DE1543591B2

DE1543591B2 -

Info

Publication number: DE1543591B2
Application number: DE1543591A
Authority: DE
Inventors: Heinrich Dr. Rolly; Erhard Dr. Winkelmann
Original assignee: Farbwerke Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1951-01-28
Filing date: 1951-01-28
Publication date: 1974-05-16
Also published as: DE1543591A1; DE1543591C3

Description

in der R¹ und R² Wasserstoff bedeuten oder jeweils einer der Substituenten R¹ und R² Wasserstoff und der andere jeweils Methyl bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung von Thiophen-2-aldehyd-thiosemicarbazonen der allgemeinen Formel

R¹

CH=N-NH-C-NH₂

in der R¹ und R² Wasserstoffatome oder jeweils einer der Substituenten R¹ und R² Wasserstoff oder Methyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Aldehyde der allgemeinen Formel

CH=O

in der R¹ und R² die angegebene Bedeutung haben, oder deren funktionell Derivate mit Thiosemicarbazid umsetzt.

Es ist bekannt, daß Thiosemicarbazone von aromatischen und heterocyclischen Aldehyden in vivo eine Wirkung gegen das Vakzine-Virus (Pocken) besitzen. (D. Hamre et al, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 73, 275 [1950], und R. L. Thompson et al, J. Immunol. 70, 229 [1953]).

Eine der in vivo bisher wirksamsten Verbindungen ist das N-Methyl-isatin-thiosemicarbazon (D. J. Bauer, Brit. J. Exptl. Pathol. 36, 105 [1955], Brit. J. Pharmacol. 15, 101 [I960]).

Es wurde nun gefunden, daß man gegen das Vakzine-Virus hochwirksame Thiophen-2-aldehydthiosemicarbazone der allgemeinen Formel

CH=N-NH-C-NH₁

Il
s

in der R¹ und R² Wasserstoffatome oder jeweils einer der Substituenten R¹ und R² Wasserstoff oder Methyl

N=C

CH=O

Als Ausgangsstoffe können beispielsweise herangezogen werden: 5-Cyanthiophen-2-aldehyd, 3- oder 4-Methyl-5-cyanthiophen-2-aldehyd bzw. deren funktionelle Derivate.

Die gegebenenfalls substituierten 5-Cyanthiophen-2-aldehyde können nach an sich bekannten Methoden aus 5-Halogenthiophen-2-aldehyden durch Einwirkung von Kupfer(I)-cyanid in einem polaren Lösungsmittel erhalten werden (J. org. Chem. 26, 2522, 2525 [1961]).

Das Verfahren gemäß der Erfindung kann beispielsweise derart durchgeführt werden, daß man molare Mengen der Komponenten (1 Mol Aldehyd auf 1 Mol Thiosemicarbazid) aufeinander einwirken läßt. Es empfiehlt sich jedoch im allgemeinen die Mitverwendung eines Lösungs- oder Verteilungsmittels. Vorzugsweise arbeitet man in der 5- bis 20fachen Menge eines organischen Lösungsmittels, wobei insbesondere niedrigmolekulare Alkohole, beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol und AIkoxyäthanole, wie Methoxy- und Äthoxyäthanol, in Betracht kommen. Eine Umsetzung der Komponenten in Wasser oder Gemischen der angegebenen Alkohole mit Wasser in allen Verhältnissen ist ebenfalls möglich.

Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur und 140⁰C liegen, zweckmäßig arbeitet man bei 70 bis 90° C.

Die Reaktionszeiten betragen je nach Bedingungen und Temperaturen meist nur wenige Minuten.

Die Kondensation läßt sich ohne Katalysator durchführen; die Anwesenheit von katalytischen Mengen einer Säure ist aber für einen schnellen Reaktionsablauf von Vorteil. Als Säuren kommen beispielsweise niedrigmolekulare Fettsäuren, wie Essigsäure, in Frage.

Im allgemeinen kristallisieren die Verfahrenserzeugnisse in reiner Form aus und lassen sich gegebenenfalls aus Lösungsmitteln Umkristallisieren.

