AT226699B - Verfahren zur Herstellung von neuen, 1-substituierten 2-(α-Hydroxyaralkyl)-benzimidazolen - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Hertellung von neuen, 1-substituierten   2- ( < x-Hydroxyaralkyl)-benzimidazolen   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, 1-substituierten   2-(o!-Hydroxyaralkyl)-     benzimidazolen   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin R Dialkylaminoalkyl oder Hydroxyalkyl, A, B, D, E, F und G Wasserstoff, Methoxy oder Äthoxy Nitro, Amino, Monoalkyl-, Dialkyl-oder Monoacylamino, Halogen oder niedrige Alkylreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeuten, wobei der   Rest -CnH2n- geradkettig   oder verzweigt sein kann. 



   Obwohl eine grosse Reihe von   ox-Hydroxyalkylbenzimidazolen   bekannt ist, sind solche Verbindungen, welche gleichzeitig einen Hydroxyalkylsubstituenten oder Aminoalkylsubstituenten am Stickstoffatom 1 tragen, bisher nicht beschrieben worden. 



   Die bekannten   oc-Hydroxyalkylbenzimidazole   wurden durch Umsetzung von Glykol-, Milch- oder Mandelsäure mit o-Phenylendiamin erhalten. Polyhydroxyalkyl-benzimidazole, die ebenfalls in aStellung eine Hydroxylgruppe tragen, wurden in grosser Zahl durch Umsetzung von Zuckern, besonders Aldosen, unter oxydierenden Bedingungen nach dem Verfahren von Weidenhagen gewonnen. Darüber 
 EMI1.2 
 wurde ausführlich bearbeitet. Das repräsentativste Beispiel für die Herstellung dieser Verbindungen stellt die Synthese des   loc-D-Ribofuranosyl-5, 6-dimethylbenzimidazols   dar, welches ein Abbauprodukt des Vitamins B 12 ist. Aber auch im Zuge dieser Synthese wurden Verbindungen der Benzimidazolreihe, welche auch am Kohlenstoffatom 2 einen Aralkylrest tragen, nicht gewonnen. 



   In letzter Zeit ist eine Reihe von Verfahren zur Synthese von l-Dialkylaminoalkyl-2-benzyl-benzimidazolen bekannt geworden ; allen diesen Verfahren ist gemeinsam, dass sie zu Benzimidazolen führen, bei denen mit dem C-Atom in 2-Stellung des Benzimidazols eine Methylengruppe der Seitenkette verbunden ist. 



   Es wurde nun gefunden, dass Benzimidazole der allgemeinen Formel, welche am Stickstoffatom 1 durch einen   Hydroxyalkyl-oder Aminoalkylrest substiLuiert   sind und in Stellung 2 einen gemischt aliphatischaromatischen Rest tragen, immer dann einen nicht zu erwartenden, sehr starken therapeutischen, insbesondere analgetischen und spasmolytischen Effekt aufweisen, wenn das   oc-Kohlenstoffatom   des Substituenten in Stellung 2 eine Hydroxylgruppe trägt. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass diese Verbindungen sehr wertvolle Ausgangsmaterialien sind, da es möglich ist, über die genannten   2-(cc-Hydroxyaralkyl)-   benzimidazole durch Oxydation zu den entsprechenden 2-Ketoverbindungen zu gelangen, die ihrerseits besonders wertvolle therapeutische Eigenschaften aufweisen. 
 EMI1.3 
 kocht. 



   Gemäss dem Verfahren der Erfindung werden die neuen 1-substituierten Benzimidazole der allgemeinen Formel dadurch erhalten, dass man von den entsprechend substituierten N-Hydroxyalkyl-oder N-Dialkylaminoalkyl-o-phenylendiaminen ausgeht und diese mit gegebenenfalls substituierten oc-Hydroxyphenylessigsäuren (Mandelsäuren) bzw. deren Homologen oder reaktiven Derivaten dieser Säuren umsetzt. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
Iminoäthern der entsprechenden Nitrile der Oxysäuren zu den besten Ergebnissen führt. DiebenötigtenIminoäther können in bekannter Weise, ausgehend von den entsprechenden Aldehyden, gewonnen werden. An die Aldehyde wird Blausäure angelagert.

   Die auf diese Weise gewonnenen Aldehydcyanhydrine werden nach der von Knorr angegebenen Methode (Ber. 37, S. 3173) durch Zugabe molarer Mengen abs. Äthylalkohols und Einleiten von Salzsäuregas unter Eiskühlung in die Iminoätherhydrochloride überführt. 



  Die auf diese Weise gewonnenen Iminoätherhydrochloride können ohne weitere Reinigung eingesetzt werden. 



    Beispiel 1: 1-(Diäthylaminoäthyl)-2-(&alpha;-hydroxy-p-methoxybenzyl)-benzimidazol.   



