CH493548A - Verfahren zur Herstellung neuer Carbamoylalkyl-1,3-benzoxazine - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer Carbamoylalkyl-1,3-benzoxazineInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer Carbamoylalkyl-1,3-benzoxa2ine
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 1,3-Benzoxazine der Formel
EMI1.1
worin R und R1 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Cyan- oder Nitrogruppe, oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl- oder Alkoxyrest mit von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten; R' und R" gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen Phenyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten; und n 1 oder 2 ist.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in der Therapie als depressionshemmende Mittel angewendet werden und weisen keine unerwünschten Nebenwirkungen auf.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der genannten neuen Verbindungen ist nun dadurch gekennzeichnet, dass ein Niederalkylester einer o- Hydroxy-benzylaminoalkyl-carbonsäure der Formel
EMI1.2
in der R ' einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Phosgen umgesetzt und das erhaltene 3-N-Carbalkoxyalkyl-1 ,3-benzoxazin-2-on der Formel
EMI1.3
durch Einwirkung von Ammoniak in das 3Xarbamoyl- alkyl-1,3-benzoxazin-2-on der angegebenen Formel I übergeführt wird.
Der im erfindungsgemässen Verfahren zu verwendende Alkylester III kann durch Umsetzung eines niederen Alkylesters einer Aminosäure mit einem o- Hydroxylaryl-aldehyd oder -keton und durch Hydrierung der so erhaltenen Schiff'schen Base in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators entsprechend dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
EMI1.4
EMI2.1
Die Einführung des Substituenten in den Benzolring kann entsprechend seiner Natur entweder vor oder nach der Hydrierungsreaktion durchgeführt werden.
Beispielsweise wird der in einem polaren Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gelöste Ester (IV) mit einem o- Hydroxy-arylaldehyd oder einem o-Hydroxy-arylketon (V) umgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie Raney-Nikkel oder Palladium auf Kohle oder Platinoxyd, unter Atmosphärendruck und bei Raumtemperatur bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert wird.
Man filtriert, verdampft den Alkohol, macht mit Ammoniak alkalisch, extrahiert den Alkylester (III) mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, und die in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Benzol oder Äther gelöste Verbindung III wird durch Behandlung mit Phosgen zu 3-NCarbaIkoxyalllyl-1,3 benzoxazin-2-on (11) zyklisiert, welches nach Umkristallisieren in einem Lösungsmittel gelöst und mit Ammoniak versetzt wird, um das entsprechende 3-Carbamoyl-derivat zu ergeben.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen liegen in Form eines licht- und wärmebeständigen Kristallpulvers vor. Sie können bei Verabreichung in einer Menge, die keine Nebenwirkungen verursacht, den von Reserpin ausgelösten Depressionszustand aufheben.
Ausserdem wurde auch eine milde sedative Wirkung der geprüften Produkte festgestellt. Die ersten Zeichen von Intoxikation werden nach oraler Verabreichung von 1000-1200 mg/kg beobachtet. Als Antagonisten des Tremorins erweisen sich die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen bei der untersuchten Dosierung als krampfhemmende Mittel wirkungslos. Bei höheren Dosierungen führen sie zu einer Narkosepotenzierung der Barbiturate. Die folgende Tabelle erläutert die hemmende Wirkung des 4H-3-Carbamoyl-methyl-1,3benzoxazin-2-ons auf Depression, hervorgerufen durch Reserpin, im Vergleich zum irniprarnin.
Tabelle Verbindung Dosis Verabreichungsform Ptosis Temperatur mg/kg in OC Kontrollen - - 0 38,70 Reserpin (R) 3,0 intraperitoneal 40 32,3 Imipramin + R 50,0 intraperitoneal 10 37,8 4H-3-Carb amoyl-methyl- 1,3 -benzoxazin-2-on + R 50,0 intraperitoneal 3 38,7 Aus den obigen Angaben geht hervor, dass 4H-3-car bamoyl-methyl-1,3-benzoxazin-2-on wenigstens dreimal wirksamer ist als Imipramin; der therapeutische Index der geprüften Verbindung ist äusserst günstig.