Als Ausgangsstoffe können an Stelle der Aldehyde auch deren funktionelle Aldehydderivate verwendet

werden. Als solche kommen beispielsweise die Acetale, die Diacylverbindungen, Aldehydbisulfitverbindungen, Oxime oder Anile in Frage, die unter den oben beschriebenen Reaktionsbedingungen mit Thiosemicarbazid umgesetzt werden können.

Die oben beschriebenen Umsetzungen der 5-Cyanthiophen-2-aldehyde bzw. deren funktioneller Derivate erfolgt nach üblichen Methoden, wie sie beispielsweise in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Bd. 9, S. 913 bis 915, beschrieben sind.

Die neuen Verfahrenserzeugnisse können als Heilmittel Verwendung finden. Insbesondere eignen sie sich für die Prophylaxe und Therapie der Variola (Pocken). Im Kaninchenversuch erweisen sich die Verfahrenserzeugnisse hinsichtlich der erzielten Wirkung (keine Pockenpustelausbildung) bei niederer Dosis und geringer Toxizität dem bekannten N-Me-

thyl-isatin-thiosemicarbazon sowie strukturverwandten Verbindungen als deutlich überlegen (s. Tabelle). Im Kaninchenversuch wurden folgende Verbindungen miteinander verglichen:

I. S-Cyanthiophen^-aldehydthiosemicarbazon
Verfahrenserzeugnis,
II. Thiophen-2-aldehyd-thiosemicarbazon

Strukturverwandte Verbindung

(J. Immunol. 70, 229 (1953),

III. S-Bromthiophen^-aldehydthiosemicarbazon
Strukturverwandte Verbindung
(J. Immunol. 70, 222 (1953),

IV. 5-Nitrothiophen-2-aldehydthiosemicarbazon
Strukturverwandte Verbindung
(J. Immunol. 70, 222 (1953),

V. N-Methyl-isatin-thiosemicarbazon

als wirksam befundene, bekannte Verbindung (belgische Patentschrift 589 084 (1960).

Tabelle

Präparat	Dauer der Verab-	Dosis peroral	Befund Infektionsdosis (Verdünnung)	1 : 10000	1 MOOOOO	8 Tage nach Infektion	1 : 10 000	1 :100000	Bemerkung	G	N H
	reichung in Tagen	in mg/kg	3 Tage nach Infektion			1 :1000				NHG
			1:1000	—	—		—	—
I	5	100	,	—	—	—	—	—
	5 oder 3	50	—	+ +	+ +	—	+ +	+ +
	5	30	—	+ +	+ +	+ +	+ +	+ +
II	5	100	+ +	+ +	+ +	+ +	+ +	+ +	N H
III	5	60	+ +	+ +	+	+ +	+ +	+ +	N H
IV	5	100	+ +	±	±	+ +	+ +	+ +	NHG
V	5	300	+ +	+	±	+ +	+ +	+ +	N H
	5	100	+	+ +	+ +	+ +	+ +	+ +
	5	50	+	+ +
Kontrollen	/	/	+ +

Es wurden analog der Methode von G r ο t h (A. Herrlich, Handbuch der Schutzimpfungen, Springer-Verlag, Berlin/Heidelberg, 1965, S. 136) Kaninchen auf dem Rücken enthaart, wobei darauf zu achten ist, daß keine Hautverletzungen entstehen. Es wurden vom Vakzine-Virus Verdünnungen von 1:1000,1:10 000 und 1:100 000 hergestellt und jeweils 0,1 cm³ der Virus-Suspension mittels Intracutannadel als Quaddel injiziert. Ab 48 Stunden nach der Infektion können die ersten Reaktionen abgelesen werden. Die Beurteilung erfolgt nach folgendem Schema:

— = keine Gewebsveränderungen, ± = leichte Rötung,

+ = Rötung mit Infiltration,
+ + = Pustelbildung, die in Nekrosen (N) übergeht, Haemorrhagien (H) entstehen läßt oder zu einer Generalisation (G), d. h., Ausbreitung der Pockenpustel über den ganzen Körper und schließlich zum Tod führen kann.