   Aus 163 g p-Methoxymandelsäurenitril, welches durch Cyanhydrinsynthese, ausgehend von Anisaldehyd, in bekannter Weise hergestellt wurde, wird nach Zugabe von 46 g abs. Alkohol und Lösen des Gemisches in 150 ml Xylol durch Einleiten von Salzsäuregas unter Kühlung das Iminoätherhydrochlorid hergestellt. Dieses kristallisiert aus der Lösung nach einiger Zeit des Gaseinleitens plötzlich aus. 



   Zu dem Xylol, welches das auskristallisierte p-Methoxy-mandelsäureiminoäther-hydrochlorid enthält, wird eine Lösung von 207 g N-Diäthylaminoäthyl-o-phenylendiamin in 400 ml Xylol gegeben. Das Gemisch wird zuerst im Wasserbad 1 h erwärmt und anschliessend 5   h unter Rückfluss   gekocht. Das abgekühlte Gemisch wird auf verdünnte Salzsäure   (1   Teil konz. HC1 und 1 Teil H2O) gegossen, die Salzsäurelösung abgetrennt und das Xylol nochmals mit Salzsäure ausgeschüttelt. Die vereinigten salzsauren Lösungen werden von einer geringen Menge schmieriger Produkte abgegossen, mit Wasser verdünnt und mit Am-   moniak alkalisch gestellt.

   Die alkalische Lösung wird viermal mit Dichlormethan ausgeschüttelt,   die Dichlormethanlösung über Natriumsulfat getrocknet ; nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird die zurückbleibende Base destilliert. 



   Mit einem Vorlauf, welcher bei 0, 4 mm zwischen   145-170   C   übergeht, wird etwas Diäthylamino- äthyl-o-phenylendiamin zurückgewonnen. Nach mehrmaliger Destillation wird das   l- (DiäthyIamino-     äthyl)-2- (K-hydroxy-p-methoxybenzyl)-benzimidazol   als sehr zähes, gelbliches Öl vom Kp. =   212   C/3 mm,   bzw.   220   C/0, 5   mm, erhalten. Die Ausbeute beträgt hier 196 g, entsprechend   55%   d. Th. 



   Durch Lösen von 93 g der Base in etwa 100 ml Isopropanol und Zugabe von 105 ml etwa 3, 5 n-alkohol. 



  Salzsäure wird das Hydrochlorid der Base erhalten. Dieses bildet nach wiederholtem Umkristallisieren aus 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 wärmt. Dann wird die abgekühlte Mischung auf Wasser gegossen und ammomakalisch gestellt. Die Base wird mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die abgetrennte Dichlormethanlösung wird dreimal mit verdünnter Salzsäure   (1   Teil Salzsäure und 1 Teil Wasser) ausgeschüttelt. Die abgetrennten und vereinigten salzsäuren Extrakte werden mit Wasser weiter verdünnt und unter Kühlen mit fliessendem Wasser mit Ammoniak alkalisch gestellt. Die Base wird nunmehr neuerlich in Dichlormethan aufgenommen.

   (Dabei scheidet sich eine geringe Menge weisser Schuppen ab, die nach Abfiltrieren und Umkristallisieren aus 96%igem Alkohol als Nebenprodukt anfallendes   2- [ss- (p-Methoxyphenyl)- (x- (hyoroxy)-äthyl]-benz-   imidazol darstellen). 



   Die Dichlormethanlösung wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird die zurückbleibende Base fraktioniert destilliert. Nach Abtrennen des Vorlaufes bis 162  C bei 0, 05 Torr, welcher hauptsächlich aus N-Diäthylaminoäthyl-o-phenylendiamin besteht, werden 104 g eines sehr zähen, hellgelben Öles gewonnen, welches nach wiederholter Destillation bei 0, 05-0, 03 Torr zwischen 187-189 C siedet. 
 EMI2.5 
 äthyl-o-nitroanilin dargestellt. Daraus wird durch Reduktion mit Natriumpolysulfid in Wasser -Hydroxy- äthyl-o-phenylendiamin vom Schmelzpunkt 106   C gewonnen. 



   35 g ss-Hydroxyäthyl-o-phenylendiamin werden mit 56, 5 g   p-Methoxymandelsäure-iminoäther-hydro-   chlorid in 500 ml abs. Dioxan 1   h unter Rückfluss   gekocht. Nach Abkühlen wird die filtrierte Lösung auf 
 EMI2.6 
 nommen, die Base mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt und aus der Salzsäure durch Zugabe von Ammoniak neuerlich in Freiheit gesetzt. Die nunmehr hellbraune Base wird in Benzol aufgenommen und im 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 Vakuum destilliert. Bei der Redestillation wird die Base als zähes, gelbes Öl vom Kp. 230   C bei 0, 005 Torr (Temperatur im Luftbad gemessen) erhalten.

   Das Öl kristallisiert beim Anreiben vollkommen durch und zeigt nach Umkristallisation aus Aceton einen Schmelzpunkt von 107 bis 108 C: die Ausbeute an l- (ss-   Hydroxyäthyl)-2-(&alpha;-hydroxy-p-methoxybenzyl)-benzimidazol beträgt   52 g =   76%   d. Th. 