Die Giftigkeit ist ausserdem viel geringer als die des Imipramins, da bei der letzten Verbindung die ersten Vcrgiftungsanzeichen schon bei 75 mg/kg, intraperito neal verabreicht, erscheinen, während sie bei 4H-3-Carbamoylmethyl-1,3-benzoxazin-2-on erst bei 500 mgSkg, intraperitoneal verabreicht, auftreten.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 37,9 g Glycin-äthylesterhydrochlorid in 400 ml Äthanol werden 33,5 g Salicylaldehyd gegeben. Man erhitzt die Mischung eine halbe Stunde am Rückfluss, dann kühlt man sie ab, man fügt 38 ml Triäthylamin und 25 g Raney-Nickel hinzu und hydriert bei Raumtemperatur und gewöhnlichem Druck. Sobald die Wasserstoffaufnahme beendet ist, filtriert man und destilliert den Alkohol im Vakuum ab. Der Rückstand wird in wässeriger verdünnter Säure gelöst; die Lösung wird mit Äthyläther zur Entfernung der hauptsächlich aus Cresol bestehenden Nebenprodukte ausgeschüttelt, dann mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Äther-Petroläther umkristallisiert.
Man erhält 36,7 g o;Hydroxy-ben7ylaminoessigsäureäthyl- ester, der bei 47" C schmilzt. 20 g dieser Verbindung werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu 100 ml einer 300/oigen Phosgenlösung in Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Nacht bei Raumtemperatur sich selbst überlassen, im Vakuum zur Trockne eingedampft, mit 150 ml wasser freiem Pyridin aufgenommen und eine Nacht sich selbst überlassen. Hierauf wird das Pyridin im Vakuum entfernt und der in Benzol gelöste Rückstand mehrmals mit Wasser gewaschen und an 250 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Durch Eluierung mit Benzol Petroläther erhält man 16 g 4H-3-Carboäthoxymethyl1,3-benzoxazin-2-on, das bei 90-91 C schmilzt.
5 g dieser Verbindung werden in 120ml wasserfreiem Äthanol gelöst und mit NH3 bei 0 C gesättigt.
Das Reaktionsgemisch wird eine Nacht sich selbst überlassen. Man erhält 1,5 g 4H-3-Carbamoylmethyl1,3-benzoxazin-2-on, das bei 2050 C schmilzt. Durch Einengen der Mutterlaugen kann man noch eine weitere Menge der Verbindung erhalten.
Beispiel 2
Man verfährt analog wie in Beispiel 1 beschrieben, mit dem Unterschied, dass 2-Hydroxy3-methoxybenz- aldehyd nach Umsetzung mit Glyca-äthylester-hydroW chlorid in Anwesenheit von Palladium auf Kohle hydriert wird. Das so erhaltene gelbe ölige Produkt, 2-Hydroxy-3-methoxy-benzylamino-essigsäureäthylester, wird dann mit Phosgen umgesetzt, wobei 4H-3-Carboäthoxymethyl-8-methoxy-1,3-benzoxazin2-on, Fp=104-105 C, erhalten wird.
Diese Verbindung wird dann mit Ammoniak behandelt, und man erhält, 4H-3-carbamoyläthyl-8-methoxy1,3-benzoxazin-2-on, Fp=218-2200 C.
Beispiel 3
Man verfährt analog wie in Beispiel 1 beschrieben, mit dem Unterschied, dass als Ausgangsstoff 2-Hydroxy-5-chlor-benzaldehyd verwendet wird. Das Endprodukt ist 4H-3-carbamoylmethyl-6-chlor-1 ,3-benzoxa- zin-2-on.
