CH509250A - Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 1-Phenoxy-2-aminopropane - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer substituierter   1-Phenoxy-2"aminopropane   
Die Erfindung betrifft ein   Verfahren    zur Herstellung von neuen   substituierten    1-Phenoxy-2-aminopropanen der Formel I
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 worin R2, R3   und      IR6      Wasserstoff      oder    eine AlkylL gruppe   mit    1 bis 5 C-Atomen und   Rj    und R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen bedeuten   und    jeweils mindestens zwei der Reste R2 bis R6   besagte    Alkylgruppe darstellen und   ihrer    physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.



   Die neuen Verbindungen   Ider      Formel    I werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II
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 worin Y Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe   bedeutet,    mit reduzierenden Mitteln, bei   spielsweise    mit katalytisch   erregtem    Wasserstoff oder komplexen   Metallhydriden,      behandelt.   



   Die Ausgangsverbindungen der Formel II können aus entsprechend substituierten 1-Phenoxy-2-oxopropa- nen, die ihrerseits durch   U,msetzung    von Phenolaten der Formel III
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 worin M Wasserstoff oder ein Kation bedeutet, mit 1 Halogen-2-oxopropanen geeigneter   Kettenlänge    zagänglich   sind,    durch Umsetzung mit   Ammoniak,    Hydroxyl amin oder Hydrazin gewonnen werden, wobei diese Reduktion bei   Anwendung      reduzierender    Bedingungen auch gleich bis zu den Verbindungen   Ider    Formel I   weitergeführt    werden kann.



   Die   Verbindungen    der Formel I besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in   Bindung    an die freie Aminogruppe und kommen daher als Racemate wie auch in optisch aktiver Form vor. Die Racemate können auf übliche Weise, z. B. mittels D-3-Bromcampher- 8-sulfonsäure oder Dibenzoyl-D-weinsäure in ihre optischen Antipoden aufgespalten werden.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen 1-Phenoxy-2aminoalkane der Formel I können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden.   Geeignete    Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,   Ma-    leinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure oder Methansulfonsäure.



   Die Verbindungen der Formel I bzw.   ihre    physiologisch verträglichen Säureadditionssalze   haben    für die Anwendung am Menschen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie entfalten im Tierexperiment an Mäusen eine starke langandauernde   antikolnvulsive    Wirkung, ohne dass in wesentlichem Mass die bisher stets mit dieser Wirkung verbundene Sedation auftritt. Als besendens wertvoll   haben    sich dabei die zweifach substituierten 1 - Phenoxy - 2-aminopropane herausgestellt, insbesondere solche,   die    in 2 und 6-Stellung des Phenylkerns Methyl- und/oder Äthylgruppen bzw. in 2-Stellung eine Methyl- oder Äthylgruppe und in 4-Stellung eine Äthylgruppe aufweisen.

  Auch die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, die neben einer Methyl- oder Äthylgruppe in 2-Stellung des Phenylkerns noch zwei zusätzliche Alkylsubstituenten in 3-, 4- oder 5-Stellung   aufweisen,    sind sehr wertvoll. Eine   besonders      wertvolle      Verbindung ist beispielsweise das 1-(2',6'-Dimethyl)phenoxy-2-aminopropan-hydrochlorid.



   Für therapeutische Zwecke intercssant ist ferner die antiarrhytmische Wirkung der   erfindungsgemäss    erhältlichen Verbindungen.



   Als Einzeldosis für   Idie    orale Anwendung der erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen bzw. von deren physiologisch verträglichen   Säureadditionssalzen    werden
1 bis 300 mg (0,016 bis 5 mg/kg), vorzugsweise 30 bis 200 mg (0,5 bis 3,3 mg/kg) vorgeschlage, wobei man auch eine Kombination mit anderen pharmakodynamisch wirksamen Substanzen, beispielsweise Tranquilizern vom Benzodiazepin- oder Phenothiazintyp oder Spasmolytica vom Scopolamintyp vornehmen kann.



