert in 0,3%iger Tylose je 1mal an ,5 aufeinander folgenden Tagen, beginnend am Tage-der Infektion verabreicht.-Darüber hinaus weisen die Verfahrensetzeugnisse eine sehr gute tuberkulostatische Wirkung in vivo auf. Beispiel 1 9,1 g (0,1 Mol) Thiosemicarbazid werden durch Erwärmen.in 100 ccm Wasser und 1,5 ccm Eisessig gelöst und zu einer Lösung von 13,7 g (0,1 Mol) 5-Cyanthiophen-2-aldeliyd in 100 ccm Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird .15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das Endprodukt kri-.stallisiert meist schon in der Hitze aus, wird nach dem Erkalten abgesaugt, mit Wasser, kaltem Aethanol und Aether gewaschen und am Dampfbad getrocknet.
  • Man erhält 19,1 g - 91 % der Theorie 5-Cyanthiophen-2-aldehyd-thiosemicarbazon als gelbes kristallines Pulver vom Schmelzpunkt 2340 C (zers.).
  • C7 H6 N4 S2 (Mol.-Gewicht 210) Ber. : 2697 % N 30e5 y6 S Gef.: 26,8 % N 30,5 Der als Ausgangsstoff verwendete 5-Cyantlii.ophen-2-aldehyd war durch Umsetzung von molaren Mengen 5-Bromthiophen-2-aldehyd mit Kupfer(I)-cyanid in Dimethylformamid durch zweistündiges Erhitzen unter Rückfluss, Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, Behandeln des Rückstandes mit Wasser und Ausschütteln der Verbindung mit Essigester hergestellt worden. Man erhält 75 % der Theorie 5-Cyanthioplien-2-aldehyd als gelbliche kristalline Masse vom Schmelzpunkt 92o C. Oftmals ist eine Reinigung durch Dgstillation von Vorteil.
  • (KP-12 : 130 bis 135° C; F. 94° C)
    Beispiel 2 '
    9,1 g (0 ,1 Mol) Thiosemicarbazid werden durch. Erwärmen in
    100 ccm Wasser gelöst und zu einer Lösung von 15,1 g (0,1
    Mol) 3-Metliyl_-.5-cyanthiophen-2-aldehyd iri 100 ccm Aethanol
    gegeben und 0,5 ccm Eisessig zugesetzt. Das Endprodukt
    kristallisiert sofort aus, wird abgesaugt, mit 50 N wäss-
    rigem Alkohol und Aether gewaschen und am Dampfbad ge-
    trocknet.
    Man erhält 19,7 g = 88 ,ab der Theorie 3-Methyl-5-cYaritliiopheri-
    2-aldehyd.-thiosemicarbazon als gelbes kristallines Pulver
    vom Schmelzpunkt 2280 C (Zers.).
    C8 H8N4S2 (Mol.-Gewicht 224
    Ber. : 25,0 % N 28,6 % S
    Gef.: 2591 ,% N 28,7 ,% S
    Der als Ausgangsstoff verwendete 3-Methyl-5-cyantbiophen-
    2-aldehyd war durch Umsetzung von molaren Mengen 3-Methyl-
    5-bromthiophen-2-aldehyd (Kp2: 75 bis 800 C) mit Kupfer(I)-
    eyanid in Dimethylformamid durch zweistündiges Erhitzen
    unter Rückfluss, Abdestillieren des Lösungsmittels unter
    vermindertem Druck, Behandeln des Rückstandes mit Wasser
    und Ausschütteln der Verbindung mit Essigester hergestellt
    worden. Man erhält nach Reinigung durch fraktionierte De-
    stillation im Vakuum (KP I!5: 98 bis 1020 C) 52 ,% der Theorie
    3-Methyl-5-cyanthiophen-2-aldeliyd als gelblich kristalline
    Masse vom F. 86 bis 880 C.

Claims (2)

  1. P a t e n t a n s p r il c h e 1@ Verfahren. zur Herstellung von Thiophen-2-aldehydthiosemicarbazonen der allgemeinen Formel in der R1 und R2 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit ein bis zwei Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise Aldehyde der allgemeinen Formel in der R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben, oder deren funktionelle Derivate mit Thiosemicarbazid umsetzt.
  2. 2) Thiophen-2-aldehyd-thiosemicarbazone der allgemeinen Formel in der R1 und R2 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit ein bis zwei Kohlenstoffatomen bedeuten.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0219451A1 (de) * 1985-08-20 1987-04-22 Sandoz Ag Semicarbazone und Thiosemicarbazone
EP1587473A2 (de) * 2002-12-27 2005-10-26 Chiron Corporation Thiosemicarbazone als viruzide und immunstimulatoren

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0219451A1 (de) * 1985-08-20 1987-04-22 Sandoz Ag Semicarbazone und Thiosemicarbazone
EP1587473A2 (de) * 2002-12-27 2005-10-26 Chiron Corporation Thiosemicarbazone als viruzide und immunstimulatoren
EP1587473A4 (de) * 2002-12-27 2008-08-13 Novartis Vaccines & Diagnostic Thiosemicarbazone als viruzide und immunstimulatoren

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