Beispiel 4
Man verfährt analog wie in Beispiel 1 beschrieben, mit dem Unterschied, dass Salicylaldehyd zu dem in Alkohol gelösten ss-Analin-äthylester-hydrochlorid zugefügt wird. Nach Hydrierung in Anwesenheit von Palladium auf Kohle erhält man o-Hydroxybenzylaminopropionsäureäthylester als gelbes öliges Produkt.
Durch Umsetzung dieses Produktes mit Phosgen erhält man 4H-3-1,3-benzoxazin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 420 C. Durch Einwirkung von Ammoniak wird dieses letztere Produkt in 4H-3-(ss-carbamoyl- äthyl)-1,3-benzoxazin-2-on übergeführt. Aus Aceton umkristallisiert, schmilzt es bei 166-167 C.
Beispiel 5 o-4droxyacetophenon wird mit Glycinäthylesterhydrochlorid analog wie in Beispiel 1 beschrieben umgesetzt. Dann hydriert man die Zwischenverbindung unter einem Druck von 50 Atmosphären bei einer Temperatur von 65 C und in Anwesenheit von Platinoxyd. Der o-Hydroxy-a-methyl-benzylaminoessigsäure äthylester, ein gelbes Öl, wird abgetrennt und dann mit Phosgen zu 4-Methyl-3-carboäthoxymethyl-1,3-benz- oxazin-2-on umgesetzt. Durch Behandlung mit Ammo niak wird diese Verbindung in 4-Methyl-3-carbamoylmethyl-1,3-benzoxazin-2-on übergeführt. Aus Wasser umkristallisiert, schmilzt es bei 143-144 C.
Beispiel 6
Man verfährt analog wie in Beispiel 1 beschrieben, mit dem Unterschied, dass man o-Hydroxyacetophenon und a-Alaninäthylester als Ausgangsstoffe verwendet, wobei man 4-methyl-3-(α-carbamoyläthyl)-1,3-benz- oxazin-2 < n erhält.
Beispiel 7
Salicylaldehyd wird mit Norleucinmethylesterhydrochlorid analog wie in Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt und nach Hydrierung des Zwischenproduktes wird o-Hydroxybenzyl-(a-carbomethoxy-amyl)-amin, Kp05--137-1380 C, erhalten. Nach Umsetzung die ser letzten Verbindung mit Phosgen erhält man 4H-3 (α-carbomethoxy-amyl)-1,3-benzoxazin-2-on, das durch Behandlung mit Ammoniak 4H-3-(a-carbamoylwamyl)- 1 ,3-benzoxazin-2on ergibt: weisse Kristalle, Fp = 128-1300 C.
Beispiel 8
Man verfährt analog wie in Beispiel 1 beschrieben, mit dem Unterschied, dass 2-Hydroxy-5-methoxy-benz- aldehyd mit Glycin-äthylester-hydrochlorid umgesetzt wird. Nach Hydrierung des Zwischenproduktes wird 2-Hydroxy-5-methoxy-benzylaminoessigsäure-äthylester mit Phosgen zu 4H-3-(carboäthoxymethyl6-methoxy)-1,3-benzoxazin-2-on umgesetzt, das durch Behandlung mit Ammoniak 4H-3-(carbamoylmethyl-6methoxy)-1 ,3-benzoxazin-2-on) liefert; Fp= 1941950 C.
Beispiel 9
4,1 g L-a-amino-ss-phenylpropionsäure-methylesterhydrochlorid werden mit 2,35 g Salicylaldehyd in 20 ml absolutem Athylalkohol versetzt und das Reaktionsgemisch wird anderthalb Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung werden 1,9 ml Triäthylamin und 5 g Raney-Nickel zugefügt, worauf bei Raumtempe ratur und unter Atmosphärendruck hydriert wird.
Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird das Reaktionsgemisch filtriert, der Alkohol abdestilliert, mit verdünnter Salzsäure angesäuert, mit Ather extrahiert, dann mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und man erhält 4,5 g (L-a-carbomethoxy-ss-phenyl-äthyl)-o-hydroxy-benzylamin.
Dieses Produkt wird in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst, 20 ml einer 30%igen Phosgenlösung in Tetrahydrofuran werden zugetropft und die resultierende Lösung wird eine Nacht bei Raumtemperatur sich selbst überlassen und dann in 40 ml wasserfreiem Pyridin aufgenommen, wonach man sie nochmals eine Nacht sich selbst überlässt. Das Pyridin wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in einer kleinen Menge Benzol gelöst, mehrmals mit Wasser gewaschen und an Aluminiumoxyd chromatographiert. Durch Eluierung mit Benzol-Petroläther erhält man 2,3 g 4H-3-(L-a-carbomethoxy-ss-phenyl-äthyl)-1,3-benzoxa- zin-2-on als weisses Kristallpulver, Fp=990 C. 2,3 g dieser Verbindung, in 50 ml wasserfreiem Athylalkohol gelöst, werden bei 0 C mit wasserfreiem Ammoniak versetzt und eine Nacht sich selbst überlassen.
Man erhält 1,6 g 4H-3-(L-u-carbamoyl-ss-phenyl- äthyl)-1,3-benzoxazin-2-on, das bei 165-168 C schmilzt.
Beispiel
6 g wie in Beispiel .1 beschrieben erhaltener o- Hydroxybenzylaminoessigsäureäthylester werden in 50 ml Eisessig gelöst und dann wird eine Lösung von 3 ml Brom in Essigsäure zllgesetzt, Die Lötung wird mit verdünnter Natronlauge neutralisiert, wobei 2 Hydroxy-3,5-dibrom-benzylamin-äthylacetat erhalten wird.
Nach Umkristallisieren aus Äthylalkohol erhält man 6,1 g der Verbindung, Fp=95-97 C.
6g dieser Verbindung werden mit Phosgen nach Beispiel 1 zyklisiert, und nach Umkristallisieren aus Chloroform-Petroläther erhält man 4,9 g 3H3-(carba- äthoxymethyl-6,8-dibrom)-1,3-benzoxazin- Fp=137-140" C. Nach Behandlung mit Ammoniak er- hält man 3,8 g des nach Umkristallisieren aus Athylal- kohol bei 245-249 C schmelzenden 4H-3-(carbamoylmethyl-6,8-dibrom)-1,3-benzoxazin-2-ons.
Beispiel 11 o-Hydroxy-benzylamino-essigsäureäthylester, nach Beispiel 1 hergestellt, wird mit einem Gemisch von Salpetersäure/Schwefelsäure zu 2-Hydroxy-3,5-dinitro- benzyl-aminoessigsäureäthylester nitriert. Dieses Produkt ergibt, erst mit Phosgen und dann mit Ammoniak umgesetzt 4H-3-carbamoylmethyl-6,8-dinitro-1,3-benz- oxazin-2-on, das nach Umrrlstallisieren aus wässerigem Aceton bei 195-197 C schmilzt.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von neuen Carbamoylalkyl-1,3-benzoxazinen der Formel EMI4.1 worin R und Rt gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Cyan- oder Nitrogruppe, oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten; R' und R" gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen Phenyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten;und n 1 oder 2 ist, dadurch gekennzeichnet, dass ein Niederalkylester einer o-Hydroxybenzylaminoalkyl-carbonsäure der Formel EMI4.2 in der R" ein Niederalkylrest mit 1-4 C-Atomen darstellt, mit Phosgen umgesetzt und die erhaltenen 3-N-Carbalkoxyalkyl-1,3-benzoxazin-2-one der Formel EMI4.3 durch Einwirkung von Ammoniak in die 3-Carbamoylalkyl-1,3-benzoxazin-2-one übergeführt werden.
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