Die Präparate wurden oral suspendiert in 0,3%iger Tylose je lmal an 5 aufeinander folgenden Tagen, beginnend am Tage der Infektion verabreicht.

Darüber hinaus weisen die Verfahrenserzeugnisse eine sehr gute tuberkulostatische Wirkung in vivo auf.

B e i s ρ i e 1 1

9,1 g (0,1 Mol) Thiosemicarbazid werden durch Erwärmen in 100 cm³ Wasser und 1,5 cm³ Eisessig gelöst und zu einer Lösung von 13,7 g (0,1 Mol) 5-Cyanthiophen-2-aldehyd in 100 cm³ Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Endprodukt kristallisiert meist schon in der Hitze aus, wird nach dem Erkalten

55

60

65 abgesaugt, mit Wasser, kaltem Äthanol und Äther gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet.

Man erhält 19,1 g = 91% der Theorie 5-Cyanthiophen-2-aldehyd-thiosemicarbazon als gelbes kristallines Pulver vom Schmelzpunkt 234° C (Zers.).

C₇H₆N₄S₂ (Molgewicht 210).
Berechnet ... N 26,7, S 30,5%;
gefunden .... N 26,8, S 30,5%.

Der als Ausgangsstoff verwendete 5-Cyanthiophen-2-aldehyd war durch Umsetzung von molaren Mengen 5-Bromthiophen-2-aldehyd mit Kupfer(I)-cyanid in Dimethylformamid durch 2stündiges Erhitzen unter Rückfluß, Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, Behandeln des Rückstands mit Wasser und Ausschütteln der Verbindung mit Essigester hergestellt worden. Man erhält 75% der Theorie 5-Cyanthiophen-2-aldehyd als gelbliche kristalline Masse vom Schmelzpunkt 92° C. Oftmals ist eine Reinigung durch Destillation von Vorteil. (Kp.₁₂: 130 bis 135⁰C; F. 94⁰C).

Beispiel 2

9,1 g (0,1 Mol) Thiosemicarbazid werden durch Erwärmen in 100 cm³ Wasser gelöst und zu einer Lösung von 15,1 g(0,l Mol) S-Methyl-S-cyanthiophen-2-aldehyd in 100 cm³ Äthanol gegeben und 0,5 cm³ Eisessig zugesetzt. Das Endprodukt kristallisiert sofort aus, wird abgesaugt, mit 50% wäßrigem Alkohol und Äther gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet.

Man erhält 19,7 g = 88% der Theorie 3-Methyl-5-cyanthiophen-2-aldehyd-thiosemicarbazon als gel-

bes kristallines Pulver vom Schmelzpunkt 228° C (Zers.).

C₈H₈N₄S₂ (Molgewicht 224).

Berechnet ... N 25,0, S 28,6%;

gefunden .... N 25,1, S-28,7%. .■ .·■·.· ■.!·■·: ν "'ρ ·'■■ )..■'·

Der als Ausgangsstoff verwendete 3-Methyl-5-cyanthiophen-2-aldehyd war durch Umsetzung von molaren Mengen 3-Methyl-5-bromthiophen-2-aldehyd (Kp.₂: 75 bis 80° C) mit Kupfer(I)-cyanid in Dimethylformamid durch 2stündiges Erhitzen unter Rückfluß, Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, Behandeln des Rückstands mit Wasser und Ausschütteln der Verbindung mit Essigester hergestellt worden. Man erhält nach Reinigung durch fraktionierte Destillation im Vakuum (Kp._{x 5}: 98 bis 102⁰C) 52% der Theorie S-Methyl-S-cyanthiophen-2-aldehyd als gelblich kristalline Masse vom F. 86 bis 88°C.

Claims

Patentansprüche:

1. Thiophen^-aldehyd-thiosemicarbazone der allgemeinen Formel

bedeutet, erhält, wenn man in an sich bekannter Weise Aldehyde der allgemeinen Formel

CH=N-NH-C-NH₂

Il
s