  Auch die einzelnen Wirkstoffe der Formel I können miteinander kombiniert werden.



   Die Einzeldosis für die parenterale Applikation der erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen berträgt 0,1 bis 20 mg (0,0016 bis 0,33 mg/kg).



   Geeignete   Anwendungsformen    für die Substanzen der Formel I sind beispielsweise Tabletten, Dragées, Pulver, Zäpfchen, Lösungen oder Depotformen. Zu deren Herstellung können die üblichen pharmazeutischen Hilfs-, Überzugs, Spreng-, Binde-, Gleit, Schmier-, Dickungs- und/oder Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Suspendierungshilfsmittel oder Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts verwendet werden. Geeignete Trägerstoffe sowie   Verdünnungsmittel    sind z.B. Calciumcarbonat oder -phosphat sowie Milchzucker.

  Geeighete Sprengmittel sind beispielsweise Maisstärke oder Alginsäure, geeignete Bindemittel beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, Stärke oder Gelatine, geeignete Schmiermittel beispielsweise Magnesiumstearat oder Talk, geeignete Überzugsmittel beispielsweise Celluloseester, wie Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylverbindungen, wie Polyvinylacetat, geeignete Mittel für die Herstellung von Depotformen sind beispielsweise Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol, geeignete Süssungsmittel und Geschmacksstoffe sind z.B.



  Zucker, Sorbit, Saccharin, Cyclamat, Vanillin oder Orangenextrakt.



   Die folgenden Beispiele erläutern die   Erfindung:   
Beispiel 1 1-(2',6'-Dimethylphenoxy)-2-aminopropanhydrochlorid
245 g 1-(2'6'-Dimethylphenoxy)-2-propanonoxim werden in 1300 ml Methanol gelöst und bei 5 atü und   600 C    über Raney-Nickel hydriert. Nach Abtrennung des Katalysators wird das Methanol abdestilliert und der verbleibende Rückstand in Äthanol gelöst.



  Nach Zugabe von ätherischer Salzsäure   kristaflisiert    das Hydrochlorid aus. Dieses wird nach dem Abkühlen   ab-    gesaugt und   aus      Äthanol    unter Zugabe von Äther umkristallisiert.



   Fp: 203 bis 205 C, Ausbeute 140,5 g (51,5 % der Theorie).

 

   Beispiel 2   1-(2',3',6'-Trimethylphenoxy)-2-aminopropan #   HCl
20,7 g (0,1 Mol) 1-(2',3',6'-Trimethylphenoxy)-propanon-2-oxim werden in 250 ml Methanol gelöst und bei 60 C und 5 atü über Raney-Nickel hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Es verbleiben 14 g = 67 % der Therorie, die in Äthanol gelöst werden. Nach Zugabe von ätherischer HCl kristallisieren 14 g Hydrochlorid aus, die nochmals aus Alkohol unter Ätherzugabe umkristallisiert werden. Nach Absaugen und Trocknen werden 10,1 g = 50% der Theorie reinweisse Kristalle vom Fp: 214 bis 215 C erhalten.



   Folgende   Verbindunlgen    der Formel I wurden analog   dargestellt:      
Fp. des Nr. R2 R3 R4 R5 R6 Hydrochlorids    3. CH3 CH3 H H H 189-192 C 4. CH3 H H H   C0H7    167-168 C 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven 1-Phenoxy-2-aminopropanen der Formel I EMI2.1 worin R2, R3 und R6 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen und R5 und R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen bedeuten und jeweils mindestens zwei der Reste R2 bis R6 besagte Alkylgruppe darstallen, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II EMI2.2 worin Y Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe bedeutet, einer reduzierenden Behandlung unterwirft.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man racemische Verbindungen der Formel I mittels Hilfssäuren in ihre optischen Antipoden aufspaltet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel I durch Behandeln mit Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.