    Beispiel 4: 1-(ss-Hydroxyäthyl)-2-(&alpha;-hydroxy-p-methoxybenzyl)-6-nitrobenzimidazol.   



   Durch Umsetzung von   l-Chlor-2, 4-dinitrobenzol   mit ss-Aminoäthanol wird in bekannter Weise 1-ss- 
 EMI3.1 
 Weise, mit Natriumpolysulfid reduziert. Aus dem Reduktionsgemisch wird das   l-ss-Hydroxyäthylamíno-2-   amino-4-nitrobenzol vom Fp. =   1350 C   isoliert. 
 EMI3.2 
 einer Lösung des aus 61 g p-Methoxymandelsäurenitril mit der berechneten Menge abs. Alkohol und trockenem Salzsäuregas dargestellten p-Methoxymandelsäurenitril-Iminoäthers in 375 ml Dioxan gekocht. 
 EMI3.3 
 zähe Rückstand wird mit Ammoniak verrieben. Nach mehrtägigem Stehen werden die nunmehr gebildeten Kristalle abgesaugt. Durch wiederholtes Umkristallisieren aus Alkohol und Reinigung über Kohle werden hellgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt   177-179  C   erhalten.

   Die Ausbeute an   1- (Hydroxyäthyl) -2- (iX-   hydroxy-p-methoxybenzyl)-6-nitrobenz-imidazol beträgt 82 g =   71, 5%   d. Th. 



    Beispiel 5: 1-(Diäthylamionäthyl)-2-(&alpha;-hydroxy-p-methoxybenzyl)-5-chlorbenzimidazol.   



   Durch Umsetzung von 2, 5-Dichlor-nitrobenzol mit N-Diäthyläthylendiamin (F. King, R. Acheson, J. Chem. Soc. 1946, S. 681) dargestelltes N-Diäthylaminoäthyl-o-nitro-p-chloranilin wird in methanolischer Lösung mit Wasserstoff bei 30 atü nach Zugabe von aktiviertem Nickel in bekannter Weise zu   l-Amino-     (2-diäthylaminoäthylamino)-5-chlorbenzol   reduziert. 



   Die Lösung des o-Diamins, welches durch Reduktion von 95 g N-Diäthylaminoäthyl-o-nitro-p-chloranilin in   1,   21 Methanol nach Abfiltrieren des Katalysators erhalten wurde, wird mit 100 ml konz. Salzsäure versetzt. Nach Zugabe von 65 g p-Methoxymandelsäure wird das Methanol (gegen Ende unter Anlegen von Vakuum) am Wasserbad abdestilliert. Der im Kolben verbleibende Rückstand wird mit 500 ml 4-nSalzsäure versetzt. Nach 30 min Kochen unter Rückfluss wird die salzsaure Lösung vom abgeschiedenen dunklen Öl abgegossen. Dieses wird mit Ammoniak verrieben, die abgeschiedene Base in Benzol aufgenommen. Die salzsaure Lösung wird durch Zugabe von Ammoniak alkalisch gestellt und die abgeschiedene Base ebenfalls in Benzol aufgenommen.

   Die vereinigten Benzollösungen werden durch Abdestillieren vom Lösungsmittel befreit und der dunkel gefärbte, zähe, ölige Rückstand wird im Vakuum destilliert. Nach mehrmaliger Redestillation wird das   l- (Diäthylaminoäthyl)-2- (fx-hydroxy-p-methoxybenzyl)-5-chlor-   benzimidazol als nahezu farbloses, zähes Öl vom Kp. 190-195  C/0, 001 Torr. (Luftbad-Temperatur), nD = 1, 539, erhalten. Die Ausbeute beträgt 84 g =   62%     d.   Th. 



   Nach Redestillation wird als Vorlauf eine geringe Menge unumgesetztes   l-Amino- (2-diäthylamino-   äthylamino)-5-chlorbenzol vom Kp.   170  C/0, 05   Torr., nD = 1, 561, zurückgewonnen, welches sich beim Stehen an der Luft sehr rasch dunkel färbt. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen, l-substituierten   2-(&alpha;-Hydroxyaralkyl)-benzimidazolen   der allgemeinen Formel : 
 EMI3.4 
 worin R Dialkylaminoalkyl oder Hydroxyalkyl, A, B, D, E, F und G Wasserstoff, Methoxy, Äthoxy, Nitro, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino,   Monoacylnuno,   Halogen oder niedrige Alkylreste mit höchstens 
 EMI3.5 

Claims (1)

1. 0diamin N-Diäthylaminoäthyl-o-phenylendiamin verwendet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktive Derivate der Mandelsäuren oder deren Homologen die Iminoäther-hydrochloride der entsprechenden Mandelsäurenitrile oder deren Homologen einsetzt.